HRP20110846T1 - Sinteza spojeva estera organoborne kiseline i organoborne kiseline - Google Patents
Sinteza spojeva estera organoborne kiseline i organoborne kiseline Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20110846T1 HRP20110846T1 HR20110846T HRP20110846T HRP20110846T1 HR P20110846 T1 HRP20110846 T1 HR P20110846T1 HR 20110846 T HR20110846 T HR 20110846T HR P20110846 T HRP20110846 T HR P20110846T HR P20110846 T1 HRP20110846 T1 HR P20110846T1
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- water
- solvent
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 title claims abstract 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract 53
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 55
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract 35
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract 34
- -1 ester compound Chemical class 0.000 claims abstract 29
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 26
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract 19
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract 17
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 16
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 12
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 claims 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 3
- KBMDBLCFKPRPOC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C(Br)(C#N)C(F)(F)F KBMDBLCFKPRPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 2
- HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N tert-Amyl methyl ether Chemical compound CCC(C)(C)OC HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-Butyl ethyl ether Natural products CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910021576 Iron(III) bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 claims 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Postupak za pripremu spoja estera organoborne kiseline formule (I): u kojem: R1 je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa; R2 je vodik, nukleofugalna grupa, ili izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa; R3 je nukleofugalna grupa ili izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa; isvako R4 i R5, nezavisno, je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa, ili R4 i R5, uzeti zajedno sa atomima kisika i bora koji se nalaze između, formiraju izborno supstituirani 5- do 10-člani prsten koji ima 0-2 dodatna heteroatoma u prstenu izabrana od N, O ili S; pri čemu navedeni postupak sadrži: (a) osiguranje najmanje 5 mola kompleksa borata formule (II): gdjeY je nukleofugalna grupa; M+ je kation; isvako R1 do R5 je kao što je definirano u prethodnom tekstu; i (b) dovođenje u kontakt kompleksa borata formule (II) sa Lewis-ovom kiselinom pod uvjetima koji daju spoj ester organoborne kiseline formule (I), pri čemu je navedeni korak dovođenja u kontakt izveden u reakcijskoj smjesi koja sadrži: (i) koordinacijsko estersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom; ili (ii) estersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom i koordinacijsko ko-otapalo uz uvjet da koordinacijsko ko-otapalo čini ne više od 20% vol./vol. reakcijske smjese; pri čemu je otopljivost vode u esterskom otapalu (i) ili (ii) koje ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.; ipri čemu estersko otapalo (i) ili (ii) koje ima nisku mješavost sa vodom čini najmanje 70% vol../vol. reakcijske smjese. Patent sadrži još 55 patentnih zahtjeva.
Claims (56)
1. Postupak za pripremu spoja estera organoborne kiseline formule (I):
[image]
u kojem:
R1 je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa;
R2 je vodik, nukleofugalna grupa, ili izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa;
R3 je nukleofugalna grupa ili izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa; i
svako R4 i R5, nezavisno, je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa, ili
R4 i R5, uzeti zajedno sa atomima kisika i bora koji se nalaze između, formiraju izborno supstituirani 5- do 10-člani prsten koji ima 0-2 dodatna heteroatoma u prstenu izabrana od N, O ili S;
pri čemu navedeni postupak sadrži:
(a) osiguranje najmanje 5 mola kompleksa borata formule (II):
[image]
gdje
Y je nukleofugalna grupa;
M+ je kation; i
svako R1 do R5 je kao što je definirano u prethodnom tekstu; i
(b) dovođenje u kontakt kompleksa borata formule (II) sa Lewis-ovom kiselinom pod uvjetima koji daju spoj ester organoborne kiseline formule (I), pri čemu je navedeni korak dovođenja u kontakt izveden u reakcijskoj smjesi koja sadrži:
(i) koordinacijsko estersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom; ili
(ii) estersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom i koordinacijsko ko-otapalo uz uvjet da koordinacijsko ko-otapalo čini ne više od 20% vol./vol. reakcijske smjese;
pri čemu je otopljivost vode u esterskom otapalu (i) ili (ii) koje ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.; i
pri čemu estersko otapalo (i) ili (ii) koje ima nisku mješavost sa vodom čini najmanje 70% vol../vol. reakcijske smjese.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, gdje reakcijska smjesa sadrži koordinacijsko ko-otapalo.
3. Postupak prema patentnom zahtjevu 2, gdje je koordinacijsko ko-otapalo izabrano iz grupe koju čine tetrahidrofuran, dioksan, voda i njihove smjese.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 3, gdje koordinacijsko ko-otapalo čini ne više od 15% vol./vol. reakcijske smjese.
5. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, gdje je otopljivost vode u eterskom otapalu koje ima nisku mješavost sa vodom manja od 2% tež./tež.
6. Postupak prema patentnom zahtjevu 5, gdje je etersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom izabrano iz grupe koju čine terc-butil metil eter, terc-butil etil eter, terc-amil metil eter, izopropil eter i njihove smjese.
7. Postupak prema patentnom zahtjevu 6, gdje etersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom čini najmanje 80% vol./vol. reakcijske smjese.
8. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, gdje je najmanje 20 mola, najmanje 50 mola ili najmanje 100 mola kompleksa borata formule (II) osigurano u koraku (a).
9. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, gdje je Lewis-ova kiselina izabrana iz grupe koju čine cinkov klorid, cinkov bromid, želljezni (III) klorid i željezni (III) bromid.
10. Postupak prema patentnom zahtjevu 9, u kojem
(a) Lewis-ova kiselina je vlažna;
(b) u koraku (a) kompleks borata formule (II) osiguran je u otopini koja sadrži etersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom, i korak dovođenja u kontakt (b) sadrži korake:
(i) osiguranje otopine koja sadrži Lewis-ovu kiselinu i tetrahidrofuran; i
(ii) dodavanja otopine Lewis-ove kiseline u otopinu kompleksa borata formule (II) iz koraka (a);
pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu koje ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.; ili
(c) u koraku (a) kompleks borata formule (II) je osiguran u otopini koja sadrži etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom, i korak dovođenja u kontakt (b) sadrži korake:
(i) osiguranje otopine koja sadrži Lewis-ovu kiselinu i vodu; i
(ii) dodavanja otopine Lewis-ove kiseline u otopinu kompleksa borata formule (II) iz koraka (a);
pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu koje ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.
11. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, u kojem
(a) Y je halogen (na primjer kloro); i/ ili
(b) R1 je C1-8 alifatik, C6-10 aril ili (C6-10 aril)(C1-6 alifatik); i/ili
(c) M+ je izabran iz grupe koju čine Li+, Na+ I K+; i/ ili
(d) R4 i R5, uzeti zajedno sa atomima kisika i bora koji se nalaze između, formiraju izborno supstituirani 5-člani prsten.
12. Postupak prema patentnom zahtjevu 7(d), gdje, R4 i R5 zajedno su hiralna grupa.
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, gdje, kompleks borata formule (II) je:
[image]
ili
[image]
14. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, u kojem korak (b) daje spoj ester organoborne kiseline formule (I) pri čemu, atom ugljika koji nosi R1, R2 i R3, je hiralni centar koji ima distereomerni odnos od najmanje 96:4 ili najmanje 97:3 u odnosu na hiralni centar u R4-R5 hiralnoj grupi.
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, naznačen najmanje jednom od slijedećih karakteristika:
(a) korak dovođenja u kontakt (b) je izveden u reakcijskoj smjesi koja sadrži terc-butil metil eter;
(b) Lewis-ova kiselina je cinkov klorid;
(c) kontakt dovođenja u dodir (b) izveden je na reakcijskoj temperaturi u opsegu od -60 ̊C do -30 ̊C;
(d) Lewis-ova kiselina je vlažna;
(e) Y je kloro;
(f) R3 je kloro;
(g) R2 je vodik; i
(h) R1 je C1-4alifatik.
16. Postupak prema patentnom zahtjevu 15, naznačen sa najmanje dvije od karakteristika (a)-(g), sa najmanje tri od karakteristika (a)-(g) ili svim karakteristikama (a)-(g).
17. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, koji dalje sadrži:
(c) ispiranje reakcijske smjese vodenom otopinom; i
(d) koncentriranje isprane reakcijske smjese uklanjanjem otapala da bi se dobio ostatak koji sadrži spoj ester organoborne kiseline formule (I).
18. Postupak prema patentnom zahtjevu 17, pri čemu ostatak sadrži najmanje pet mola spoja estera organoborne kiseline formule (I).
19. Postupak prema patentnom zahtjevu 18 gdje spoj ester organoborne kiseline formule (I) koji je prisutan u ostatku ima diastereomerni odnos od najmanje 96:4 ili najmanje 97:3 na atomu ugljika koji nosi R1, R2 i R3, u odnosu na hiralni centar u R4-R5 hiralnoj grupi.
20. Kompozicija koja sadrži etersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom i najmanje deset mola spoja estera organoborne kiseline formule (I):
[image]
gdje:
R1 je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa;
R2 je vodik, nukleofugalna grupa, ili izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa;
R3 je nukleofugalna grupa ili izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa; i
svako od R4 i R5, nezavisno, je izborno supstituirana alifatična ili aromatična grupa, ili R4 i R5, uzeti zajedno sa atomima kisika i bora koji se nalaze između, formiraju izborno supstituirani 5- do 10-člani prsten koji ima 0-2 dodatna heteroatoma u prstenu izabrana od N, O ili S;
pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu koji ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.
21. Kompozicija prema patentnom zahtjevu 20, gdje, atom ugljika za koji su vezani R1, R2 i R3, je hiralni centar, koji ima diastereomerni odnos od najmanje 96:4, u odnosu na hiralni centar u R4-R5 hiralnoj grupi.
22. Kompozicija prema patentnom zahtjevu 20, gdje, atom ugljika za koji su vezani R1, R2 i R3, je hiralni centar, koji ima epimerni odnos od najmanje 96:4.
23. Kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 20-22, gdje je otopljivost vode u eterskom otapalu manja od 2% tež./tež.
24. Kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 20-22, gdje je etersko otapalo izabrano iz grupe koju čine terc-butil metil eter, terc-butil etil eter, terc-amil metil eter, izopropil eter i njihove smjese.
25. Kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 20-22,
(a) gdje, R1 je C1-8 alifatik, C6-10 aril ili (C6-10 aril)(C1-6 alifatik); ili
(b) naznačena najmanje jednom od slijedećih karakteristika:
(a) R3 je kloro;
(b) R2 je vodik; i
(c) R1 je C1-4 alifatik; ili
(c) gdje R4 i R5, uzeti zajedno sa atomima kisika i bora koji se nalaze između, formiraju izborno supstituirani 5-člani prsten; ili
(d) gdje je spoj formule (I) jednako
[image]
ili
[image]
26. Kompozicija prema patentnom zahtjevu 20, gdje spoj ester organoborne kiseline formule (I) čini najmanje 70% tež./tež. kompozicije.
27. Kompozicija prema patentnom zahtjevu 22, koja sadrži najmanje 20 mola spoja estera organoborne kiseline formule (I).
28. Kompozicija prema patentnom zahtjevu 22, gdje atom ugljika za koji su vezani R1, R2 i R3, ima diastereomerni odnos od najmanje 97:3, u odnosu na hiralni centar u R4-R5 hiralnoj grupi.
29. Kompozicija prema patentnom zahtjevu 22, gdje je svo spoj ester organoborne kiseline formule (I) prisutan u kompoziciji proizveden u jednom šaržnom postupku unutar postupka prema patentnom zahtjevu 1.
30. Kompozicija prema patentnom zahtjevu 22, gdje je prisutna najmanje jedna od slijedećih karakteristika:
(a) R3 je kloro;
(b) spoj ester organoborne kiseline formule (I) je:
[image]
ili
[image]
(c) R2 je vodik; i
(d) R1 je C1-4 alifatik.
31. Postupak koji koristi najmanje pet mola najmanje od jednog početnog materijala za pripremu spoja estera organoborne kiseline formule (I):
[image]
u kojem:
R1 je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa;
R2 je vodik, nukleofugalna grupa, ili izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa;
R3 je nukleofugalna grupa ili izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa; i
svako R4 i R5, nezavisno, je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa, ili
R4 i R5, uzeti zajedno sa atomima kisika i bora koji se nalaze između, formiraju izborno supstituirani 5- do 10-člani prsten koji ima 0-2 dodatna heteroatoma u prstenu izabrana od N, O ili S;
navedeni postupak sadrži:
(a) osiguranje otopina koja sadrži
(i) ester organoborne kiseline formule (III):
[image]
gdje su R1, R4 i R5 kao što su definirani u prethodnom tekstu; i
(ii) etersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom, gdje je otopljivost vode u eterskom otapalu koji ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.;
(b) tretman otopine sa reagensom formule (IV):
[image]
da bi se formirao kompleks borata formule (II):
[image]
gdje
Y je nukleofugalna grupa;
M+ je kation; i
svako od R1 do R5 su kao što su definirani u prethodnom tekstu; i
(c) dovođenje u kontakt kompleksa borata formule (II) sa Lewis-ovom kiselinom pod uvjetima koji daju spoj ester organoborne kiseline formule (I), pri čemu je navedeni korak dovođenja u kontakt izveden u reakcijskoj smjesi koja sadrži:
(i) koordinacijsko etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom; ili
(ii) etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom i koordinacijsko ko-otapalo, uz uvjet da koordinacijsko ko-otapalo čini ne više od 20% vol./vol. reakcijske smjese;
pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu (i) ili (ii) koje ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.; i
gdje etersko otapalo (i) ili (ii) koji ima nisku mješavost sa vodom čini najmanje 70% vol./vol. reakcijske smjese.
32. Postupak koji koristi najmanje pet mola najmanje jednog početnog materijala za pripremu spoja estera organoborne kiseline formule (I):
[image]
u kojem:
R1 je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa;
R2 je vodik, nukleofugalna grupa, ili izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa;
R3 je nukleofugalna grupa ili izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa; i
svaki od R4 i R5, nezavisno, je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa, ili
R4 i R5, uzeti zajedno sa atomima kisika i bora koji se nalaze između, formiraju izborno supstituirani 5- do 10-člani prsten koji ima 0-2 dodatna heteroatoma u prstenu izabrana od N, O ili S;
pri čemu navedeni postupak sadrži:
(a) osiguranje otopine koja sadrži
(i) ester organoborne kiseline formule (III)
[image]
pri čemu, R1, R4 i R5 su kao što su definirani u prethodnom tekstu;
(ii) spoj formule (V)
[image]
gdje je Y nukleofugalna grupa, i R2 i R3 su kao što su definirani u prethodnom tekstu; i
(iii) otapalo koji sadrži:
(aa) koordinacijsko etersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom; ili
(bb) etersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom i koordinacijsko ko-otapalo, uz uvjet da koordinacijsko ko-otapalo čini ne više od 20% vol./vol. reakcijske smjese;
pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu (aa) ili (bb) koji ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.; i
pri čemu etersko otapalo (aa) ili (bb) koji ima nisku mješavost sa vodom čini najmanje 70% vol./vol. reakcijske smjese;
(b) tretman otopine iz koraka (a) jakom, prostorno spriječenom bazom da bi se formirao kompleks borata formule (II):
[image]
gdje je M+ kation izveden od baze, i svako Y i R1 do R5 su kao što su definirani u prethodnom tekstu; i
(c) dovođenje u kontakt kompleksa borata formule (II) sa Lewis-ovom kiselinom u otopini koja sadrži etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom da bi se formiralo spoj ester organoborne kiseline formule (I), pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu kojei ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.
33. Postupak koji koristi najmanje pet mola najmanje jednog početnog materijala za pripremu spoja estera organoborne kiseline formule (I):
[image]
u kojem:
R1 je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa;
R2 je vodik, nukleofugalna grupa, ili izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa;
R3 je nukleofugalna grupa ili izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa; i
R4 i R5, uzeti zajedno formiraju izborno supstituirani vezujući lanac koji sadrži 2-5 atoma ugljika i 0-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S;
pri čemu navedeni postupak sadrži:
(a) osiguranje otopine koja sadrži:
(i) spoj organobornu kiselinu formule (VI):
[image]
pri čemu je R1 kao što je definiran u prethodnom tekstu;
(ii) spoj formule HO-R4-R5-OH, gdje su R4 i R5 kao što su definirani u prethodnom tekstu; i
(iii) organsko otapalo koje formira azeotrop sa vodom;
(b) zagrijavanje otopine iz koraka (a) na refluksu, sa azeotropnim uklanjanjem vode, da bi se formirao ester organoborne kiseline formule (III):
[image]
gdje su R1, R4 i R5 kao što su definirani u prethodnom tekstu;
(c) osiguraanje otopine koja sadrži:
(i) ester organoborne kiseline formule (III);
(ii) spoj formule (V):
[image]
gdje, Y je nukleofugalna grupa, i R2 i R3 su kao što su definirani u prethodnom tekstu; i
(iii) otapalo koje sadrži:
(aa) koordinacijsko etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom; ili
(bb) etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom i koordinacijsko ko-otapalo, uz uvjet da koordinacijsko ko-otapalo čini ne više od 20% vol./vol. reakcijske smjese;
pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu (aa) ili (bb) koji ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.; i
pri čemu etersko otapalo (aa) ili (bb) koje ima nisku mješavost sa vodom čini najmanje 70% vol./vol. reakcijske smjese;
(d) tretman otopine iz koraka (c) jakom, prostorno spriječenom bazom da bi se formirao kompleks borata formule (II):
[image]
gdje je M+ kation izveden od baze, i svako od Y i R1 do R5 su kao što su definirani u prethodnom tekstu; i
(e) dovođenje u kontakt kompleksa borata formule (II) sa Lewis-ovom kiselinom u otopini koja sadrži etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom da bi se formirao spoj ester organoborne kiseline formule (I), pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu koje ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.
34. Postupak prema patentnom zahtjevu 32 ili 33, gdje je prostorno spriječena baza dialkilamidna baza alkalnog metala formule M2N(R#)2, gdje je M2 izabrano iz grupe koju čine Li, Na i K, i svako R#, nezavisno je razgranati ili ciklični C3-6 alifatik.
35. Postupak prema patentnom zahtjevu 33, pri čemu je organske otapalo u koraku (a) izabrano iz grupe koju čine acetonitril, toluen, heksan, heptan i njihove smjese, ili etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom, pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu koje ima nisku mješavost sa vodom manju od 5% tež./tež.
36. Postupak prema patentnom zahtjevu 35, pri čemu svaka od otopina u koracima (a) i (c) sadrži isto etersko otapalo.
37. Postupak prema patentnom zahtjevu 35, pri čemu korak (b) osigurava otopina proizvoda koja sadrži ester organoborne kiseline formule (III), i otopina proizvoda iz koraka (b) se koristi u koraku (c) bez izolacije estera organoborne kiseline formule (III).
38. Postupak koji koristi najmanje pet mola najmanje jednog početnog materijala za pripremu estra amino-organoborne kiseline formule (VII):
[image]
ili njegove kisele adicijske soli, u kojem:
R1 je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa; i
svako od R4 i R5, nezavisno je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa, ili
R4 i R5, uzeti zajedno sa atomima kisika i bora koji se nalaze između, formiraju izborno supstituirani 5- do 10-člani prsten koji ima 0-2 dodatna heteroatoma u prstenu izabrana od N, O ili S;
pri čemu navedeni postupak sadrži:
(a) osiguranje kompleksa borata formule (II):
[image]
u kojem
Y je nukleofugalna grupa;
M+ je kation;
R2 je vodik;
R3 je nukleofugalna grupa; i
svako od R1, R4 i R5 su kao što su definirani u prethodnom tekstu;
(b) dovođenje u kontakt kompleksa borata formule (II) sa Lewis-ovom kiselinom pod uvjetima koji daju ester organoborne kiseline formule (I):
[image]
gdje je svako do R1 do R5 kao što je definirano u prethodnom tekstu, pri čemu se navedeni korak dovođenja u kontakt izvodi u reakcijskoj smjesi koja sadrži:
(i) koordinacijsko etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom; ili
(ii) etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom i koordinacijsko ko-otapalo, uz uvjet da koordinacijsko ko-otapalo čini ne više od 20% vol./vol. reakcijske smjese;
pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu (i) ili (ii) koje ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.; i
pri čemu etersko otapalo (i) ili (ii) koje ima nisku mješavost sa vodom čini najmanje 70% vol./vol. reakcijske smjese;
(c) tretman spoja estera organoborne kiseline formule (I) sa reagensom formule M1-N(Si(R6)3)2, gdje je M1 alkalni metal i svako R6 nezaviosno je izabrano iz grupe koju čine alkil, aralkil i aril, gdje je aril ili aril dei iz aralkil izborno supstituiran, da bi se formirao sporedni proizvod formule M1-R3 i spoj formule (VIII):
[image]
pri čemu je svako G jednako -Si(R6)3 i R1 do R5 su kao što su definirani u prethodnom tekstu; i
(d) uklanjanje G grupa da bi se formiralo spoj formule (VII):
[image]
ili njegova kisela adicijska sol.
39. Postupak prema patentnom zahtjevu 38, pri čemu reakcijska smjesa u koraku (c) sadrži organsko otapalo u kojem sporedni proizvod M1-R3 ima nisku otopljivost, izabran iz grupe koju čine metilcikloheksan, cikloheksan, heptan, heksan, toluen i njihove smjese.
40. Postupak prema patentnom zahtjevu 39, gdje je M1 jednako Li i R3 je Cl.
41. Postupak prema patentnom zahtjevu 38, gdje se reakcija u koraku (c) izvodi na reakcijskoj temperaturi u opsegu od -100 ̊C do 50 ̊C, -50 ̊C do 25 ̊C ili -30 ̊C do 0 ̊C.
42. Postupak prema patentnom zahtjevu 38, gdje korak (d) sadrži tretman spoja formule (VIII) kiselinom (na primjer trifluorooctenom kiselinom) i izolaciju spoja formule (VII) kao kisele adicijske soli.
43. Postupak prema patentnom zahtjevu 38, gdje korak (c) dalje sadrži filtriranje reakcijske smjese da bi se dobio filtrat koji sadrži spoj formule (VIII).
44. Postupak prema patentnom zahtjevu 43, gdje se u koraku (c), reagens formule M1-N(Si(R6)3)2 dodaje u reakcijsku smjesu kao otopina koja sadrži tetrahidrofuran, i korak (c) dalje sadrži uklanjanje tetrahidrofurana prije filtriranja reakcijske smjese ili gdje se filtrat koristi direktno u koraku (d).
45. Postupak prema patentnom zahtjevu 38, koji dalje sadrži korak:
(e) spajanja spoja formule (VII) sa spojm formule (IX):
[image]
u kojem:
P1 je grupa koja blokira amino grupu;
R7 je izabran iz grupe koju čine vodik, C1-10alifatik, izborno supstituirani C6-10aril ili C1-6alifatik-R8; i
R8 je izabran iz grupe koju čine alkoksi, alkiltio, izborno supstituirani aril, heteroaril i heterociklil grupe, i izborno zaštićene amino, hidroksi i guanidino grupe; i
X je OH ili odlazeća grupa;
da bi se formirao spoj formule (X):
[image]
gdje je svako od P1, R1, R4, R5 i R7 kao što je definirano u prethodnom tekstu.
46. Postupak prema patentnom zahtjevu 45, gdje je P1 zaštitna grupa koja se može odvojiti.
47. Postupak prema patentnom zahtjevu 46, koji dalje sadrži korake:
(f) odvajanja zaštitne grupe P1 da bi se formirao spoj formule (XI):
[image]
ili njegova kisela adicijska sol, gdje je svako od R1, R4, R5 i R7 kao što je definirano u prethodnom tekstu;
(g) spajanja spoja formule (XI) sa reagensom formule P2-X, gdje je P2 grupa koja blokira amino grupu i X je odlazeća grupa, da bi se formirao spoj formule (XII):
[image]
gdje su svako od P2, R1, R4, R5 i R7 kao što su definirani u prethodnom tekstu; i
(h) deprotekcije grupe organoborne kiseline da bi se formirao spoj formule (XIII):
[image]
ili njegov anhidrid organoborne kiseline, pri čemu su svako od P1, R1 i R7 kao što su definirani u prethodnom tekstu.
48. Postupak koji koristi najmanje pet mola najmanje jednog početnog materijala za pripremu spoja estera aminoorganoborne kiseline formule (VIIa) ili (VIIb):
[image]
ili njegove kisele adicijske soli, u kojem:
R1 je izborno supstituirana alifatična, aromatična ili heteroaromatična grupa; i
R4 i R5, uzeti zajedno sa atomima kisika i bora koji se nalaze između, formiraju izborno supstituirani hiralni ciklični ester organoborne kiseline;
pri čemu navedeni postupak sadrži:
(a) osiguravanje kompleksa borata formule (IIa) ili (IIb):
[image]
gdje
Y je nukleofugalna grupa;
M+ je kation;
R2 je vodik;
R3 je nukleofugalna grupa; i
R4 i R5 su kao što su definirani u prethodnom tekstu;
(b) dovođenje u kontakt kompleksa borata formule (IIa) ili (IIb) sa Lewis-ovom kiselinom pod uvjetima koji daju spoj ester organoborne kiseline formule (Ia) ili (Ib):
[image]
gdje je svako od R1 do R5 kao što je definirano u prethodnom tekstu, pri čemu se navedeni korak dovođenja u kontakt izvodi u reakcijskoj smjesi koja sadrži:
(i) koordinacijsko etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom; ili
(ii) etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom i koordinacijsko ko-otapalo, uz uvjet da koordinacijsko ko-otapalo čini ne više od 20% vol./vol. reakcijske smjese, pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu (i) ili (ii) koje ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.; i
pri čemu etersko otapalo (i) ili (ii) koje ima nisku mješavost sa vodom čini najmanje 70% vol./vol. reakcijske smjese;
(c) tretman spoja estera organoborne kiseline formule (Ia) ili (Ib) sa reagensom formule M1-N(G)2, gdje je M1 alkalni metal i svako G je zaštitna grupa amino grupe, da bi se formirao spoj formule (VIIIa) ili (VIIIb):
[image]
pri čemu su svako G i R1 do R5 kao što su definirani u prethodnom tekstu; i
(d) uklanjanje G grupa da bi se formirao spoj formule (VIIa) ili (VIIb):
[image]
ili njegova kisela adicijska sol.
49. Postupak koji koristi najmanje pet mola najmanje jednog početnog materijala za formiranje spoja formule (XIV):
[image]
ili njegovog anhidrida organoborne kiseline, pri čemu navedeni postupak sadrži:
(a) osiguravanje kompleksa borata formule (XV):
[image]
u kojem:
R3 je nukleofugalna grupa;
Y je nukleofugalna grupa; i
M+ je alkalni metal;
(b) dovođenje u kontakt kompleksa borata formule (XV) sa Lewis-ovom kiselinom pod uvjetima koji daju spoj ester organoborne kiseline formule (XVI):
[image]
pri čemu se navedeni korak dovođenja u kontakt izvodi u reakcijskoj smjesi koja sadrži etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom, pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu koji ima nisku mješanost sa vodom manja od oko 5% tež./tež. i pri čemu etersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom čini najmanje 70% vol./vol. reakcijske smjese;
(c) tretman spoja estera organoborne kiseline formule (XVI) sa reagensom formule M1-N(G)2, gdje je M1 alkalni metal i svako G pojedinačno ili zajedno je zaštitna grupa amino grupe, da bi se formirao spoj formule (XVII):
[image]
(d) uklanjanje G grupa da bi se formiralo spoj formule (XVIII):
[image]
ili njegova kisela adicijska sol;
(e) spajanje spoja formule (XVIII) sa spojm formule (XIX);
[image]
u kojem:
P1 je zaštitna grupa amino grupe koja se može odvojiti; i
X je OH ili odlazeća grupa;
da bi se formirao spoj formule (XX):
[image]
gdje je P1 kao što je definirano u prethodnom tekstu;
(f) uklanjanje zaštitne grupe P1 da bi se formirao spoj formule (XXI):
[image]
ili njegova kisela adicijska sol;
(g) spajanje spoja formule (XXI) sa reagensom formule (XXII)
[image]
gdje, X je OH ili odlazeća grupa, da bi se formirao spoj formule (XXIII):
[image]
i
(h) deprotekcija grupe organoborne kiseline da bi se formirao spoj formule (XIV) ili njegov anhidrid organoborne kiseline.
50. Postupak prema patentnom zahtjevu 49, naznačen najmanje jednom od slijdećih karakteristika (1)-(5):
(1) u kompleksu borata formule (XV), i R3 i Y su hloro;
(2) korak spajanja (e) sadrži korake:
(i) spajanja spoja formule (XVIII) sa spojem formule (XIX), gdje, X je OH u prisustvu 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijeva tetrafluoroborata (TBTU) i tecijarnog amina u diklorometanu;
(ii) izvođenja izmjene otapala da bi se dihlorometan zamijenio etil acetatom; i
(iii) izvođenje ispiranja vodom etil acetatne otopine;
(3) korak uklanjanja zaštitne grupe (f) sadrži korake:
(i) tretmana spoja formule (XX) sa HCl u etil acetatu;
(ii) dodavanja heptana u reakcijsku smjesu; i
(iii) izolacije putem kristalizacije spoja formule (XXI) kao njene HCl adicijske soli;
(4) korak spajanja (g) sadrži korake:
(i) spajanja spoja formule (XXI) sa 2-pirazinkarboksilnom kiselinom u prisustvi TBTU i tercijarnog amina u diklorometanu;
(ii) izvođenja izjmene otapala da bi se diklorometan zamijenio etil acetatom; i
(iii) izvođenja ispiranja vodom etil acetatne otopine; i
(5) korak deprotekcije organoborne kiseline (h) sadrži korake:
(i) osiguravanje dvofazne smjese koja sadrži spoj formule (XXIII), organski akceptor, organobornu kiselinu, niži alkanol, C5-8 ugljikovodonično otapalo i vodenu otopinu mineralne kiseline;
(ii) miješanja dvofazne smjese da bi se dobio spoj formule (XIV);
(iii) odvajanja slojeva otapala; i
(iv) ekstrakcije spoja formule (XIV) ili njegovog anhidrida organoborne kiseline, u organsko otapalo.
51. Postupak prema patentnom zahtjevu 50, naznačen sa svih pet karakteristika (1)-(5).
52. Postupak koji koristi najmanje pet mola najmanje jednog početnog materijala za formiranje spoja formule (XIV):
[image]
ili njegovog anhidrida organoborne kiseline, koji sadrži korake:
(a) osiguravanje kompleksa borata formule (XV):
[image]
u kojem:
R3 je nukleofugalna grupa;
Y je nukleofugalna grupa; i
M+ je alkalni metal;
(b) dovođenja u kontakt kompleksa borata formule (XV) sa Lewis-ovom kiselinom pod uvjetima koji daju spoj ester organoborne kiseline formule (XVI):
[image]
pri čemu se navedeni korak dovođenja u kontakt izvodi u reakcijskoj smjesi koja sadrži:
(i) koordinacijsko etersko otapalo koji ima nisku mješavost sa vodom; ili
(ii) etersko otapalo koje ima nisku mješavost sa vodom i koordinacijsko ko-otapalo, uz uvjet da koordinacijsko ko-otapalo čini ne više od 20% vol./vol. reakcijske smjese;
pri čemu je otopljivost vode u eterskom otapalu (i) ili (ii) koji ima nisku mješavost sa vodom manja od 5% tež./tež.; i
pri čemu etersko otapalo (i) ili (ii) koje ima nisku otopljivost sa vodom čini najmanje 70% vol./vol. reakcijske smjese;
(c) tretmana spoja estra organoborne kiseline formule (XVI) sa reagensom formule M1-N(Si(R6)3)2, gdje je M1 alkalni metal i svako R6 nezavisno je izabrano iz grupe koju čine alkil, aralkil i aril, gdje je aril ili aril dio aralkila izborno supstituiran, tako da formira spoj formule (XVII):
[image]
(d) uklanjanja (R6)3Si grupa tako da se formira spoj formule (XVIII):
[image]
ili njegove kisele adicijske soli;
(e’) spajanja spoja formule (XVIII) sa spojm formule (XIXa):
[image]
gdje X je OH ili odlazeća grupa, tako da se formira spoj formule (XXIII):
[image]
i
(f’) deprotekcije grupe organoborne kiseline tako da se formira spoj formule (XIV) ili njegov anhidrid organoborne kiseline.
53. Postupak prema patentnom zahtjevu 52, naznačen najmanje jednom od slijedećih karakteristika (1)-(3):
(1) u kompleksu borata formule (XV), R3 i Y su kloro;
(2) Korak spajanja (e’) sadrži korake:
(i) spajanja spoja formule (XVIII) sa spojem formule (XIXa), gdje je X jednako OH u prisustvu 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijeva tetrafluoroborata (TBTU) i tercijarnog amina u diklorometanu;
(ii) izvođenja izmjene otapalaa da bi se diklorometan zamijenio sa etil acetatom; i
(iii) izvođenja ispiranja vodom otopinaa etil acetata;
(3) korak deprotekcije organoborne kiseline (f’) sadrži korake:
(i) osiguravanje dvofazne smjese koja sadrži spoj formule (XXIII), organski akceptor organoborne kiseline, niži alkanol, C5-8 ugljovodično otapalo i vodenu otopinu mineralne kiseline;
(ii) miješanja dvofazne smjese da bi se dobilo spoj formule (XIV);
(iii) odvajanja slojeva otapala; i
(iv) ekstrakcije spoja formule (XIV), ili njegovog anhidrida organoborne kiseline, u organsko otapalo.
54. Postupak prema patentnom zahtjevu 50 ili 53, naznačen time što korak (h)(iii) ili (f’)(iii) sadrži korake:
(1) odvajanja slojeva otapala;
(2) podešavanja vodenog sloja do bazne pH vrijednosti;
(3) ispiranja vodenog sloja organskim otapalom; i
(4) podešavanja vodenog sloja do pH vrijednosti manje od 8.
55. Postupak prema patentnom zahtjevu 54, naznačen time što je u koraku (h)(iii)(3) ili (f’)(iii)(3), vodeni sloj ispran diklorometanom i/ili pri čemu je u koraku (h)(iv) ili (f’) (iv), spoj formule (XIV), ili njegov anhidrid organoborne kiseline, ekstrahiran u diklorometan, otapalo je izmenjeno za etil acetat, i spoj formule (XIV), ili njegov anhidrid organoborne kiseline, je kristalizirano dodavanjem heksana ili heptana.
56. Postupak prema patentnom zahtjevu 55, naznačen time što dodavanje heksana ili heptana ima za rezultat kristalizaciju cilkličnog tripolimernog anhidrida organoborne kiseline formule (XXIV):
[image]
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55753504P | 2004-03-30 | 2004-03-30 | |
| PCT/US2005/009774 WO2005097809A2 (en) | 2004-03-30 | 2005-03-24 | Synthesis of boronic ester and acid compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20110846T1 true HRP20110846T1 (hr) | 2011-12-31 |
Family
ID=34968044
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20212002TT HRP20212002T1 (hr) | 2004-03-30 | 2005-03-24 | Sinteza estera i spojeva borove kiseline |
| HRP20240307TT HRP20240307T3 (hr) | 2004-03-30 | 2005-03-24 | Sinteza spojeva estera borne kiseline i kiseline |
| HR20110846T HRP20110846T1 (hr) | 2004-03-30 | 2011-11-14 | Sinteza spojeva estera organoborne kiseline i organoborne kiseline |
| HRP20140339TT HRP20140339T1 (hr) | 2004-03-30 | 2014-04-08 | Sinteza bortezomiba |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20212002TT HRP20212002T1 (hr) | 2004-03-30 | 2005-03-24 | Sinteza estera i spojeva borove kiseline |
| HRP20240307TT HRP20240307T3 (hr) | 2004-03-30 | 2005-03-24 | Sinteza spojeva estera borne kiseline i kiseline |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20140339TT HRP20140339T1 (hr) | 2004-03-30 | 2014-04-08 | Sinteza bortezomiba |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (14) | US7714159B2 (hr) |
| EP (5) | EP1756121B1 (hr) |
| JP (4) | JP4558039B2 (hr) |
| KR (1) | KR100939598B1 (hr) |
| CN (5) | CN1960996B (hr) |
| AR (3) | AR049374A1 (hr) |
| AT (1) | ATE521612T1 (hr) |
| AU (1) | AU2005230930B2 (hr) |
| BR (1) | BRPI0509587A (hr) |
| CA (4) | CA2738706C (hr) |
| CL (2) | CL2010000350A1 (hr) |
| CR (1) | CR8653A (hr) |
| CY (3) | CY1112053T1 (hr) |
| DK (4) | DK3385267T3 (hr) |
| DO (1) | DOP2011000293A (hr) |
| EA (1) | EA012927B1 (hr) |
| EC (1) | ECSP066960A (hr) |
| ES (3) | ES2899606T3 (hr) |
| FI (1) | FI4008721T3 (hr) |
| HK (4) | HK1100004A1 (hr) |
| HR (4) | HRP20212002T1 (hr) |
| HU (1) | HUE056859T2 (hr) |
| IL (3) | IL178250A (hr) |
| LT (2) | LT3385267T (hr) |
| ME (1) | ME01975B (hr) |
| MX (1) | MX367324B (hr) |
| MY (1) | MY145427A (hr) |
| NL (3) | NL1028639C2 (hr) |
| NO (4) | NO338905B1 (hr) |
| NZ (3) | NZ586824A (hr) |
| PE (3) | PE20142402A1 (hr) |
| PL (4) | PL2377869T3 (hr) |
| PT (4) | PT1756121E (hr) |
| RS (4) | RS51983B (hr) |
| SG (5) | SG10201800972PA (hr) |
| SI (4) | SI1756121T1 (hr) |
| TW (1) | TWI386212B (hr) |
| UA (1) | UA90108C2 (hr) |
| UY (3) | UY28830A1 (hr) |
| WO (1) | WO2005097809A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA200608689B (hr) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6083903A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| CA2738706C (en) | 2004-03-30 | 2014-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronic ester and acid compounds |
| WO2008075376A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of bortezomib and process for their preparation |
| WO2009004350A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Methods for preparing bortezomib and intermediates used in its manufacture |
| EA034601B1 (ru) * | 2007-08-06 | 2020-02-25 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Способ получения бороновых кислот |
| EP2527347A1 (en) * | 2007-08-06 | 2012-11-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| AU2016253697A1 (en) * | 2007-08-06 | 2016-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| US20110118274A1 (en) * | 2007-08-23 | 2011-05-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Proteasome inhibitors and their use in treating pathogen infection and cancer |
| AU2008298694A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Bortezomib and process for producing same |
| US7838673B2 (en) | 2007-10-16 | 2010-11-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| EP2730580A1 (en) * | 2008-06-17 | 2014-05-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| AR075090A1 (es) | 2008-09-29 | 2011-03-09 | Millennium Pharm Inc | Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
| AU2013204881A1 (en) * | 2008-09-29 | 2013-05-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of 1-amino-2-cyclobutylethylboronic acid |
| EP2238973A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-13 | Cephalon France | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors |
| CN101899062B (zh) * | 2009-05-26 | 2015-04-15 | 上海威智医药科技有限公司 | α-手性硼酸及硼酸酯的合成工艺 |
| CN102803271B (zh) * | 2009-06-19 | 2016-03-23 | 力奇制药公司 | 氢化卤代烯烃而不脱卤的方法 |
| EP2270019A1 (en) | 2009-06-19 | 2011-01-05 | LEK Pharmaceuticals d.d. | New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters |
| EP2280016A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters via substituted alk-1-ynes |
| WO2011087822A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-07-21 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
| WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| EP2534159A1 (en) | 2010-02-09 | 2012-12-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of bortezomib |
| CN101781326B (zh) * | 2010-02-11 | 2013-08-21 | 福建南方制药股份有限公司 | 一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法 |
| WO2011107912A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of bortezomib |
| US8263578B2 (en) | 2010-03-18 | 2012-09-11 | Innopharma, Inc. | Stable bortezomib formulations |
| WO2011116286A2 (en) * | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Innopharma, Llc | Stable bortezomib formulations |
| EP2552216B1 (en) | 2010-03-31 | 2018-01-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid |
| CN101812026B (zh) * | 2010-04-12 | 2013-08-28 | 亚邦医药股份有限公司 | 一种硼替佐米的合成方法 |
| EP2571525A4 (en) | 2010-05-18 | 2016-04-27 | Cerulean Pharma Inc | Compositions and methods for treating autoimmune and other diseases |
| ES2548256T3 (es) | 2010-10-14 | 2015-10-15 | Synthon Bv | Proceso para la preparación de bortezomib y los intermedios para el proceso |
| TW201309303A (zh) | 2011-03-03 | 2013-03-01 | Cephalon Inc | 用於治療狼瘡的蛋白酶體抑制劑 |
| CN102206188B (zh) * | 2011-04-08 | 2013-02-27 | 苏州二叶制药有限公司 | N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的制备方法 |
| US8497374B2 (en) | 2011-05-12 | 2013-07-30 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing and purifying bortezomib |
| CN102268029B (zh) * | 2011-05-19 | 2013-10-09 | 苏州二叶制药有限公司 | 化合物（1s,2s,3r,5s）-蒎烷二醇-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸酯的制备 |
| MX2013015308A (es) | 2011-06-22 | 2014-05-20 | Cephalon Inc | Inhibidores de proteasoma y procesos para su preparacion, purificacion y uso. |
| CN102351890B (zh) * | 2011-09-30 | 2014-07-02 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种硼替佐米的合成方法 |
| CN102492021B (zh) * | 2011-12-13 | 2013-10-23 | 重庆泰濠制药有限公司 | 硼替佐米的制备工艺 |
| JP6129203B2 (ja) | 2011-12-22 | 2017-05-17 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | α−アミノボロン酸誘導体、選択性免疫プロテアソーム阻害剤 |
| CN103374026A (zh) * | 2012-04-27 | 2013-10-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种硼替佐米中间体的制备方法 |
| CN103450331B (zh) * | 2012-06-05 | 2016-05-25 | 山东新时代药业有限公司 | 一种硼替佐米的精制方法 |
| WO2014041324A1 (en) * | 2012-09-11 | 2014-03-20 | Cipla Limited | Process for preparing of bortezamib |
| WO2014072985A1 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Natco Pharma Limited | Novel boronic acid derivatives as anti cancer agents |
| WO2014076713A2 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline bortezomib process |
| PT2928898T (pt) | 2012-12-07 | 2021-07-05 | Venatorx Pharmaceuticals Inc | Inibidores de beta-lactamase |
| CN103897027A (zh) * | 2012-12-29 | 2014-07-02 | 曹亚英 | 关键中间体晶型，制备方法及其在硼替佐米合成中的运用 |
| CN103897026A (zh) * | 2012-12-29 | 2014-07-02 | 朱继东 | 硼替佐米关键中间体的晶型，制备方法及其运用 |
| US9403850B2 (en) | 2013-01-10 | 2016-08-02 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| CA2909519A1 (en) | 2013-04-16 | 2014-10-23 | Cipla Limited | Process for the preparation of bortezomib mannitol ester |
| CN104211758B (zh) * | 2013-05-29 | 2020-06-12 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种硼替佐米的制备方法 |
| CN103497233B (zh) * | 2013-09-30 | 2015-04-08 | 哈药集团技术中心 | 一种硼替佐米的制备方法 |
| CN103554219A (zh) * | 2013-10-01 | 2014-02-05 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种制备硼替佐米的方法 |
| KR101691353B1 (ko) * | 2013-12-09 | 2016-12-30 | 주식회사 경보제약 | 보르테조밉의 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
| US10167311B2 (en) | 2014-02-03 | 2019-01-01 | Ohio State Innovation Foundation | Boronic acid esters and pharmaceutical formulations thereof |
| EP3145526A1 (en) | 2014-05-20 | 2017-03-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy |
| CN109988186A (zh) | 2014-06-11 | 2019-07-09 | 维纳拓尔斯制药公司 | β-内酰胺酶抑制剂 |
| JP6420629B2 (ja) * | 2014-10-30 | 2018-11-07 | ボーグワーナー インコーポレーテッド | チェーンガイドおよびチェーンテンショナアーム |
| DE102015204151A1 (de) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Adidas Ag | Ball, insbesondere Fußball, und Verfahren zur Herstellung eines Balls |
| JP6223508B2 (ja) * | 2016-06-27 | 2017-11-01 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | プロテアソーム阻害剤 |
| EP3494121B1 (en) | 2016-08-04 | 2021-10-06 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing compounds |
| KR20190127681A (ko) | 2017-02-17 | 2019-11-13 | 프레세니어스 카비 온콜로지 리미티드 | 붕소산 에스테르의 개선된 제조방법 |
| SG11201908181XA (en) | 2017-03-06 | 2019-10-30 | Venatorx Pharmaceuticals Inc | Solid forms and combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor and uses thereof |
| WO2018218154A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
| WO2018218190A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
| WO2019020099A1 (zh) | 2017-07-28 | 2019-01-31 | 成都地奥九泓制药厂 | 一种硼酸酯化合物、其合成方法及其用途 |
| MX2020002187A (es) | 2017-09-02 | 2020-09-22 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Proceso para la preparacion de citrato de ixazomib. |
| CN111187336B (zh) * | 2018-11-14 | 2022-05-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 硼替佐米的精制方法 |
| US11964993B2 (en) | 2021-07-03 | 2024-04-23 | Shilpa Pharma Lifesciences Limited | Crystalline bortezomib process |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4525309A (en) | 1983-03-15 | 1985-06-25 | Washington State University Research Foundation, Inc. | Lewis acid catalysis of the homologation of boronic esters with haloalkylmetal reagents |
| US4499082A (en) | 1983-12-05 | 1985-02-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid peptides |
| US4537773A (en) | 1983-12-05 | 1985-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid derivatives |
| US4701545A (en) | 1986-02-12 | 1987-10-20 | Washington State University Research Foundation, Inc. | Preparation of α,α-dihaloalkyl boronic esters |
| US5242904A (en) | 1987-06-05 | 1993-09-07 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5250720A (en) | 1987-06-05 | 1993-10-05 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0315574A3 (de) | 1987-11-05 | 1990-08-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Renin-Inhibitoren |
| US5106948A (en) | 1988-05-27 | 1992-04-21 | Mao Foundation For Medical Education And Research | Cytotoxic boronic acid peptide analogs |
| US6083903A (en) | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| CA2435146C (en) * | 2001-01-25 | 2011-03-29 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Formulation of boronic acid compounds |
| WO2003033506A1 (fr) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide d'aminoborane et medicament inhibiteur de proteasomes le contenant |
| JPWO2003033507A1 (ja) | 2001-10-12 | 2005-02-03 | 杏林製薬株式会社 | ベンジルマロン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬 |
| CA2738706C (en) | 2004-03-30 | 2014-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronic ester and acid compounds |
| WO2009004350A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Methods for preparing bortezomib and intermediates used in its manufacture |
| US7838673B2 (en) * | 2007-10-16 | 2010-11-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| CN102803271B (zh) * | 2009-06-19 | 2016-03-23 | 力奇制药公司 | 氢化卤代烯烃而不脱卤的方法 |
-
2005
- 2005-03-24 CA CA2738706A patent/CA2738706C/en active Active
- 2005-03-24 PT PT05742865T patent/PT1756121E/pt unknown
- 2005-03-24 SG SG10201800972PA patent/SG10201800972PA/en unknown
- 2005-03-24 WO PCT/US2005/009774 patent/WO2005097809A2/en active Application Filing
- 2005-03-24 RS RS20110502A patent/RS51983B/en unknown
- 2005-03-24 PL PL11167264T patent/PL2377869T3/pl unknown
- 2005-03-24 DK DK18172486.5T patent/DK3385267T3/da active
- 2005-03-24 EP EP05742865A patent/EP1756121B1/en active Active
- 2005-03-24 CA CA2859119A patent/CA2859119A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-24 HR HRP20212002TT patent/HRP20212002T1/hr unknown
- 2005-03-24 MY MYPI20051304A patent/MY145427A/en unknown
- 2005-03-24 EA EA200601795A patent/EA012927B1/ru unknown
- 2005-03-24 AU AU2005230930A patent/AU2005230930B2/en active Active
- 2005-03-24 PT PT111672648T patent/PT2377869E/pt unknown
- 2005-03-24 EP EP21197526.3A patent/EP4008721B1/en active Active
- 2005-03-24 SG SG2012049755A patent/SG182998A1/en unknown
- 2005-03-24 CN CN200580017645.5A patent/CN1960996B/zh active Active
- 2005-03-24 PL PL18172486T patent/PL3385267T3/pl unknown
- 2005-03-24 HU HUE18172486A patent/HUE056859T2/hu unknown
- 2005-03-24 ES ES18172486T patent/ES2899606T3/es active Active
- 2005-03-24 PT PT181724865T patent/PT3385267T/pt unknown
- 2005-03-24 SI SI200531401T patent/SI1756121T1/sl unknown
- 2005-03-24 ME MEP-2011-502A patent/ME01975B/me unknown
- 2005-03-24 EP EP11167264.8A patent/EP2377869B1/en active Active
- 2005-03-24 PT PT211975263T patent/PT4008721T/pt unknown
- 2005-03-24 AT AT05742865T patent/ATE521612T1/de active
- 2005-03-24 RS RS20240260A patent/RS65253B1/sr unknown
- 2005-03-24 SI SI200532318T patent/SI4008721T1/sl unknown
- 2005-03-24 LT LTEP18172486.5T patent/LT3385267T/lt unknown
- 2005-03-24 LT LTEP21197526.3T patent/LT4008721T/lt unknown
- 2005-03-24 DK DK05742865.8T patent/DK1756121T3/da active
- 2005-03-24 ES ES11167264.8T patent/ES2457593T3/es active Active
- 2005-03-24 CN CN201710810795.6A patent/CN107474062A/zh active Pending
- 2005-03-24 BR BRPI0509587-5A patent/BRPI0509587A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-03-24 PL PL21197526.3T patent/PL4008721T3/pl unknown
- 2005-03-24 CN CN202010514035.2A patent/CN111925385B/zh active Active
- 2005-03-24 DK DK21197526.3T patent/DK4008721T3/da active
- 2005-03-24 RS RS20211565A patent/RS62738B1/sr unknown
- 2005-03-24 KR KR1020067022780A patent/KR100939598B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-24 PL PL05742865T patent/PL1756121T3/pl unknown
- 2005-03-24 SG SG10201600029PA patent/SG10201600029PA/en unknown
- 2005-03-24 EP EP18172486.5A patent/EP3385267B1/en active Active
- 2005-03-24 DK DK11167264.8T patent/DK2377869T3/da active
- 2005-03-24 HR HRP20240307TT patent/HRP20240307T3/hr unknown
- 2005-03-24 JP JP2007506261A patent/JP4558039B2/ja active Active
- 2005-03-24 SG SG2012049763A patent/SG182999A1/en unknown
- 2005-03-24 CA CA2560886A patent/CA2560886C/en active Active
- 2005-03-24 CA CA2853272A patent/CA2853272A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-24 CN CN201310294873.3A patent/CN103396427B/zh active Active
- 2005-03-24 UA UAA200611339A patent/UA90108C2/uk unknown
- 2005-03-24 FI FIEP21197526.3T patent/FI4008721T3/fi active
- 2005-03-24 SI SI200532297T patent/SI3385267T1/sl unknown
- 2005-03-24 ES ES05742865T patent/ES2371652T3/es active Active
- 2005-03-24 EP EP11167263A patent/EP2377868A1/en not_active Ceased
- 2005-03-24 NZ NZ586824A patent/NZ586824A/en unknown
- 2005-03-24 US US11/088,667 patent/US7714159B2/en active Active
- 2005-03-24 MX MX2014005871A patent/MX367324B/es unknown
- 2005-03-24 CN CN201810192292.1A patent/CN108329337B/zh active Active
- 2005-03-24 NZ NZ550522A patent/NZ550522A/en active IP Right Revival
- 2005-03-24 SI SI200531843T patent/SI2377869T1/sl unknown
- 2005-03-24 RS RS20140186A patent/RS53259B/en unknown
- 2005-03-24 NZ NZ598172A patent/NZ598172A/xx unknown
- 2005-03-24 SG SG200902156-9A patent/SG151322A1/en unknown
- 2005-03-29 PE PE2014001477A patent/PE20142402A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-29 PE PE2009001314A patent/PE20110075A1/es active IP Right Grant
- 2005-03-29 NL NL1028639A patent/NL1028639C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2005-03-29 TW TW094109818A patent/TWI386212B/zh active
- 2005-03-29 PE PE2005000359A patent/PE20060162A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-30 UY UY28830A patent/UY28830A1/es active IP Right Grant
- 2005-03-30 AR ARP050101205A patent/AR049374A1/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-09-21 IL IL178250A patent/IL178250A/en active IP Right Grant
- 2006-09-22 CR CR8653A patent/CR8653A/es unknown
- 2006-10-18 ZA ZA200608689A patent/ZA200608689B/en unknown
- 2006-10-26 NO NO20064893A patent/NO338905B1/no unknown
- 2006-10-27 EC EC2006006960A patent/ECSP066960A/es unknown
-
2007
- 2007-01-08 NL NL1033189A patent/NL1033189C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2007-01-08 NL NL1033190A patent/NL1033190C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2007-07-19 HK HK07107789.3A patent/HK1100004A1/xx unknown
-
2010
- 2010-02-16 US US12/706,063 patent/US8283467B2/en active Active
- 2010-04-09 CL CL2010000350A patent/CL2010000350A1/es unknown
- 2010-06-01 JP JP2010126333A patent/JP5414625B2/ja active Active
-
2011
- 2011-09-23 DO DO2011000293A patent/DOP2011000293A/es unknown
- 2011-11-14 HR HR20110846T patent/HRP20110846T1/hr unknown
- 2011-11-21 CY CY20111101122T patent/CY1112053T1/el unknown
-
2012
- 2012-04-12 HK HK12103590.4A patent/HK1164320A1/xx unknown
- 2012-05-17 IL IL219853A patent/IL219853A/en active IP Right Grant
- 2012-05-17 IL IL219856A patent/IL219856A/en active IP Right Grant
- 2012-09-14 US US13/615,894 patent/US20130005968A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-03-06 JP JP2013043972A patent/JP5894952B2/ja active Active
- 2013-08-07 UY UY34969A patent/UY34969A/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-03-06 US US14/199,265 patent/US20150038706A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-08 HR HRP20140339TT patent/HRP20140339T1/hr unknown
- 2014-04-17 CY CY20141100297T patent/CY1115336T1/el unknown
- 2014-05-19 UY UY0001035578A patent/UY35578A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-08-11 AR ARP140103013A patent/AR097310A2/es unknown
- 2014-08-11 AR ARP140103012A patent/AR097309A2/es active IP Right Grant
- 2014-08-25 CL CL2014002252A patent/CL2014002252A1/es unknown
-
2015
- 2015-11-30 JP JP2015232705A patent/JP6193960B2/ja active Active
-
2016
- 2016-01-08 US US14/991,363 patent/US9862745B2/en active Active
- 2016-08-24 NO NO20161350A patent/NO344610B1/no unknown
-
2017
- 2017-09-22 US US15/713,005 patent/US10000529B2/en active Active
- 2017-12-05 NO NO20171939A patent/NO343966B1/no unknown
-
2018
- 2018-05-03 HK HK18105728.8A patent/HK1246300A1/zh unknown
- 2018-05-23 US US15/986,972 patent/US20180265546A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-13 US US16/218,783 patent/US20190112334A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-21 HK HK18116447.5A patent/HK1257298A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-11 US US16/508,706 patent/US20190330270A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-04 NO NO20191065A patent/NO20191065A1/no not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-01-24 US US16/751,374 patent/US20200157143A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-13 US US16/992,353 patent/US20200369722A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-19 US US17/179,508 patent/US20210171574A1/en not_active Abandoned
- 2021-09-02 US US17/465,144 patent/US20210395301A1/en not_active Abandoned
- 2021-11-24 CY CY20211101021T patent/CY1124753T1/el unknown
-
2022
- 2022-03-14 US US17/694,545 patent/US20220204558A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20110846T1 (hr) | Sinteza spojeva estera organoborne kiseline i organoborne kiseline | |
| JP2007530687A5 (hr) | ||
| US5384410A (en) | Removal of boronic acid protecting groups by transesterification | |
| KR102094928B1 (ko) | 리신-글루탐산 다이펩티드 유도체 | |
| AU2013271772A1 (en) | Synthesis of antiviral compound | |
| DK161966B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| EP3176167A1 (en) | Pyrazole derivative manufacturing method | |
| JPS6146462B2 (hr) | ||
| DE102005025225A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten | |
| KR20160138538A (ko) | 소듐 (2s, 5r)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 방법 | |
| JPS61100564A (ja) | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 | |
| CA3015098A1 (en) | New toxin and method for preparing intermediate thereof | |
| JPH021492A (ja) | ピペラジノピペラジンを基礎とする複素環族化合物及びその用途 | |
| Kondratyuk et al. | Reaction of diethyl 1-acylamino-2, 2-dichloroethenylphosphonates with amino acids esters | |
| TW201747B (hr) | ||
| EP3658569B1 (en) | Process and intermediates for synthesis of peptide compounds | |
| ES2273619T3 (es) | Procedimiento de preparacion de derivados de feniltetrazol. | |
| JPS5833877B2 (ja) | ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ | |
| SI9600169A (en) | Process for preparation of compounds with ace inhibitory effect | |
| CN103965203A (zh) | 一类咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3（2H）-酮稠杂环化合物及其制备方法 | |
| Fruit et al. | Syntheses of N‐diazinyl thiocarboxamides and of thiazolodiazines. Metalation studies. Diazines XXXIII | |
| Zhang et al. | Synthesis and structure of new types of organogermanium compounds containing α‐amino acid or α‐aminophosphonic acid moieties | |
| CA1232605A (en) | Pyrimidoisoquinoline derivatives | |
| US5405960A (en) | Triarylborane derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates | |
| JPS59144794A (ja) | カルボン酸活性化剤 |