ES2273619T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de feniltetrazol. - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II) (Ver fórmula) en la que R es hidrógeno, un grupo protector o un grupo salificante e Y es un grupo -B(OR4)2, en el que cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; o un grupo -ZnX, en el que X es un átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y yodo; que comprende la reacción de un a compuesto de fórmula (V) (Ver fórmula) en la que R es como se ha definido anteriormente y R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, trialquilsililo, o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, opcionalmente sustituido, que contiene de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; con un compuesto de fórmula (VI) ZnX2 (VI) en la que X es como se ha definido anteriormente; o con un compuesto de fórmula (VIa) B(OR04)3 (VIa) en la que cada R¿4 es independientemente alquilo C1-C6, y, si se desea, la hidrólisis posterior del éster bórico resultante de fórmula (II).
Description
Procedimiento de preparación de derivados de
feniltetrazol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de compuestos de feniltetrazol
sustituidos, útiles como intermedios para la preparación de
antagonistas de angiotensina II.
Los antagonistas de angiotensina II se usan, por
ejemplo, en el tratamiento de hipertensión, ansiedad, glaucoma y
fallo cardiaco. Varios de estos compuestos se caracterizan por un
resto bifeniltetrazol y pueden representarse por la siguiente
fórmula (I)
en la que Z es un heterociclo
opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de
nitrógeno; o un resto
amido.
Preferiblemente, el resto Z tiene los siguientes
significados, que identifican antagonistas específicos de
angiotensina II:
2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol-1-ilo
(losartán);
2-etoxi-7-carboxi-1H-bencimidazol-1-ilo
(candesartán);
2-butil-1,3-diaza-espiro[4,4]non-1-en-4-on-3-ilo
(irbesartán); y
(S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoilamino
(valsartán).
Los intermedios clave para la preparación de
compuestos de fórmula (I) son feniltetrazoles
2-sustituidos de fórmula (II)
en la que R es hidrógeno, un grupo
protector o un grupo salificante e Y es un grupo
-B(OR_{4})_{2}, en el que cada R_{4} es
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; o un grupo ZnX, en el que X es un
átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y
yodo.
Se conocen varios procedimientos para la
preparación de los compuestos de fórmula (II). Por ejemplo, el
procedimiento descrito en el documento US 5.039.814 o en el
documento WO 93/10106 comprende la orto-litiación
del feniltetrazol y la reacción de transmetalación posterior. Los
inconvenientes principales de dicho procedimiento residen en la
necesidad de usar un compuesto de organolitio, es decir un compuesto
que requiere precauciones de seguridad específicas cuando se usa a
una escala industrial, debido a su elevada inflamabilidad y
reactividad.
\newpage
El documento EP 418013 describe el uso de bases
amida de magnesio en la preparación de derivados de feniltetrazol
sustituidos con magnesio, que pueden convertirse adicionalmente en
derivados borato.
El documento WO 99/01459 resuelve parcialmente
los problemas que derivan del uso de compuestos de organolitio
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es como se ha definido
anteriormente,
con un reactivo de Grignard de fórmula
R_{1}-MgX
en la que R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo y X es como se ha definido
anteriormente; en presencia de cantidades catalíticas de una amina
secundaria, que funciona como un disgregante del reactivo de
Grignard;
obteniendo de este modo un compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R y X son como se han
definido anteriormente. Este compuesto sin embargo es poco reactivo
y no puede usarse como tal en reacciones de "acoplamiento
cruzado" para la preparación de compuestos de fórmula (I). Por
lo tanto, este compuesto se somete a una reacción de
transmetalación, de acuerdo con procedimientos conocidos, para
obtener un compuesto de fórmula (II) como se ha definido
anteriormente, que es mucho más reactivo. El uso de un reactivo de
Grignard, en comparación con un compuesto de organolitio, es
indudablemente más seguro, pero aún es potencialmente peligroso a
una escala industrial y aún requiere procedimientos
específicos.
Por lo tanto es evidente que aún se necesita un
procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de
fórmula (II), en particular un procedimiento que no requiera el uso
de reactivos de Grignard.
\vskip1.000000\baselineskip
Ahora se ha descubierto un procedimiento para la
preparación de compuestos de fórmula (II) que no implica el uso de
reactivos de Grignard y por lo tanto es más seguro; además, este
procedimiento es más ventajoso desde el punto de vista industrial
ya que proporciona rendimientos mayores, es menos costoso e implica
menos etapas de preparación.
\newpage
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula
(II)
en la que R es hidrógeno, un grupo
protector o un grupo salificante e Y es un grupo
-B(OR_{4})_{2}, en el que cada R_{4} es
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; o un grupo -ZnX, en el que X es un
átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y
yodo;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (V)
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en la que R es como se ha definido
anteriormente y R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o
diferentes, son alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6},
trialquilsililo, o R_{2} y R_{3}, tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico
saturado, opcionalmente sustituido, que contiene de uno a dos
heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre
nitrógeno, oxígeno y
azufre;
con un compuesto de fórmula (VI)
(VI)ZnX_{2}
en la que X es como se ha definido
anteriormente;
o con un compuesto de fórmula (VIa)
(VIa)B(OR'{}_{4})_{3}
en la que cada R'_{4} es
independientemente alquilo
C_{1}-C_{6},
y, si se desea, la posterior hidrólisis del
éster borónico resultante de fórmula (II).
La expresión "grupo protector R" significa
un grupo protector de anillo tetrazol conocido en la técnica,
preferiblemente un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos fenilo, a
su vez opcionalmente sustituidos, por ejemplo con alcoxi
C_{1}-C_{4} o alquiltio
C_{1}-C_{4}. Ejemplos preferidos de R son
terc-butilo, para-metoxibencilo, tritilo y
1-metil-1-feniletilo,
siendo el último particularmente preferido.
La expresión "grupo salificante R"
significa, por ejemplo, un metal alcalino o
alcalino-térreo, preferiblemente sodio, potasio o
magnesio, más preferiblemente sodio.
Cuando R_{2} y R_{3} son grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, son preferiblemente grupos alquilo
C_{3}-C_{6}, más preferiblemente isopropilo,
sec-butilo, terc-butilo, mucho más preferiblemente
isopropilo.
Cuando R_{2} y R_{3} son grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, son preferiblemente ciclopentilo y
ciclohexilo.
Cuando R_{2} y R_{3} son grupos
trialquilsililo, son preferiblemente trimetilsililo.
Cuando R_{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, es preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, más
preferiblemente metilo, etil propilo, isopropilo, sec-butilo,
terc-butilo, mucho más preferiblemente metilo, etilo o
isopropilo.
La expresión "anillo heterocíclico" como se
ha definido anteriormente preferiblemente significa piperidina,
piperazina, morfolina, pirrolidina, más preferiblemente
2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
La reacción de un compuesto de fórmula (V) con
un compuesto de fórmula (VI) o (VIa) se realiza típicamente en un
disolvente éter, preferiblemente éter etílico, dioxano, metil
terc-butil éter, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, o
mezclas de los mismos con disolventes apolares, preferiblemente
hexano, heptano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno, más
preferiblemente tetrahidrofurano. La proporción estequiométrica de
un compuesto de fórmula (VI) o (VIa) a un compuesto de fórmula (V)
varía de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0, preferiblemente
de 1,1 a 3,0. La reacción se realiza a una temperatura que varía de
aproximadamente 20ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción. Los tiempos de reacción dependen de la temperatura y el
progreso de la reacción se controla por procedimientos analíticos
convencionales.
La hidrólisis de un éster borónico de fórmula
(II) para obtener un compuesto de fórmula (II) correspondiente en
la que R_{4} es hidrógeno, puede realizarse de acuerdo con
procedimientos conocidos, por ejemplo por la adición de un ácido
mineral u orgánico, en particular ácido fosfórico, clorhídrico o
acético, a la mezcla de reacción.
Los compuestos de fórmula (II) en la que R es un
grupo
1-metil-1-fenil-etilo
e Y es un grupo -B(OR_{4})_{2}, en el que
R_{4} es como se ha definido anteriormente, son nuevos y son un
objetivo adicional de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preferidos son aquellos en los que cada
R_{4} es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o
isopropilo.
Se prefieren particularmente los siguientes
compuestos:
\bullet ácido
2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenilborónico;
\bullet éster metílico del ácido
2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenilborónico;
y
\bullet éster isopropílico del ácido
2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenilborónico.
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Los compuestos de fórmula (V) son nuevos y son
un objetivo adicional de la presente invención.
Ejemplos preferidos de compuestos de fórmula (V)
son:
\bullet diisopropilamida de
2-[2-t-butil-2H-tetrazol-5-il]-fenil
magnesio;
\bullet diisopropilamida de
2-[2-sodio-2H-tetrazol-5-il]-fenil
magnesio; y
\bullet diisopropilamida de
2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil
magnesio, en particular el último.
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Los compuestos (V) pueden prepararse por
reacción de compuestos de fórmula (III)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es como se ha definido
anteriormente,
\newpage
con compuestos de fórmula (VII)
(VII)Mg(NR_{2}R_{3})_{2}
en la que R_{2} y R_{3} son
como se han definido
anteriormente.
La reacción entre un compuesto de fórmula (III)
y un compuesto de fórmula (VII) se realiza típicamente en un
disolvente éter, por ejemplo éter etílico, dioxano, metil
terc-butil éter, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, o
mezclas de los mismos con disolventes apolares, preferiblemente
hexano, heptano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno, más
preferiblemente tetrahidrofurano. La proporción estequiométrica de
un compuesto de fórmula (VII) a un compuesto de fórmula (III) varía
de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0, preferiblemente de
1,0 a 2,0. La reacción se realiza a una temperatura que varía de
aproximadamente 20ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción, preferiblemente a la temperatura de reflujo. Los tiempos
de reacción dependen de la temperatura, y el progreso de la
reacción se controla por procedimientos analíticos convencionales.
El compuesto de fórmula (V) resultante, que puede aislarse
opcionalmente, después se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula (VI) o (VIa).
Los compuestos de fórmula (VII) pueden obtenerse
de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo como se
describe en el documento DE 100 61 317. Preferiblemente, los
compuestos de fórmula (VII) resultantes se hacen reaccionar con
compuestos de fórmula (III) sin aislarse.
Un objetivo adicional de la invención es el uso
de un compuesto de fórmula (V) para la preparación de un compuesto
de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la que Z es un heterociclo opcionalmente
sustituido, que contiene al menos un átomo de nitrógeno; o un resto
amido.
Preferiblemente, se usa un compuesto de fórmula
(V) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que Z
se selecciona entre:
2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol-1-ilo;
2-etoxi-7-carboxi-1H-bencimidazol-1-ilo;
2-butil-1,3-diaza-espiro[4,4]non-1-en-4-on-3-ilo
y
(S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoilamino,
mucho más preferiblemente
2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol-1-ilo.
La preparación de un compuesto de fórmula (I) a
partir de un compuesto de fórmula (II) puede realizarse, por
ejemplo, de acuerdo con el documento EP 846117 o el documento WO
95/32962.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
Ejemplo
1
Una mezcla de
2-(1-metil-1-fenil-etil)-5-fenil-2H-tetrazol
(5,0 g; 20,3 mmoles) y diisopropilamida de magnesio (solución 0,75
M en THF; 40 ml) se calienta a reflujo durante 3 h. La mezcla se
enfría posteriormente y se diluye con una solución de cloruro de
zinc (5,4 g; 40,0 mmoles) en THF (29 ml). La mezcla resultante se
calienta a reflujo durante 2 h adicionales.
\newpage
El análisis de ^{1}H RMN, después del
tratamiento con agua deuterada, evidencia una conversión en
organozinc mayor del 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una mezcla de
1-tritil-5-fenil-2H-tetrazol
(7,9 g; 20,3 mmoles) y diisopropilamida de magnesio (solución 0,75 M
en THF; 40 ml) se calienta a reflujo durante 3 h.
El análisis de ^{1}H RMN, después del
tratamiento con agua deuterada, evidencia una conversión del 67% en
organomagnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una mezcla de
1-t-butil-5-fenil-2H-tetrazol
(4,1 g; 20,3 mmoles) y diisopropilamida de magnesio (solución 0,75 M
en THF; 40 ml) se calienta a reflujo durante 3 h.
El análisis de ^{1}H RMN, después del
tratamiento con agua deuterada, evidencia una conversión del 75% en
organomagnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una mezcla de sal sódica de
5-fenil-2H-tetrazol (3,4 g;
20,3 mmoles) y diisopropilamida de magnesio (solución 0,75 M en THF;
40 ml) se calienta a reflujo durante 3 h.
El análisis de ^{1}H RMN, después del
tratamiento con agua deuterada, evidencia una conversión de 75% en
organomagnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Un reactor de 2 litros se carga con 600 ml de
una solución 0,75 M de diisopropilamida de magnesio y 100 g de
2-(1-metil-1-fenil-etil)-5-fenil-2H-tetrazol.
La mezcla se calienta a reflujo durante 4 h, después se siembra la
reacción con 1 g de isopropilamida de
2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)-magnesio
y después se calienta a reflujo durante 16 h adicionales. La mezcla
resultante se enfría hasta 20-30ºC, se filtra por
succión en atmósfera inerte, después se lava con THF produciendo 102
g de isopropilamida de
2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)-magnesio.
^{1}H RMN (CD_{3}OD), (\delta, ppm): 8,15
(1H, m); 7,43 (3H, m); 7,31 (3H, m); 7,18 (2H, d); 2,91 (2H, set);
2,20 (6H, s); 1,02 (12H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Un reactor de 2 litros se carga con 102 g de
isopropilamida de
2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)-magnesio
y 250 ml de THF. La suspensión se enfría hasta
0-5ºC y se le añaden 58,3 g de borato de trimetilo
en 20 minutos. La mezcla después se calienta gradualmente a
temperatura ambiente, se deja en agitación durante al menos 2 h,
después se diluye a pH 2,5-3 con ácido fosfórico. La
solución resultante se calienta hasta 30-35ºC y se
mantiene a esta temperatura durante 2 h, después se interrumpe la
agitación y se desecha la fase acuosa. Se añaden 250 ml de agua a
la fase orgánica y la mezcla resultante se concentra al vacío para
retirar el THF. La mezcla resultante se diluye con 60 ml de tolueno
y se deja en agitación a temperatura ambiente durante al menos 3 h.
El producto precipitado se filtra y se lava con agua y tolueno.
Después de secar a 60ºC al vacío, se obtienen 60 g de ácido
2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)-borónico.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}), (\delta, ppm):
8,00 (2H, s); 7,90 (1H, m); 7,48 (3H, m); 7,31 (3H, m); 7,18 (2H,
d); 2,15 (6H, s).
Ejemplo
7
Un reactor de 2 litros se carga con 102 g de
isopropilamida de
2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)-magnesio
y 250 ml de THF. La suspensión se enfría hasta
0-5ºC y se le añaden 58,3 g de borato de trimetilo,
en 20 minutos. La mezcla después se calienta gradualmente a
temperatura ambiente, se deja en agitación durante al menos 2 h,
después se diluye con agua y tolueno. La fase acuosa se desecha y la
fase orgánica se evapora a un residuo. Se obtienen 70 g de un
aceite constituido por éster metílico del ácido
2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)-borónico.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}), (\delta, ppm):
7,90 (1H, m); 7,48 (3H, m); 7,31 (3H, m); 7,18 (2H, d); 3,17 (6H,
s); 2,15 (6H, s).
Siguiendo el mismo procedimiento, se obtiene
éster isopropílico del ácido
2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)-borónico.
Claims (14)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es hidrógeno, un grupo
protector o un metal alcalino o alcalino-térreo e Y
es un grupo -B(OR_{4})_{2}, en el que cada
R_{4} es independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; o un grupo -ZnX, en el que X es un
átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y
yodo;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es como se ha definido
anteriormente y R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o
diferentes, son alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6},
trialquilsililo, o R_{2} y R_{3}, tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico
saturado, opcionalmente sustituido, que contiene de uno a dos
heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre
nitrógeno, oxígeno y
azufre;
con un compuesto de fórmula (VI)
(VI)ZnX_{2}
en la que X es como se ha definido
anteriormente;
o con un compuesto de fórmula (VIa)
(VIa)B(OR'{}_{4})_{3}
en la que cada R'_{4} es
independientemente alquilo
C_{1}-C_{6},
y, si se desea, la posterior hidrólisis del
éster borónico resultante de fórmula (II).
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la proporción estequiométrica de un
compuesto de fórmula (VI) o (VIa) a un compuesto de fórmula (V)
varía de 1,0 a 5,0.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que la proporción estequiométrica de un
compuesto de fórmula (VI) o (VIa) a un compuesto de fórmula (V)
varía de 1,1 a 3,0.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que la reacción se realiza en un
disolvente éter o mezclas de los mismos con un disolvente apolar, a
una temperatura que varía de 20ºC a la temperatura de reflujo.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que un compuesto de fórmula (V) se prepara
por reacción entre un compuesto de fórmula (III)
en la que R es como se ha definido
en la reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula (VII)
(VII)Mg(NR_{2}R_{3})_{2}
en la que R_{2} y R_{3} son
como se han definido en la reivindicación
1.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que la proporción estequiométrica de un
compuesto de fórmula (VII) a un compuesto de fórmula (III) varía de
0,5 a 3,0.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que la proporción estequiométrica de un
compuesto de fórmula (VII) a un compuesto de fórmula (III) varía de
1,0 a 2,0.
8. Un compuesto de fórmula (II), como se ha
definido en la reivindicación 1, en la que R es un grupo
1-metil-1-fenil-etilo
e Y es un grupo -B(OR_{4})_{2}, en el que R_{4}
es como se ha definido en la reivindicación 1.
9. Un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 8, en el que cada R_{4} es independientemente
hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo.
10. Un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 8, que es:
\bullet ácido
2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenilborónico;
\bullet éster metílico del ácido
2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenilborónico;
o
\bullet éster isopropílico del ácido
2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenilborónico.
11. Un compuesto de fórmula (V)
en la que R, R_{2} y R_{3} son
como se han definido en la reivindicación
1.
12. Un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 11, que es:
\bullet diisopropilamida de
2-[2-t-butil-2H-tetrazol-5-il]-fenil
magnesio;
\bullet diisopropilamida de
2-[2-sodio-2H-tetrazol-5-il]-fenil
magnesio; o
\bullet diisopropilamida de
2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil
magnesio.
13. El uso de un compuesto de fórmula (V), como
se ha definido en la reivindicación 11 ó 12, para la preparación de
un compuesto de fórmula (I)
en la que Z es un heterociclo
opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de
nitrógeno; o un resto
amido;
o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
en el que en el compuesto de fórmula (I) el resto Z se selecciona
entre:
2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol-1-ilo;
2-etoxi-7-carboxi-1H-bencimidazol-1-ilo;
2-butil-1,3-diaza-espiro[4,4]non-1-en-4-on-3-ilo
y
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