DE602004010530T2 - Verfahren zur herstellung von phenyltetrazolderivaten - Google Patents
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-
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyltetrazolverbindungen, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von Angiotensin II-Antagonisten verwendbar sind.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Angiotensin II-Antagonisten werden beispielsweise bei der Behandlung von Hypertension, Angstgefühl, Glaukom und Herzversagen eingesetzt. Eine Reihe dieser Verbindungen ist durch eine Biphenyltetrazolgruppe gekennzeichnet und kann durch die nachstehende Formel (I) dargestellt werdenworin Z ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus mit mindestens einem Stickstoffatom oder ein Amidrest ist.
- Vorzugsweise weist der Rest Z die nachstehenden Bedeutungen auf, die spezifische Angiotensin II-Antagonisten identifizieren:
2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol-1-yl (Losartan),
2-Ethoxy-7-carboxy-1H-benzimidazol-1-yl (Candesartan),
2-Butyl-1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-en-4-an-3-yl (Irbesartan) und
(S)-N-(1-Carboxy-2-methylprop-1-yl)-N-pentanoylamino (Valsartan). - Schlüssel-Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind 2-substituierte Phenyltetrazole der Formel (II)worin R ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe oder eine salzbildende Gruppe ist und Y eine -B(OR4)2-Gruppe, worin jede R4-Gruppe unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder eine ZnX-Gruppe ist, worin X ein Halogenatom ist, das aus Chlor-, Brom- und Iodatom ausgewählt ist.
- Eine Reihe von Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) ist bekannt. Beispielsweise umfasst das in der
US-PS 5,039,814 oder in derWO 93/10106 - Die
EP 418 013 - Die
WO 99/01459 worin R wie vorstehend definiert ist, mit einem Grignard-Reagenz der Formel
worin R und X wie vorstehend definiert sind. Diese Verbindung ist jedoch kaum reaktiv und kann nicht als solches in "Quervernetzungs"-Reaktionen für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Daher wird diese Verbindung einer Transmetallierungsreaktion in an sich bekannter Weise unterzogen, um eine Verbindung der Formel (II) wie vorstehend definiert zu erhalten, die sehr viel stärker reaktiv ist. Die Verwendung eines Grignard-Reagenzes ist im Vergleich mit einer Organolithiumverbindung zweifelsohne sicherer, jedoch nach wie vor möglicherweise im industriellen Maßstab gefährlich und macht immer noch spezifische Verfahren erforderlich.
- Es ist daher offensichtlich, dass ein Bedarf für ein Alternativverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) besteht, insbesondere ein Verfahren, das die Verwendung von Grignard-Reagenzien nicht erforderlich macht.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) aufgefunden, das keine Verwendung von Grignard-Reagenzien umfasst und daher sicher ist. Dieses Verfahren ist ferner vom industriellen Standpunkt her vorteilhafter, da es höhere Ausbeuten bereitstellt, weniger kostenintensiv ist und weniger Herstellungsschritte einbezieht.
- Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II)worin R ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe oder eine salzbildende Gruppe ist und Y eine -B(OR4)2-Gruppe, worin jede R4-Gruppe unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder eine -ZnX-Gruppe ist, worin X ein Halogenatom ist, das aus Chlor-, Brom- und Iodatom ausgewählt ist,
das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)worin R wie vorstehend definiert ist und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, eine gerade oder verzweigte C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl- oder Trialkylsilylgruppe sind oder R2 und R3 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 weiteren Heteroatomen, die unabhängig aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom ausgewählt sind, ausbilden,
mit entweder einer Verbindung der Formel (VI)
oder mit einer Verbindung der Formel (VIa)
und, falls erforderlich, die darauf folgende Hydrolyse des sich ergebenden Boronsäureesters der Formel (II) umfasst. - Der Begriff "Schutzgruppe R" betrifft eine bekannte Tetrazolring-Schutzgruppe, vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Phenylgruppen substituiert ist, die wiederum gegebenenfalls mit beispielsweise C1-C4-Alkoxy- oder C1-C4-Alkylthiogruppe substituiert sind. Bevorzugte Beispiele für R sind tert-Butyl-, para-Methoxybenzyl-, Trityl- und 1-Methyl-1-phenylethylgruppen, wobei die letztere besonders bevorzugt ist.
- Der Begriff "salzbildende Gruppe R" betrifft beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetall, vorzugsweise Natrium, Kalium oder Magnesium, mehr bevorzugt Natrium.
- Wenn R2 und R3 C1-C6-Alkylgruppen sind, sind sie vorzugsweise C3-C6-Alkylgruppen, mehr bevorzugt Isopropyl-, sec-Butyl-, tert-Butylgruppen, am meisten bevorzugt Isopropylgruppe.
- Wenn R2 und R3 C3-C6-Cycloalkylgruppen sind, sind sie vorzugsweise Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen.
- Wenn R2 und R3 Trialkylsilylgruppen sind, sind sie vorzugsweise Trimethylsilylgruppe.
- Wenn R4 eine C1-C6-Alkylgruppe ist, ist sie vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe, mehr bevorzugt eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, sec-Butyl-, tert-Butylgruppe, und am meisten bevorzugt eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe.
- Der Begriff "heterocyclischer Ring" wie vorstehend definiert betrifft vorzugsweise Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidingruppen, mehr bevorzugt 2,2,6,6-Tetramethylpiperidingruppe.
- Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) oder (VIa) erfolgt typischerweise in einem Etherlösungsmittel, vorzugsweise Ethylether, Dioxan, Methyl-tert-Butylether, Tetrahydrofuran oder Gemischen davon, oder Gemischen davon mit apolaren Lösungsmitteln, vorzugsweise Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol, mehr bevorzugt Tetrahydrofuran. Das stöchiometrische Verhältnis einer Verbindung der Formel (VI) oder (VIa) zu einer Verbindung der Formel (V) beträgt etwa 1,0 bis etwa 5,0, vorzugsweise 1,1 bis 3,0. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 20°C bis zu der Rücklauftemperatur des Reaktionsgemisches. Reaktionszeiten hängen von der Temperatur ab und der Verlauf der Umsetzung wird durch herkömmliche analytische Verfahren überwacht.
- Die Hydrolyse eines Boronsäureesters der Formel (II), um eine entsprechende Verbindung der Formel (II) zu erhalten, worin R4 ein Wasserstoffatom ist, kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch Zugabe einer mineralischen oder organischen Säure, insbesondere Phosphor-, Chlorwasserstoff- oder Essigsäure, zu dem Reaktionsgemisch.
- Die Verbindungen der Formel (II), worin R eine 1-Methyl-1-phenylethylgruppe ist und Y eine -B(OR4)2-Gruppe ist, worin R4 wie vorstehend definiert ist, sind neu und ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand.
- Bevorzugte Beispiele sind diejenigen, in denen jede R4-Gruppe unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe ist.
- Besonders bevorzugt sind die nachstehenden Verbindungen:
- • 2-[2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]phenylboronsäure,
- • 2-[2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]phenylboronsäuremethylester und
- • 2-[2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]phenylboronsäureisopropylester.
- Die Verbindungen der Formel (V) sind neu und sind ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand.
- Bevorzugte Beispiele für Verbindungen der Formel (V) sind:
- • 2-[2-t-Butyl-2H-tetrazol-5-yl]phenylmagnesiumdiisopropylamid,
- • 2-[2-Natrium-2H-tetrazol-5-yl]phenylmagnesiumdiisopropylamid und
- • 2-[2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]phenylmagnesiumdiisopropylamid,
- Verbindungen (V) können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (III)worin R wie vorstehend definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VII)
- Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (VII) erfolgt typischerweise in einem Etherlösungsmittel, beispielsweise Ethylether, Dioxan, Methyl-tert-Butylether, Tetrahydrofuran oder Gemischen davon, oder Gemischen davon mit apolaren Lösungsmitteln, vorzugsweise Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol, mehr bevorzugt Tetrahydrofuran. Das stöchiometrische Verhältnis einer Verbindung der Formel (VII) zu einer Verbindung der Formel (III) beträgt etwa 0,5 bis etwa 3,0, vorzugsweise 1,0 bis 2,0. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 20°C bis zu der Rücklauftemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rücklauftempe ratur. Reaktionszeiten hängen von der Temperatur ab und der Reaktionsverlauf wird durch herkömmliche analytische Verfahren überwacht. Die sich ergebende Verbindung der Formel (V), die gegebenenfalls isoliert werden kann, wird sodann mit einer Verbindung der Formel (VI) oder (VIa) umgesetzt.
- Die Verbindungen der Formel (VII) können in an sich bekannter Weise, Beispielsweise wie in der
DE 100 61 317 beschrieben, erhalten werden. Vorzugsweise werden die sich ergebenden Verbindungen der Formel (VII) mit Verbindungen der Formel (III) ohne eine Isolierung umgesetzt. - Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin Z ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus mit mindestens einem Stickstoffatom oder ein Amidrest ist.
- Vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel (V) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verwendet, worin Z ausgewählt ist aus:
2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol-1-yl,
2-Ethoxy-7-carboxy-1H-benzimidazol-1-yl,
2-Butyl-1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-en-4-an-3-yl und
(S)-N-(1-Carboxy-2-methylprop-1-yl)-N-pentanoylamino,
am meisten bevorzugt 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol-1-yl. - Die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise gemäß der
EP 846117 WO 95/32962 - Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen weiter die Erfindung.
- Beispiel 1: Herstellung von 2-[2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)phenylzinkchlorid (II)
- Ein Gemisch aus 2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-5-phenyl-2H-tetrazol (5,0 g; 20,3 mmol) und Magnesiumdiisopropylamid (0,75 M Lösung in THF; 40 ml) wird drei Stunden refluxiert. Das Gemisch wird sodann abgekühlt und mit einer Zinkchloridlösung (5,4 g; 40,0 mmol) in THF (29 ml) verdünnt. Das sich ergebende Gemisch wird weitere zwei Stunden refluxiert.
- 1H-NMR-Analyse nach Behandlung mit deuteriertem Wasser zeigt eine Umwandlung zu Organozink zu mehr als 96%.
- Beispiel 2: Herstellung von 2-[2-Trityl-2H-tetrazol-5-yl]phenylmagnesiumdiisopropylamid (V)
- Ein Gemisch aus 1-Trityl-5-phenyl-2H-tetrazol (7,9 g; 20,3 mmol) und Magnesiumdiisopropylamid (0,75 M Lösung in THF; 40 ml) wird drei Stunden refluxiert.
- 1H-NMR-Analyse nach Behandlung mit deuteriertem Wasser zeigt eine 67%ige Umwandlung zu Organomagnesium.
- Beispiel 3: Herstellung von 2-[2-t-Butyl-2H-tetrazol-5-yl]phenylmagnesiumdiisopropylamid (V)
- Ein Gemisch aus 1-t-Butyl-5-phenyl-2H-tetrazol (4,1 g; 20,3 mmol) und Magnesiumdiisopropylamid (0,75 M Lösung in THF; 40 ml) wird drei Stunden refluxiert.
- 1H-NMR-Analyse nach Behandlung mit deuteriertem Wasser zeigt eine 75%ige Umwandlung zu Organomagnesium.
- Beispiel 4: Herstellung von 2-[2-Natrium-2H-tetrazol-5-yl]phenylmagnesiumdiisopropylamid (V)
- Ein Gemisch aus 5-Phenyl-2H-tetrazolnatriumsalz (3,4g; 20,3 mmol) und Magnesiumdiisopropylamid (0,75 M Lösung in THF; 40 ml) wird drei Stunden refluxiert.
- 1H-NMR-Analyse nach Behandlung mit deuteriertem Wasser zeigt eine 75%ige Umwandlung zu Organomagnesium.
- Beispiel 5: Herstellung von 2-(2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)phenyl)magnesiumisopropylamid (V)
- Ein 2 Liter-Reaktionsgefäß wird mit 600 ml einer 0,75 M Magnesiumdiisopropylamidlösung und 100 g 2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-5-phenyl-2H-tetrazol beschickt. Das Gemisch wird vier Stunden refluxiert, sodann die Reaktion mit 1 g 2-(2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)phenyl)magnesiumisopropylamid beimpft und sodann weitere 16 Stunden refluxiert. Das sich ergebende Gemisch wird auf 20–30°C abgekühlt, durch Absaugen unter einer inerten Atmosphäre filtriert und sodann mit THF gewaschen, um 102 g 2-(2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)phenyl)magnesiumisopropylamid zu liefern.
1H-NMR (CD3OD), (δ, ppm): 8,15 (1H, m); 7,43 (3H, m); 7,31 (3H, m); 7,18 (2H, d); 2,91 (2H, set); 2,20 (6H, s); 1,02 (12H, d). - Beispiel 6: Herstellung von 2-(2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)phenyl)boronsäure (II)
- Ein 2 Liter-Reaktionsgefäß wird mit 102 g 2-(2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)phenyl)magnesiumisopropylamid und 250 ml THF beschickt. Die Suspension wird auf 0–5°C abgekühlt und mit 58,3 g Trimethylborat innerhalb von 20 Minuten versetzt. Das Gemisch wird sodann allmählich auf Raumtemperatur erwärmt, mindestens zwei Stunden gerührt und sodann auf einen pH-Wert von 2,5 bis 3 mit Phosphorsäure verdünnt. Die sich ergebende Lösung wird auf 30–35°C erwärmt und bei dieser Temperatur zwei Stunden gehalten. Sodann wird das Rühren unterbrochen und die wässrige Phase wird verworfen. 250 ml Wasser werden zu der organischen Phase hinzugegeben und das sich ergebende Gemisch wird unter vermindertem Druck einkonzentriert, um THF zu entfernen. Das sich ergebende Ge misch wird mit 60 ml Toluol verdünnt und bei Raumtemperatur mindestens drei Stunden gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser und Toluol gewaschen. Nach Trocknen bei 60°C unter vermindertem Druckwerden 60 g 2-(2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)phenyl)boronsäure erhalten.
1H-NMR (DMSO, d6), (δ, ppm): 8,00 (2H, s); 7,90 (1H, m); 7,48 (3H, m); 7,31 (3H, m); 7,18 (2H, d); 2,15 (6H, s). - Beispiel 7: Herstellung von 2-(2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)phenyl)boronsäuremethylester (II)
- Ein 2 Liter-Reaktionsgefäß wird mit 102 g 2-(2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)phenyl)magnesiumisopropylamid und 250 ml THF beschickt. Die Suspension wird auf 0–5°C abgekühlt und mit 58,3 g Trimethylborat innerhalb von 20 Minuten versetzt. Das Gemisch wurde sodann allmählich auf Raumtemperatur erwärmt, mindestens zwei Stunden gerührt und sodann mit Wasser und Toluol verdünnt. Die wässrige Phase wird verworfen und die organische Phase wird bis zu einem Rückstand verdampft. 70 g eines Öls aus 2-(2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)phenyl)boronsäuremethylestermethylester werden erhalten.
1H-NMR (DMSO, d6), (δ, ppm): 7,90 (1H, m); 7,48 (3H, m); 7,31 (3H, m); 7,18 (2H, d); 3,17 (6H, s); 2,15 (6H, s). - Unter Befolgung des gleichen Verfahrens wird 2-(2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)phenyl)boronsäureisopropylester erhalten.
Claims (14)
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II)worin R ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist und Y eine -B(OR4)2-Gruppe, worin jede R4-Gruppe unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder eine -ZnX-Gruppe ist, worin X ein Halogenatom ist, das aus Chlor-, Brom- und Iodatom ausgewählt ist, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
worin R wie vorstehend definiert ist und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, eine gerade oder verzweigte C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl- oder Trialkylsilylgruppe sind oder R2 und R3 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 weiteren Heteroatomen, die unabhängig aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom ausgewählt sind, ausbilden, mit entweder einer Verbindung der Formel (VI)
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das stöchiometrische Verhältnis einer Verbindung der Formel (VI) oder (VIa) zu einer Verbindung der Formel (V) 1,0 bis 5,0 beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei das stöchiometrische Verhältnis einer Verbindung der Formel (VI) oder (VIa) zu einer Verbindung der Formel (V) 1,1 bis 3,0 beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Umsetzung in einem Etherlösungsmittel oder Gemischen davon mit einem apolaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20°C bis zu der Rücklauftemperatur erfolgt.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel (V) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VII)
- Verfahren nach Anspruch 5, wobei das stöchiometrische Verhältnis einer Verbindung der Formel (VII) zu einer Verbindung der Formel (III) 0,5 bis 3,0 beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 6, wobei das stöchiometrische Verhältnis einer Verbindung der Formel (VII) zu einer Verbindung der Formel (III) 1,0 bis 2,0 beträgt.
- Verbindung der Formel (II), wie in Anspruch 1 definiert, wobei R eine 1-Methyl-1-phenylethylgruppe ist und Y eine -B(OR4)2-Gruppe ist, worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist.
- Verbindung wie in Anspruch 8 definiert, wobei jede R4-Gruppe unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe ist.
- Verbindung wie in Anspruch 8 definiert, die wie folgt ist: 2-[2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]phenylboronsäure, 2-[2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]phenylboronsäuremethylester oder 2-[2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]phenylboronsäureisopropylester.
- Verbindung der Formel (V)worin R, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
- Verbindung wie in Anspruch 11 definiert, die wie folgt ist: 2-[2-t-Butyl-2H-tetrazol-5-yl]phenylmagnesiumdiisopropylamid, 2-[2-Natrium-2H-tetrazol-5-yl]phenylmagnesiumdiisopropylamid oder 2-[2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]phenylmagnesiumdiisopropylamid.
- Verwendung einer Verbindung der Formel (V) wie in Anspruch 11 oder 12 definiert zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)worin Z ein gegebenenfalls substituierter Heterozyklus mit mindestens einem Stickstoffatom oder ein Amidrest ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
- Verwendung nach Anspruch 13, wobei in der Verbindung der Formel (I) der Rest Z ausgewählt ist aus: 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol-1-yl, 2-Ethoxy-7-carboxy-1H-benzimidazol-1-yl, 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-an-3-yl und (S)-N-(1-Carboxy-2-methylprop-1-yl)-N-pentanoylamino.
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