NO331810B1 - Fremgangsmate for fremstillingen av fenyltetrazolderivater - Google Patents
Fremgangsmate for fremstillingen av fenyltetrazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO331810B1 NO331810B1 NO20060603A NO20060603A NO331810B1 NO 331810 B1 NO331810 B1 NO 331810B1 NO 20060603 A NO20060603 A NO 20060603A NO 20060603 A NO20060603 A NO 20060603A NO 331810 B1 NO331810 B1 NO 331810B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- methyl
- tetrazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- -1 borane ester Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNWDFABRNAYBAB-UHFFFAOYSA-N CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)(C)N1N=NC(C=2C(=CC=CC=2)[Mg+])=N1 Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)(C)N1N=NC(C=2C(=CC=CC=2)[Mg+])=N1 YNWDFABRNAYBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IUIHVAAOQRIJBU-UHFFFAOYSA-N CC(C)[N-]C(C)C.N1=NC(C=2C(=CC=CC=2)[Mg+])=NN1C(C)(C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C.N1=NC(C=2C(=CC=CC=2)[Mg+])=NN1C(C)(C)C1=CC=CC=C1 IUIHVAAOQRIJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNTKUSBWPSUUFD-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2-phenylpropan-2-yl)tetrazol-5-yl]phenyl]boronic acid Chemical compound N1=NC(C=2C(=CC=CC=2)B(O)O)=NN1C(C)(C)C1=CC=CC=C1 NNTKUSBWPSUUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- BIFUIWHZRXJTCA-UHFFFAOYSA-N methoxy-[2-[2-(2-phenylpropan-2-yl)tetrazol-5-yl]phenyl]borinic acid Chemical compound COB(O)C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C)(C)C=2C=CC=CC=2)N=N1 BIFUIWHZRXJTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LNUPNIKDJMPGHG-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC(C)(c1ccccc1)n1nnc(n1)-c1ccccc1[Zn+] Chemical compound [Cl-].CC(C)(c1ccccc1)n1nnc(n1)-c1ccccc1[Zn+] LNUPNIKDJMPGHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N magnesium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)[Mg]N(C(C)C)C(C)C XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRWNVNYVNZBWDD-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-(2-phenylpropan-2-yl)tetrazole Chemical compound N1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C(C)(C)C1=CC=CC=C1 IRWNVNYVNZBWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XONLMFZXTFLVDT-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-5-phenyl-2,3-dihydrotetrazole Chemical compound CC(C)(C)N1NNN=C1C1=CC=CC=C1 XONLMFZXTFLVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATQVIDLKWUFDOQ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1-trityl-2,3-dihydrotetrazole Chemical compound N=1NNN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 ATQVIDLKWUFDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMSYXAJAPWOS-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 CMSMSYXAJAPWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- DNJBKHZOZDVDRH-UHFFFAOYSA-N CC(C)[N-]C(C)C.[Mg+]C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C.[Mg+]C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 DNJBKHZOZDVDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
En fremgangsmåte for fremstillingen av fenyltetiazolderivater med formel (II) hvori R og Y er som definert i beskrivelsen, ved direkte orthometallering av (tetiazol-5-yl)benzen. Forbindelsene med formel (II) er nyttige intermediater for fremstillingen av angiotensin H-antagonister.
Description
OPPFINNELSENS FELT
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av substituerte fenyltetrazolforbindelser, nyttige som intermediater for fremstillingen av angiotensin II-antagonister.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Angiotensin II-antagonister anvendes, for eksempel, i behandlingen av hyper-tensjon, angst, glaukom og hjertesvikt. Flere av disse forbindelser erkarakterisert veden bifenyltetrazolenhet og kan symboliseres ved den følgende formel (I)
hvori Z er en eventuelt substituert heterocykel inneholdende minst ett nitrogenatom; eller en amidorest.
Fortrinnsvis har resten Z de følgende betydninger, som identifiserer spesifikke angiotensin II-antagonister: 2-butyl-4-klor-5-hydroksymetyl-imidazol-l-yl (losartan);
2-etoksy-7-karboksy-lH-benzimidazol-l-yl (kandesartan);
2-butyl-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-en-4-on-3-yl (irbesartan); og (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoylamino (valsartan).
Nøkkelintermediater for fremstillingen av forbindelser med formel (I) er 2-substituerte fenyltetrazoler med formel (II) hvor R er hydrogen, en beskyttelsesgruppe eller en saltdannende gruppe og Y er en -B(OR4)2-gruppe, hvori hver R4er uavhengig hydrogen eller d-C6alkyl; eller en ZnX-gruppe, hvori X er et halogenatom valgt fra klor, brom og jod.
Flere av fremgangsmåtene for fremstillingen av forbindelsene med formel (II) er kjent. For eksempel omfatter fremgangsmåten vist i US 5 039 814 eller i WO 93/10106 ortho-litieringen av fenyltetrazolen og den etterfølgende transmetalleringsreaksjon. De viktigste ulemper ved fremgangsmåten ligger i be-hovet for å anvende en organolitiumforbindelse, dvs. en forbindelse som krever bestemte sikkerhetsforholdsregler når anvendt i en industriell skala, på grunn av dens høye brennbarhet og reaktivitet.
WO 99/01459 løser delvis problemene som stammer fra anvendelsen av orga-nolitiumforbindelser ved å reagere en forbindelse med formel (III)
hvor R er som definert over,
med et Grignard-reagens med formel
hvor Ri er Ci-C6alkyl eller benzyl og X er som definert over; i nærvær av katalytiske mengder av et sekundært amin, som virker som en disaggre-gerende middel (disaggregant) av Grignard-reagenset;
og derved oppnår en forbindelse med formel (IV)
hvori R og X er som definert over. Denne forbindelse er imidlertid nesten ikke reaktiv og kan ikke anvendes som sådan i "krysskoblingsreaksjoner" for fremstillingen av forbindelser med formel (I). Derfor underkastes denne forbindelse en transmetalleringsreaksjon, i henhold til kjente prosedyrer, for å oppnå en forbindelse med formel (II) som definert over, som er mye mer reaktiv. Anvendelsen av et Grignard-reagens, sammenlignet med en organolitiumforbindelse, er utvilsomt sikrere, men fremdeles potensielt farlig i en industriell skala og krever fortsatt spesifikke prosedyrer.
Det er derfor åpenbart at det fremdeles er behov for en alternativ fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (II), spesielt en fremgangsmåte som ikke krever anvendelsen av Grignard-reagenser.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Det har nå blitt funnet en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (II) som ikke involverer anvendelsen av Grignard-reagenser og derfor er sikrere; videre er denne fremgangsmåte mer fordelaktig fra det industrielle synspunkt fordi den gir høyere utbytter, er mindre kostbar og involverer færre fremstillingstrinn.
Derfor vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (II)
hvori R er hydrogen, en beskyttelsesgruppe eller en saltdannende gruppe og Y
er en -B(OR4)2-gruppe, hvor hver R4er uavhengig hydrogen eller d-C6alkyl; eller
en -ZnX-gruppe, hvori X er et halogenatom valgt fra klor, brom og jod; som omfatter reaksjonen av en forbindelse med formel (V)
hvori R er som definert over og R2og R3, som kan være det samme eller forskjellige, er rett eller forgrenet Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, trialkylsilyl, eller R2og R3, tatt sammen med nitrogenatomet de er bundet til, danner en mettet, eventuelt substituert, heterocyklisk ring, inneholdende ett til to ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;
enten med en forbindelse med formel (VI)
hvori X er som definert over; eller med en forbindelse med formel (Via)
hvori hver R'4er uavhengig Ci-C6alkyl,
og, hvis ønsket, den etterfølgende hydrolyse av den resulterende borester med formel (II).
Begrepet "beskyttelsesgruppe R" betyr en tetrazolringbeskyttelsesgruppe kjent i faget, fortrinnsvis et rett eller forgrenet Ci-C6alkyl, eventuelt substituert med én eller flere fenylgrupper, i sin tur eventuelt substituert, for eksempel med Ci-C4alkoksy eller Ci-C4alkyltio. Foretrukne eksempler på R er tert-butyl, para-metoksybenzyl, trityl og 1-metyl-l-fenyletyl, den sistnevnte er spesielt foretrukket.
Begrepet "saltdannende gruppe R" betyr, for eksempel, et alkali- eller alkali- jordmetall, fortrinnsvis natrium, kalium eller magnesium, mer foretrukket natrium.
Nar R2og R3er d-C6alkylgrupper, er de fortrinnsvis C3-C6alkylgrupper, mer foretrukket isopropyl, sek-butyl, tert-butyl, mest foretrukket isopropyl.
Når R2og R3er C3-C6cykloalkylgrupper, er de fortrinnsvis cyklopentyl og cyk-loheksyl.
Når R2og R3er trialkylsilylgrupper, er de fortrinnsvis trimetylsilyl.
Når R4er en d-C6alkylgruppe, er den fortrinnsvis en rett eller forgrenet d-C4 alkylgruppe, mer foretrukket metyl, etyl propyl, isopropyl, sek-butyl, tert-butyl, mest foretrukket metyl, etyl eller isopropyl.
Begrepet "heterocyklisk ring" som definert over betyr fortrinnsvis piperidin, piperazin, morfolin, pyrrolidin, mer foretrukket 2,2,6,6-tetrametylpiperidin.
Reaksjonen av en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VI) eller (Via) utføres typisk i et eterløsningsmiddel, fortrinnsvis etyleter, dioksan, metyl-tert-butyleter, tetrahydrofuran eller blandinger derav, eller blandinger derav med apolare løsningsmidler, fortrinnsvis heksan, heptan, cykloheksan, benzen, toluen og xylen, mer foretrukket tetra hyd rof uran. Det støkiometriske forhold av en forbindelse med formel (VI) eller (Via) til en forbindelse med formel (V) strekker seg fra omtrent 1,0 til omtrent 5,0, fortrinnsvis fra 1,1 til 3,0. Reaksjonen utføres ved en temperatur som strekker seg fra ca 20 °C til reaksjonsblandingens reflukstemperatur. Reaksjonstider avhenger av temperaturen og reaksjonens utvikling overvåkes ved konven-sjonelle analytiske metoder.
Hydrolysen av en borester med formel (II) for å oppnå en tilsvarende forbindelse med formel (II) hvor R4er hydrogen, kan utføres i henhold til kjente metoder, for eksempel ved tilsetning av en mineral- eller organisk syre, spesielt fosfor-, salt- eller eddikssyre, til reaksjonsblandingen.
Forbindelsene med formel (II) hvori R er en 1-metyl-l-fenyl-etylgruppe og Y er en -B(OR4)2-gruppe, hvor R4er som definert over, er nye og er en ytterligere gjenstand av oppfinnelsen.
Foretrukne eksempler er de hvor hver R4er uavhengig hydrogen, metyl, etyl eller isopropyl.
Spesielt foretrukne er de følgende forbindelser:
• 2-[2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl]-fenylborsyre; •2-[2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl]-fenylborsyre-metyl-ester; og •2-[2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl]-fenylborsyre-isopropyl-ester.
Forbindelsene med formel (V) er nye og er en ytterligere gjenstand av den foreliggende oppfinnelse.
Foretrukne eksempler på forbindelser med formel (V) er:
• 2-[2-t-butyl-2H-tetrazol-5-yl]-fenyl-magnesium-diisopropylamid; •2-[2-natrium-2H-tetrazol-5-yl]-fenyl-magnesium-diisopropylamid; og • 2-[2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl]-fenyl-magnesiumdiisopropylamid,
spesielt den sistnevnte.
Forbindelser (V) kan fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel (III)
hvori R er som definert over,
med forbindelser med formel (VII)
hvori R2og R3er som definert over.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (III) og en forbindelse med formel (VII) utføres typisk i et eterløsningsmiddel, for eksempel etyleter, dioksan, metyl-tert-butyleter, tetra hyd rof uran eller blandinger derav, eller blandinger derav med apolare løsningsmidler, fortrinnsvis heksan, heptan, cykloheksan, benzen, toluen og xylen, mer foretrukket tetra hyd rof uran. Det støkiometriske forhold av en forbindelse med formel (VII) til en forbindelse med formel (III) strekker seg fra omtrent 0,5 til omtrent 3,0, fortrinnsvis fra 1,0 til 2,0. Reaksjonen utføres ved en temperatur som strekker seg fra ca 20 °C til reaksjonsblandingens reflukstemperatur, fortrinnsvis ved reflukstemperaturen. Reaksjonstider avhenger av temperaturen, og utviklingen av reaksjonen overvåkes ved konvensjonell analytiske metoder. Den resulterende forbindelse med formel (V), som eventuelt kan isoleres, reageres deretter med en forbindelse med formel (VI) eller (Via).
Forbindelsene med formel (VII) kan oppnås i henhold til kjente prosesser, for eksempel som beskrevet i DE 100 61 317. Fortrinnsvis reageres de resulterende forbindelser med formel (VII) med forbindelser med formel (III) uten å bli isolert.
En ytterligere gjenstand av oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse med formel (V) for fremstillingen av en forbindelse med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Z er en eventuelt substituert heterocykel, inneholdende minst ett nitrogenatom; eller en amidorest.
Fortrinnsvis anvendes en forbindelse med formel (V) for fremstillingen av en forbindelse med formel (I) hvor Z er valgt fra: 2-butyl-4-klor-5-hydroksymetyl-imidazol-l-yl; -etoksy-7-karboksy-lH-benzimidazol-l-yl;
2-butyl-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-en-4-on-3-yl og
(S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoylamino,
mest foretrukket 2-butyl-4-klor-5-hydroksymetyl-imidazol-l-yl.
Fremstillingen av en forbindelse med formel (I) fra en forbindelse med formel (II) kan utføres for eksempel i henhold til EP 846117 eller WO 95/32962.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1: Fremstilling av 2-[2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl]-fenyl-sinkklorid (II)
En blanding av 2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-5-fenyl-2H-tetrazol (5,0 g; 20,3 mmol) og magnesiumdiisopropylamid (0,75 M løsning i THF; 40 ml) reflukseres i 3 h. Blandingen avkjøles deretter og fortynnes med en sinkkloridløsning (5,4 g; 40,0 mmol) i THF (29 ml). Den resulterende blanding reflukseres i ytterligere 2 h.
<1>H-NMR-analyse, etter behandling med deuterert vann, viser en omdanning til organosink høyere enn 96 %.
Eksempel 2: Fremstilling av 2-[2-trityl-2H-tetrazol-5-yl]-fenyl-magnesium-diisopropylamid (V)
En blanding av l-trityl-5-fenyl-2H-tetrazol (7,9 g; 20,3 mmol) og magnesiumdiisopropylamid (0,75 M løsning i THF; 40 ml) reflukseres i 3 h.
<1>H-NMR-analyse, etter behandling med deuterert vann, viser en 67 % omdanning til organomagnesium.
Eksempel 3: Fremstilling av 2-[2-t-butyl-2H-tetrazol-5-yl]-fenyl-magnesium-diisopropylamid (V)
En blanding av l-t-butyl-5-fenyl-2H-tetrazol (4,1 g; 20,3 mmol) og magnesiumdiisopropylamid (0,75 M løsning i THF; 40 ml) reflukseres i 3 h.
^-NMR-analyse, etter behandling med deuterert vann, viser en 75 % omdanning til organomagnesium.
Eksempel 4: Fremstilling av 2-[2-natrium-2H-tetrazol-5-yl]-fenyl-magnesium-diisopropylamid (V)
En blanding av 5-fenyl-2H-tetrazol-natriumsalt (3,4 g; 20,3 mmol) og magnesiumdiisopropylamid (0,75 M løsning i THF; 40 ml) reflukseres i 3 h.
<1>H-NMR-analyse, etter behandling med deuterert vann, viser en 75 % omdanning til organomagnesium.
Eksempel 5: Fremstilling av 2-(2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl)-magnesium-isopropylamid (V)
En 2 liter reaktor fylles med 600 ml av en magnesiumdiisopropylamid 0,75 M løsning og 100 g 2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-5-fenyl-2H-tetrazol. Blandingen reflukseres i 4 h, deretter kimes reaksjonen med 1 g 2-(2-(l-metyl-l-fenyletyl)-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl)-magnesium-isopropylamid og reflukseres deretter i ytterligere 16 h. Den resulterende blanding avkjøles til 20-30 °C, filtreres ved sug under inert atmosfære, vaskes deretter med THF for å gi 102 g 2-(2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl)-magnesium-isopropyl-amid.
<*>H NMR (CD3OD), (8, ppm): 8,15 (1H, m); 7,43 (3H, m); 7,31 (3H, m); 7,18 (2H, d); 2,91 (2H, set); 2,20 (6H, s); 1,02 (12H, d). ;Eksempel 6: Fremstilling av 2-(2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl)-borsyre (II) ;En 2 liter reaktor fylles med 102 g 2-(2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl)-magnesium-isopropylamid og 250 ml THF. Suspensjonen avkjøles til 0-5 °C og tilsette 58,3 g trimetylborat på 20 minutter. Blandingen varmes deretter gradvis til romtemperatur, etterlates under omrøring i minst 2 h, fortynnes deretter til pH 2,5-3 med fosforsyre. Den resulterende løsning varmes til 30-35 °C og holdes ved denne temperatur i 2 h, deretter avbrytes omrøring og den vandige fase kastes. 250 ml vann settes til den organiske fase og den resulterende blanding konsentreres under vakuum for å fjerne THF. Den resulterende blanding fortynnes med 60 ml toluen og etterlates under omrøring ved romtemperatur i minst 3 h. Det presipiterte produkt filtreres og vaskes med vann og toluen. Etter tørking ved 60 °C under vakuum oppnås 60 g 2-(2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl)-borsyre. ;<*>H NMR (DMSO d6), (8, ppm): 8,00 (2H, s); 7,90 (1H, m); 7,48 (3H, m); 7,31 (3H, m); 7,18 (2H, d); 2,15 (6H, s).
Eksempel 7: Fremstilling av 2-(2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl)-borsyre-metylester (II)
En 2 liter reaktor fylles med 102 g 2-(2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl)-magnesium-isopropylamid og 250 ml THF. Suspensjonen avkjøles til 0-5 °C og tilsettes 58,3 g trimetylborat på 20 minutter. Blandingen varmes gradvis til romtemperatur, etterlates under omrøring i minst 2 h, fortynnes deretter med vann og toluen. Den vandige fase kastes og den organiske fase dampes inn til et residu. 70 g av en olje bestående av 2-(2-(l-metyl-l-fenyletyl)-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl)-borsyre-metylester-metylester.
<X>H NMR (DMSO d6), (8, ppm): 7,90 (1H, m); 7,48 (3H, m); 7,31 (3H, m); 7,18 (2H, d); 3,17 (6H, s); 2,15 (6H, s).
Ved å følge den samme prosedyre oppnås 2-(2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl)-borsyre-isopropylester.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel (II)
hvor R er hydrogen, en beskyttelsesgruppe eller et alkali- eller jordalkalimetall og Y er en -B(OR4)2-gruppe, hvori hver R4er uavhengig hydrogen eller Ci-Ce alkyl; eller en -ZnX-gruppe, hvori X er et halogenatom valgt fra klor, brom og jod;
hvilken omfatter reaksjonen av en forbindelse med formel (V)
hvori R er som definert over og R2og R3, som kan være like eller forskjellige, er rett eller forgrenet Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, trialkylsilyl, eller R2og R3, tatt sammen med nitrogenatomet de er bundet til, danner en mettet, eventuelt substituert, heterocyklisk ring, inneholdende ett til to ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;
enten med en forbindelse med formel (VI)
hvori X er som definert over;
eller med en forbindelse med formel (Via) B(OR'4)3(Via)
hvori hver R'4er uavhengig Ci-C6alkyl,
og, hvis ønsket, den etterfølgende hydrolyse av den resulterende boranester med formel (II).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det støkiometriske forhold av en forbindelse med formel (VI) eller (Via) til en forbindelse med formel (V) strekker seg fra 1,0 til 5,0.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor det støkiometriske forhold av en forbindelse med formel (VI) eller (Via) til en forbindelse med formel (V) strekker seg fra 1,1 til 3,0.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor reaksjonen utføres i et eter oppløsningsmiddel eller blandinger derav med et apolart oppløsningsmiddel, ved en temperatur som strekker seg fra 20 °C til reflukstemperaturen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor en forbindelse med formel (V) fremstilles ved reaksjon mellom en forbindelse med formel (III)
hvori R er som definert i krav 1, med en forbindelse med formel (VII)
hvori R2og R3er som definert i krav 1.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor det støkiometriske forhold av en forbindelse med formel (VII) til en forbindelse med formel (III) strekker seg fra 0,5 til 3,0.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor det støkiometriske forhold av en forbindelse med formel (VII) til en forbindelse med formel (III) strekker seg fra 1,0 til 2,0.
8. Forbindelse med formel (II), som definert i krav 1, hvori R er en 1-metyl-l-fenyl-etylgruppe og Y er en -B(OR4)2-gruppe, hvor R4er som definert i krav 1.
9. Forbindelse som definert i krav 8, hvori hver R4er uavhengig hydrogen, metyl, etyl eller isopropyl.
10. Forbindelse ifølge krav 8, som er: • 2-[2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl]-fenylborsyre; •2-[2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl]-fenylborsyre-metylester; eller •2-[2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl]-fenylborsyre-isopropyl-ester.
11. Forbindelse med formel (V)
hvori R, R2og R3er som definert i krav 1.
12. Forbindelse som definert i krav 11, som er: • 2-[2-t-butyl-2H-tetrazol-5-yl]-fenyl-magnesium-diisopropylamid; •2-[2-natrium-2H-tetrazol-5-yl]-fenyl-magnesium-diisopropylamid;
eller • 2-[2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl]-fenyl-magnesiumdiisopropylamid.
13. Anvendelsen av en forbindelse med formel (V), ifølge krav 11 eller 12, for fremstillingen av en forbindelse med formel (I)
hvor Z er en eventuelt substituert heterocykel inneholdende minst ett nitrogenatom; eller en amidorest;
eller av et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvori i forbindelsen med formel (I) resten Z er valgt fra: 2-butyl-4-klor-5-hydroksymetyl-imidazol-l-yl; 2-etoksy-7-karboksy-lH-benzimidazol-l-yl; 2-butyl-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-en-4-on-3-yl og (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoylamino.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20031638 ITMI20031638A1 (it) | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Processo per la preparazione di composti feniltetrazolici. |
| ITMI20040929 ITMI20040929A1 (it) | 2004-05-07 | 2004-05-07 | Processo per la preparazione di derivati feniltetrazolici |
| PCT/EP2004/008576 WO2005014560A1 (en) | 2003-08-08 | 2004-07-30 | A process for the preparation of phenyltetrazole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20060603L NO20060603L (no) | 2006-02-07 |
| NO331810B1 true NO331810B1 (no) | 2012-04-10 |
Family
ID=34137786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20060603A NO331810B1 (no) | 2003-08-08 | 2006-02-07 | Fremgangsmate for fremstillingen av fenyltetrazolderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7385062B2 (no) |
| EP (1) | EP1660463B1 (no) |
| JP (1) | JP2007501770A (no) |
| KR (1) | KR20060052974A (no) |
| CN (1) | CN100540541C (no) |
| AT (1) | ATE380183T1 (no) |
| CA (1) | CA2534892A1 (no) |
| DE (1) | DE602004010530T2 (no) |
| DK (1) | DK1660463T3 (no) |
| ES (1) | ES2273619T3 (no) |
| HK (1) | HK1094575A1 (no) |
| IL (1) | IL173582A0 (no) |
| MX (1) | MXPA06001485A (no) |
| NO (1) | NO331810B1 (no) |
| PL (1) | PL1660463T3 (no) |
| PT (1) | PT1660463E (no) |
| WO (1) | WO2005014560A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0316546D0 (en) * | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| ES2264641B1 (es) * | 2005-06-17 | 2008-03-01 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de derivados de bencimidazol y sus intermedios. |
| GB0514206D0 (en) * | 2005-07-11 | 2005-08-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2300175B1 (es) * | 2006-02-14 | 2009-06-08 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| ITMI20061848A1 (it) | 2006-09-27 | 2008-03-28 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di composti feniltetrazolici |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0418013A3 (en) | 1989-09-11 | 1991-08-28 | Arch Development Corporation | Direct magnesiation of organic materials |
| JPH08500323A (ja) | 1991-11-18 | 1996-01-16 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | Ａ▲ｉｉ▼受容体アンタゴニストの合成のためのテトラゾリルフェニルボロン酸中間体 |
| JPH06306077A (ja) * | 1993-04-23 | 1994-11-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロトリアゾール誘導体 |
| DE4320432A1 (de) * | 1993-06-21 | 1994-12-22 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate |
| US5965738A (en) * | 1994-09-20 | 1999-10-12 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing N-biphenylmethylthiadiazoline derivative or salt thereof and intermediate for producing the same |
| IT1292437B1 (it) * | 1997-06-30 | 1999-02-08 | Zambon Spa | Processo di orto-metallazione utile per la sintesi di 1 - tetrazol- 5-il) benzeni 2-sostituiti |
-
2004
- 2004-07-30 EP EP04763657A patent/EP1660463B1/en not_active Not-in-force
- 2004-07-30 AT AT04763657T patent/ATE380183T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-30 US US10/567,492 patent/US7385062B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-30 PL PL04763657T patent/PL1660463T3/pl unknown
- 2004-07-30 WO PCT/EP2004/008576 patent/WO2005014560A1/en active IP Right Grant
- 2004-07-30 DK DK04763657T patent/DK1660463T3/da active
- 2004-07-30 DE DE602004010530T patent/DE602004010530T2/de active Active
- 2004-07-30 CN CNB2004800227185A patent/CN100540541C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-30 ES ES04763657T patent/ES2273619T3/es active Active
- 2004-07-30 JP JP2006522299A patent/JP2007501770A/ja not_active Ceased
- 2004-07-30 MX MXPA06001485A patent/MXPA06001485A/es active IP Right Grant
- 2004-07-30 KR KR1020067002644A patent/KR20060052974A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-07-30 PT PT04763657T patent/PT1660463E/pt unknown
- 2004-07-30 CA CA002534892A patent/CA2534892A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-07 NO NO20060603A patent/NO331810B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-02-07 IL IL173582A patent/IL173582A0/en unknown
-
2007
- 2007-02-08 HK HK07101466A patent/HK1094575A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1660463E (pt) | 2008-02-19 |
| WO2005014560A1 (en) | 2005-02-17 |
| PL1660463T3 (pl) | 2008-05-30 |
| HK1094575A1 (en) | 2007-04-04 |
| CN100540541C (zh) | 2009-09-16 |
| US20060183916A1 (en) | 2006-08-17 |
| CN1832931A (zh) | 2006-09-13 |
| MXPA06001485A (es) | 2006-05-15 |
| IL173582A0 (en) | 2006-07-05 |
| ES2273619T3 (es) | 2008-05-01 |
| KR20060052974A (ko) | 2006-05-19 |
| ES2273619T1 (es) | 2007-05-16 |
| DK1660463T3 (da) | 2008-04-14 |
| US7385062B2 (en) | 2008-06-10 |
| EP1660463A1 (en) | 2006-05-31 |
| JP2007501770A (ja) | 2007-02-01 |
| DE602004010530T2 (de) | 2008-11-13 |
| NO20060603L (no) | 2006-02-07 |
| ATE380183T1 (de) | 2007-12-15 |
| CA2534892A1 (en) | 2005-02-17 |
| EP1660463B1 (en) | 2007-12-05 |
| DE602004010530D1 (de) | 2008-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2007530687A5 (no) | ||
| JP4128633B2 (ja) | ２−置換−１−（テトラゾール−５−イル）ベンゼン合成のためのオルトメタル化方法 | |
| NO331810B1 (no) | Fremgangsmate for fremstillingen av fenyltetrazolderivater | |
| EP1555260B1 (en) | Phenyltetrazole compounds | |
| US8674117B2 (en) | Organoboron compound and method for manufacturing the same | |
| CZ283954B6 (cs) | Meziprodukty na bázi tetrazolylfenylborité kyseliny pro syntézu antagonistů receptoru AII | |
| US20080076932A1 (en) | A process for the preparation of phenyltetrazole compounds | |
| RU2412940C2 (ru) | Способ получения лосартана | |
| KR100662110B1 (ko) | 테트라졸 유도체의 제조방법 | |
| CN108017522B (zh) | 一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺 | |
| KR101966222B1 (ko) | 보론산계 화합물, 및 이의 제조방법 | |
| JP4173599B2 (ja) | ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法 | |
| EP1919469B1 (en) | Process for preparing an angiotensin ii receptor antagonist | |
| US5405960A (en) | Triarylborane derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates | |
| JP2006001889A (ja) | 殺菌性ピリジン化合物 | |
| EP1375485B1 (en) | Method for preparing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate | |
| KR101009404B1 (ko) | (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 | |
| Kuehn et al. | A facile access to indigodianiles | |
| Donohoe et al. | Partial reduction of 3-heteroatom substituted 2-furoic acids: the role of an ortho group in viability and stereoselectivity | |
| CN104395326B (zh) | 二取代硼酸衍生物的制造方法和新型二取代硼酸衍生物 | |
| JP2016175859A (ja) | 光学活性ウラシル誘導体およびその中間体に関する製造方法 | |
| JPWO2007021001A1 (ja) | ２，３，４−トリフルオロ−５−置換安息香酸化合物及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |