JP2007501770A

JP2007501770A - フェニルテトラゾール誘導体の製造方法

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Publication number: JP2007501770A
Application number: JP2006522299A
Authority: JP
Inventors: グラチアーノカスタルディ、; ピエトロアッレグリーニ、; ガブリエレラッツェッティ、; アルベルトボローニャ、; マルチェッロラスパリーニ、; ヴィットーリオルッキーニ、
Original assignee: Dipharma SpA
Current assignee: Dipharma SpA
Priority date: 2003-08-08
Filing date: 2004-07-30
Publication date: 2007-02-01
Also published as: US7385062B2; HK1094575A1; ES2273619T3; WO2005014560A1; DE602004010530T2; EP1660463A1; NO20060603L; CN100540541C; ES2273619T1; US20060183916A1; KR20060052974A; ATE380183T1; PT1660463E; IL173582A0; NO331810B1; CA2534892A1; EP1660463B1; DE602004010530D1; MXPA06001485A; CN1832931A

Abstract

（テトラゾル−５−イル）ベンゼンの直接オルト位メタレーションによる式（ＩＩ）のフェニルテトラゾール誘導体の調製方法［式中、ＲおよびＹは明細書本文で定義されるとおりである］。式（ＩＩ）の化合物は、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤調製用の有用な中間体である。
【化１】

Description

本発明は、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤製造用の中間体として有用な置換フェニルテトラゾール化合物の製造方法に関する。

アンジオテンシンＩＩ拮抗剤は、例えば高血圧、不安、緑内障、および心不全の治療に使用される。これらの化合物のいくつかは、ビフェニルテトラゾール部分を特徴し、次式（Ｉ）によって表すことができる。

式中、Ｚは、少なくとも１個の窒素原子を含む、場合によって置換されているヘテロ環；またはアミド残基である。

好ましくは、残基Ｚは、特定のアンジオテンシンＩＩ拮抗剤：２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル（ロサルタン）；２−エトキシ−７−カルボキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル（カンデサルタン）；２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン−３−イル（イルベサルタン）；および（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノ（バルサルタン）を識別する意味を有する。

式（Ｉ）の化合物の製造用の重要な中間体は、式（ＩＩ）の２−置換フェニルテトラゾールである。

式中、Ｒは、水素、保護基、または塩形成基(salifying group)であり、Ｙは、−Ｂ（ＯＲ₄）₂基（ただし、Ｒ₄はそれぞれ独立に、水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルである）、あるいはＺｎＸ基（ただし、Ｘは塩素、臭素、およびヨウ素から選択されるハロゲンである）である。

いくつかの式（ＩＩ）の化合物の製造方法が、知られている。例えば、米国特許第５，０３９，８１４号、または国際公開第９３／１０１０６号に開示されている方法は、フェニルテトラゾールのオルト位リチウム化、およびその後の金属交換反応を含む。前記方法の主な欠点は、有機リチウム化合物、すなわちその高い引火性および反応性のため工業規模で使用する場合、特別な安全対策を必要とする化合物を使用しなければならないことにある。

国際公開第９９／０１４５９号では、有機リチウム化合物の使用に起因するこの問題は、式（ＩＩＩ）の化合物

［式中、Ｒは上記に定義するとおりである］を、次式のグリニャール試薬
Ｒ₁−ＭｇＸ
［ただし、Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、またはベンジルであり、Ｘが上記に定義するとおりである］と、グリニャール試薬の離解剤として働く触媒量の第２級アミンの存在下で反応させ、それによって式（ＩＶ）の化合物

［ＲおよびＸは上記に定義するとおりである］を得ることによって一部解決している。しかし、この化合物は、反応性がほとんどなく、したがって式（Ｉ）の化合物の製造用の「クロスカップリング」反応に使用することができない。したがって、この化合物を知られている手順に従って金属交換反応にかけて、はるかに反応性の高い上記に定義するような式（ＩＩ）の化合物を得る。有機リチウム化合物に比べてグリニャール試薬の使用は、確かにより安全であるが、工業規模ではまだ潜在的に危険であり、やはり特定の手順が必要である。

したがって、式（ＩＩ）の化合物の製造のための代替方法、特にグリニャール試薬の使用を必要としない方法がなお必要とされていることは明らかである。
[発明の詳細な説明]
今回、グリニャール試薬の使用を必要とせず、したがってより安全な式（ＩＩ）の化合物の調製方法を見出した。さらに、この方法は、より高い収率を提供し、コストがより低く、より少ない調製ステップしか必要としないので、工業の点からより有利である。

したがって、本発明は、式（ＩＩ）の化合物

［式中、Ｒは、水素、保護基、または塩形成基であり、Ｙは、−Ｂ（ＯＲ₄）₂基（ただし、Ｒ₄はそれぞれ独立に、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）、あるいはＺｎＸ基（ただし、Ｘは塩素、臭素、およびヨウ素から選択されるハロゲンである）である］の製造方法であって、
（Ｖ）の化合物

［式中、Ｒは上記に定義するとおりであり、Ｒ₂およびＲ₃は同じでも異なってもよく、直鎖または分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、トリアルキルシリルである、あるいはＲ₂およびＲ₃は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立に選択される１〜２個の別のヘテロ原子を含む場合によっては置換された飽和複素環を形成する］と、
式（ＶＩ）の化合物、
ＺｎＸ₂（ＶＩ）
［ただし、Ｘは上記に定義するとおりである］
または式（ＶＩａ）の化合物
Ｂ（ＯＲ’₄）₃（ＶＩａ）
［Ｒ’₄はそれぞれ独立にＣ₁〜Ｃ₆アルキルである］との反応、
および、望むなら、得られた式（ＩＩ）のボロン酸エステルのその後の加水分解を含む方法に関する。

「保護基Ｒ」という用語は、当技術分野で知られているテトラゾール環保護基、好ましくは例えばＣ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオで場合によっては置換された１個または複数個のフェニル基で場合によっては置換された直鎖または分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキルを意味する。Ｒの好ましい例は、ｔｅｒｔ−ブチル、パラ−メトキシベンジル、トリチルおよび１−メチル−１−フェニルエチルであり、後者が特に好ましい。

「塩形成基Ｒ」という用語は、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはナトリウム、カリウム、またはマグネシウム、より好ましくはナトリウムを意味する。

Ｒ₂およびＲ₃がＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である場合、好ましくはＣ₃〜Ｃ₆アルキル基、より好ましくはイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、最も好ましくはイソプロピルである。

Ｒ₂およびＲ₃がＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基である場合、好ましくはシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

Ｒ₂およびＲ₃がトリアルキルシリル基である場合、好ましくはトリメチルシリルである。

Ｒ₄がＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である場合、好ましくは直鎖または分枝のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、最も好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピルである。

上記に定義する「複素環」という用語は、好ましくはピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、より好ましくは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを意味する。

式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）または（ＶＩａ）の化合物の反応は、通常は、エーテル溶媒、好ましくはエチルエーテル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはその混合物、あるいは非極性溶媒、好ましくはヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、およびキシレン、より好ましくはテトラヒドロフランとのその混合物中で実施する。式（ＶＩ）または（ＶＩａ）の化合物の式（Ｖ）の化合物に対する化学量論比は、約１．０〜約５．０、好ましくは１．１〜３．０である。反応は、約２０℃から反応混合物の還流温度までの温度で実施する。反応時間はその温度に依存し、反応の進行は通常の分析方法によって監視する。

対応する式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ₄は水素である）を得るための式（ＩＩ）のボロン酸エステルの加水分解は、知られている方法に従って、例えば鉱酸または有機酸、特にリン酸、塩酸、または酢酸を反応混合物に添加することによって実施することができる。

式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒは１−メチル−１−フェニル−エチル基であり、Ｙは−Ｂ（ＯＲ₄）₂基であり、Ｒ₄は上記に定義するとおりである）は、新規のものであり、本発明の別の目的である。

好ましい例は、Ｒ₄がそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであるものである。

以下の化合物：
２−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルボロン酸、
２−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルボロン酸メチルエステル、および
２−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルボロン酸イソプロピルエステルが、特に好ましい。

式（Ｖ）の化合物は、新規のものであり、本発明の別の目的である。

式（Ｖ）の化合物の好ましい例は、
２−［２−ｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルマグネシウムジイソプロピルアミド、
２−［２−ナトリウム−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルマグネシウムジイソプロピルアミド、および
２−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルマグネシウムジイソプロピルアミド、
特に後者である。

化合物（Ｖ）は、式（ＩＩＩ）の化合物

［式中、Ｒは上記に定義するとおりである］と、
式（ＶＩＩ）の化合物
Ｍｇ（ＮＲ₂Ｒ₃）₂（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ₂およびＲ₃は上記に定義するとおりである］との反応によって製造することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物の反応は、通常は、エーテル溶媒、例えばエチルエーテル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはその混合物、または非極性溶媒、好ましくはヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、およびキシレン、より好ましくはテトラヒドロフラン中で実施する。

式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物に対する化学量論比は、約０．５〜約３．０、好ましくは１．０〜２．０である。反応は、約２０℃から反応混合物の還流温度までの温度、好ましくは還流温度で実施する。反応時間は温度に依存し、反応の進行は通常の分析方法によって監視する。次いで、場合によっては単離可能な得られた式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）または（ＶＩａ）の化合物と反応させる。

式（ＶＩＩ）の化合物を、例えばドイツ特許第１００６１３１７号で記載されているような知られている方法に従って得ることができる。好ましくは、得られた式（ＶＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物を単離することなく反応させる。

本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物

または薬剤として許容できるその塩（式中、Ｚは、少なくとも１個の窒素原子を含む場合によって置換されているヘテロ環；またはアミド残基である）の製造のための式（Ｖ）の化合物の使用である。

好ましくは、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物の調製のために使用する。式中、Ｚは、
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル；
２−エトキシ−７−カルボキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル；
２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン−３−イル、および
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノから選択され、
最も好ましくは２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イルである。

式（ＩＩ）の化合物からの式（Ｉ）の化合物の製造は、例えば欧州特許第８４６１１７号または国際公開第９５／３２９６２号に従って実施することができる。以下の実施例によって、さらに本発明を説明する。

実施例１
２−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニル亜鉛（ＩＩ）クロリドの製造
２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール（５．０ｇ；２０．３ミリモル）とマグネシウムジイソプロピルアミド（０．７５ＭＴＨＦ溶液；４０ｍＬ）の混合物を３時間還流する。混合物を、その後冷却し、塩化亜鉛（５．４ｇ；４０．０ミリモル）のＴＨＦ（２９ｍＬ）溶液で希釈する。得られた混合物をさらに２時間還流する。
重水で処理した後、¹Ｈ−ＮＭＲ分析によって、有機亜鉛への変換が９６％を超えることが判明する。

実施例２
２−［２−トリチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルマグネシウムジイソプロピルアミド（Ｖ）の製造
１−トリチル−５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール（７．９ｇ；２０．３ミリモル）とマグネシウムジイソプロピルアミド（０．７５ＭＴＨＦ溶液；４０ｍＬ）の混合物を３時間還流する。
重水で処理した後、¹Ｈ−ＮＭＲ分析によって、有機マグネシウムへの変換が６７％であることが判明する。

実施例３
２−［２−ｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルマグネシウムジイソプロピルアミド（Ｖ）の製造
１−ｔ−ブチル−５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール（４．１ｇ；２０．３ミリモル）とマグネシウムジイソプロピルアミド（０．７５ＭＴＨＦ溶液；４０ｍＬ）の混合物を３時間還流する。
重水で処理した後、¹Ｈ−ＮＭＲ分析によって、有機マグネシウムへの変換が７５％であることが判明する。

実施例４
２−［２−ナトリウム−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルマグネシウムジイソプロピルアミド（Ｖ）の製造
５−フェニル−２Ｈ−テトラゾールナトリウム塩（３．４ｇ；２０．３ミリモル）とマグネシウムジイソプロピルアミド（０．７５ＭＴＨＦ溶液；４０ｍＬ）の混合物を３時間還流する。
重水で処理した後、¹Ｈ−ＮＭＲ分析によって、有機マグネシウムへの変換が７５％であることが判明する。

実施例５
２−（２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−マグネシウムイソプロピルアミド（Ｖ）の製造
２リットルの反応器に、マグネシウムジイソプロピルアミドの０．７５Ｍ溶液６００ｍＬ、および２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール１００ｇを加える。混合物を４時間還流し、反応に、種結晶の２−（２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−マグネシウムイソプロピルアミド１ｇを加え、さらに１６時間還流する。得られた混合物を、２０〜３０℃に冷却し、不活性雰囲気中で吸引ろ過し、次いでＴＨＦで洗浄して、２−（２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−マグネシウムイソプロピルアミド１０２ｇを得る。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ），（δ，ｐｐｍ）：８．１５（１Ｈ，ｍ）；７．４３（３Ｈ，ｍ）；７．３１（３Ｈ，ｍ）；７．１８（２Ｈ，ｄ）；２．９１（２Ｈ，ｓｅｔ）；２．２０（６Ｈ，ｓ）；１．０２（１２Ｈ，ｄ）。

実施例６
２−（２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ボロン酸（ＩＩ）の製造
２リットルの反応器に、２−（２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−マグネシウムイソプロピルアミド１０２ｇ、およびＴＨＦ２５０ｍＬを加える。懸濁液を０〜５℃に冷却し、ホウ酸トリメチル５８．３ｇを２０分以内に添加する。次いで、混合物を室温まで徐々に加熱し、少なくとも２時間撹拌下に放置し、次いでリン酸でｐＨ２．５〜３に希釈する。得られた溶液を３０〜３５℃に加熱し、この温度で２時間保持し、次いで撹拌を中断し、水相を廃棄する。水２５０ｍＬを、有機相に添加し、得られた混合物を真空下に濃縮して、ＴＨＦを除去する。得られた混合物を、トルエン６０ｍＬで希釈し、室温で少なくとも３時間撹拌下に放置する。沈殿生成物をろ過し、水、およびトルエンで洗浄する。６０℃で真空乾燥した後、２−（２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ボロン酸６０ｇを得る。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆），（δ，ｐｐｍ）：８．００（２Ｈ，ｓ）；７．９０（１Ｈ，ｍ）；７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．３１（３Ｈ，ｍ）；７．１８（２Ｈ，ｄ）；２．１５（６Ｈ，ｓ）。

実施例７
２−（２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ボロン酸メチルエステル（ＩＩ）の製造
２リットルの反応器に、２−（２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−マグネシウムイソプロピルアミド１０２ｇ、およびＴＨＦ２５０ｍＬを加える。懸濁液を０〜５℃に冷却し、ホウ酸トリメチル５８．３ｇを２０分以内に添加する。次いで、混合物を室温まで徐々に加熱し、少なくとも２時間撹拌下に放置し、次いで水およびトルエンで希釈する。水相を廃棄し、有機相を蒸発させて残渣を得る。２−（２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ボロン酸メチルエステルメチルエステルからなるオイル７０ｇ。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆），（δ，ｐｐｍ）：７．９０（１Ｈ，ｍ）；７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．３１（３Ｈ，ｍ）；７．１８（２Ｈ，ｄ）；３．１７（６Ｈ，ｓ）；２．１５（６Ｈ，ｓ）．
同じ手順に従って、２−（２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ボロン酸イソプロピルエステルを得る。

Claims

式（ＩＩ）の化合物

［式中、Ｒは、水素、保護基、または塩形成基であり、Ｙは、−Ｂ（ＯＲ₄）₂基（ただし、Ｒ₄はそれぞれ独立に、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）、あるいはＺｎＸ基（ただし、Ｘは塩素、臭素、およびヨウ素から選択されるハロゲンである）である］の製造方法であって、
（Ｖ）の化合物

［式中、Ｒは上記に定義するとおりであり、Ｒ₂およびＲ₃は同じでも異なってもよく、直鎖または分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、トリアルキルシリルである、あるいはＲ₂およびＲ₃は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立に選択される１〜２個の別のヘテロ原子を含む場合によっては置換された飽和複素環を形成する］と、
式（ＶＩ）の化合物、
ＺｎＸ₂（ＶＩ）
［ただし、Ｘは上記に定義するとおりである］、
または式（ＶＩａ）の化合物
Ｂ（ＯＲ’₄）₃（ＶＩａ）
［式中、Ｒ’₄はそれぞれ独立にＣ₁〜Ｃ₆アルキルである］との反応、
および、望むなら、得られた式（ＩＩ）のボロン酸エステルのその後の加水分解を含む方法。
式（ＶＩ）または（ＶＩａ）化合物の、式（Ｖ）の化合物に対する化学量論比が１．０〜５．０である請求項１に記載の方法。
式（ＶＩ）または（ＶＩａ）化合物の、式（Ｖ）の化合物に対する化学量論比が１．１〜３．０である請求項２に記載の方法。
反応を、エーテル溶媒、または非極性溶媒とのその混合物中、２０℃から還流温度までの温度で実施する請求項１または２に記載の方法。
式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物

［式中、Ｒは請求項１に記載するとおりである］と、
式（ＶＩＩ）の化合物
Ｍｇ（ＮＲ₂Ｒ₃）₂（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ₂およびＲ₃は請求項１に記載するとおりである］との反応によって製造する請求項１に記載の方法。
式（ＶＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物に対する化学量論比が０．５〜３．０である請求項５に記載の方法。
式（ＶＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物に対する化学量論比が１．０〜２．０である請求項６に記載の方法。
Ｒが１−メチル−ｌ−フェニル−エチル基であり、Ｙが−Ｂ（ＯＲ₄）₂基であり、Ｒ₄が請求項１に記載するとおりである請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物。
Ｒ₄がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、またはイソプロピルである請求項８に記載の化合物。
２−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルボロン酸、
２−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルボロン酸メチルエステル、または
２−［２−（１−メチル−ｌ−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルボロン酸イソプロピルエステルである請求項８に記載の化合物。
式（Ｖ）の化合物

［式中、Ｒ、Ｒ₂、およびＲ₃は請求項１に記載するとおりである］。
２−［２−ｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルマグネシウムジイソプロピルアミド、
２−［２−ナトリウム−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルマグネシウムジイソプロピルアミド、または
２−［２−（１−メチル−ｌ−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニルマグネシウムジイソプロピルアミドである請求項１１に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物

［式中、Ｚは場合によって置換されている少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロ環；またはアミド残基である］
または薬剤として許容できるその塩の製造のための請求項１１または１２に記載の式（Ｖ）の化合物の使用。
式（Ｉ）の化合物において、残基Ｚが
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル、
２−エトキシ−７−カルボキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル、
２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン−３−イル、および
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノから選択される請求項１３に記載の使用。