JPH0748369A - 置換モノピリジルメチルおよびビピリジルメチル誘導体 - Google Patents

置換モノピリジルメチルおよびビピリジルメチル誘導体

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JPH0748369A
JPH0748369A JP6155476A JP15547694A JPH0748369A JP H0748369 A JPH0748369 A JP H0748369A JP 6155476 A JP6155476 A JP 6155476A JP 15547694 A JP15547694 A JP 15547694A JP H0748369 A JPH0748369 A JP H0748369A
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ペーター・フアイ
Thomas Kraemer
トーマス・クレマー
Juergen Dr Dressel
ユルゲン・ドレツセル
Rudolf Hanko
ルドルフ・ハンコ
Walter Huebsch
バルター・ヒユプシユ
Ulrich Dr Mueller
ウルリヒ・ミユラー
Matthias Dr Mueller-Gliemann
マテイアス・ミユラー−グリーマン
Martin Beuck
マルテイン・ボイク
Hilmar Dr Bischoff
ヒルマー・ビシヨフ
Stefan Dr Wohlfeil
シユテフアン・ボールフアイル
Dirk Dr Denzer
デイルク・デンツアー
Stanislav Kazda
スタニスラフ・カツダ
Johannes-Peter Stasch
ヨハネス−ペーター・シユタシユ
Andreas Knorr
アンドレアス・クノル
Siegfried Zaiss
ジークフリート・ツアイス
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 置換されているピリジンのハロゲン化合物と
フェニルホウ酸とを反応させることによって、置換され
ているモノピリジルおよびビピリジル誘導体を製造す
る。 【効果】 これらは、動脈高血圧症およびアテローム性
動脈硬化症を治療するための薬剤における活性化合物と
して用いるに適切である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、置換されているモノピリジルメ
チルおよびビピリジルメチル誘導体、それらの製造方
法、並びに特に高血圧症および抗アテローム性動脈硬化
症剤としての薬剤におけるそれらの使用に関する。
【０００２】蛋白分解酵素であるレニンは、インビボ
で、アンギオテンシノゲンを開裂させてデカペプチドで
あるアンギオテンシンＩを生じさせ、そしてこのアンギ
オテンシンＩが今度は肺、腎臓または他の組織の中で分
解して、オクタペプチド血管収縮剤であるアンギオテン
シンＩＩを生じることは知られている。アンギオテンシ
ンＩＩが示す種々の影響、例えば血管収縮、腎臓におけ
るＮａ+保持、副腎におけるアルドステロン放出、並び
に交感神経系の緊張上昇などが相乗的に作用して血圧を
上昇させる。
【０００３】これに加えて、アンギオテンシンＩＩは、
例えば心筋細胞および平滑筋細胞の如き細胞の成長およ
び増殖を促進する特性を示し、これが原因でこれらの細
胞は、種々の病気状態（例えば、高血圧症、アテローム
性動脈硬化症および心不全）において増大した度合にま
で成長し増殖する。
【０００４】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）に
おける介在に対する１つの可能なアプローチは、レニン
活性の阻害以外に、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）の活性阻害およびアンギオテンシンＩＩレセプタの
ブロックである。
【０００５】アリールヘテロアリールアルキルで置換さ
れているトリアゾール類およびイミダゾール類がＡ Ｉ
Ｉ拮抗薬であることは、出版物であるヨーロッパ特許第
508 445号、 ヨーロッパ特許第503 393号、 ヨーロッパ特
許第504 888号および米国特許第5 128 327号から知られ
ている。
【０００６】加うるに、Ａ ＩＩ拮抗効果を示す縮合複
素環がヨーロッパ特許第518 033A1号の中に記述されて
いる。
【０００７】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化６】
【０００９】［式中、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴは、
同一もしくは異なり、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表
すが、但しここで、これらの基の少なくとも１つそして
最大で各場合とも各環内のこれらの基の１つが窒素原子
を表す必要があり／表してもよく、Ｖは、式
【００１０】
【化７】
【００１１】で表される基を表し、ここで、Ｒ5、Ｒ8お
よびＲ9は、同一もしくは異なり、３から６個の炭素原
子を有するシクロアルキルでか、ヒドロキシルでか、或
は各場合共６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルコキシまたはアルキルチオで任意に置換されてい
てもよい、１０個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表すか、或は３から６個の炭素原子を有
するシクロアルキルを表し、Ｒ6は、ハロゲンを表し、
Ｒ7は、ホルミルまたはカルボキシルを表すか、或は６
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ
カルボニルを表すか、或は任意にヒドロキシルで置換さ
れていてもよい６個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルを表すか、或はＲ6とＲ7が、二重結合を
含めて一緒に、カルボキシルでか、６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルでか、
或はこれ自身がヒドロキシルで置換されていてもよい６
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
で、同一もしくは異なる様式で２から３回置換されてい
るピリジル環を形成しており、Ｒ10は、８個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、または３から
６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、或は
８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルで
任意に置換されていてもよい８個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アシルを表し、Ｒ11は、任意にカル
ボキシルでか、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシカルボニルでか、或はこれ自身がヒド
ロキシルで置換されていてもよい６個以下の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝アルキルで、同一もしくは異な
る様式で２回以下置換されていてもよいピリジルを表す
か、或は任意にカルボキシルでか、或は６個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルで
置換されていてもよい８個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルキルを表すか、或は式−ＣＯ−ＮＲ12
Ｒ13で表される基を表し、ここで、Ｒ12は、水素または
メチルを表し、Ｒ13は、カルボキシルでか、或は６個以
下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカル
ボニルで置換されている８個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3は、同一もしくは異なり、水素、ハロゲン、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチルまたはアミドを表すか、或
は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ルまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ4は、式−Ｃ
Ｏ−Ｒ14、−ＳＯ2Ｒ15、−ＣＯ−ＮＲ16Ｒ17、−ＮＨ
−ＳＯ2Ｒ18または−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20を表し、ここで、
Ｒ14は、ヒドロキシルを表すか、或は６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表し、Ｒ
15は、ヒドロキシルまたはトリフルオロメチルを表す
か、或は各場合共６個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルコキシまたはアルキルを表すか、或は任意
に同一もしくは異なる様式でハロゲン、トリフルオロメ
チルまたは４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルで２回以下置換されていてもよいフェニルま
たはベンジルを表し、Ｒ16およびＲ17は、同一もしくは
異なり、水素を表すか、３から８個の炭素原子を有する
シクロアルキルを表すか、或は任意にフェニルで置換さ
れていてもよい８個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルを表すか、或はＲ16が水素を表し、そし
てＲ17が基−ＳＯ2Ｒ15を表し、ここで、Ｒ15は、上述
した意味を有しており、Ｒ18は、上述したＲ15の意味を
有しており、そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ
19およびＲ20は、上述したＲ16およびＲ17の意味を有し
ており、そして後者と同じか或は異なっており、或はＲ
19は、水素を表すか、或は４個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表し、そしてＲ20は、上述
したＲ15の意味を有しており、そして後者と同じか或は
異なっており、或はＲ4は、式
【００１２】
【化８】
【００１３】で表される基を表し、ここで、Ｒ21は、水
素を表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アシルで任意に置換されていてもよい８個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す
か、或はトリフェニルメチル基を表す］で表される置換
されているモノピリジルメチルおよびビピリジルメチル
誘導体およびそれらの塩類に関する。
【００１４】これらの置換されているモノピリジルメチ
ルおよびビピリジルメチル誘導体はまた、それらの塩類
の形態でも存在し得る。これに関連して、有機もしくは
無機塩基もしくは酸類との塩類が一般的様式で挙げられ
得る。
【００１５】本発明の範囲内で、生理学的に無害な塩類
が好適である。本発明に従う化合物の生理学的に無害な
塩類は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはス
ルホン酸との塩類であってもよい。特に好適な例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安
息香酸との塩類である。
【００１６】生理学的に無害な塩類はまた、遊離カルボ
キシル基またはテトラゾリル基を有する本発明に従う化
合物の金属塩もしくはアンモニウム塩であってもよい。
特に好適な塩類の例は、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウムまたはカルシウム塩類、そしてアンモニアまたは
有機アミン類、例えばエチルアミン、ジエチルアミンも
しくはトリエチルアミン、ジエタノールアミンもしくは
トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメ
チルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレン
ジアミンまたは２−フェニルエチルアミンなどから誘導
されるアンモニウム塩類である。
【００１７】本発明に従う化合物は、互いに対して像お
よび鏡像として関係している（エナンチオマー類）か或
は関係していない（ジアステレオマー類）立体異性体形
態で存在し得る。本発明は、これらのエナンチオマー類
もしくはジアステレオマー類或はそれらの個々の混合物
に関係している。これらのラセミ形態およびジアステレ
オマー混合物は、公知様式で、それらの立体異性体的に
均一な成分に分離され得る［E.L. Eliel著「炭素化合物
の立体化学」（Stereochemistry of Carbon Compound
s）、 MacGraw Hill、 1962参照］。
【００１８】Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴが、同一もし
くは異なり、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表すが、但
しここで、これらの基の少なくとも１つそして最大で各
場合とも各環内のこれらの基の１つが窒素原子を表す必
要があり／表してもよく、Ｖが、式
【００１９】
【化９】
【００２０】で表される基を表し、ここで、Ｒ5、Ｒ8お
よびＲ9が、同一もしくは異なり、任意にシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはヒドロキシ
ルでか、或は各場合共４個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルコキシまたはアルキルチオで置換され
ていてもよい、各場合共８個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し、Ｒ6
が、フッ素、塩素または臭素を表し、Ｒ7が、ホルミル
またはカルボキシルを表すか、或は４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表す
か、或は任意にヒドロキシルで置換されていてもよい４
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを
表すか、或はＲ6とＲ7が、二重結合を含めて一緒に、カ
ルボキシルでか、４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルコキシカルボニルでか、或はこれ自身がヒ
ドロキシルで置換されていてもよい４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルで、同一もしくは異
なる様式で２から３回置換されているピリジル環を形成
しており、Ｒ10が、６個以下の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルを表すか、或は６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アシルで任意に置換されて
いてもよい６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アシルを表し、Ｒ11が、任意にカルボキシルでか、４
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ
カルボニルでか、或はこれ自身がヒドロキシルで置換さ
れていてもよい４個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルで、同一もしくは異なる様式で２回以下
置換されていてもよいピリジルを表すか、或は任意にカ
ルボキシルでか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルコキシカルボニルで置換されていても
よい６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表すか、或は式−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13で表される基
を表し、ここで、Ｒ12が、水素またはメチルを表し、Ｒ
13が、カルボキシルでか、或は４個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルで置換され
ている６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、同一もしくは異
なり、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
またはアミドを表すか、或は各場合共４個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシ
カルボニルを表し、Ｒ4が、式−ＣＯ−Ｒ14、−ＳＯ2Ｒ
15、−ＣＯ−ＮＲ16Ｒ17、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ18または−
ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20で表される基を表し、ここで、Ｒ
14が、ヒドロキシルを表すか、或は４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表し、Ｒ15が、
４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
を表すか、或はベンジル、トリフルオロメチルまたはｐ
−トリルを表し、Ｒ16およびＲ17が、同一もしくは異な
り、水素、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシルを表すか、或は任意にフェニルで置換されて
いてもよい６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルを表すか、或はＲ16が水素を表し、そしてＲ
17が基−ＳＯ2Ｒ15を表し、ここで、Ｒ15が、上述した
意味を有しており、Ｒ18が、上述したＲ15の意味を有し
ており、そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ19お
よびＲ20が、上述したＲ16およびＲ17の意味を有してお
り、そして後者と同じか或は異なっており、或はＲ
19が、水素またはメチルを表し、Ｒ20が、上述したＲ15
の意味を有しており、そして後者と同じか或は異なって
おり、或はＲ4が、式
【００２１】
【化１０】
【００２２】で表される基を表し、ここで、Ｒ21が、水
素を表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アシルで任意に置換されていてもよい６個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す
か、或はトリフェニルメチル基を表す、一般式（Ｉ）で
表される化合物およびそれらの塩類が好適である。
【００２３】Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴが、同一もし
くは異なり、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表すが、但
しここで、これらの基の少なくとも１つそして最大で各
場合とも各環内のこれらの基の１つが窒素原子を表す必
要があり／表してもよく、Ｖが、式
【００２４】
【化１１】
【００２５】で表される基を表し、ここで、Ｒ5、Ｒ8お
よびＲ9が、同一もしくは異なり、任意にシクロプロピ
ルまたはヒドロキシルでか、或は各場合共３個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシまたはアル
キルチオで置換されていてもよい、６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はシク
ロプロピル、塩素またはヨウ素を表し、Ｒ6が、フッ
素、塩素または臭素を表し、Ｒ7が、ホルミルまたはカ
ルボキシルを表すか、或は３個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表すか、或は
任意にヒドロキシルで置換されていてもよい４個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
或はＲ6とＲ7が、二重結合を含めて一緒に、カルボキシ
ルでか、３個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルコキシカルボニルでか、或はこれ自身がヒドロキシ
ルで置換されていてもよい３個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルで、同一もしくは異なる様式
で２または３回置換されているピリジル環を形成してお
り、Ｒ10が、５個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルを表すか、或は５個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アシルで任意に置換されていても
よい５個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシ
ルを表し、Ｒ11が、任意にカルボキシルでか、３個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボ
ニルでか、或はこれ自身がヒドロキシルで置換されてい
てもよい３個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルキルで、同一もしくは異なる様式で２回以下置換さ
れていてもよいピリジルを表すか、或は任意にカルボキ
シルでか、或は３個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシカルボニルで置換されていてもよい５
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを
表すか、或は式−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13で表される基を表
し、ここで、Ｒ12が、水素またはメチルを表し、Ｒ
13が、カルボキシルでか、或は３個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルで置換され
ている６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、同一もしくは異
なり、水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
Ｒ4が、式−ＣＯ−Ｒ14、−ＳＯ2Ｒ15、−ＣＯ−ＮＲ16
Ｒ17、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ18または−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20で表
される基を表し、ここで、Ｒ14が、ヒドロキシルを表す
か、或は３個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルコキシを表し、Ｒ15が、メチル、トリフルオロメチ
ル、ベンジルまたはｐ−トリルを表し、Ｒ16およびＲ17
が、同一もしくは異なり、水素、シクロプロピルまたは
シクロペンチルを表すか、或は任意にフェニルで置換さ
れていてもよい４個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルを表すか、或はＲ16が水素を表し、そし
てＲ17が基−ＳＯ2Ｒ15を表し、ここで、Ｒ15が、上述
した意味を有しており、Ｒ18が、上述したＲ15の意味を
有しており、そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ
19およびＲ20が、上述したＲ16およびＲ17の意味を有し
ており、そして後者と同じか或は異なっており、或はＲ
19が、水素またはメチルを表し、そしてＲ20が、上述し
たＲ15の意味を有しており、そして後者と同じか或は異
なっており、或はＲ4が、式
【００２６】
【化１２】
【００２７】で表されるテトラゾリル基を表し、ここ
で、Ｒ21が、水素を表すか、或は４個以下の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝アシルで任意に置換されていて
もよい４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルを表すか、或はトリフェニルメチル基を表す、一
般式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの塩類が特に
好適である。
【００２８】ＡまたはＤが窒素原子を表し、そしてその
他の基が各場合共ＣＨ基を表し、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴ
が、ＣＨ基を表し、Ｖが、式
【００２９】
【化１３】
【００３０】で表される基を表し、ここで、Ｒ5、Ｒ8お
よびＲ9が、同一もしくは異なり、６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はシク
ロプロピルを表し、Ｒ6が、フッ素、塩素または臭素を
表し、Ｒ7が、ホルミル、カルボキシル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルまたはヒドロキシメチルを
表すか、或はＲ6とＲ7が、二重結合を含めて一緒に、臭
素またはメチルで２回以下置換されていてもよいピリジ
ル基を形成しており、Ｒ10が、５個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は５個以下
の炭素原子を有するアシルで任意に置換されていてもよ
い５個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル
を表し、Ｒ11が、カルボキシルでか、或は３個以下の炭
素原子を有するアルコキシカルボニルでで置換されてい
てもよいピリジルを表すか、或はカルボキシルでか、或
は３個以下の炭素原子を有するアルコキシカルボニルで
置換されていてもよい５個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルキルを表すか、或は式−ＣＯ−ＮＲ12
Ｒ13で表される基を表し、ここで、Ｒ12が、水素または
メチルを表し、Ｒ13が、カルボキシルでか、或は３個以
下の炭素原子を有するアルコキシカルボニルで置換され
ている６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、水素を表し、Ｒ4
が、式
【００３１】
【化１４】
【００３２】で表されるテトラゾリル基を表し、ここ
で、Ｒ21が、水素またはトリフェニルメチル基を表す、
一般式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの塩類が非
常に特に好適である。
【００３３】加うるに、本発明に従う一般式（Ｉ）で表
される化合物の製造方法も見いだしたが、この方法は、
一般式（ＩＩ）
【００３４】
【化１５】
【００３５】［式中、Ａ、Ｄ、Ｖ、Ｒ1およびＲ2は、上
述した意味を有し、そしてＲ22は、典型的な脱離基、例
えば臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トルエン
スルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシまたはト
リフルオロメタンスルホニルオキシなど、好適には臭素
を表す］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）または
（ＩＩＩａ）
【００３６】
【化１６】
【００３７】［式中、Ｇ、Ｌ、Ｍ、ＴおよびＲ3は、上
述した意味を有し、Ｒ21’は、水素を表すか或はトリフ
ェニルメチル基を表し、そしてＲ23は、上述したＲ4の
意味を有するが、但しテトラゾリル置換基を表さない］
で表される化合物とを、塩基存在下の不活性溶媒中、金
属触媒を用いて反応させ、そしてその後、Ｒ21’＝トリ
フェニルメチル基の場合、この基を通常条件下、有機溶
媒および／または水中の酸類を用いて除去し、そして塩
類の場合、好適には遊離テトラゾール（Ｒ21／Ｒ21’＝
Ｈ）から出発して、酸類または塩基との反応を生じさ
せ、そして遊離酸Ｒ4＝ＣＯ2Ｈおよび遊離テトラゾール
Ｒ21／Ｒ21’＝Ｈの場合、その塩類から出発して、酸類
との反応を生じさせ、そしてＲ4置換基の下で挙げるカ
ルボキシル基の場合、任意に、通常の方法に従う誘導化
を生じさせる、例えばアミド化またはスルホアミド化に
続く個々のエステルの加水分解を行い、そして任意に、
公知方法に従う方法の各段階で、これらの置換基を変化
させる、ことによって特徴づけられる。
【００３８】本発明に従う方法は、例として下記の図式
で示され得る：
【００３９】
【化１７】
【００４０】
【化１８】
【００４１】反応条件下で変化しない通常の有機溶媒
が、本方法のための溶媒として用いるに適切である。こ
れらには、好適には、水またはアルコール類、例えばメ
タノール、エタノールおよびプロパノールなど、エーテ
ル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランまたはグリコールジメチルエーテルなど、或
は炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油溜分など、或はハ
ロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロ
メタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリ
クロロエチレンまたはクロロベンゼンなど、或は酢酸エ
チル、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド
またはジメトキシエタン、ヘキサメチル燐酸トリアミ
ド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンなど
が含まれる。上述した溶媒の混合物を用いることも可能
である。テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホル
ムアミド、ジメトキシエタン、トルエンおよびメタノー
ル／水が好適である。
【００４２】本発明に従う方法のための塩基として一般
に無機もしくは有機塩基が用いられ得る。これらには、
好適には、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムなど、アルカリ土類金属の
水酸化物、例えば水酸化バリウムなど、アルカリ金属の
炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムな
ど、アルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸カルシウム
または炭酸セシウムなど、或はアルカリ金属またはアル
カリ土類金属のアルコラート類またはアミド類、例えば
ナトリウムまたはカリウムメタノラート、ナトリウムま
たはカリウムエタノラート、或はカリウムｔ−ブチラー
トなど、タリウムの炭酸塩または水酸化物、或はリチウ
ムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、或は有機アミン類
（トリアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アミン類）、例えばトリエ
チルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど、或
は複素環類、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、メチルピペリジンまたは
モルホリンなどが含まれる。ナトリウムの如きアルカリ
金属またはそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウム
などを塩基として用いることも可能である。炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔ−
ブチラート、炭酸セシウム、水酸化カタリウムおよび炭
酸タリウムが好適である。
【００４３】一般に、この塩基は、各場合共、式（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物１モルを基準にして０．０５モル
から１０モル、好適には１モルから２モルの量で用いら
れる。
【００４４】本発明に従う方法は、一般に−１００℃か
ら＋１００℃、好適には０℃から８０℃の温度範囲およ
び保護ガス雰囲気下で実施される。
【００４５】一般に、ニッケル、パラジウムまたは白金
の金属錯体、好適にはパラジウム（０）錯体、例えばテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが
触媒として用いるに適切である。相移動触媒、例えばテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたはクラウ
ンエーテルなどを用いることも可能である。
【００４６】ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウム、
好適にはヨウ化ナトリウムが触媒として用いるにまた適
切である。
【００４７】この触媒は、一般式（ＩＩＩ）または（Ｉ
ＩＩａ）で表される化合物１モルを基準にして０．００
５モルから０．２モル、好適には０．０１モルから０．
０５モルの量で用いられる。
【００４８】本発明に従う方法は一般に大気圧下で実施
される。しかしながら、本方法を加圧下もしくは減圧下
（例えば０．５から５バールの範囲）で実施することも
可能である。
【００４９】酢酸またはトリフルオロ酢酸と水または上
述したアルコールの１つを用いるか、或はアセトン存在
下の塩酸水溶液を用いるか、或は同様にアルコール類を
用いて、そのトリフェニルメチル基を除去する。
【００５０】この除去は一般に大気圧下０℃から１５０
℃、好適には２０℃から１００℃の範囲の温度で行われ
る。
【００５１】このアルキル化は、一般にアルキル化剤、
例えばハロゲン化（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、スルホン
酸エステル類または置換もしくは未置換の（Ｃ1−
Ｃ10）−ジアルキルスルホネートもしくは（Ｃ1−
Ｃ10）−ジアリールスルホネート類、好適にはヨウ化メ
チルまたはジメチルスルフェートなどを用いて行われ
る。
【００５２】このアルキル化は、一般に大気圧下０℃か
ら＋７０℃、好適には０℃から＋３０℃の温度範囲で、
上述した溶媒の１つ、好適にはジメチルホルムアミドの
中で行われる。
【００５３】この加水分解のための塩基として適切に通
常の無機塩基が用いられ得る。これらには、好適には、
アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸
化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは
水酸化バリウムなど、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭
酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリ
ウムなど、或はアルカリ金属のアルコラート類、例えば
ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カ
リウムメタノラート、カリウムエタノラートまたはカリ
ウムｔ−ブタノラートなどが含まれる。水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムが特に好適に用いられる。
【００５４】この加水分解のための溶媒として適切に水
または加水分解に通常の有機溶媒が用いられ得る。これ
らの有機溶媒には、好適には、アルコール類、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ルまたはブタノールなど、或はエーテル類、例えばテト
ラヒドロフランまたはジオキサンなど、或はジメチルホ
ルムアミドまたはジメチルスルホキサイドなどが含まれ
る。アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノールまたはイソプロパノールが特に好適に用いら
れる。上述した溶媒の混合物を用いることも可能であ
る。
【００５５】この加水分解は、適宜、例えばトリフルオ
ロ酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、
硫酸または過塩素酸などの如き酸、好適にはトリフルオ
ロ酢酸を用いても実施され得る。
【００５６】この加水分解は、一般に０℃から＋１００
℃、好適には＋２０℃から＋８０℃の温度範囲で実施さ
れる。
【００５７】この加水分解は一般に大気圧下で実施され
る。しかしながら、減圧下もしくは加圧下（例えば０．
５から５バール）で行うことも可能である。
【００５８】この加水分解を実施する時の塩基は、該エ
ステル１モルを基準にして一般に１から３モル、好適に
は１から１．５モルの量で用いられる。特に好適にはこ
れらの反応体をモル量で用いる。
【００５９】一般に、上述した溶媒および／または水ま
たはそれらの混合物の１つの存在下、好適にはジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランを用い、例えば塩酸または
トリフルオロ酢酸などの如き酸を用いて、ｔ−ブチルエ
ステルの加水分解を行う。
【００６０】一般に、このアミド化およびスルホンアミ
ド化は、上述した溶媒の１種、好適にはテトラヒドロフ
ランまたはジクロロメタンの中で行われる。
【００６１】このアミド化およびスルホンアミド化は、
適宜、酸ハロゲン化物の活性化段階を通して進行し得る
が、これらは、相当する酸類と塩化チオニル、三塩化
燐、五塩化燐、三臭化燐または塩化オクザリルとを反応
させることによって製造され得る。
【００６２】このアミド化およびスルホンアミド化は、
一般に、大気圧下−２０℃から＋８０℃、好適には−１
０℃から＋３０℃の温度範囲で行われる。
【００６３】この目的のための塩基として、上に挙げた
塩基に加えて、トリエチルアミンおよび／またはジメチ
ルアミノピリジン、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯが適切に用
いられ得る。
【００６４】この塩基は、相当する酸またはエステル１
モルを基準にして０．５から１０モル、好適には１モル
から２モルの量で用いられる。
【００６５】このスルホンアミド化のための酸結合剤と
して、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど、或は有機塩
基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチ
ルピペリジンなど、或は二環状アミジン類、例えば１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０．］ノネ−５−エン
（ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０．］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）などが用いられ得
る。炭酸カリウムが好適である。。
【００６６】適切な脱水剤は、カルボジイミド類、例え
ばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩など、或はカ
ルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールな
ど、或は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エ
チル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−ス
ルホネートなど、或はプロパンホスホン酸無水物または
クロロ蟻酸イソブチルなど、或はベンゾトリアゾリルオ
キシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェートもしくはジフェニルホスホリルア
ジド、或は任意にトリエチルアミンまたはＮ−エチルモ
ルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンの如き塩基存在
下のメタンスルホニルクロライド、或はジシクロヘキシ
ルカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシニミドな
どである。
【００６７】一般に、これらの酸結合剤および脱水剤
は、相当するカルボン酸１モルを基準にして０．５から
３モル、好適には１から１．５モルの量で用いられる。
【００６８】一般式（ＩＩ）で表される化合物は、大部
分の場合新規であり、例えばＶが式
【００６９】
【化１９】
【００７０】［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ10は上述
した意味を有し、そしてＲ11’は、上のＲ11の下で挙げ
た任意に置換されていてもよいピリジンを表す］で表さ
れる基を表す場合、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）
【００７１】
【化２０】
【００７２】［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ11’は上
述した意味を有する］で表される化合物と一般式（Ｖ
Ｉ）
【００７３】
【化２１】
【００７４】［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ22は上
述した意味を有し、そしてＲ24は、ハロゲン、好適には
臭素を表す］で表される化合物とを、上に挙げた溶媒の
１つとそこに記述した塩基、好適にはジメチルスルホキ
サイドと水素化ナトリウムの中で反応させ、そしてＶが
式
【００７５】
【化２２】
【００７６】［式中、Ｒ10は上述した意味を有し、そし
てＲ11”は、上述したＲ11の意味を有するが、任意に置
換されていてもよいピリジルを表さない］で表される基
を表す場合、一般式（ＶＩＩ）
【００７７】
【化２３】
【００７８】［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ22は上
述した意味を有する］で表される化合物を、最初に、一
般式（ＶＩＩＩ） Ｈ2Ｎ−Ｒ25 （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ25は、上述したＲ10またはＲ11”が有する個
々の範囲の意味を包含している］で表されるアミンを用
い、上に挙げた溶媒の１つの中で、任意に塩基の存在
下、公知方法に従う還元アミン化によって、一般式（Ｉ
Ｘ）
【００７９】
【化２４】
【００８０】［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ22およびＲ
25は上述した意味を有する］で表される化合物に変化さ
せ、そして最終段階で、一般式（Ｘ） Ｒ26−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （Ｘ） ［式中、Ｒ26は、上に挙げた置換基Ｒ25が有する意味の
範囲に応じて、上述したＲ10またはＲ11”のどちらかが
有する意味の範囲を包含している］で表されるイソシア
ネート類と反応させる、ことなどによって製造され得
る。
【００８１】一般に、本発明に従う方法は、−１００℃
から＋１００℃、好適には０℃から８０℃の温度範囲お
よび保護ガス雰囲気下で実施される。
【００８２】一般に、本発明に従う方法は大気圧下で実
施される。しかしながら、この方法を減圧下もしくは加
圧下（例えば０．５から５バールの範囲）で行うことも
可能である。
【００８３】一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｖ
ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）で表される化合物は
公知であるか、或は公知方法を用いて製造され得る。
【００８４】一般式（ＩＸ）で表される化合物は公知で
あるか、或は例えば上述した如く製造され得る。
【００８５】Ｖが式
【００８６】
【化２５】
【００８７】で表される基を表す一般式（ＩＩ）で表さ
れる化合物は同様に新規であり、例えば一般式（ＸＩ）
【００８８】
【化２６】
【００８９】［式中、Ｒ9は上述した意味を有し、そし
てＺは、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシを表す］で表される化合
物を、最初に、上述した如き一般式（ＶＩ）で表される
化合物と反応させて、一般式（ＸＩＩ）
【００９０】
【化２７】
【００９１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ22、Ａ、Ｄお
よびＺは上述した意味を有する］で表される化合物に変
化させ、そして最終段階で、一般式（ＸＩＩＩ） Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ＸＩＩＩ） ［式中、Ｒ8は、上述した意味を有する］で表されるイ
ソシアネート類と、不活性溶媒中、酸の存在下で反応さ
せる、ことなどによって製造され得る。
【００９２】一般に、この方法の第一段階は、０℃から
１００℃の温度範囲、好適には室温で大気圧下、上に挙
げた溶媒の１つと塩基、好適にはジメチルホルムアミド
またはジクロロメタン、トリエチルアミンおよびカリウ
ムｔ−ブチラートの中で行われる。一般に、この反応は
保護ガス雰囲気下で実施される。
【００９３】一般に、このイソシアネート類との反応
は、０℃から１００℃、好適には６０℃から８０℃の温
度範囲で大気圧下、酢酸エチルとプロトン酸の中、好適
には塩酸を用いて行われる。
【００９４】一般式（ＸＩ）で表される化合物は公知で
あるか、或は公知方法を用いて製造され得る。
【００９５】一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は同
様に公知である。
【００９６】一般式（ＸＩＩ）で表される化合物は新規
であり、上に記述した如く製造され得る。
【００９７】一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は公知
であるが、Ｒ21＝Ｈの場合新規であり、この場合、最初
に塩基存在下の非プロトン溶媒中、保護ガス雰囲気下で
フェニルテトラゾールを反応させた後、ホウ酸トリメチ
ルを加えそして最終段階で酸を用いた加水分解を行うこ
とによって製造され得る。
【００９８】この方法のための溶媒として、非プロトン
溶媒、例えばエーテル類、例えばテトラヒドロフランま
たはジエチルエーテルなど、トルエン、ヘキサンまたは
ベンゼンなどが適切に用いられ得る。テトラヒドロフラ
ンが好適である。
【００９９】適切な塩基は、第一、第二および第三ブチ
ルリチウムおよびフェニルリチウムである。ｎ−ブチル
リチウムが好適である。
【０１００】この塩基は、フェニルトリアゾール１モル
を基準にして２モルから５モル、好適には２モルから３
モルの量で用いられる。
【０１０１】一般に、適切な酸は、鉱酸、例えば塩酸な
どであるか、或はＣ1−Ｃ4−カルボン酸、例えば酢酸な
ど、または燐酸などである。塩酸が好適である。
【０１０２】一般に、この酸は、１モルから１０モル、
好適には１モルから３モルの量で用いられる。
【０１０３】一般に、この方法は−７０℃から＋２５
℃、好適には−１０℃から０℃の温度範囲で実施され
る。
【０１０４】一般に、本発明に従う方法は大気圧下で実
施される。しかしながら、本方法を加圧下もしくは減圧
下（例えば０．５から５バールの範囲）で実施すること
も可能である。
【０１０５】上の製造方法は単に明確にする目的で与え
るものである。本発明に従う一般式（Ｉ）で表される化
合物の製造はこれらの方法に限定されるものでなく、こ
れらの方法の如何なる修飾形も同じ様式でこの製造に応
用され得る。
【０１０６】本発明に従う置換されているモノピリジル
メチルおよびビピリジルメチル誘導体は、予測不可能
な、価値有る薬学作用スペクトルを示す。
【０１０７】本発明に従う化合物は、アンギオテンシン
ＩＩがそのレセプタに結合するのを競合的に阻害するこ
とから、特異的Ａ ＩＩ−拮抗作用を示す。これらは、
アンギオテンシンＩＩが示す血管収縮効果およびアルド
ステロン分泌刺激効果を抑制する。これに加えて、これ
らは平滑筋細胞の増殖を抑制する。
【０１０８】従って、これらは、動脈高血圧症およびア
テローム性動脈硬化症を治療するための薬剤の中で用い
られ得る。これに加えて、これらは、冠状心臓病、心不
全、脳機能障害、虚血性脳症、末梢循環障害、腎臓およ
び副腎の機能障害、および気管支痙攣および血管を基と
する呼吸器系の損傷、ナトリウム保持および水腫などを
治療する目的で用いられ得る。
【０１０９】これらの化合物はまた、緑内障、糖尿病網
膜症、および眼内レチナール流体の可動性上昇を制御す
る目的で用いられ得る。
【０１１０】これらはまた、中枢神経系に関する病気、
例えばうつ病、片頭痛、精神分裂病または不安状態、脳
機能障害、発作、糖尿病腎症、不整脈などを制御する
か、或は血管形成および血管外科手術後の冠状心臓病ま
たは再狭さくの予防に適切である。
【０１１１】作動薬誘発収縮の抑制に関する調査 両方の性のラビットを、その首を一撃することによって
気絶させた後しゃ血を行うか、或は時として、ネムブタ
ル（nembutal）（約６０−８０ｍｇ／ｋｇ、静脈内注
射）で麻酔をかけた後、その胸部を開けることでと殺す
る。この胸部大動脈を取り出し、粘着している結合組織
を除去し、分割して幅が１．５ｍｍの環断片を生じさ
せ、これらを個々に、約３．５ｇの初期負荷の下で、３
７℃にした、下記の組成：１１９ミリモル／ＬのＮａＣ
ｌ；２．５ミリモル／ＬのＣａＣｌ2ｘ２Ｈ2Ｏ；１．２
ミリモル／ＬのＫＨ2ＰＯ4；１０ミリモル／Ｌのグルコ
ース；４．８ミリモル／ＬのＫＣｌ；１．４ミリモル／
ＬのＭｇＳＯ4ｘ７Ｈ2Ｏおよび２５ミリモル／ＬのＮａ
ＨＣＯ3を有する、５％ＣＯ2／９５％Ｏ2通気Krebs-Hen
seleit栄養溶液が入っている１０ｍＬの器官用浴に入れ
た。
【０１１２】ブリッジ増幅器（ifd MuelheimまたはDSM
Aalen）により、Statham UC2細胞を用い大きさを揃えて
収縮を記録し、そしてアナログ／デジタルコンバーター
（System 570、 Keithley Munich）を用いてデジタル化
して評価する。時間毎に、作動薬用量−効果曲線（ＤＥ
Ｃ）をプロットする。各ＤＥＣに関し、４分の間隔で、
上記浴に３種もしくは４種の個々の濃度を投与する。こ
のＤＥＣに続く洗い流しサイクル（各場合共、上述した
栄養溶液を用い約５秒間／分を１６回）が終了した後、
２８分間の休みまたはインキュベーション段階を行い、
この期間内に一般に、これらの収縮は出発値にもう一度
到達する。
【０１１３】通常第三ＤＥＣにおける高さを、次回に調
査すべき試験物質（この物質を、このインキュベーショ
ン期間の開始時から、その後に続くＤＥＣ各々に関する
投薬量を逐次的に増大させて上記浴に投与する）の評価
を行うための参照量として用いる。この操作では、その
日全体で常に同じ作動薬を用いて各大動脈環を刺激す
る。
【０１１４】作動薬およびそれらの標準濃度（個々の用量＝１００μＬ毎の投与量）： ＫＣｌ ２２．７；３２．７；４２．７；５２．７ミリモル／Ｌ ノルアドレナリン ３ｘ１０-9；３ｘ１０-8； ３ｘ１０-7；３ｘ１０-6 ｇ／ｍＬ セロトニン １０-8；１０-7；１０-6；１０-5 ｇ／ｍＬ Ｂ−ＨＴ ９２０ １０-7；１０-6；１０-5 ｇ／ｍＬ メトキサミン １０-7；１０-6；１０-5 ｇ／ｍＬ アンギオテンシンＩＩ ３ｘ１０-9；１０-8；３ｘ１０-8；１０-7 ｇ／ｍＬ ＩＣ50（調査下の物質が５０％抑制を引き起こす濃度）
を計算する目的で各場合共、第三（＝最大未満（submax
imal））作動薬濃度で得られる効果を用いる。本発明に
従う化合物は、用量依存様式で、アンギオテンシンＩＩ
が誘発する単離ラビット大動脈の収縮を抑制する。カリ
ウム脱分極または他の作動薬が誘発する収縮は、高い濃
度でも全く抑制されないか、或は抑制されたとしても若
干のみであった。
【０１１５】アンギオテンシンＩＩを注入したラットに
おける血圧測定 体重が３００−３５０ｇのオスWistarラット（Moellega
ard、 Copenhagen、 Denmark）に、チオペンタル（１００
ｍｇ／ｋｇ、腹こう内）で麻酔をかける。気管切開した
後、大腿動脈の中に血圧測定用カテーテルを導入する一
方、大腿静脈の中にアンギオテンシンＩＩ注入用カテー
テルと物質投与用カテーテルを導入する。神経節遮断薬
であるペントリニウム（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を投与
した後、アンギオテンシンＩＩ注入（０．３μｇ／ｋｇ
／分）を開始する。この血圧値が安定な高原部に到達し
たら直ちに、試験物質を、０．５％チロース（Tylose）
中の懸濁液もしくは溶液として静脈内もしくは経口投与
する。
【０１１６】意識のある高血圧症ラットにおける抗高血
圧活性の測定 外科的に腎動脈狭さく症を片側に誘発させた意識のある
ラットを用いて、本発明に従う化合物が示す経口抗高血
圧活性を試験した。右側の腎動脈を、内部間隙が０．１
８ｍｍの銀製クロコダイルクリップを用いて締め付ける
ことにより、上記を行った。この形態の高血圧症では、
介在させた後最初の６週間に渡り血漿中のレニン活性が
上昇する。
【０１１７】物質を投与した後、決めた時間間隔で、
「テールカフ（tail cuff）」を用いた非手術様式で、
これらの動物が示す動脈血圧を測定した。試験すべき物
質を、チロース中の懸濁液として種々の用量で、胃管に
より胃内（「経口」）投与した。本発明に従う化合物
は、臨床的に関連した用量で、これらの高血圧症ラット
の動脈血圧を低くする。
【０１１８】加うるに、本発明に従う化合物は、濃度依
存様式で、放射性アンギオテンシンＩＩが示す特異的結
合を阻害する。
【０１１９】副腎皮質（ウシ）由来膜画分に関する、本
発明に従う化合物とアンギオテンシンＩＩレセプタとの
相互作用 新しく取り出しそして注意深く髄質および被膜を除去し
た、ウシ由来の副腎皮質（ＡＣＣ）を、Ultra-Turrax
（Janke & Kunkel、 Staufen i.B.）を用い、スクロース
溶液（０．３２Ｍ）の中で粉砕することで、粗膜均一液
を生じさせた後、遠心分離を２回行って部分的に精製す
ることにより、膜画分を生じさせる。アッセイ体積であ
る０．２５ｍＬの中に入っている放射性アンギオテンシ
ンＩＩ［これの項目別含有物は、部分精製した膜（５０
−８０μｇ）、3Ｈ−アンギオテンシンＩＩ（３−５ｎ
Ｍ）、試験緩衝溶液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．２、
５ｍＭのＭｇＣｌ2）、および調査下の物質である］を
用い、ウシＡＣＣの部分精製膜画分に関するレセプタ結
合試験を実施した。室温で６０分間インキュベートした
後、これらのサンプルの結合していない放射能を、湿ら
せたガラス繊維フィルター（Whatman GF/C）を用いて分
離除去し、そして結合した放射能を、氷冷却緩衝液（５
０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５％のＰＥＧ
６０００）でその蛋白質を洗浄した後のシンチレーショ
ンカクテル内で分光光度測定的に測定する。この生デー
タをコンピュータープログラムで解析することにより、
ＫiおよびＩＣ50値（Ｋi：用いた放射能に関して補正し
たＩＣ50値；ＩＣ50値：放射リガンドが示す特異的結合
の約５０％阻害を調査下物質がもたらす濃度）が得られ
る。
【０１２０】本発明に従う化合物による平滑筋細胞増殖
抑制に関する調査 化合物が示す抗増殖作用を確かめる目的で、培地−外植
片技術［R. Ross、 J.Cell. Biol. 50、 172、 1971］を用
い、ラットの大動脈から単離した平滑筋細胞を用いる。
適切な培養皿、一般に９６個のウエルが備わっているプ
レートの中にこれらの細胞を接種した後、７．５％のＦ
ＣＳ、７．５％のＮＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンおよ
び１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）が入っている培
地１９９中、３７℃で２−３日間、５％のＣＯ2中で培
養する。その後２−３日間、血清を取り出すことによっ
てこれらの細胞の同時性を確証した後、血清または他の
因子で刺激して増殖させる。試験化合物も同時に加え
る。１６−２０時間後、3Ｈ−チミジンを１μＣｉ加
え、そして更に４時間後、ＴＣＡで沈澱し得るこれらの
細胞のＤＮＡの中に上記物質が組み込まれるのを測定す
る。この活性化合物を逐次的に希釈した時、１０％のＦ
ＣＳで生じるチミジン取り込みのおおよそ半最大抑制を
もたらす活性化合物濃度を計算して、ＩＣ50値を決定す
る。
【０１２１】これらの新規な活性化合物は、不活性で毒
性のない薬学的に適切な賦形剤または溶媒を用いた公知
様式で、通常の調剤、例えば錠剤、コートした錠剤、ピ
ル、粒剤、エーロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤および
溶液に変換され得る。これに関連して、その治療活性を
示す化合物は、各場合共、全混合物の約０．５から９０
重量％の濃度、即ち示した投薬量範囲を達成するに充分
な量で存在しているべきである。
【０１２２】これらの調剤は、例えば適宜乳化剤および
／または分散剤を用い、本活性化合物を溶媒および／ま
たは賦形剤で増量することによって製造され、ここで、
例えば希釈剤として水を用いる場合、有機溶媒を適宜補
助溶媒として用いることも可能である。
【０１２３】投与は、通常様式、好適には経口もしくは
非経口、特に舌下もしくは静脈注射で行われる。
【０１２４】非経口投与の場合、適切な液状担体材料を
用いた本活性化合物の溶液を用いることができる。
【０１２５】一般に、静脈内投与の場合、有効な結果を
達成するには、体重１ｋｇ当たり約０．００１から１ｍ
ｇ、好適には約０．０１から０．５ｍｇの量を投与する
のが有利であり、そして経口投与の場合の投薬量は体重
１ｋｇ当たり約０．０１から２０ｍｇ、好適には０．１
から１０ｍｇであるのが有利であることが確かめられ
た。
【０１２６】これにも拘らず、体重および投与ルートの
性質、薬剤に対する個体の応答、その調合物の性質、並
びに投与を行う時点または間隔などに応じて適宜、上述
した量から逸脱することも必要であり得る。従って、あ
る場合には、上述した最小量よりも少ない量を用いて行
うので充分であり得る一方、他の場合として、上述した
上限を越える必要もある。比較的多量に投与する場合、
その日を通してこれらを数回の小さい用量に分割するこ
とが推奨され得る。
【０１２７】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−（６−ブ
ロモピリジン−３−イルメチル）−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン
【０１２８】
【化２８】
【０１２９】２５５ｍｇ（６．４ミリモル）の水素化ナ
トリウムおよび９９４ｍｇ（５．３ミリモル）の２−シ
クロプロピル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンを１５ｍＬのジメチルスルホキサイドの中
で２時間０℃で撹拌する。２ｇ（７．９７ミリモル）の
２−ブロモ−５−ブロモメチルピリジンを加えた後、こ
の混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を水で
希釈した後、酢酸エチルで２回洗浄し、これらの有機相
を一緒にして水そして塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、酢酸エチル／石油エーテ
ル混合物１：２→１：０を用い、１５０ｇのシリカゲル
使用クロマトグラフィーにかけることにより表題の化合
物が１．３２ｇ得られる。
【０１３０】収率：理論値の６９．７％ Ｒf＝０．４５（シリカゲル６０、酢酸エチル）実施例ＩＩ （Ｓ）−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−メチル−
プロピ−１−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−
イルメチル）−アミン
【０１３１】
【化２９】
【０１３２】４００ｍＬのメタノールの中に４．７７ｇ
（２５．６５ミリモル）の６−ブロモ−３−ピリジン−
カルボキサルデヒド、４．６６ｇ（２５．６５ミリモ
ル）のＬ−バリルエチルエステル塩酸塩および４．２４
ｇ（５１．３ミリモル）の酢酸ナトリウムが入っている
溶液を、２５ｇの４Ａモレキュラーシーブと一緒に３０
分間撹拌する。３．２２ｇ（５１．３ミリモル）のナト
リウムシアノボロハイドライドを添加した後、この混合
物を室温で一晩撹拌し、希塩酸を用いてｐＨ＝２に調整
し、続いて炭酸ナトリウムを用いてｐＨ１０に調整した
後、ケイソウ土を通して吸引濾過する。この溶液を水で
希釈し、酢酸エチルで３回洗浄し、これらの有機相を一
緒にして塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして続いて硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、酢酸エチル／トルエン混
合物（１：２０→１：１０）を用い、３５０ｇのシリカ
ゲル使用クロマトグラフィーにかけることにより表題の
化合物が１．９８ｇ得られる。
【０１３３】収率：理論値の２４％ Ｒf＝０．１（シリカゲル６０、酢酸エチル／トルエン
１：２０）実施例ＩＩＩ （Ｓ）−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−メチル−
プロピ−１−イル）−Ｎ−（３−オキソ−２−プロピル
−ヘプタノイル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イ
ルメチル）−アミン
【０１３４】
【化３０】
【０１３５】１０ｍＬのジクロロメタンの中で、１．９
３ｇ（６．１２ミリモル）の実施例ＩＩで得られる化合
物、１．１１ｍＬ（９．２ミリモル）のバレリルクロラ
イド、１．６９ｍＬ（１２．２ミリモル）のトリエチル
アミンおよびスパチュラ先端量の４−ジメチルアミノピ
リジンを０℃で撹拌する。１８時間後、更に１．６９ｍ
Ｌ量のトリエチルアミンと１．１１ｍＬのバレリルクロ
ライドを加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌す
る。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで洗
浄した後、これらの有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後、酢酸エチル／トルエン１：１０を用
い、１５０ｇのシリカゲル使用クロマトグラフィーにか
けることにより表題の化合物が１．１３ｇ得られる。
【０１３６】収率：理論値の４５．５％ Ｒf＝０．３１（シリカゲル６０、酢酸エチル／トルエ
ン１：１０）実施例ＩＶ （Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）
−Ｎ−（１−メトキシカルボニル−ブチ−１−イル）ア
ミン
【０１３７】
【化３１】
【０１３８】２０ｍＬのＤＭＥと１５ｍＬのＤＭＦの中
に、２．１８ｇ（１２ミリモル）の（Ｓ）−２−アミノ
−カプロン酸メチル塩酸塩と１．６６ｍＬのトリエチル
アミンが入っている溶液に、アルゴン下で１．４８ｇ
（１３．２ミリモル）のカリウムｔ−ブチラートを加え
る。２０℃で１時間撹拌した後、１５ｍＬのＤＭＦの中
に３．０１ｇ（１２ミリモル）の２−ブロモ−５−ブロ
モメチルピリジンが入っている溶液を注入し、そしてこ
の混合物を１６時間撹拌する。その後、この溶媒を真空
中で蒸留除去し、そしてその残渣をジクロロメタン／水
の中に取り上げ、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして遠心分離した後、石油エーテル／酢酸エチル
（４：１）を用い、シリカゲルで精製する。
【０１３９】収量：１．６４ｇ（理論値の４６％） Ｒf＝０．３２（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）実施例Ｖ （Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）
−３，５−ジブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０１４０】
【化３２】
【０１４１】２０ｍＬの酢酸エチルの中に９００ｍｇ
（２．８４ミリモル）の実施例ＩＶで得られる化合物お
よび８４５ｍｇ（８．５２ミリモル）のブチルイソシア
ネートが入っている溶液を還流下で１６時間加熱する。
その後、２０ｍＬの６Ｍ塩酸を加え、この混合物を６０
℃で１時間撹拌し、３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した
後、２０ｍＬの水で洗浄する。有機相を分離した後、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮することにより粗
生成物が１．１ｇ得られ、これを精製することなくさら
なる反応で用いることができる。
【０１４２】Ｒf＝０．６６（トルエン／酢酸エチル／
氷酢酸＝１０：３０：１）実施例ＶＩ Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ブ
チルアミン
【０１４３】
【化３３】
【０１４４】２０ｍＬのジオキサンの中に２ｇ（７．９
７ミリモル）の２−ブロモ−５−ブロモメチルピリジン
と２．９１ｇ（３９．８５ミリモル）のｎ−ブチルアミ
ンが入っている溶液を還流下で２時間加熱する。その
後、この溶媒を真空中で除去し、そしてその残渣を酢酸
エチル／ジクロロメタンの中に取り上げ、これを水そし
て飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。この有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した後、この残渣
を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いシ
リカゲルで精製する。
【０１４５】収量：１．４２ｇ（理論値の７３％） Ｒf＝０．４９（ジクロロメタン／メタノール＝９５：
５）実施例ＶＩＩ （Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）
−Ｎ−ブチル−Ｎ’−（１−メトキシカルボニル−２−
メチルブチル）尿素
【０１４６】
【化３４】
【０１４７】１０ｍＬの酢酸エチルの中に０．９３ｇ
（２．１６ミリモル）の（Ｓ）−イソロイシンメチルエ
ステルイソシアネート（（Ｓ）−イソロイシンメチルエ
ステル塩酸塩とクロロ蟻酸トリクロロメチルとをトルエ
ン中１２０℃で反応させることによって調製）が入って
いる溶液に、５ｍＬの酢酸エチルの中に実施例ＶＩで得
られる化合物が０．７３ｇ（３ミリモル）入っている溶
液を０℃で加えた後、この混合物をこの温度で３０分間
撹拌する。その後、この反応混合物を逐次的に希塩酸、
水および炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウムの飽
和溶液で洗浄し、そして続いてこの有機相を濃縮した
後、この残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）
を用い、シリカゲルで精製する。
【０１４８】収量：６５８ｍｇ（理論値の７４％） Ｒf＝０．５３（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）実施例ＶＩＩＩ ２−｛［Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）
−Ｎ−プロピル］アミノ｝−ピリジン−３−カルボン酸
エチル
【０１４９】
【化３５】
【０１５０】５．５ｍＬのＴＨＦの中に０．８７ｇ
（５．４ミリモル）のヘキサメチルジシラザンが入って
いる溶液に、−２０℃で、ｎ−ブチルリチウムの１．６
Ｎ溶液を３．２ｍＬ加える。このようにして調製した溶
液を、−１０℃から０℃で、４ｍＬのＴＨＦの中に１．
０７ｇ（５．１３ミリモル）の２−プロピルアミノピリ
ジン−３−カルボン酸エチルと１．２５ｇの１，３−ジ
メチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭ
ＰＵ）が入っている溶液に滴下する。この温度で１０分
間撹拌した後、１２ｍＬのＴＨＦの中に溶解させた２ｇ
（８ミリモル）の２−ブロモ−５−ブロモメチルピリジ
ンをゆっくりと滴下する。冷却用浴を取り外した後、こ
の混合物を２０℃で３６時間撹拌する。その後、濃塩酸
を２滴加え、この溶媒を真空中で除去し、そしてその残
渣を酢酸エチルの中に取り上げた後、これを水で３回洗
浄する。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
した後、その残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２
０：１）を用い、シリカゲルで精製する。
【０１５１】収量：１．１４ｇ（理論値の５９％） Ｒf＝０．３５（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）製造実施例 実施例１ ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−｛６−
［２−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−
イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル−メチル｝イ
ミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン
【０１５２】
【化３６】
【０１５３】１．３ｇ（３．６４ミリモル）の、実施例
Ｉで得られる化合物、１．７３ｇ（４．０ミリモル）の
３−（２’−トリフェニルメチル−２’Ｈ−テトラゾー
ル−５’−イル）フェニルホウ酸、７７２ｍｇ（７．２
８ミリモル）の炭酸ナトリウム、４２０ｍｇ（０．３６
ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム、４ｍＬのメタノール、４ｍＬの水および４０
ｍＬのトルエンが入っている懸濁液を、還流下およびア
ルゴン雰囲気下で一晩加熱する。この反応混合物を水そ
して塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した後、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用
い、２００ｇのシリカゲル使用クロマトグラフィーにか
けることにより、表題の化合物が１．５３ｇ得られる。
【０１５４】収率：理論値の６３．２％ Ｒf＝０．１１（シリカゲル６０、酢酸エチル／石油エ
ーテル１：１）実施例２ ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−｛６−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］
ピリジン−３−イル−メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン
【０１５５】
【化３７】
【０１５６】０．７５ｇ（１．１３ミリモル）の、実施
例Ｉで得られる化合物と０．１ｍＬの濃塩酸を１５ｍＬ
のエタノール中室温で一晩撹拌する。この反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで３回洗浄し、そして有機相を
一緒にして水そして塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そし
て続いて硫酸ナトリウム上で乾燥した後、ジクロロメタ
ン／メタノール混合物（２０：１→０：１）を用い、１
００ｇのシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけるこ
とにより、表題の化合物が１７５ｇ得られる。収率：理
論値の３６．３％ Ｒf＝０．５０（シリカゲル６０、アセトニトリル／水
５：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）、４４５（Ｍ＋Ｎ
ａ） 実施例１および２の教示と同様にして、表１に挙げる化
合物が得られる。
【０１５７】
【表１】
【０１５８】実施例６ （Ｓ）−３，５−ジブチル−１−｛６−［２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イ
ルメチル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０１５９】
【化３８】
【０１６０】２０ｍＬのＤＭＥの中に実施例Ｖで得られ
る化合物が１．１ｇ（２．３６ミリモル）入っている溶
液に、２７２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＮａＨ）、７．１ｍＬの２Ｍ炭酸ナト
リウム溶液、５３８ｍｇ（２．８３ミリモル）の２−
（テトラゾール−５’−イル）フェニルホウ酸および１
ｍＬのエタノールを逐次的に加えた後、この混合物を還
流下で１６時間加熱する。冷却した後、この反応混合物
を、ケイソウ土を通して吸引濾過し、続いてメタノール
で洗浄し、次に、この溶媒を除去した後、この残渣を、
トルエン／酢酸エチル／氷酢酸（３５：５：１）を用
い、シリカゲルで精製する。
【０１６１】収量：９１７ｍｇ（理論値の８７％） Ｒf＝０．２２（トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝２
０：２０：１）実施例７ （Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−｛６−［２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イルメチ
ル｝−Ｎ’−（１−メトキシカルボニル−２−メチルブ
チル）尿素
【０１６２】
【化３９】
【０１６３】実施例６の教示と同様にし、実施例ＶＩＩ
で得られる化合物を６５８ｍｇ（１．５９ミリモル）そ
して２−（テトラゾール−５’−イル）フェニルホウ酸
を３６３ｍｇ（１．９ミリモル）用いて表題の化合物が
得られる。
【０１６４】収量：１２３ｍｇ（理論値の１６％） Ｒf＝０．５２（トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝２
０：２０：１）実施例８ （Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピ−
１−イル）−Ｎ−３−オキソ−２−プロピル−ヘプタノ
イル−Ｎ−｛６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］ピリジン−３−イルメチル｝アミン
【０１６５】
【化４０】
【０１６６】エタノールの中に入っている実施例４で得
られる化合物の５０ｍｇ（０．９ミリモル）と０．１Ｎ
の水酸化カリウム溶液の２．３ｍＬから成る溶液を２０
℃で一晩撹拌する。次に、この混合物を希塩酸で酸性に
した後、酢酸エチルで洗浄し、そしてこれらの有機相を
一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。
【０１６７】収率：理論値の７３％ Ｒf（アセトニトリル／水、シリカゲル１０：１）＝
０．３６実施例９ （Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−｛６−［２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イルメチ
ル｝−Ｎ’−（１−カルボキシ−２−メチルブチル）尿
素
【０１６８】
【化４１】
【０１６９】実施例８の教示と同様にし、実施例７で得
られる化合物を１１０ｍｇ（０．２３ミリモル）用いて
表題の化合物が得られる。
【０１７０】収量：４３ｍｇ（理論値の４０％） Ｒf＝０．１８（トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝２
０：２０：１）実施例１０ ２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−［２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イルメチ
ル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸エチル
【０１７１】
【化４２】
【０１７２】実施例６の教示と同様にし、実施例ＶＩＩ
Ｉで得られる化合物を１．１４ｇ（３ミリモル）そして
２−（テトラゾール−５’−イル）フェニルホウ酸を
０．６９ｇ（３．６１ミリモル）用いて表題の化合物が
得られる。
【０１７３】収量：８０７ｍｇ（理論値の６０％） Ｒf＝０．４７（トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝２
０：２０：１）実施例１１ ２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−｛６−［２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イルメチ
ル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸
【０１７４】
【化４３】
【０１７５】実施例８の教示と同様にし、実施例１０で
得られる化合物を３２０ｍｇ（０．７２ミリモル）用い
て表題の化合物が得られる。
【０１７６】収量：９１ｍｇ（理論値の３１％） Ｒf＝０．１８（トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝２
０：２０：１）実施例１２ ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−｛６−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］
ピリジン−３−イル−メチル｝−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンのカリウム塩
【０１７７】
【化４４】
【０１７８】１２９．４ｍＬ（０．３１ミリモル）の、
実施例２で得られる化合物と３０．６ｍｇ（０．３１モ
ル）の炭酸水素カリウムを６ｍＬのエタノール、０．６
ｍＬの水および３ｍＬのテトラヒドロフランの中で２時
間室温で撹拌する。この混合物を真空中で濃縮し、そし
てその残渣を凍結乾燥した後、真空中五酸化燐上で乾燥
することにより、表題の化合物が１３４ｍｇ得られる。
【０１７９】収率：理論値の９５．１％ ＭＳ（ＦＡＢ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）、４４５（Ｍ＋Ｎ
ａ）、４６１（Ｍ＋Ｋ） 実施例１２の教示と同様にして、表２に挙げる化合物が
得られる。
【０１８０】
【表２】
【０１８１】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。
【０１８２】１． 一般式（Ｉ）
【０１８３】
【化４５】
【０１８４】［式中、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴは、
同一もしくは異なり、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表
すが、但しここで、これらの基の少なくとも１つそして
最大で各場合とも各環内のこれらの基の１つが窒素原子
を表す必要があり／表してもよく、Ｖは、式
【０１８５】
【化４６】
【０１８６】で表される基を表し、ここで、Ｒ5、Ｒ8お
よびＲ9は、同一もしくは異なり、３から６個の炭素原
子を有するシクロアルキルでか、ヒドロキシルでか、或
は各場合共６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルコキシまたはアルキルチオで任意に置換されてい
てもよい、１０個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表すか、或は３から６個の炭素原子を有
するシクロアルキルを表し、Ｒ6は、ハロゲンを表し、
Ｒ7は、ホルミルまたはカルボキシルを表すか、或は６
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ
カルボニルを表すか、或は任意にヒドロキシルで置換さ
れていてもよい６個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルを表すか、或はＲ6とＲ7が、二重結合を
含めて一緒に、カルボキシルでか、６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルでか、
或はこれ自身がヒドロキシルで置換されていてもよい６
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
で、同一もしくは異なる様式で２から３回置換されてい
るピリジル環を形成しており、Ｒ10は、８個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、または３から
６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、或は
８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルで
任意に置換されていてもよい８個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アシルを表し、Ｒ11は、任意にカル
ボキシルでか、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシカルボニルでか、或はこれ自身がヒド
ロキシルで置換されていてもよい６個以下の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝アルキルで、同一もしくは異な
る様式で２回以下置換されていてもよいピリジルを表す
か、或は任意にカルボキシルでか、或は６個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルで
置換されていてもよい８個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルキルを表すか、或は式−ＣＯ−ＮＲ12
Ｒ13で表される基を表し、ここで、Ｒ12は、水素または
メチルを表し、Ｒ13は、カルボキシルでか、或は６個以
下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカル
ボニルで置換されている８個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3は、同一もしくは異なり、水素、ハロゲン、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチルまたはアミドを表すか、或
は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ルまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ4は、式−Ｃ
Ｏ−Ｒ14、−ＳＯ2Ｒ15、−ＣＯ−ＮＲ16Ｒ17、−ＮＨ
−ＳＯ2Ｒ18または−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20を表し、ここで、
Ｒ14は、ヒドロキシルを表すか、或は６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表し、Ｒ
15は、ヒドロキシルまたはトリフルオロメチルを表す
か、或は各場合共６個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルコキシまたはアルキルを表すか、或は任意
に同一もしくは異なる様式でハロゲン、トリフルオロメ
チルまたは４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルで２回以下置換されていてもよいフェニルま
たはベンジルを表し、Ｒ16およびＲ17は、同一もしくは
異なり、水素を表すか、３から８個の炭素原子を有する
シクロアルキルを表すか、或は任意にフェニルで置換さ
れていてもよい８個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルを表すか、或はＲ16が水素を表し、そし
てＲ17が基−ＳＯ2Ｒ15を表し、ここで、Ｒ15は、上述
した意味を有しており、Ｒ18は、上述したＲ15の意味を
有しており、そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ
19およびＲ20は、上述したＲ16およびＲ17の意味を有し
ており、そして後者と同じか或は異なっており、或はＲ
19は、水素を表すか、或は４個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表し、そしてＲ20は、上述
したＲ15の意味を有しており、そして後者と同じか或は
異なっており、或はＲ4は、式
【０１８７】
【化４７】
【０１８８】で表される基を表し、ここで、Ｒ21は、水
素を表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アシルで任意に置換されていてもよい８個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す
か、或はトリフェニルメチル基を表す］で表される置換
されているモノピリジルメチルおよびビピリジルメチル
誘導体およびそれらの塩類。
【０１８９】２． Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴが、同
一もしくは異なり、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表す
が、但しここで、これらの基の少なくとも１つそして最
大で各場合とも各環内のこれらの基の１つが窒素原子を
表す必要があり／表してもよく、Ｖが、式
【０１９０】
【化４８】
【０１９１】で表される基を表し、ここで、Ｒ5、Ｒ8お
よびＲ9が、同一もしくは異なり、任意にシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはヒドロキシ
ルでか、或は各場合共４個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルコキシまたはアルキルチオで置換され
ていてもよい、各場合共８個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し、Ｒ6
が、フッ素、塩素または臭素を表し、Ｒ7が、ホルミル
またはカルボキシルを表すか、或は４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表す
か、或は任意にヒドロキシルで置換されていてもよい４
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを
表すか、或はＲ6とＲ7が、二重結合を含めて一緒に、カ
ルボキシルでか、４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルコキシカルボニルでか、或はこれ自身がヒ
ドロキシルで置換されていてもよい４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルで、同一もしくは異
なる様式で２から３回置換されているピリジル環を形成
しており、Ｒ10が、６個以下の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルを表すか、或は６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アシルで任意に置換されて
いてもよい６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アシルを表し、Ｒ11が、任意にカルボキシルでか、４
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ
カルボニルでか、或はこれ自身がヒドロキシルで置換さ
れていてもよい４個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルで、同一もしくは異なる様式で２回以下
置換されていてもよいピリジルを表すか、或は任意にカ
ルボキシルでか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルコキシカルボニルで置換されていても
よい６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表すか、或は式−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13で表される基
を表し、ここで、Ｒ12が、水素またはメチルを表し、Ｒ
13が、カルボキシルでか、或は４個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルで置換され
ている６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、同一もしくは異
なり、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
またはアミドを表すか、或は各場合共４個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシ
カルボニルを表し、Ｒ4が、式−ＣＯ−Ｒ14、−ＳＯ2Ｒ
15、−ＣＯ−ＮＲ16Ｒ17、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ18または−
ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20で表される基を表し、ここで、Ｒ
14が、ヒドロキシルを表すか、或は４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表し、Ｒ15が、
４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
を表すか、或はベンジル、トリフルオロメチルまたはｐ
−トリルを表し、Ｒ16およびＲ17が、同一もしくは異な
り、水素、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシルを表すか、或は任意にフェニルで置換されて
いてもよい６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルを表すか、或はＲ16が水素を表し、そしてＲ
17が基−ＳＯ2Ｒ15を表し、ここで、Ｒ15が、上述した
意味を有しており、Ｒ18が、上述したＲ15の意味を有し
ており、そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ19お
よびＲ20が、上述したＲ16およびＲ17の意味を有してお
り、そして後者と同じか或は異なっており、或はＲ
19が、水素またはメチルを表し、Ｒ20が、上述したＲ15
の意味を有しており、そして後者と同じか或は異なって
おり、或はＲ4が、式
【０１９２】
【化４９】
【０１９３】で表される基を表し、ここで、Ｒ21が、水
素を表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アシルで任意に置換されていてもよい６個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す
か、或はトリフェニルメチル基を表す、第１項記載の置
換されているモノピリジルメチルおよびビピリジルメチ
ル誘導体およびそれらの塩類。
【０１９４】３． Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴが、同
一もしくは異なり、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表す
が、但しここで、これらの基の少なくとも１つそして最
大で各場合とも各環内のこれらの基の１つが窒素原子を
表す必要があり／表してもよく、Ｖが、式
【０１９５】
【化５０】
【０１９６】で表される基を表し、ここで、Ｒ5、Ｒ8お
よびＲ9が、同一もしくは異なり、任意にシクロプロピ
ルまたはヒドロキシルでか、或は各場合共３個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシまたはアル
キルチオで置換されていてもよい、６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はシク
ロプロピル、塩素またはヨウ素を表し、Ｒ6が、フッ
素、塩素または臭素を表し、Ｒ7が、ホルミルまたはカ
ルボキシルを表すか、或は３個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表すか、或は
任意にヒドロキシルで置換されていてもよい４個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
或はＲ6とＲ7が、二重結合を含めて一緒に、カルボキシ
ルでか、３個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルコキシカルボニルでか、或はこれ自身がヒドロキシ
ルで置換されていてもよい３個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルで、同一もしくは異なる様式
で２または３回置換されているピリジル環を形成してお
り、Ｒ10が、５個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルを表すか、或は５個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アシルで任意に置換されていても
よい５個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシ
ルを表し、Ｒ11が、任意にカルボキシルでか、３個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボ
ニルでか、或はこれ自身がヒドロキシルで置換されてい
てもよい３個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルキルで、同一もしくは異なる様式で２回以下置換さ
れていてもよいピリジルを表すか、或は任意にカルボキ
シルでか、或は３個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシカルボニルで置換されていてもよい５
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを
表すか、或は式−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13で表される基を表
し、ここで、Ｒ12が、水素またはメチルを表し、Ｒ
13が、カルボキシルでか、或は３個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルで置換され
ている６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、同一もしくは異
なり、水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
Ｒ4が、式−ＣＯ−Ｒ14、−ＳＯ2Ｒ15、−ＣＯ−ＮＲ16
Ｒ17、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ18または−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20で表
される基を表し、ここで、Ｒ14が、ヒドロキシルを表す
か、或は３個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルコキシを表し、Ｒ15が、メチル、トリフルオロメチ
ル、ベンジルまたはｐ−トリルを表し、Ｒ16およびＲ17
が、同一もしくは異なり、水素、シクロプロピルまたは
シクロペンチルを表すか、或は任意にフェニルで置換さ
れていてもよい４個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルを表すか、或はＲ16が水素を表し、そし
てＲ17が基−ＳＯ2Ｒ15を表し、ここで、Ｒ15が、上述
した意味を有しており、Ｒ18が、上述したＲ15の意味を
有しており、そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ
19およびＲ20が、上述したＲ16およびＲ17の意味を有し
ており、そして後者と同じか或は異なっており、或はＲ
19が、水素またはメチルを表し、そしてＲ20が、上述し
たＲ15の意味を有しており、そして後者と同じか或は異
なっており、或はＲ4が、式
【０１９７】
【化５１】
【０１９８】で表されるテトラゾリル基を表し、ここ
で、Ｒ21が、水素を表すか、或は４個以下の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝アシルで任意に置換されていて
もよい４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルを表すか、或はトリフェニルメチル基を表す、第
１項記載の置換されているモノピリジルメチルおよびビ
ピリジルメチル誘導体およびそれらの塩類。
【０１９９】４． ＡまたはＤが窒素原子を表し、そし
てその他の基が各場合共ＣＨ基を表し、Ｇ、Ｌ、Ｍおよ
びＴが、ＣＨ基を表し、Ｖが、式
【０２００】
【化５２】
【０２０１】で表される基を表し、ここで、Ｒ5、Ｒ8お
よびＲ9が、同一もしくは異なり、６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はシク
ロプロピルを表し、Ｒ6が、フッ素、塩素または臭素を
表し、Ｒ7が、ホルミル、カルボキシル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルまたはヒドロキシメチルを
表すか、或はＲ6とＲ7が、二重結合を含めて一緒に、臭
素またはメチルで２回以下置換されていてもよいピリジ
ル基を形成しており、Ｒ10が、５個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は５個以下
の炭素原子を有するアシルで任意に置換されていてもよ
い５個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル
を表し、Ｒ11が、カルボキシルでか、或は３個以下の炭
素原子を有するアルコキシカルボニルでで置換されてい
てもよいピリジルを表すか、或はカルボキシルでか、或
は３個以下の炭素原子を有するアルコキシカルボニルで
置換されていてもよい５個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルキルを表すか、或は式−ＣＯ−ＮＲ12
Ｒ13で表される基を表し、ここで、Ｒ12が、水素または
メチルを表し、Ｒ13が、カルボキシルでか、或は３個以
下の炭素原子を有するアルコキシカルボニルで置換され
ている６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、水素を表し、Ｒ4
が、式
【０２０２】
【化５３】
【０２０３】で表されるテトラゾリル基を表し、ここ
で、Ｒ21が、水素またはトリフェニルメチル基を表す、
第１項記載の置換されているモノピリジルおよびビピリ
ジル誘導体およびそれらの塩類。
【０２０４】５． 治療用途のための第１から４項記載
の置換されているモノピリジルまたはビピリジル誘導
体。
【０２０５】６． 第１から４項記載の置換されている
モノピリジルまたはビピリジル誘導体の製造方法におい
て、一般式（ＩＩ）
【０２０６】
【化５４】
【０２０７】［式中、Ａ、Ｄ、Ｖ、Ｒ1およびＲ2は、上
述した意味を有し、そしてＲ22は、典型的な脱離基、例
えば臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トルエン
スルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシまたはト
リフルオロメタンスルホニルオキシなど、好適には臭素
を表す］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）または
（ＩＩＩａ）
【０２０８】
【化５５】
【０２０９】［式中、Ｇ、Ｌ、Ｍ、ＴおよびＲ3は、上
述した意味を有し、Ｒ21’は、水素を表すか或はトリフ
ェニルメチル基を表し、そしてＲ23は、上述したＲ4の
意味を有するが、但しテトラゾリル置換基を表さない］
で表される化合物とを、塩基存在下の不活性溶媒中、金
属触媒を用いて反応させ、そしてその後、Ｒ21’＝トリ
フェニルメチル基の場合、この基を通常条件下、有機溶
媒および／または水中の酸類を用いて除去し、そして塩
類の場合、好適には遊離テトラゾール（Ｒ21／Ｒ21’＝
Ｈ）から出発して、酸類または塩基との反応を生じさ
せ、そして遊離酸Ｒ4＝ＣＯ2Ｈおよび遊離テトラゾール
Ｒ21／Ｒ21’＝Ｈの場合、その塩類から出発して、酸類
との反応を生じさせ、そしてＲ4置換基の下で挙げるカ
ルボキシル基の場合、任意に、通常の方法に従う誘導化
を生じさせる、例えばアミド化またはスルホアミド化に
続く個々のエステルの加水分解を行い、そして任意に、
公知方法に従う方法の各段階で、これらの置換基を変化
させる、ことを特徴とする方法。
【０２１０】７． 第１から４項記載の少なくとも１種
の置換されているモノピリジルまたはビピリジル誘導体
を含んでいる薬剤。
【０２１１】８． アテローム性動脈硬化症および動脈
高血圧症を治療するための第７項記載の薬剤。
【０２１２】９． 任意に適切な助剤および賦形剤の補
助を用いて、この活性化合物を投与に適切な形態にする
ことを特徴とする、第７および８項記載薬剤の製造方
法。
【０２１３】１０． 薬剤を製造するための第１から４
項記載の置換されているモノピリジルおよびビピリジル
誘導体の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/60 401/06 ２３３ 401/14 ２３３ 471/04 １０７ Ｚ (72)発明者 ユルゲン・ドレツセル ドイツ42477ラデフオルムバルト・トウフ シユトラーセ48 (72)発明者 ルドルフ・ハンコ ドイツ45134エツセン・バルトザウム25 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク22 (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ42111ブツペルタール・ノイアート リーベル91 (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ42697ゾーリンゲン・ライバツハー シユトラーセ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ40699エルクラート・トリルス７ (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ42115ブツペルタール・ゲレルトベ ーク18 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタシユ ドイツ42651ゾーリンゲン・アルフレート −ノベル−シユトラーセ109 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ40699エルクラート・トリルザーグ ラーベン10 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ42113ブツペルタール・フアルンベ ーク３

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴは、同一もしくは
    異なり、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表すが、但しこ
    こで、これらの基の少なくとも１つそして最大で各場合
    とも各環内のこれらの基の１つが窒素原子を表す必要が
    あり／表してもよく、Ｖは、式 【化２】 で表される基を表し、ここで、Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は、
    同一もしくは異なり、３から６個の炭素原子を有するシ
    クロアルキルでか、ヒドロキシルでか、或は各場合共６
    個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ
    またはアルキルチオで任意に置換されていてもよい、１
    ０個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
    を表すか、或は３から６個の炭素原子を有するシクロア
    ルキルを表し、Ｒ6は、ハロゲンを表し、Ｒ7は、ホルミ
    ルまたはカルボキシルを表すか、或は６個以下の炭素原
    子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表
    すか、或は任意にヒドロキシルで置換されていてもよい
    ６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
    を表すか、或はＲ6とＲ7が、二重結合を含めて一緒に、
    カルボキシルでか、６個以下の炭素原子を有する直鎖も
    しくは分枝アルコキシカルボニルでか、或はこれ自身が
    ヒドロキシルで置換されていてもよい６個以下の炭素原
    子を有する直鎖もしくは分枝アルキルで、同一もしくは
    異なる様式で２から３回置換されているピリジル環を形
    成しており、Ｒ10は、８個以下の炭素原子を有する直鎖
    もしくは分枝アルキル、または３から６個の炭素原子を
    有するシクロアルキルを表すか、或は８個以下の炭素原
    子を有する直鎖もしくは分枝アシルで任意に置換されて
    いてもよい８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
    枝アシルを表し、Ｒ11は、任意にカルボキシルでか、６
    個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ
    カルボニルでか、或はこれ自身がヒドロキシルで置換さ
    れていてもよい６個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
    は分枝アルキルで、同一もしくは異なる様式で２回以下
    置換されていてもよいピリジルを表すか、或は任意にカ
    ルボキシルでか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖
    もしくは分枝アルコキシカルボニルで置換されていても
    よい８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
    キルを表すか、或は式−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13で表される基
    を表し、ここで、Ｒ12は、水素またはメチルを表し、Ｒ
    13は、カルボキシルでか、或は６個以下の炭素原子を有
    する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルで置換され
    ている８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
    ルキルを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一もしくは異
    なり、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
    メチルまたはアミドを表すか、或は６個以下の炭素原子
    を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシカ
    ルボニルを表し、Ｒ4は、式−ＣＯ−Ｒ14、−ＳＯ
    2Ｒ15、−ＣＯ−ＮＲ16Ｒ17、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ18または
    −ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20を表し、ここで、Ｒ14は、ヒドロキ
    シルを表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖も
    しくは分枝アルコキシを表し、Ｒ15は、ヒドロキシルま
    たはトリフルオロメチルを表すか、或は各場合共６個以
    下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシまた
    はアルキルを表すか、或は任意に同一もしくは異なる様
    式でハロゲン、トリフルオロメチルまたは４個以下の炭
    素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルで２回以下置
    換されていてもよいフェニルまたはベンジルを表し、Ｒ
    16およびＲ17は、同一もしくは異なり、水素を表すか、
    ３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表す
    か、或は任意にフェニルで置換されていてもよい８個以
    下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す
    か、或はＲ16が水素を表し、そしてＲ17が基−ＳＯ2Ｒ
    15を表し、ここで、Ｒ15は、上述した意味を有してお
    り、Ｒ18は、上述したＲ15の意味を有しており、そして
    後者と同じか或は異なっており、Ｒ19およびＲ20は、上
    述したＲ16およびＲ17の意味を有しており、そして後者
    と同じか或は異なっており、或はＲ19は、水素を表す
    か、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
    アルキルを表し、そしてＲ20は、上述したＲ15の意味を
    有しており、そして後者と同じか或は異なっており、或
    はＲ4は、式 【化３】 で表される基を表し、ここで、Ｒ21は、水素を表すか、
    或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシ
    ルで任意に置換されていてもよい８個以下の炭素原子を
    有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はトリフ
    ェニルメチル基を表す］で表される置換されているモノ
    ピリジルメチルおよびビピリジルメチル誘導体およびそ
    れらの塩類。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の置換されているモノピリ
    ジルまたはビピリジル誘導体の製造方法において、一般
    式（ＩＩ） 【化４】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｖ、Ｒ1およびＲ2は、上述した意味を
    有し、そしてＲ22は、典型的な脱離基、例えば臭素、ヨ
    ウ素、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオ
    キシ、フルオロスルホニルオキシまたはトリフルオロメ
    タンスルホニルオキシなど、好適には臭素を表す］で表
    される化合物と、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ） 【化５】 ［式中、Ｇ、Ｌ、Ｍ、ＴおよびＲ3は、上述した意味を
    有し、Ｒ21’は、水素を表すか或はトリフェニルメチル
    基を表し、そしてＲ23は、上述したＲ4の意味を有する
    が、但しテトラゾリル置換基を表さない］で表される化
    合物とを、塩基存在下の不活性溶媒中、金属触媒を用い
    て反応させ、そしてその後、Ｒ21’＝トリフェニルメチ
    ル基の場合、この基を通常条件下、有機溶媒および／ま
    たは水中の酸類を用いて除去し、そして塩類の場合、好
    適には遊離テトラゾール（Ｒ21／Ｒ21’＝Ｈ）から出発
    して、酸類または塩基との反応を生じさせ、そして遊離
    酸Ｒ4＝ＣＯ2Ｈおよび遊離テトラゾールＲ21／Ｒ21’＝
    Ｈの場合、その塩類から出発して、酸類との反応を生じ
    させ、そしてＲ4置換基の下で挙げるカルボキシル基の
    場合、任意に、通常の方法に従う誘導化を生じさせる、
    例えばアミド化またはスルホアミド化に続く個々のエス
    テルの加水分解を行い、そして任意に、公知方法に従う
    方法の各段階で、これらの置換基を変化させる、ことを
    特徴とする方法。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の少なくとも１種の置換さ
    れているモノピリジルまたはビピリジル誘導体を含んで
    いる薬剤。
JP6155476A 1993-06-21 1994-06-15 置換モノピリジルメチルおよびビピリジルメチル誘導体 Pending JPH0748369A (ja)

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