ES2300175B1 - Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la obtención de intermedios
útiles en la obtención de un compuesto farmacéuticamente
activo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de intermedios útiles en la
preparación de un compuesto farmacéuticamente activo destinado al
tratamiento de la hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca. En
particular, se refiere a un procedimiento para la obtención de
Candesartán (III), un intermedio útil en la síntesis de Candesartán
Cilexetilo.
El procedimiento de la invención comprende la
formación de un enlace bifenílico mediante una reacción de
acoplamiento entre un compuesto de fórmula (I) y un derivado de
ácido borónico de fórmula (II), donde R se selecciona entre
hidrógeno o un grupo protector del anillo de tetrazol y X
representa un halógeno seleccionado entre Cl, Br y I.
Description
Procedimiento para la obtención de intermedios
útiles en la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de intermedios útiles en la
preparación de un compuesto farmacéuticamente activo destinado al
tratamiento de la hipertensión arterial o insuficiencia
cardíaca.
En particular, la presente invención se refiere
a un procedimiento para la obtención de Candesartán, un intermedio
útil en la síntesis de Candesartán Cilexetilo.
La patente Europea
EP-459136-B, describe compuestos con
estructura de benzimidazol entre los que se encuentra el
Candesartán Cilexetilo de fórmula:
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Dicha patente describe varios procedimientos de
síntesis de Candesartán Cilexetilo. Un primer procedimiento
describe la formación de un compuesto de estructura de benzimidazol
con una última etapa en la que se forma un anillo de tetrazol.
Un segundo procedimiento describe la formación
del anillo de benzimidazol con una última etapa en la que se
produce una reacción de ciclación.
Un tercer procedimiento describe la introducción
del grupo -OEt en el anillo de benzimidazol mediante una reacción
de sustitución nucleofílica.
De acuerdo con el ejemplo 8 de esta patente, la
introducción del grupo cilexetilo, se realiza por reacción de
tritil-Candesartán (el grupo tetrazol protegido por
un grupo tritilo) con 1-yodoetilcarbonato de
ciclohexilo (yoduro de cilexetilo) en dimetilformamida a
temperatura ambiente. La eliminación del grupo protector tritilo
puede realizarse en medio ácido diluido utilizando un alcohol como
disolvente.
La patente CN1510031C, publicada como
CN1207387C, describe la preparación de Candesartán Cilexetilo
mediante la formación del sistema bifenílico utilizando una
reacción tipo Grignard o bien, un acoplamiento de Negishi en el que
uno de los anillos tiene un grupo sustituido con un derivado de
zinc en presencia de catalizadores de níquel, requiriéndose en
ambos casos la eliminación del grupo tritilo protector del anillo
de tetrazol.
La obtención del éster de cilexetilo se realiza
a partir del intermedio éster etílico que es hidrolizado para
obtener el ácido libre y posteriormente reacciona con cloruro de
cilexetilo. A continuación se indica la síntesis del intermedio
éster etílico:
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donde X y X' son Cl, Br o
I.
Para efectuar el acoplamiento aromático, ya sea
mediante la utilización de reactivos de Grignard o bien, con
derivados de zinc, se requiere la presencia de un grupo protector
del anillo de tetrazol, en este caso tritilo.
La utilización de reactivos de Grignard no está
especialmente recomendada para su aplicación industrial debido a su
elevada peligrosidad en contacto con agua o disolventes polares
próticos como alcoholes, por lo que es necesario la utilización de
disolventes apolares que además han de ser anhidrizados para
eliminar posibles restos de
agua.
agua.
Además, las reacciones con derivados de Grignard
(Mg) o de zinc requieren de la utilización de cantidades
equimolares del derivado organometálico, lo que conlleva la
generación de grandes cantidades de residuos. Estos metales se
encuentran presentes en las aguas residuales de la reacción que
deben ser tratadas para eliminarlos, hecho que implica un coste
medioambiental elevado.
Por otro lado, se desaconseja el uso de grupos
protectores voluminosos del ácido carboxílico de la mitad
benzoimidazol, ya que provocan un aumento considerable del peso
molecular del último intermedio de síntesis. A continuación, dicho
intermedio se ve dramáticamente disminuido en la hidrólisis final
para dar Candesartán, lo que conlleva un proceso de baja eficiencia
atómica. Esto crea además una cantidad considerable de residuales,
con el consiguiente aumento de número de pasos de síntesis del
proceso.
Por lo tanto, es de elevado interés industrial
proporcionar un procedimiento para la obtención de intermedios
útiles en la preparación de Candesartán cilexetilo, compuesto
destinado al tratamiento de la hipertensión arterial o
insuficiencia cardíaca, con buenos rendimientos, viable a escala
industrial y con menores efectos medioambien-
tales.
tales.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar un procedimiento para la obtención de un intermedio
útil, Candesartán, para la preparación de un compuesto
farmacéuticamente activo, Candesartán Cilexetilo, mediante la
formación de un enlace bifenílico utilizando derivados de ácidos
borónicos. En especial, se describe la obtención de Candesartán y
de tritil Candesartán.
Los autores de la presente invención han
encontrado que la utilización de ácidos borónicos del tipo II
permite la obtención de Candesartán III.
Sorprendentemente, se ha descubierto que no es
necesaria la protección del grupo ácido carboxílico del compuesto I
(ácido
2-etoxi-3-(4-halobencil)-3H-benzimidazol-4-carboxílico)
para que la reacción pueda llevarse a cabo. El esquema de reacción
es el siguiente:
donde R se selecciona entre
hidrógeno o un grupo protector del anillo de tetrazol y X
representa un halógeno seleccionado entre Cl, Br y
I.
La preparación de los productos de estructura I,
puede realizarse de acuerdo con el procedimiento conocido descrito
en la patente CN1510031 y que se resume a continuación. El producto
de estructura I, se obtiene en forma de éster de alquilo,
preferiblemente, en forma de éster de metilo y posteriormente es
convertido a su forma de ácido carboxílico mediante una reacción de
hidrólisis.
La hidrólisis del éster de alquilo se realiza en
condiciones básicas en presencia de un disolvente polar. Como base
se utiliza, preferiblemente, un hidróxido de un metal alcalino o
alcalino-térreo disuelto en agua. Preferiblemente,
la reacción tiene lugar en presencia de un disolvente orgánico, más
preferiblemente, un alcohol.
Cuando R es un grupo protector del anillo de
tetrazol, éste puede seleccionarse entre los grupos cumilo
(difenilmetilo), tritilo (trifenilmetilo), o trimetilsililo, siendo
preferible el grupo tritilo (trifenilmetilo).
Ventajosamente, la reacción de acuerdo con la
presente invención puede llevarse a cabo sin la presencia de grupos
protectores del grupo ácido carboxílico y, opcionalmente, sin la
presencia de grupos protectores del anillo de tetrazol.
La reacción de acoplamiento tiene lugar en un
medio disolvente orgánico o acuoso, siendo dicho medio disolvente
orgánico seleccionado entre un alcohol
C_{1}-C_{4}, THF, dimetoxietano, dietoximetano,
dioxano y tolueno o mezclas de los mismos, o bien en una mezcla de
agua y un disolvente orgánico miscible con agua seleccionado entre
un alcohol C_{1}-C_{4}, THF, dimetoxietano,
dietoximetano y dioxano, en presencia de una base orgánica o
inorgánica y en presencia de cantidades catalíticas de un compuesto
de paladio, opcionalmente también en presencia de un ligando, a
una temperatura comprendida entre 25ºC y 150ºC.
Preferiblemente, dicho alcohol
C_{1}-C_{4} se seleccionará entre metanol,
etanol, isopropanol y 1-propanol, o mezclas de los
mismos.
Más preferiblemente, se utilizará una mezcla de
agua y un disolvente orgánico miscible en agua, preferiblemente una
mezcla de 1-propanol y agua.
La temperatura de reacción puede variar desde
25ºC hasta 150ºC, aunque se prefiere una temperatura comprendida
entre 50ºC y 100ºC.
La reacción se llevará a cabo en presencia de un
compuesto de paladio, como catalizador, junto con una base
inorgánica como, por ejemplo, por lo menos un hidróxido o carbonato
de un metal alcalino o alcalinotérreo, fosfato potásico, fluoruro
potásico o bien, junto con una base orgánica como, por ejemplo, por
lo menos una trietilamina, diisopropiletilamina, DABCO o DBU.
Preferiblemente, se utilizará un compuesto de paladio junto con por
lo menos un hidróxido o carbonato de un metal alcalino o
alcalinotérreo.
Este acoplamiento se puede realizar en fase
homogénea cuando el catalizador de paladio es soluble en el medio
de reacción o en fase heterogénea cuando el catalizador de paladio
es insoluble en el medio de reacción. Entre los ejemplos de
catalizadores homogéneos se incluyen Pd (PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{4},
Pd(AcO)_{2}. Como catalizador heterogéneo puede
usarse Pd/C. En este caso la reacción precisa de cantidades
catalíticas de un ligando, preferiblemente tipo fosfina, como por
ejemplo trifenilfosfina, o una fosfina soluble en agua como es la
sal trisódica del 3,3',3'' -fosfinidinatris (bencenosulfonato).
Ésta última tiene la ventaja adicional de poder llevar a cabo la
reacción utilizando agua como disolvente.
Finalmente, los compuestos tipo III pueden
convertirse en Candesartán Cilexetilo mediante la reacción de estos
compuestos tipo III con 1-yodoetilcarbonato de
ciclohexilo (yoduro de cilexetilo) según métodos descritos en el
estado de la técnica.
Así, si el grupo tetrazol no está protegido se
requiere proteger el grupo tetrazol, preferiblemente con tritilo,
para introducir el grupo cilexetilo, seguido de una etapa final de
eliminación del grupo protector (Véanse ejemplos 1 y 2).
Y si el grupo tetrazol está protegido,
preferiblemente con tritilo, después de introducir el grupo
cilexetilo, se lleva a cabo una etapa final de eliminación del
grupo protector (Véanse ejemplos 3 y 4).
A continuación, se ilustrará la presente
invención mediante una serie de ejemplos que serán entendidos por
los técnicos en la materia y no pretenden limitar el alcance de la
presente invención.
Ejemplo
1
Una mezcla formada por 375 mg (1,0 mmol) de
ácido
2-etoxi-3-(4-bromobencil)-3H-benzimidazol-4-carboxílico,
226 mg (1,0 mmol) de ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
dihidratado, 26,2 mg (0,10 mmol) de trifenilfosfina, 167,8 mg (4,0
mmol) de hidróxido de litio dihidratado, 212,8 mg (0,05 mmol) de
una pasta al 50% de agua y Pd/C (5% de Pd), 9,0 ml de
1-propanol y 1,0 ml de agua se desgaseó mediante
burbujeo de nitrógeno durante 10 minutos y a continuación se
calentó a 90ºC durante 4 horas. Se enfrió a 25ºC, se filtraron los
sólidos y el filtrado resultante se diluyó con EtOAc (50 ml) y una
disolución de ácido cítrico (5 g) en agua (50 ml). Se separaron las
fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaCl
(30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y evaporaron. El residuo
resultante se recristalizó de isopropanol (IPA) (5 ml), obteniéndose
350 mg de Candesartán en forma de un sólido amarillento.
Rendimiento: 79%
pf. 182-184ºC
RMN-^{1}H
(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4,59 (q, 2H), 5,62 (s, 2H),
6,98 (q, 4H), 7,17 (t, 1H), 7,40-7,70 (m, 6H).
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Ejemplo
2
Una mezcla formada por 100 mg (0,24 mmol) de
ácido
2-etoxi-3-(4-yodobencil)-3H-benzimidazol-4-carboxílico,
53 mg (0,24 mmol) de ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
dihidratado, 7,3 mg (0,028 mmol) de trifenilfosfina, 40 mg (0,944
mmol) de hidróxido de litio dihidratado, 50 mg (0,012 mmol) de una
pasta al 50% de agua y Pd/C (5% de Pd), 4,5 ml de
1-propanol y 0,5 ml de agua se desgaseó mediante
burbujeo de nitrógeno durante 10 minutos y a continuación se
calentó a 90ºC durante 4 horas. Se enfrió a 25ºC, se filtraron los
sólidos y el filtrado se diluyó con EtOAc (50 ml) y una disolución
de ácido cítrico (2 g) en agua (50 ml). Se separaron las fases y la
fase acuosa se extrajo con EtOAc {50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con una solución saturada de NaCl (30 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y evaporaron. El residuo resultante se
recristalizó de IPA (2 mL), obteniéndose 80 mg de Candesartán en
forma de un sólido amarillento, con las mismas propiedades que el
obtenido en el Ejemplo 1. Rendimiento: 75%
Ejemplo
3
Una mezcla formada por 422 mg (1,0 mmol) de
ácido
2-etoxi-3-(4-yodobencil)-3H-benzimidazol-4-carboxílico,
226 mg (1,0 mmol) de ácido
2-(2'-trifenilmetil-tetrazol-5'-il)fenilborónico,
52,4 mg (0,20 mmol) de trifenilfosfina, 552 mg de carbonato
potásico, 11,2 mg (0,05 mmol) de acetato de paladio, 3,2 ml de
dietoximetano, 0,8 ml de tetrahidrofurano y 0,05 ml de agua se
desgaseó mediante burbujeo de nitrógeno durante 10 minutos y a
continuación se calentó a 80ºC durante 4 horas. Se enfrió a 25ºC,
se diluyó con EtOAc (50 ml) y una disolución de ácido cítrico (5 g)
en agua (50 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo
con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con una solución saturada de NaCl (30 ml), se secaron (MgSO_{4})
y evaporaron. El residuo resultante se recristalizó de
EtOAc/heptano (5 ml), obteniéndose 500 mg de Tritil Candesartán en
forma de un sólido blanco. Rendimiento: 74%.
DSC (min.): 171ºC
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,40
(t, 3H), 4,62 (q, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,76 (d,2H),
6,90-6,98 (m, 8H), 7,10-7,42 (m,
13H), 7,60 (d, 1H), 7,70-7,85 (m, 2H).
Ejemplo
4
Sustituyendo en el ejemplo anterior el ácido
2-etoxi-3-(4-yodobencil)-3H-benzimidazol-4-carboxílico,
por el bromo derivado correspondiente en cantidades equimolares,
se obtuvo el Tritil Candesartán con un 60% de rendimiento con las
mismas propiedades que las descritas en el Ejemplo 3.
Claims (17)
1. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula III, útil en la preparación del compuesto
farmacéuticamente activo Candesartán Cilexetilo,
caracterizado por el hecho
de que comprende la formación de un enlace bifenilico mediante una
reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula I y un
derivado de ácido borónico de fórmula
II:
donde R se selecciona entre
hidrógeno o un grupo protector del anillo de tetrazol y X
representa un halógeno seleccionado entre Cl, Br y
I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho grupo protector se
selecciona entre cumilo, tritilo y trimetilsililo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
donde dicho grupo protector es tritilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que la reacción de
acoplamiento tiene lugar en presencia de un medio disolvente
orgánico o acuoso o una mezcla de agua y un disolvente miscible en
agua, en presencia de una base orgánica o inorgánica y en presencia
de cantidades catalíticas de un compuesto de paladio, a una
temperatura comprendida entre 25ºC y 150ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 1 y 4,
caracterizada por el hecho de que además dicha reacción de
acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un ligando.
6. Procedimiento según la reivindicación 4,
donde dicho disolvente orgánico se selecciona entre un alcohol
C_{1}-C_{4}, THF, dimetoxietano, dietoximetano,
dioxano y tolueno, o mezclas de los mismos.
7. Procedimiento según la reivindicación 4,
donde dicho disolvente miscible en agua se selecciona entre un
alcohol C_{1}-C_{4}, dimetoxietano,
dietoximetano, THF y dioxano.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 y 7,
donde dicho alcohol se selecciona entre metanol, etanol,
isopropanol y 1-propanol, o mezclas de los
mismos.
9. Procedimiento según las reivindicaciones 4, 7
y 8, donde dicha mezcla de agua y un disolvente miscible en agua
es una mezcla de 1-propanol y agua.
10. Procedimiento según la reivindicación 4,
donde dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida
entre 50ºC y 100ºC.
11. Procedimiento según la reivindicación 4,
donde dicho acoplamiento se lleva a cabo en fase homogénea, si el
compuesto de paladio es soluble en el medio de reacción, o en fase
heterogénea si el compuesto de paladio es insoluble en el medio de
reacción.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
donde si el compuesto de paladio es soluble en el medio de reacción
se selecciona entre Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{4},
Pd(AcO)_{2}.
13. Procedimiento según las reivindicaciones 4,
5 y 11, en el que se utiliza Pd/C como compuesto de paladio
insoluble en el medio de reacción.
14. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado por el hecho de que dicho ligando es de tipo
fosfina, tal como una triarilfosfina, preferiblemente trifenil
fosfina, o la sal trisódica del
3,3',3''-fosfinidinatris(bencenosulfato).
15. Procedimiento según la reivindicación 4,
donde dicha base inorgánica se selecciona entre un hidróxido o
carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
donde dicha base inorgánica se selecciona entre fosfato potásico o
fluoruro potásico.
17. Procedimiento según la reivindicación 4,
donde dicha base orgánica se selecciona entre trietilamina,
diisopropiletilamina, DABCO y DBU.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| ES200600331A ES2300175B1 (es) | 2006-02-14 | 2006-02-14 | Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
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| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20080601 Kind code of ref document: A1 |
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| FG2A | Definitive protection |
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| FA2A | Application withdrawn |
Effective date: 20091118 |