PL196899B1 - Sposób otrzymywania estrów chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego o wysokiej czystości - Google Patents

Abstract

1. Sposób otrzymywania estrów chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego o wysokiej czystości, przez przekształcenie chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego w ester w wyniku reakcji z alkoholem i chlorkiem tionylu, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego poddaje się, znanym sposobem, reakcji z alkoholem i chlorkiem tionylu, a otrzymany ester zadaje się polarnym rozpuszczalnikiem aprotycznym i pozostawia się w celu rekrystalizacji w temperaturze do 30°C, ewentualnie mieszając, po czym osad oddziela się i suszy.

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196899

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 353508 (13) B1 (51) Int.Cl.

C07C 229/22 (2006.01) C07C 67/08 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 18.04.2002

Sposób otrzymywania estrów chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego o wysokiej czystości

	(73) Uprawniony z patentu: Instytut Chemii Przemysłowej im. Prof. Ignacego Mościckiego,Warszawa,PL
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	(72) Twórca(y) wynalazku: Zbigniew Dąbrowski,Wydminy,PL
20.10.2003 BUP 21/03	Jarosław Kamiński,Warszawa,PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	Maria Bełdowicz,Warszawa,PL Lidia Lewicka,Warszawa,PL Bożenna Obukowicz,Warszawa,PL
29.02.2008 WUP 02/08	Mirosław Kwaśny,Warszawa,PL
	(74) Pełnomocnik: Anna Królikowska, Instytut Chemii Przemysłowej, im.Prof.Ignacego Mościckiego

⁽⁵⁷⁾ 1. Sposób otrzymywania estrów chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego o wysokiej czystości, przez przekształcenie chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego w ester w wyniku reakcji z alkoholem i chlorkiem tionylu, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego poddaje się, znanym sposobem, reakcji z alkoholem i chlorkiem tionylu, a otrzymany ester zadaje się polarnym rozpuszczalnikiem aprotycznym i pozostawia się w celu rekrystalizacji w temperaturze do 30°C, ewentualnie mieszając, po czym osad oddziela się i suszy.

PL 196 899 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania estrów chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego o wysokiej czystości.

Kwas 5-aminolewulinowy jako prekursor protoporfiryny IX znalazł zastosowanie w fotodynamicznej terapii nowotworowej. Jest głównie stosowany w leczeniu nowotworów skóry. Jest też wykorzystywany w urologii i ginekologii.

W literaturze opisano szereg metod otrzymywania kwasu 5-aminolewulinowego. Jedną z nich jest trzyetapowa synteza z kwasu lewulinowego. Obejmuje ona bromowanie kwasu lewulinowego w metanolu opisane w Can. J. Chem. 1974, 52, 3257-3258. Otrzymany 5-bromolewulinian metylu jest następnie poddawany reakcji z ftalimidkiem potasu w dimetyloformamidzie jako rozpuszczalniku, a otrzymana ftalimidowa pochodna jest hydrolizowana przy pomocy 6 molowego HCl. Dwie ostatnie reakcje opisano w Z. Naturforsch B. Anorg. Chem. Org, Chem. 1986, 41B, 1593-1594.

Według innej metody 5-bromolewulinian metylu przekształca się w azydoketon, który następnie jest redukowany katalitycznie wodorem w środowisku kwaśnym. Metoda ta jest opisana w Synthetic Communications 1994, 24, 2557. Ma ona jednak wady technologiczne z powodu nietrwałości i toksyczności azydków.

Kwas 5-arninolewuliny jest dość nietrwały chemicznie. Charakteryzuje się on również słabą zdolnością dyfundowania przez błony biologiczne, co jest związane z jego małą lipofilowością. Jego estry charakteryzują się większą aktywnością biochemiczną, głębszą penetracją w głąb tkanek nowotworowych i większą specyficznością.

W literaturze opisano metodę przekształcenia chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego w ester. Chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego poddaje się reakcji z bezwodnym alkoholem i chlorkiem tionylu.

W literaturze opisano również sposoby oczyszczania estrów chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego. Według jednego z nich, opisanego w piśmie Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1987, 8, 1796-1799, ester metylowy chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego oczyszczano przez macerację acetonem w temperaturze 20°C, następnie sączenie i przemycie acetonem. Otrzymano osad o temperaturze topnienia 119-121°C z wydajnoś cią 81%.

Inne metody wyodrębniania i oczyszczania estrów opisano w Photochemistry and Photobiology 1996, 64(6), 994-1000. Przy użyciu do reakcji alkoholu o temperaturze wrzenia poniżej 117°C, otrzymaną mieszaninę reakcyjną po odparowaniu nadmiaru alkoholu i chlorku tionylu rozpuszczano w małej ilości metanolu lub etanolu i wytrącono przez dodanie eteru dietylowego i oziębiano w łaźni lodowej (wydajność 60-70%). W przypadku zastosowania alkoholu o temperaturze wrzenia powyżej 117°C, po rozpuszczeniu mieszaniny poreakcyjnej w acetonie nadmiar alkoholu oddzielano od produktu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent stosowano mieszaninę aceton:metanol. Produkt doczyszczano metodą krystalizacji. W ten sposób otrzymywano ester z wydajnością od 40 do 60%.

Według wynalazku sposób otrzymywania estrów chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego o wysokiej czystoś ci, przez przekształ cenie chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego w ester w wyniku reakcji z alkoholem i chlorkiem tionylu, charakteryzuje się tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego poddaje, znanym sposobem, reakcji z alkoholem i chlorkiem tionylu, a otrzymany ester zadaje się polarnym rozpuszczalnikiem aprotycznym i pozostawia się w celu rekrystalizacji w temperaturze do 30°C, ewentualnie mieszając, po czym osad oddziela się i suszy.

Korzystnie jest jako polarny rozpuszczalnik aprotyczny stosować acetonitryl lub eter dietylowy lub tetrahydrofuran lub ich mieszaniny, w ilości 1,5-5 części wagowych rozpuszczalnika na 1 część wagową estru.

Korzystnie jest też ester chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego pozostawić w celu rekrystalizacji w temperaturze 0-20°C.

W przypadku niedostatecznej czystości chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego korzystnie jest, przed przekształceniem go w ester, rozpuścić chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego w wodzie zakwaszonej do pH poniżej 4, a następnie wytrącić alifatycznym alkoholem C1-C3.

Korzystnie jest chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego rozpuścić w wodzie zakwaszonej kwasem solnym do pH poniżej 2.

PL 196 899 B1

Korzystnie jest chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego rozpuścić w wodzie zakwaszonej kwasem solnym, użytej w ilości 0,6-1,1 części wagowej na 1 część wagową chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego.

Korzystnie jest również, jako alifatyczny alkohol C2-C3 do wytrącenia chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego, stosować 1-propanol.

Sposób otrzymywania estrów chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego przedstawiono w przykładach.

P r z y k ł a d I

Otrzymywanie estru metylowego chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego:

ο

II ch₂— c— ch₂— ch₂—cooch₃

I +

NH3C1

Chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego otrzymano w następujący znany sposób:

Do reaktora zaopatrzonego w mieszadło mechaniczne, wkraplacz i chłodnicę zwrotną wprowadza się 660,8 g (5,697 mola) kwasu lewulinowego i 6,7 l metanolu i wkrapla się 293 ml bromu (911 g; 5,687 mola) w ciągu 10 minut. Zawartość reaktora miesza się 3,5 godziny do odbarwienia się bromu, a następnie utrzymuje 2 godziny w temperaturze wrzenia metanolu. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńcza się wodą w ilości 22 l i ekstrahuje 2 porcjami chlorku metylenu po 1,5 1. Ekstrakty przemywa się solanką, następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy. Surowy produkt poddaje się rektyfikacji pod zmniejszonym ciśnieniem 26,7 Pa. Otrzymuje się 420,2 g 5-bromolewulinianu metylu.

W reaktorze zaopatrzonym w mieszadło, termometr i wkraplacz umieszcza się 325,4 g (2,214 mola) ftalimidu i 1,6 l dimetyloformamidu i miesza się, po czym dodaje 406,2 g (3,628 mola) węglanu potasu, a następnie zawartość reaktora ogrzewa się do 40°C i utrzymuje tę temperaturę 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do 25°C, a następnie wkrapla, mieszając i chłodząc, 420,2 g (2,011 mola) 5-bromolewulinianu metylu. Reakcję prowadzi się 1,5 godziny w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do 20°C, rozcieńcza 11 l wody i prowadzi trzykrotną ekstrakcję mieszaniną toluen: octan etylu (3:1). Ekstrakty po połączeniu przemywa się zimną solanką i zimną mieszaniną 3,5% roztworu NaOH i solanki. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 401,6 g osadu 5-ftalimidolewulinianu metylu o czystości 97,5%. Surowy związek rozpuszcza się w 570 ml chloroformu, a następnie dodaje porcjami, mieszając, 1,7 l metanolu. Otrzymany roztwór oziębia się do -25°C i pozostawia w tej temperaturze 24 godziny. Otrzymany osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym metanolem i suszy. Uzyskuje się 356,8 g 5-ftalimidolewulinianu metylu o czystości 99,1%, z wydajnością 64,5% w przeliczeniu na 5-bromolewulinian metylu. W reaktorze zaopatrzonym w chłodnicę zwrotną, umieszcza się 356,8 g (1,297 mola) 5-ftalimidolewulinianu metylu, a następnie wlewa 4,7 l 6 molowego kwasu solnego. Mieszaninę doprowadza się do wrzenia i utrzymuje w tym stanie 12 h. Następnie oziębia się i wymraża do temperatury -25°C w ciągu 36 godzin. Wytrącony kwas o-ftalowy odsącza się, a przesącz odparowuje się do sucha. Otrzymany surowy chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego 214 g suszy się i dodaje się do niego 550 ml 2 molowego kwasu solnego i miesza do niemal całkowitego rozpuszczenia. Do otrzymanego roztworu wsypuje się 7 g węgla aktywnego i miesza 1,5 godziny w temperaturze 20°C. Węgiel odsącza się, przemywa 2 molowym kwasem solnym i odparowuje się.

Otrzymany osad chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego, o czystości 95% i temperaturze topnienia 139-140°C, rozpuszcza się w 206 ml wody destylowanej zakwaszonej kwasem solnym do pH 0,9 (1 ml stężonego kwasu solnego na 100 ml wody), a następnie wlewa się, mieszając, 3,7 i (2,96 kg) 1-propanolu. Otrzymany roztwór pozostawia się na 24 godziny w temperaturze -25°C. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym 1-propanolem i suszy. Otrzymuje się 159,1 g chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego o temperaturze topnienia 153,5-154°C i czystości 99,1%. Wydajność wyniosła 73,2%.

Otrzymywanie estru:

Do kolby wprowadza się 120 ml metanolu i umieszcza się ją w łaźni chłodzącej i chłodzi się do temperatury -20°C, a następnie mieszając wkrapla się 20 ml (33,1 g; 0,278 mola) chlorku tionylu. Następnie dodaje 159 g (0,95 mola) chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego. Całość miesza się w cią gu 30 godzin w temperaturze 20°C bez dostę pu wilgoci. Nastę pnie usuwa się nadmiar metanolu

PL 196 899 B1 i chlorku tionylu. Pozostałość (199 g) miesza się w cią gu 18 godzin z 640 ml (496 g) acetonitrylu w temperaturze 20°C. Osad są czy się pod zmniejszonym ciś nieniem, przemywa dwukrotnie acetonitrylem i suszy. Otrzymuje się 149 g (wydajność 86,3%) estru metylowego chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego o temperaturze topnienia 121,5-123°C, o czystości 99,5%

P r z y k ł a d II

Otrzymywanie estru n-butylowego chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego:

ο

II ch₂— c— ch₂—ch₂—cooch₂—ch₂— ch₂— ch₃ I +

NH₃C1‘

W kolbie zaopatrzonej w chł odnicę z zabezpieczeniem przed wilgocią i mieszadł o magnetyczne umieszcza się 120 ml 1-butanolu. Zawartość oziębia się do temperatury -20°C, a następnie wkrapla się, mieszając, 20 ml (33,1 g; 0,278 mola) chlorku tionylu. Następnie dodaje się 20 g (0,119 mola) chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego. Składniki miesza się najpierw w temperaturze pokojowej, a nastę pnie w temperaturze wrzenia chlorku tionylu. Nastę pnie zawartość kolby schł adza się i miesza 18 godzin w temperaturze 20°C. Nadmiar butanolu i chlorku tionylu odparowuje się, a do pozostałości dodaje się 50 ml (39 g) acetonitrylu. Wytrząsa się i pozostawia na 5 godzin w temperaturze 20°C, a następnie schładza się do 0°C i utrzymuje się w tej temperaturze w ciągu 18 godzin. Osad sączy się, przemywa acetonitrylem o temperaturze 0°C i suszy. Otrzymuje się 16 g estru (I rzut) o temperaturze topnienia 137,5-138,5°C. Przesącz odparowuje się do sucha. Otrzymany osad wytrząsa się z 30 ml (21,4 g) eteru dietylowego i pozostawia na 10 dni w temperaturze 0°C. Wytrą cony osad ods ą cza się i przemywa się zimnym eterem. Otrzymany surowy związek miesza się z 18 ml (12,8 g) eteru dietylowego w temperaturze 20°C w ciągu 2 godzin. Osad odsącza się, przemywa zimnym eterem i suszy. Otrzymuje się 5,1 g kryształów II rzutu o temperaturze topnienia 139-140°C. Łącznie uzyskuje się 21,1 g (wydajn.79%) estru n-butylowego chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego o czystości 99%.

P r z y k ł a d III

Otrzymywanie estru n-heksylowego chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego:

f)

II ch₂—c—ch₂—ch₂—cooch₂— ch₂—ch₂—ch₂—ch₂—ch₃ +

NH₃C1

W kolbie umieszcza się 120 ml 1-heksanolu. Zawartość chłodzi się do temp, -15°C, a następnie wkrapla się, mieszając, 20 ml (33,1 g; 0,278 mola) chlorku tionylu w ciągu 5 minut. Następnie dodaje się 20 g (0,119 mola) chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego. Składniki miesza się 1 godzinę w temperaturze 20°C, a następnie 1 godzinę utrzymuje się w stanie wrzenia. Zawartość kolby schładza się do 20°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 24 godzin. Wytrącony osad odsącza się. Otrzymuje się 25 g surowego jasnobeżowego estru n-heksylowego o czystości 90%. Dodaje się do niego 90 ml (70,2 g) acetonitrylu i miesza 24 godziny w temperaturze 20°C. Wytrącony osad odsącza się, przemywa 2 porcjami acetonitrylu po 15 ml, odciska się i sączy. Otrzymuje się 12,5 g estru w postaci białego osadu (I rzut) o temperaturze topnienia 145-146,5°C i czystości 99%. Przesącz wymraża się do temperatury -25°C w ciągu 48 godzin. Wytrącony osad odsącza się, a następnie miesza 1 godzinę z 10 ml (7,13 g) eteru dietylowego. Otrzymany związek po oziębieniu przemywa się 2 porcjami eteru dietylowego po 2 ml, a następnie pod odsączeniu suszy się. Otrzymuje się 2 g białych kryształów II rzutu o temperaturze topnienia 145-147°C i czystości 98,8%. Łącznie otrzymuje się 14,5 g estru heksylowego z wydajnością 48,2% w przeliczeniu na chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego.

P r z y k ł a d IV

Ester metylowy chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego, otrzymany sposobem opisanym w przykładzie I, w ilości 25 g zadaje się 60 ml (53,3 g) tetrahydrofuranu i miesza się 24 godziny w temperaturze 20°C. Następnie osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa dwukrotnie tetrahydrofuranem i suszy. Otrzymuje się 18,8 g estru metylowego kwasu 5-aminolewulinowego o temperaturze topnienia 121-122,5°C i czystoś ci 98,9%.

PL 196 899 B1

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania estrów chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego o wysokiej czystości, przez przekształcenie chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego w ester w wyniku reakcji z alkoholem i chlorkiem tionylu, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego poddaje się, znanym sposobem, reakcji z alkoholem i chlorkiem tionylu, a otrzymany ester zadaje się polarnym rozpuszczalnikiem aprotycznym i pozostawia się w celu rekrystalizacji w temperaturze do 30°C, ewentualnie mieszając, po czym osad oddziela się i suszy.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje się acetonitryl lub eter dietylowy lub tetrahydrofuran lub ich mieszaniny.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że polarny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje się w iloś ci 1,5-5 części wagowych na 1 część wagową estru.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ester chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego pozostawia się w celu rekrystalizacji w temperaturze 0-20°C.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego przed przekształceniem w ester rozpuszcza się w wodzie zakwaszonej do pH poniżej 4, a następnie wytrąca alifatycznym alkoholem C1-C3.
6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego rozpuszcza się w wodzie zakwaszonej kwasem solnym do pH poniżej 2.
7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego rozpuszcza się w wodzie zakwaszonej kwasem solnym, użytej w ilości 0,6 -1,1 części wagowych na 1 część wagową chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego.
8. 8. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako alifatyczny alkohol C1-C3 do wytrącenia chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego stosuje się 1-propanol.