PL196898B1 - Sposób oczyszczania chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego - Google Patents

Abstract

. Sposób oczyszczania chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego przez rozpuszczenie i wytrącenie, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego rozpuszcza się w wodzie zakwaszonej do pH poniżej 6 i wytrąca alkoholem alifatycznym C1-C3.

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196898 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 353509 ^{(51) Int.Cl.}

C07C 51/42 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 18.04.2002 (54) Sposób oczyszczania chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego

(43) Zgłoszenie ogłoszono:	(73) Uprawniony z patentu: Instytut Chemii Przemysłowej im.Prof.Ignacego Mościckiego,Warszawa,PL (72) Twórca(y) wynalazku:
20.10.2003 BUP 21/03	Zbigniew Dąbrowski,Wydminy,PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	Jarosław Kamiński,Warszawa,PL Maria Bełdowicz,Warszawa,PL Lidia Lewicka,Warszawa,PL Bożenna Obukowicz,Warszawa,PL
29.02.2008 WUP 02/08	Mirosław Kwaśny,Warszawa,PL
	(74) Pełnomocnik: Anna Królikowska, Instytut Chemii Przemysłowej, im.Prof.Ignacego Mościckiego

⁽⁵⁷⁾ 1. Sposób oczyszczania chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego przez rozpuszczenie i wytrącenie, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego rozpuszcza się w wodzie zakwaszonej do pH poniżej 6 i wytrąca alkoholem alifatycznym C1-C3.

PL 196 898 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego.

Kwas 5-aminolewulinowy, jako prekursor protoporfiryny IX (PpIX) znalazł zastosowanie w fotodynamicznej terapii nowotworowej. Jest głównie stosowany w leczeniu nowotworów skóry. Jest również wykorzystywany w urologii i ginekologii. Odpowiednio czysty kwas (powyżej 99%) znajduje zastosowanie w analityce medycznej. Chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego jest odczynnikiem służącym np. do oznaczania aktywności dehydratazy kwasu 5-aminolewulinowego w pł ynach ustrojowych.

W literaturze opisano metody otrzymywania kwasu 5-aminolewulinowego. Jedn ą z nich jest trzyetapowa synteza z kwasu lewulinowego. Obejmuje ona bromowanie kwasu lewulinowego w metanolu opisane w Canadian Journal Chemistry 1974, 52, 3257. Otrzymany 5-bromolewulinian metylu jest następnie poddawany reakcji z ftalimidkiem potasu w dimetyloformamidzie, jako rozpuszczalniku, a otrzymana ftalimidowa pochodna jest hydrolizowana przy pomocy 6 molowego HCl. Obie reakcje opisano w Z. Naturforsch B: Anorg. Chem. Org, Chem. 1986, 41B, 1593-94. Według innej metody, opisanej w Synthetic Communications 1994, 24, 2557, 5-bromolewulinian metylu przekształca się w azydoketon, który jest redukowany katalitycznie w środowisku kwaś nym.

Kwas 5-aminolewulinowy uzyskuje się na drodze trzyetapowej syntezy, wychodząc z kwasu lewulinowego, jako podstawowego substratu. Poddaje się go reakcji bromowania w środowisku metanolu. Po rozcieńczeniu wodą i ekstrakcji, a następnie odparowaniu rozpuszczalnika mieszaninę estrów rozdziela się metodą rektyfikacji próżniowej. Wyodrębniony 5-bromolewulinian metylu poddaje się reakcji z ftalimidem w obecności węglanu potasu w dimetyloformamidzie. Po zakończeniu reakcji mieszaninę rozcieńcza się wodą i poddaje ekstrakcji. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt oczyszcza się metodą krystalizacji. Oczyszczony 5-ftalimidolewulinian metylu hydrolizuje się za pomocą 6 molowego kwasu solnego.

Znane próby otrzymywania chlorowodorku dały w wyniku produkt o czystości wahającej się od 89 do 97%.

W literaturze opisano metody oczyszczania chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego. Jedną z nich, opisaną w Z. Naturforsch B: Anorg. Chem., Org. Chem. 1986, 41B, 1593-94, jest krystalizacja z mieszaniny metanol:izopropanol. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 147°C i czystoś ci wahającej się od 89 do 97%. Według innej metody opisanej w Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim 1987, 8, 1796, surowy produkt rozpuszcza się na gorąco (60-70°C) stężonym kwasem solnym i dodaje się acetonu w stosunku 10 obję tości acetonu na 1 obję tość kwasu. Otrzymuje się produkt topniejący w temperaturze 145-147°C.

Inna metoda opisana przez w Chemii Stosowanej 1977, 2, 251-155, polega na rozpuszczeniu surowego chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego w metanolu, a następnie wytrąceniu eterem. Otrzymuje się produkt topniejący w zakresie 139-143°C. Tak otrzymany produkt rozpuszcza się w bezwodnym metanolu i krystalizuje się nad suchym eterem. Uzyskany zwią zek topi się w temperaturze 144-147°C, znacznie niższej od podanej w katalogu firmy Aldrich (156°C), Merck (150-156°C) oraz Fluka (150°C).

Inną metodą oczyszczania chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego, opisaną w Synthesis 1995, 303-306, jest krystalizacja z mieszaniny etanol:octan etylu. Surowy produkt rozpuszcza się w podwyższonej temperaturze w etanolu i wytrą ca się go octanem etylu. Uzyskuje się w ten sposób produkt o temperaturze topnienia 144-146°C.

Nieoczekiwanie okazało się, że bardzo dobre rezultaty uzyskuje się oczyszczając chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego sposobem według wynalazku.

Sposób oczyszczania chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego, przez rozpuszczenie i wytrącenie, według wynalazku polega na rozpuszczeniu go w wodzie zakwaszonej do pH poniżej 6 i wytrą ceniu alkoholem alifatycznym C1-C3.

Korzystnie jest rozpuścić chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego w wodzie zakwaszonej kwasem solnym do pH poniżej 2, korzystnie użytej w ilości 0,6-1, 1 części wagowej na 1 część wagową chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego.

Korzystnie jest do wytrącenia chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego stosować alkohol alifatyczny C1-C3 w ilości 12-20 części wagowych na 1 część wagową zakwaszonej wody użytej do rozpuszczenia.

PL 196 898 B1

Stwierdzono, że bardzo dobre wyniki uzyskuje się przy zastosowaniu propanolu do wytrącania chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego z roztworu wodnego. Szczególnie korzystne jest zastosowanie 1-propanolu.

Sposób oczyszczania chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego według wynalazku zilustrowano w przykładach.

P r z y k ł a d I.

Chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego o wzorze:

ο γ;η_-η—r.H_-r.H_-ωοπη ₂ _ _· ·₂ --·₂ ----| +

NHgCI'

Otrzymano znaną metodą postępując w następujący sposób:

Do reaktora zaopatrzonego w mieszadło mechaniczne, wkraplacz i chłodnicę zwrotną wprowadza się 660,8 g (5,697 mola) kwasu lewulinowego do 6,7 l metanolu. Po włączeniu mieszania wkrapla się 293 ml bromu (911 g; 5,687 mola) w ciągu 10 minut. Zawartość reaktora miesza się 3,5 godziny do odbarwienia się bromu, a następnie utrzymuje 2 godziny w temperaturze wrzenia metanolu. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńcza się 22 l wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemywa się solanką, oraz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt poddaje się rektyfikacji pod zmniejszonym ciśnieniem 26,7 Pa. Frakcje o czystości 70-95% poddaje się redestylacji. Łącznie otrzymuje się 420,2 g 5-bromolewulinianu metylu, o temperaturze wrzenia 71-72°C/26,7 Pa, z wydajnością 35,3% w przeliczeniu na użyty do reakcji kwas lewulinowy.

W reaktorze zaopatrzonym w mieszadł o, termometr i wkraplacz umieszcza się 325,4 g (2, 214 mola) ftalimidu i 1,6 l dimetyloformamidu. Miesza się 10 minut, dodaje 406,2 g (2,943 mola) węglanu potasu, a następnie zawartość reaktora ogrzewa się do 40°C i utrzymuje tę temperaturę 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do 25°C, a następnie wkrapla mieszając i chłodząc, 420,2 g (2,011 mola) 5-bromolewulinianu metylu w ciągu 1 godziny. Reakcję prowadzi się 1,5 godziny w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 20°C, rozcieńcza wodą i ekstrahuje mieszaniną toluen:octan etylu (3:1). Ekstrakty przemywa się solanką, oraz zimną mieszaniną 3,5% NaOH i solanki. Po wysuszeniu ekstraktów rozpuszczalnik oddestylowuje się na wyparce. Otrzymuje się 401,6 g osadu ftalimidilewulinianu metylu o czystości 97,5%. Surowy związek rozpuszcza się w 570 ml chloroformu, a nastę pnie dodaje porcjami, mieszają c, 1,7 1 metanolu. Po wymieszaniu otrzymany roztwór oziębia się do -25 C i pozostawia w tej temperaturze 24 godziny. Otrzymany osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym (0-2°C) metanolem po odciśnięciu suszy. Uzyskuje się 356,8 g 5-ftalimidolewulinianu metylu o czystości 99,1%, z wydajnością 64,5% w przeliczeniu na 5-bromolewulinian metylu.

W reaktorze zaopatrzonym w chłodnicę zwrotną umieszcza się 356,8 g (1,297 mola) 5-ftalimidolewulinianu metylu, a następnie wlewa 4,7 l 6 molowego kwasu solnego. Mieszaninę doprowadza do wrzenia i utrzymuje w tym stanie 12 godzin. Następnie oziębia się do temperatury 20°C i wymraża do temperatury -25°C w ciągu 36 godzin. Wytrącony kwas o-ftalowy odsącza się, a przesącz zatęża na wyparce. Otrzymany osad 214,1 g suszy się w eksykatorze nad wodorotlenkiem potasu. Następnie dodaje się do niego 550 ml 2 molowego kwasu solnego i miesza do niemal całkowitego rozpuszczenia. Do otrzymanego roztworu wsypuje się 8 g węgla aktywnego i miesza 1,5 godziny w temperaturze 20°C. Węgiel odsącza się, przemywa 2 molowym kwasem solnym, a uzyskany roztwór odparowuje się.

Oczyszczanie chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego:

Otrzymany osad chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego, o czystości 95% i temperaturze topnienia 139-140°C, rozpuszcza się w 205 ml wody destylowanej zakwaszonej kwasem solnym (1 ml tj. 1,19 g stężonego kwasu solnego na 100 ml wody), następnie wlewa, mieszając, 3,7l (2,96 kg) 1-propanolu. Otrzymany roztwór pozostawia się na 24 godziny w temperaturze -25°C. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym (0°C) 1-propanolem i suszy. Otrzymuje się 159,2 g (wydajność 73,2%) krystalicznego, białego chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego o temperaturze topnienia 153,5-154°C i czystości 99,4%.

PL 196 898 B1

P r z y k ł a d II

Chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego o czystości 95% i temperaturze topnienia 139140°C, otrzymany sposobem opisanym w przykładzie I w ilości 260 g, rozpuszcza się w 255 ml wody zakwaszonej kwasem szczawiowym do pH 2,3 (0,05 g kwasu szczawiowego na 100 ml wody), następnie dodaje się, mieszając 5,1 l (4,03 kg) 2-propanolu. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do -25°C i pozostawia w tej temperaturze na 24 godziny. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa się zimnym (0-2°C) 2-propanolem i suszy. Otrzymuje się 195 g krystalicznego, białego chlorowodorku kwasu 5- aminolewulinowego o temperaturze topnienia 151,5-152°C i czystości 99%.

P r z y k ł a d III

Chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego o czystości 95% i temperaturze topnienia 139140°C, otrzymany sposobem opisanym w przykładzie I w ilości 260 g, rozpuszcza się w 245 ml wody zakwaszonej kwasem solnym do pH 1,62 (0,2 ml stężonego kwasu solnego na 100ml wody), następnie wlewa się, mieszając, 4,2 l (3,32 kg) etanolu. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury -25°C i pozostawia w tej temperaturze na 20 godzin. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa się zimnym (0-2°C) etanolem i suszy.

Otrzymuje się 198 g krystalicznego, białego chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego o temperaturze topnienia 152,5-153°C i czystości 99,1%.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób oczyszczania chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego przez rozpuszczenie i wytrącenie, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego rozpuszcza się w wodzie zakwaszonej do pH poniżej 6 i wytrąca alkoholem alifatycznym C1-C3.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego rozpuszcza się w wodzie zakwaszonej kwasem solnym do pH poniżej 2.
3. 3. Sposób według zastrz, 1, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewuinowego rozpuszcza się w wodzie zakwaszonej kwasem solnym, użytej w ilości 0,6-1,1 części wagowej na 1 część wagową chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego wytrąca się alkoholem alifatycznym C1-C3 użytym w ilości 12-20 części wagowych na 1 część wagową zakwaszonej wody użytej do rozpuszczenia.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego wytrąca się z roztworu wodnego przy użyciu propanolu, zwłaszcza 1-propanolu.