CN103408459B - 4-氰基苯丙氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药中间体领域。具体涉及一种制备4-氰基苯丙氨酸（I）的方法。其特征是：以2-[(苄氧基羰基)氨基]丙二酸二乙酯（II）为原料，先与对氰基卤代苄进行取代，再依次进行酯基水解、脱羧、催化氢解脱苄得到I。本发明方法具有原料易得、操作简便、反应收率高、成本低、选择性好等优点。

Description

4-氰基苯丙氨酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体领域。具体涉及一种制备4-氰基苯丙氨酸的方法。
背景技术
WO2009/020234公开了雄激素受体调节剂2-氯-4-((2S,3S)-2-(4-氰基苄基)-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基)苯腈(1，CAS:1114546-27-8)的合成方法，其中用到一个非常重要的中间体4-氰基苯丙氨酸（I），结构式如下：
WO01/58859和WO95/29189报道的Xa因子抑制剂，以及WO92/13879报道的水蛭素衍生物等多种具有抗凝血活性的化合物都是以4-氰基苯丙氨酸作为重要中间体进行合成的。目前国内外对4-氰基苯丙氨酸的合成方法报道较少，主要合成方法如下：
（1）专利DE19816903和DE4103649报道了以乙酰氨基丙二酸二乙酯和对氰基溴化苄为原料经亲核取代，酸性条件下回流水解、脱羧的方法得到4-氰基苯丙氨酸，过程如下：
该方法第一步取代反应收率83%。但第二步水解操作繁琐，首先将化合物2用盐酸/冰醋酸混酸进行水解脱羧，为了防止氰基水解，反应过程中需要暂停，分离出部分产物I（48%）后，将母液中未反应的原料或中间产物回收，再用上述混酸继续水解，得到另一部分产物I（18%），水解总收率仅66%，且氰基水解为羧酸（3）的副产物难以避免。
（2）文献（J Org Chem,1969,34(3):744-7）报道了以对氰基苯胺的氢溴酸盐为原料，经重氮化，Meerwein反应和氨解三步反应得到4-氰基苯丙氨酸，过程如下：
该方法操作繁琐，首先，Meerwein反应所用的丙烯酸具极毒，且极臭；操作和后处理繁琐，需要经过真空浓缩，碳酸氢钠成盐，依次用氯仿、乙醚萃取不溶物，碱性水溶液用活性炭脱色，氢溴酸酸化后用苯提取、浓缩得粗品，再重结晶得中间体4；其次，4的氨解后处理过程包括：将反应液在蒸汽浴中3-5小时缓慢蒸干，氢溴酸成盐，依次用氯仿、乙醚萃取不溶物，氢溴酸盐水溶液经真空浓缩后，在浓氨水中游离，浓缩，粗品用无水甲醇多次重结晶得到产品I。上述过程中使用了一类极毒溶剂苯，第三步氨解收率只有27%，以对氰基苯胺氢溴酸盐计总产率只有16.7%，且会生成大量的肉桂酸副产物5，不利于工业化生产。
发明内容
本发明公开了一种原料易得、操作简便、反应收率高、成本低、选择性好的4-氰基苯丙氨酸的制备方法。
本发明的制备方法包括：
其中X代表氯或溴；由IV制备V的反应所用溶剂选自甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、硝基苯或水中的一种或任意两种的混合溶剂。
其中去酸剂优选乙醇钠、甲醇钠或氢化钠。
由II制备III步骤中，反应溶剂优选自无水乙醇、无水甲醇或四氢呋喃中的一种或几种。该步骤中，化合物II：对氰基卤化苄：去酸剂的摩尔比优选1：1～2：1～2。更优选1：1：1.2。反应温度室温即可，也可在0℃～80℃温度下反应。
由II制备III步骤中，最优先的条件是：X优选溴；去酸剂优选乙醇钠；反应溶剂优选无水乙醇。
第一步反应结束后，优选的后处理：反应液回收溶媒，再用二氯甲烷萃取，浓缩，异丙醚结晶得到III。
第二步反应中所述碱优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。更优选氢氧化锂。
由III制备IV步骤中，反应溶剂优选水、含水醇或含水丙酮。更优选乙醇和水的混合溶剂。该步反应中反应温度室温即可，优选为0℃～45℃。化合物III：碱的摩尔比优选为1：1～10。更优选1：5。
第三步加热脱羧反应中，反应温度优选80℃～150℃。更优选100℃～110℃。反应溶剂更优选甲苯。
最后一步催化氢化反应中所用催化剂优选5%～10%钯炭或雷尼镍。更优选10%钯炭。该步反应溶剂优选自无水乙醇、无水甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或任意两种的混合溶剂。更优选无水乙醇。该步反应反应温度室温即可，优选25℃～30℃。
本发明采用2-[(苄氧基羰基)氨基]丙二酸二乙酯和对氰基溴化苄为原料，经亲核取代，水解，单脱羧和脱除保护四步反应得到4-氰基苯丙氨酸（I）。操作简便，选择性好，总收率达73.2%，且反应原料易得、后处理方便，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
2-[((苄氧基羰基)氨基)-2-(4-氰基苄基)]丙二酸二乙酯（III）的合成
于1000mL单颈瓶中加入200mL无水乙醇和新鲜金属钠(2.6g,0.113mol)，0～5℃搅拌至完全溶解，加入2-[(苄氧基羰基)氨基]丙二酸二乙酯(29.2g,0.094mol)溶于200mL无水乙醇所得的溶液，于0～5℃搅拌1.5小时，加入对氰基溴化苄(17.6g,0.09mol)，搅拌下升温至回流，反应1.5小时，冷却至室温，减压浓缩，残留物用500mL二氯甲烷溶解后，依次用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤3次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色油状物，加异丙醚，得到白色颗粒状晶体35.9g（89.6%），m.p.75～76℃。
1H-NMR(500MHz CDCl3)δ(ppm):1.26(6H,t,J=7.0Hz,-CH2 CH 3 ),3.68(2H,s,-CH 2 Ph),4.25(4H,q,J=7.0Hz,-CH 2 CH3),5.15(2H,s,-O-CH 2 -Ph),5.95(1H,s,-NH-),7.03(2H,d,J=8.0Hz,ArH),7.35-7.41(5H,m,ArH),7.45(2H,d,J=8.0Hz,ArH);ESI-MS(m/z):425.1[M+H]+,447.1[M+Na]+.
2-[((苄氧基羰基)氨基)-2-(4-氰基苄基)]丙二酸（IV）的合成
于1000mL单颈瓶中，加入化合物III(30.0g,0.071mol)，氢氧化锂(15.0g,0.357mol)，乙醇200mL和水200mL，25℃搅拌反应20小时，反应结束后，浓盐酸调pH=7，减压蒸除乙醇，冰浴下用浓盐酸调pH=2～3，150mL乙酸乙酯提取三次，合并提取液，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至无色油状物25.6g（98.3%），勿需纯化，可直接投下一步。
2-[((苄氧基羰基)氨基)-3-(4-氰基苯基)]丙酸（V）的合成
于盛有化合物IV(25.6g,0.070mol)的1000mL单颈瓶中加入甲苯200mL，搅拌至回流，反应1小时，减压浓缩得白色固体，乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到白色针状晶体19.8g（87.8%），m.p.155～157℃。
1H-NMR(300MHz d6-DMSO)δ(ppm):2.91(1H,dd,J1=11.0Hz,J2=13.5,-CH 2 CH-),3.16(1H,dd,J1=4.25Hz,J2=14.25Hz,-CH 2 CH-),4.24(1H,ddd,J1=4.5Hz,J2=8.5Hz,J3=10.5Hz,J4=13.0Hz,J5=15.0Hz,J6=19.0Hz,-CH2 CHNH-),4.95(2H,s,-OCH 2 Ph),7.22(2H,d,J=7.0Hz,ArH),7.27-7.33(2H,m,ArH),7.44(2H,d,J=8.0Hz),7.64(1H,d,J=8.5Hz,ArH),7.71(2H,d,J=8.0Hz,ArH),12.7(1H,s);
ESI-MS(m/z):323.1[M-H]-,347.1[M+Na]+.
4-氰基苯丙氨酸（I）的合成
于1000mL单颈瓶中加入化合物V(20.0g,0.062mol)，400mL无水乙醇，25℃搅拌至溶解，加入10%Pd/C（2.0g），通氢气排除空气后，25℃搅拌反应4小时，过滤，滤液减压浓缩得白色固体，乙醇和水的混合溶剂重结晶得无色针状晶体11.1g（94.6%），m.p.237～239℃（分解），（DE4103649的m.p.237℃,分解）。
实施例2
2-[((苄氧基羰基)氨基)-2-(4-氰基苄基)]丙二酸二乙酯（III）的合成
于1000mL单颈瓶中加入200mL无水四氢呋喃和氢化钠(2.38g,0.099mol)，0～5℃条件下，加入2-[(苄氧基羰基)氨基]丙二酸二乙酯(29.2g,0.094mol)溶于200mL无水四氢呋喃所得的溶液，于0～5℃搅拌1.5小时，加入对氰基溴化苄(17.6g,0.09mol)，于0～5℃搅拌1.5小时后升温至25℃，反应5小时，减压浓缩，残留物用500mL二氯甲烷溶解后，依次用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物，加异丙醚，得到白色颗粒状晶体32.1g（84.0%），m.p.75～76℃。
实施例3
2-[((苄氧基羰基)氨基)-3-(4-氰基苯基)]丙酸（V）的合成
于盛有化合物IV(25.6g,0.070mol)的1000mL单颈瓶中加入水150mL和浓盐酸10mL，搅拌至回流，反应1小时，冷却至室温，150mL乙酸乙酯提取三次，合并提取液，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得白色固体，乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到白色针状晶体16.6g（73.1%），m.p.155～157℃。

Claims (10)

1.一种制备4-氰基苯丙氨酸(I)的方法，包括下列制备过程：
其中X代表氯或溴；由IV制备V的反应所用溶剂选自甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、硝基苯或水中的一种或任意两种的混合溶剂。
2.权利要求1的方法，其中去酸剂为乙醇钠、甲醇钠、氢化钠或氢氧化钾。
3.权利要求1的方法，由II制备III步骤中，反应溶剂选自为无水乙醇、无水甲醇或四氢呋喃中的一种或几种。
4.权利要求1的方法，其中碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
5.权利要求1的方法，其中由III制备IV步骤中，反应溶剂为水、含水醇或含水丙酮。
6.权利要求1的方法，其中由IV制备V步骤中，反应温度为80℃～150℃。
7.权利要求1的方法，其中由IV制备V步骤中，反应溶剂为甲苯；反应温度为100℃～110℃。
8.权利要求1的方法，其中催化氢化反应的催化剂为5％～10％钯炭或雷尼镍。
9.权利要求1的方法，其中催化氢化反应的溶剂选自无水乙醇、无水甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或任意两种的混合溶剂。
10.权利要求1的方法，其中第一步反应结束后，反应液回收溶媒，再用二氯甲烷萃取，浓缩，异丙醚结晶得到III。
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