CN101941965B - 一种坎地沙坦酯的制备方法 - Google Patents
一种坎地沙坦酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101941965B CN101941965B CN 201010285955 CN201010285955A CN101941965B CN 101941965 B CN101941965 B CN 101941965B CN 201010285955 CN201010285955 CN 201010285955 CN 201010285955 A CN201010285955 A CN 201010285955A CN 101941965 B CN101941965 B CN 101941965B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- candesartan cilexetil
- preparation
- recrystallization
- crude product
- filtrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种坎地沙坦酯的制备方法,可以解决现有技术存在的反应效率不高且收率偏低的问题,具体包括合成和纯化步骤,合成:将三苯甲基坎地沙坦酯加入到含有C1-C5醇和有机溶剂的混合溶液中,搅拌下升温反应,冷却至室温,过滤,真空浓缩蒸干溶剂,用甲苯重结晶析出晶体,过滤得到坎地沙坦酯粗品;纯化:将坎地沙坦酯粗品加入有机溶剂中室温搅拌溶解,过滤,滤液用低浓度的碱溶液调至pH=7.5-8,水洗至中性,有机层干燥过滤后滤液真空浓缩蒸干,用有机醇类初次重结晶,回收滤液,二次重结晶,合并此两次重结晶产物得到较高纯度的坎地沙坦酯。该方法操作简便,避免了柱层析等方法的操作繁琐和试剂浪费,收率较高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体地说,涉及一种沙坦类高血压药物高纯度坎地沙坦酯的制备方法。
背景技术
坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药物,在胃肠道中,它可以被快速完全地水解为坎地沙坦。坎地沙坦为血管紧张素II AT1受体拮抗剂,通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用,从而降低末梢血管阻力,是一种长效的受体拮抗剂。
文献中,三苯甲基坎地沙坦酯合成坎地沙坦酯过程中,主要有两种反应方式:一种是有水参与反应,如CN1970554,CN101103021,当去除保护基使用含有水分的溶剂时,由于反应的时间一般较长,水分的存在使得四氮唑基有倾向于水解的趋势。另一种是在酸性或有Lewis酸存在下,于有机溶剂中除去三苯甲基,如CN2005100009.6,EP0720982B1,CN101296923,WO2005/037821,WO2005/051928,总平均收率在55%-65%之间,存在产率不高的问题。
另外,在坎地沙坦酯分离纯化过程中,各种文献和资料大部分都采用了硅胶柱层析这一方法如CN2005100009.6,CN1970554等,柱层析操作的特性决定了反应收率低、有毒溶剂用量大,因此增加了污染和浪费,不利于生产。
发明内容
本发明提供了一种坎地沙坦酯的制备方法,可以解决现有技术存在的反应效率不高且收率偏低的问题,还回避了柱层析这一步骤,从而降低了有毒溶剂的用量,减少了污染和浪费,更有利于生产。
为解决上述技术问题,本发明采用下述技术方案,具体说是一种通过三苯甲基坎地沙坦酯合成坎地沙坦酯粗品以及坎地沙坦酯粗品的纯化方法,通过脱保护、碱洗、重结晶等步骤得到高纯度的坎地沙坦酯。
一种坎地沙坦酯的制备方法,包括以下合成和纯化步骤:
(1)合成:将三苯甲基坎地沙坦酯加入到含有C1-C5醇和有机溶剂的混合溶液中,搅拌下升温反应,反应温度为40-80℃,反应时间为2-24小时,然后冷却至室温,过滤,真空浓缩蒸干溶剂,蒸干温度为30-65℃,真空度为-0.06Mpa至-0.1Mpa,用甲苯重结晶析出晶体,过滤得到坎地沙坦酯粗品;
(2)纯化:将上述坎地沙坦酯粗品加入有机溶剂中室温搅拌溶解,过滤,滤液用质量百分浓度为0.01%-0.5%的碱溶液调至pH=7.5-8,水洗至中性,然后将有机层干燥过滤,滤液真空浓缩蒸干,蒸干温度为30-65℃,真空度为-0.06Mpa至-0.1Mpa,用有机醇类初次重结晶,回收滤液,二次重结晶,合并此两次重结晶产物得到坎地沙坦酯。
本发明制备方法中的合成步骤中采用了无水的C1-C5醇和有机溶剂的混合溶液参与反应,避免了由于水的存在导致长时间加热可能造成的产物分解,同时,直接用甲苯重结晶而非苯或者乙酸乙酯,二氯甲烷,乙腈,丙酮,异丙醇等一种或几种的混合物,直接得到了坎地沙坦酯粗品,并去除了可能含有的苯甲醚杂质,回避了柱层析这一步骤,从而减少了有毒试剂的使用,收率为80%-85%。
纯化步骤中使用低浓度的碱液使得坎地沙坦酯粗品中可能存在的杂质坎地沙坦与之成盐溶于水中,有机层干燥过滤后滤液真空浓缩蒸干,用有机醇直接重结晶,进一步除掉了制备三苯甲基坎地沙坦酯前一步可能未反应完全的三苯基氯甲烷和反应生成的去乙基坎地沙坦酯并转晶得到了纯度较高的坎地沙坦酯。通过对初次重结晶滤液的二次重结晶,本步骤平均收率93%,终产物纯度均大于99.2%。
其中,步骤(1)中所述有机溶剂是指乙酸乙酯、DMSO、THF、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、二氧六环、吡咯烷酮类中的一种或几种的混合物。
步骤(1)中所述甲苯体积用量为三苯甲基坎地沙坦酯质量用量的0.5-5倍。其中的体积单位为ml,质量单位为g。
步骤(2)中坎地沙坦酯粗品加入的有机溶剂是指乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种的混合物。
步骤(2)中所述碱溶液是指NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3中的一种或几种的混合碱溶液。
步骤(2)中所述初次重结晶和二次重结晶所用的有机醇类为C1-C5醇。
步骤(2)中所述初次重结晶所用有机醇类溶剂的体积用量为坎地沙坦酯粗品质量用量的0.5-8倍。其中的体积单位为ml,质量单位为g。
步骤(2)中所述二次重结晶所用溶剂和比例与初次重结晶一致。
综上所述,本发明制备方法提出的合成和纯化方法,操作简便,避免了产物水解的同时取消了柱层析步骤的使用,减少了有毒试剂的污染和浪费,提高了产品收率,具有广泛的应用价值。
具体实施方式
以下结合实施例子对本发明作进一步的详细描述。
实施例1:
坎地沙坦酯粗品的合成
500ml反应瓶中,加入三苯甲基坎地沙坦酯30g,甲醇200ml,60ml二氯甲烷,搅拌下升温至溶剂回流温度反应,回流温度为40℃,反应澄清时计时,反应6小时停止反应(HPLC监控)。冷却至室温,过滤,真空浓缩蒸干溶剂,用甲苯30ml重结晶,过滤得到类白色固体坎地沙坦酯粗品16.7g,收率81%,杂质含量占3.719%(峰面积比)。
坎地沙坦酯的纯化
250ml反应瓶中,加入7.5g上述制备的坎地沙坦酯粗品,150ml乙酸乙酯搅拌溶解,过滤,滤液用质量百分浓度为0.1%的碳酸钾水溶液洗涤至pH=7.5-8,水洗至pH=7,分液,有机层(这里是上层清液)用无水硫酸钠干燥3小时,过滤,真空45℃蒸干溶剂,用15ml乙醇重结晶,过滤,回收滤液,二次重结晶,合并此两次重结晶产物得到7.05g白色絮状固体粉末坎地沙坦酯,收率94%,纯度99.532%,杂质含量占0.346%(峰面积比)。
实施例2:
坎地沙坦酯粗品的合成
500ml反应瓶中,加入三苯甲基坎地沙坦酯50g,甲醇300ml,80ml氯仿,搅拌下升温至溶剂回流温度反应,回流温度为60℃,反应澄清时计时,反应5小时停止反应(HPLC监控)。冷却至室温,过滤,真空浓缩蒸干溶剂,用甲苯50ml重结晶,过滤得到类白色固体坎地沙坦酯粗品28.2g,收率82%,杂质含量占3.232%(峰面积比)。
坎地沙坦酯的纯化
250ml反应瓶中,加入10g上述制备的坎地沙坦酯粗品,200ml乙酸乙酯搅拌溶解,过滤,滤液用质量百分浓度为0.01%碳酸钾水溶液洗涤至pH=7.5-8,水洗至pH=7,分液,有机层用无水硫酸钠干燥3小时,过滤,真空45℃蒸干溶剂,用40ml甲醇重结晶,过滤,回收滤液,二次重结晶,合并此两次重结晶产物得到8.92g白色絮状固体粉末坎地沙坦酯,收率89.20%,纯度99.475%,杂质含量占0.287%(峰面积比)。
实施例3
坎地沙坦酯粗品的合成
500ml反应瓶中,加入三苯甲基坎地沙坦酯50g,甲醇300ml,60ml乙腈,搅拌下升温至溶剂回流温度反应,回流温度为65℃,反应澄清时计时,反应4.5小时停止反应(HPLC监控)。冷却至室温,过滤,真空浓缩蒸干溶剂,用甲苯50ml重结晶,过滤得到类白色固体坎地沙坦酯粗品29.22g,收率85%,杂质含量占2.531%(峰面积比)。
坎地沙坦酯的纯化
250ml反应瓶中,加入10g上述制备的坎地沙坦酯粗品,100ml二氯甲烷搅拌溶解,过滤,滤液用质量百分浓度为0.1%碳酸钾水溶液洗涤至pH=7.5-8,水洗至pH=7,分液,有机层用无水硫酸钠干燥3小时,过滤,真空45℃蒸干溶剂,用40ml乙醇重结晶,过滤,回收滤液,二次重结晶,合并此两次重结晶产物得到9.13g白色絮状固体粉末坎地沙坦酯,收率91.3%,纯度99.563%,杂质含量占0.307%(峰面积比)。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非是对本发明作其它形式的限制,任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型,仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (7)
1.一种坎地沙坦酯的制备方法,其特征在于包括以下合成和纯化步骤:
(1)合成:将三苯甲基坎地沙坦酯加入到含有C1-C5醇和有机溶剂的混合溶液中,搅拌下升温反应,反应温度为40-80℃,反应时间为2-24小时,然后冷却至室温,过滤,真空浓缩蒸干溶剂,蒸干温度为30-65℃,真空度为-0.06Mpa至-0.1Mpa,用甲苯重结晶析出晶体,过滤得到坎地沙坦酯粗品;
(2)纯化:将上述坎地沙坦酯粗品加入有机溶剂中室温搅拌溶解,过滤,滤液用质量百分浓度为0.01%-0.5%的碱溶液调至pH=7.5-8,水洗至中性,然后将有机层干燥过滤,滤液真空浓缩蒸干,蒸干温度为30-65℃,真空度为-0.06Mpa至-0.1Mpa,用有机醇类初次重结晶,回收滤液,二次重结晶,合并此两次重结晶产物得到坎地沙坦酯;
步骤(1)中所述有机溶剂是指乙酸乙酯、DMSO、THF、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、二氧六环、吡咯烷酮类中的一种或几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述甲苯体积用量为三苯甲基坎地沙坦酯质量用量的0.5-5倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中坎地沙坦酯粗品加入的有机溶剂是指乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述碱溶液是指NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3中的一种或几种的混合碱溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述初次重结晶和二次重结晶所用的有机醇类为C1-C5醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述初次重结晶所用有机醇类溶剂的体积用量为坎地沙坦酯粗品质量用量的0.5-8倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述二次重结晶所用溶剂和比例与初次重结晶一致。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201010285955 CN101941965B (zh) | 2010-09-14 | 2010-09-14 | 一种坎地沙坦酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201010285955 CN101941965B (zh) | 2010-09-14 | 2010-09-14 | 一种坎地沙坦酯的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101941965A CN101941965A (zh) | 2011-01-12 |
CN101941965B true CN101941965B (zh) | 2013-04-17 |
Family
ID=43434199
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201010285955 Active CN101941965B (zh) | 2010-09-14 | 2010-09-14 | 一种坎地沙坦酯的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101941965B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103337595B (zh) | 2013-07-04 | 2016-04-06 | 上海和辉光电有限公司 | 柔性封装衬底及其制造方法和使用该衬底的oled封装方法 |
CN106699737A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-05-24 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种坎地沙坦的精制方法 |
CN109734704A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-05-10 | 浙江省食品药品检验研究院 | 一种坎地沙坦酯晶体及其制备方法 |
CN113584098A (zh) * | 2021-07-02 | 2021-11-02 | 佳尔科生物科技南通有限公司 | 一种11a-羟基坎利酮的精制方法 |
CN115403567A (zh) * | 2022-08-15 | 2022-11-29 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种坎地沙坦酯母液的回收方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1902192A (zh) * | 2003-10-16 | 2007-01-24 | 特瓦制药工业有限公司 | 坎地沙坦西酯的制备 |
CN1953973A (zh) * | 2004-05-05 | 2007-04-25 | 特瓦制药工业有限公司 | 高纯度坎地沙坦酯的制备 |
CN101103021A (zh) * | 2005-01-14 | 2008-01-09 | 特瓦制药工业有限公司 | 粗坎地沙坦西酯的制备 |
CN101781286A (zh) * | 2010-01-28 | 2010-07-21 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种制备坎地沙坦酯的方法 |
-
2010
- 2010-09-14 CN CN 201010285955 patent/CN101941965B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1902192A (zh) * | 2003-10-16 | 2007-01-24 | 特瓦制药工业有限公司 | 坎地沙坦西酯的制备 |
CN1953973A (zh) * | 2004-05-05 | 2007-04-25 | 特瓦制药工业有限公司 | 高纯度坎地沙坦酯的制备 |
CN101103021A (zh) * | 2005-01-14 | 2008-01-09 | 特瓦制药工业有限公司 | 粗坎地沙坦西酯的制备 |
CN101781286A (zh) * | 2010-01-28 | 2010-07-21 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种制备坎地沙坦酯的方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
坎地沙坦酯的合成;曹日晖等;《中国医药工业杂志》;20031231;第34卷(第9期);第425-427页 * |
曹日晖等.坎地沙坦酯的合成.《中国医药工业杂志》.2003,第34卷(第9期),第425-427页. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101941965A (zh) | 2011-01-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101941965B (zh) | 一种坎地沙坦酯的制备方法 | |
CN110372609B (zh) | 一种噁拉戈利钠盐的纯化方法 | |
CN102627594A (zh) | 无水氮丙啶类化合物的制备方法 | |
CN102395591B (zh) | 一种合成普拉格雷的方法 | |
CN101898993A (zh) | 4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的制备方法 | |
CN107056756A (zh) | 一种制备高纯度氯沙坦的方法 | |
CN101646659A (zh) | 坎地沙坦西酯的制备方法及其中间体 | |
ES2386678T3 (es) | Procedimiento de preparación de 4'-[[4-metil-6-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-2-propil-1H-bencimidazol-1il]metil]bifenil-2-carboxílico (telmisartán) | |
WO2022252789A1 (zh) | 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法 | |
CN102127007A (zh) | 一种4-(n-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法 | |
CN102382050A (zh) | 一种取代的1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法 | |
CN101781286B (zh) | 一种制备坎地沙坦酯的方法 | |
CN102702051A (zh) | 一种西司他丁钠的制备方法 | |
ES2264641B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de derivados de bencimidazol y sus intermedios. | |
CN103044361B (zh) | 一种(2r,3s)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法 | |
CN103304543A (zh) | 一种坎地沙坦酯的制备方法 | |
CN108084077B (zh) | 一种扎鲁司特中间体的合成方法 | |
CN102336676A (zh) | 利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法 | |
CN106317060B (zh) | 一种盐酸考尼伐坦的制备方法 | |
CN110804022A (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 | |
CN103923135A (zh) | 一种氘代5-羟基色氨糖苷衍生物及其制备方法 | |
CN102816141A (zh) | 一种制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法 | |
CN103130729B (zh) | 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法 | |
CN103554224B (zh) | 一种特拉匹韦的制备方法 | |
CN107089928A (zh) | N‑Boc‑L‑炔丙基甘氨酸的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |