CN115403567A - 一种坎地沙坦酯母液的回收方法 - Google Patents
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Abstract
坎地沙坦酯在生产过程中，最后一步酸性条件下脱三苯甲基保护基时，不可避免地会产生去乙基杂质，而且后续后处理减蒸过程中该杂质会进一步增大，导致重结晶母液中含有较多的去乙基杂质(含量在35‑45%之间)，使得母液回收很困难，本发明提供了一种坎地沙坦酯母液的回收方法，整个回收过程包括以下步骤：母液浓缩，萃取，再浓缩，残留物加入有机溶剂进行打浆，趁热过滤得到回收品粗品，再用丙酮/水重结晶一次，过滤、干燥得坎地沙坦酯回收品。该方法可以高效去除去乙基杂质，拿到符合质量要求的回收品，同时防止资源的浪费，保护环境。
Description
技术领域
本发明属于资源回收利用领域，具体涉及一种坎地沙坦酯母液的回收方法。
背景技术
坎地沙坦酯（candesartan cilexetil），化学名为2-乙氧基-1-[[2'-（1H- 四氮唑-5-基）[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[（环己氧基）羰基]氧基]乙酯），别名：（±）-1H- 苯并咪唑-7-羧酸-2-乙氧基-1-[[2-（1H-四氮-5-基）[1，1-二苯]-4-基] 甲基]-1-[[（环己基氧基）羰基]氧基]乙酯，以下简称C11，是一种结构独特、口服有效的高选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类抗高血压药物，是一个前体药，在体内迅速并完全水解代谢成高活性的坎地沙坦。
在坎地沙坦酯的制备过程中，需要在酸性条件下脱去三苯甲基保护基，对于三苯甲基的脱除，在脱保护的条件下，不可避免的会产生去乙基杂质，去乙基杂质，又叫坎地沙坦酯杂质B，化学名为(±)-2-氧-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，结构式如下：
，为坎地沙坦酯分子中苯并咪唑环上脱去乙基形成的杂质。
现有技术中，现有的脱三苯甲基工艺在酸性条件下进行，水解反应时间较长，反应过程放热剧烈，不可避免地会产生去乙基杂质，后处理萃取得到的二氯甲烷有机相中残留少量的酸，减蒸二氯甲烷过程中去乙基杂质也会增大，使得该杂质在坎地沙坦酯母液中得到富集，去乙基杂质含量达到了接近50%，去乙基杂质含量高，严重影响了坎地沙坦酯母液的回收利用，急需一种坎地沙坦酯母液的回收方法，将坎地沙坦酯母液中的去乙基杂质进行去除，对坎地沙坦酯母液进行提纯回收，避免资源浪费，有利于工业化生产。
发明内容
本发明提供一种坎地沙坦酯母液的回收处理方法，使得坎地沙坦酯母液中去乙基杂质的含量由48%降低至4%以内，滤液再提纯一次即得合格的坎地沙坦酯回收品，避免资源浪费，环保节约，有利于工业化生产，本发明人在处理坎地沙坦酯母液的回收过程中，意外的发现，采用乙酸乙酯做为溶剂进行精制时，可有效的去除去乙基杂质，使得坎地沙坦酯母液中，去乙基杂质的含量由48%降低至4%以内，滤液再提纯一次即得合格的坎地沙坦酯回收品，解决了现有技术中坎地沙坦酯母液中去乙基杂质含量高的问题。
本发明制备的一种坎地沙坦酯母液的回收方法，所述坎地沙坦酯母液中的杂质包含去乙基杂质，包括以下步骤：
（a）取坎地沙坦酯粗品的离心母液，常压蒸馏得到回收丙酮；
（b）将步骤（a）中蒸馏的残留物降温，加入二氯甲烷和水，搅拌出现乳化，再滴加盐酸调pH至5~6，搅拌、分液，二氯甲烷相减压蒸馏至干得到油状物；
（c）往所述步骤（b）中得到的油状物中加入乙酸乙酯，保温搅拌，趁热过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，所得滤饼即是去乙基杂质，合并滤液，减压蒸干得到回收粗品；
（d）收集步骤（c）中的滤液，加入丙酮，升温搅拌溶解，降温过滤，干燥滤饼得到坎地沙坦酯。
进一步的，所述步骤（c）中，油状物与乙酸乙酯的质量体积比为1：2~3.5。
进一步的，所述步骤（d）中，回收粗品与丙酮的重量比的:1：2~3。
本发明的坎地沙坦酯母液的回收方法，使得坎地沙坦酯母液中去乙基杂质的含量由48%降低至4%以内，滤液再提纯一次即得合格的坎地沙坦酯回收品，避免资源浪费，环保节约，有利于工业化生产，本发明人在处理坎地沙坦酯母液的回收过程中，意外的发现，采用乙酸乙酯做为溶剂进行精制时，可有效的去除去乙基杂质，使得坎地沙坦酯母液中，去乙基杂质的含量由48%降低至4%以内，滤液再提纯一次即得合格的坎地沙坦酯回收品，解决了现有技术中坎地沙坦酯母液中去乙基杂质含量高的问题。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
1)回收丙酮：取2028g(相当于2253ml) C11粗品离心母液(C11含量约50%)，于55℃下常压蒸馏得到回收丙酮；
2)萃取：降温至20-25℃，蒸馏的残留物中加500ml二氯甲烷和150ml水，搅拌出现乳化，再滴加盐酸调pH至5~6，pH值超过6容易乳化，pH值低于5容易产生杂质，搅拌、分液，水相用150ml二氯甲烷继续萃取一次，合并二氯甲烷相，用500ml水洗2次(注：将二氯甲烷相缓慢倒入水相中，不搅拌)，二氯甲烷相于50℃减蒸至干，再用150ml丙酮带蒸一次得36g粗品油状物；
3)去除去乙基杂质：往上述油状物中加入80ml乙酸乙酯，升温至45-50℃保温搅拌1.5h，趁热过滤，15ml乙酸乙酯淋洗滤饼，弃去滤饼，合并滤液，于55℃减蒸至干得26.4g油状物(粗品)，油状物中，坎地沙坦酯的含量为90.90%；
4)粗品精制：上述油状物中加入57g丙酮，升温至55℃搅拌溶清，再滴加43g水，滴毕，控温50~55℃保温搅拌2h，再降温至20~25℃保温搅拌2h，抽滤，得10.5g湿品，55℃干燥20h得13g坎地沙坦酯回收品，回收率约72.2%。
回收品有关物质：
实施例2：
1)回收丙酮：取2028g(相当于2253ml) C11粗品离心母液(C11含量约50%)，于55℃下常压蒸馏得到回收丙酮；
2)萃取：降温至20-25℃，蒸馏的残留物中加500ml二氯甲烷和150ml水，搅拌出现乳化，再滴加盐酸调pH至5~6，pH值超过6容易乳化，pH值低于5容易产生杂质，搅拌、分液，水相用150ml二氯甲烷继续萃取一次，合并二氯甲烷相，用500ml水洗2次(注：将二氯甲烷相缓慢倒入水相中，不搅拌)，二氯甲烷相于50℃减蒸至干，再用150ml丙酮带蒸一次得36g粗品油状物；
3)去除去乙基杂质：往上述油状物中加入125ml乙酸乙酯，升温至45-50℃保温搅拌1.5h，趁热过滤，15ml乙酸乙酯淋洗滤饼，弃去滤饼，合并滤液，于55℃减蒸至干得26.5g油状物(粗品)，油状物中，坎地沙坦酯的含量为90.80%；
4)粗品精制：上述油状物中加入57g丙酮，升温至55℃搅拌溶清，再滴加43g水，滴毕，控温50~55℃保温搅拌2h，再降温至20~25℃保温搅拌2h，抽滤，得10.8g湿品，55℃干燥20h得13.4g坎地沙坦酯回收品，回收率约74.4%。
实施例3：
1)回收丙酮：取2028g(相当于2253ml) C11粗品离心母液(C11含量约50%)，于55℃下常压蒸馏得到回收丙酮；
2)萃取：降温至20-25℃，蒸馏的残留物中加500ml二氯甲烷和150ml水，搅拌出现乳化，再滴加盐酸调pH至5~6，pH值超过6容易乳化，pH值低于5容易产生杂质，搅拌、分液，水相用150ml二氯甲烷继续萃取一次，合并二氯甲烷相，用500ml水洗2次(注：将二氯甲烷相缓慢倒入水相中，不搅拌)，二氯甲烷相于50℃减蒸至干，再用150ml丙酮带蒸一次得36g粗品油状物；
3)去除去乙基杂质：往上述油状物中加入80ml乙酸乙酯，升温至45-50℃保温搅拌1.5h，趁热过滤，15ml乙酸乙酯淋洗滤饼，弃去滤饼，合并滤液，于55℃减蒸至干得26.4g油状物(粗品)，油状物中，坎地沙坦酯的含量为90.90%；
4)粗品精制：上述油状物中加入79g丙酮，升温至55℃搅拌溶清，再滴加43g水，滴毕，控温50~55℃保温搅拌2h，再降温至20~25℃保温搅拌2h，抽滤，得10.0g湿品，55℃干燥20h得12.8g坎地沙坦酯回收品，回收率约71.1%。
本发明人在对去除去乙基杂质的研究过程，考察了一系列溶剂对杂质的去除效果,无意中发现了脂类溶剂，特别是乙酸乙酯在去除去乙基杂质中可以有效的去除去乙基杂质，使得坎地沙坦酯母液中，去乙基杂质的含量由48%降低至4%以内，滤液再提纯一次即得合格的坎地沙坦酯回收品。
对比例1：
取C11粗品离心母液，常压蒸馏得到回收丙酮；蒸馏的残留物中加二氯甲烷和水，搅拌、分液，二氯甲烷减蒸至干得油状物,往油状物中加入一定量丙酮，升温完全溶清，降至室温有固体析出，过滤，弃去滤饼(去乙基杂质)，滤液中去乙基杂质由45%降低至15%。
对比例2：
取C11粗品离心母液，常压蒸馏得到回收丙酮；蒸馏的残留物中加二氯甲烷和水，搅拌、分液，二氯甲烷减蒸至干得油状物,往油状物中加入一定量乙醇，升温完全溶清，降至室温没有固体析出，该溶剂对去乙基杂质母液去除效果。
对比例3：
取C11粗品离心母液，常压蒸馏得到回收丙酮；蒸馏的残留物中加二氯甲烷和水，搅拌、分液，二氯甲烷减蒸至干得油状物,往油状物中加入一定量甲苯，升温不能完全溶清，降至室温过滤，滤饼中去乙基杂质含量为65%，C11产品含量约30%，产品损失较大，没有起到杂质去除分离的效果。
对比例4：
取C11粗品离心母液，常压蒸馏得到回收丙酮；蒸馏的残留物中加二氯甲烷和水，搅拌、分液，二氯甲烷减蒸至干得油状物,往油状物中加入一定量乙酸乙酯，升温不能完全溶清，趁热过滤，弃去滤饼(去乙基杂质含量95%)，滤液中去乙基杂质由45%降低至4%以内。
对比例5：
取C11粗品离心母液，常压蒸馏得到回收丙酮；蒸馏的残留物中加二氯甲烷和水，搅拌、分液，二氯甲烷减蒸至干得油状物,往油状物中加入一定量乙酸异丙酯，升温不能完全溶清，趁热过滤，弃去滤饼(去乙基杂质含量80%)，滤液中去乙基杂质由45%降低至3%以内，回收粗品精制后收率约60%，虽然由于乙酸异丙酯对杂质溶解度更低导致滤液中杂质更少，但是废弃滤饼中产品损失也更多，影响回收收率。
对比例6：
取C11粗品离心母液，常压蒸馏得到回收丙酮；蒸馏的残留物中加二氯甲烷和水，搅拌、分液，二氯甲烷减蒸至干得油状物,往油状物中加入一定量乙酸叔丁酯，升温不能完全溶清，趁热过滤，弃去滤饼(去乙基杂质含量77%)，滤液中去乙基杂质由45%降低至3%以内，回收粗品精制后收率约53%，虽然由于乙酸叔丁酯对杂质溶解度更低导致滤液中杂质更少，但是废弃滤饼中产品损失也更多，影响回收收率。
综合去乙基杂质的去除效果和C11的回收率来看，优选乙酸乙酯。
以上研究结果表明：本发明的坎地沙坦酯母液的回收方法，使得坎地沙坦酯母液中去乙基杂质的含量由48%降低至4%以内，滤液再提纯一次即得合格的坎地沙坦酯回收品，避免资源浪费，环保节约，有利于工业化生产，本发明人在处理坎地沙坦酯母液的回收过程中，意外的发现，采用乙酸乙酯做为溶剂进行精制时，可有效的去除去乙基杂质，使得坎地沙坦酯母液中，去乙基杂质的含量由48%降低至4%以内，滤液再提纯一次即得合格的坎地沙坦酯回收品，解决了现有技术中坎地沙坦酯母液中去乙基杂质含量高的问题。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种坎地沙坦酯母液的回收方法，其特征在于，所述坎地沙坦酯母液中的杂质包含去乙基杂质，所述坎地沙坦酯母液的回收方法包括以下步骤：
取坎地沙坦酯粗品的离心母液，常压蒸馏得到回收丙酮；
将步骤(a)中蒸馏的残留物降温，加入二氯甲烷和水，搅拌出现乳化，再滴加盐酸调pH至5~6，搅拌、分液，二氯甲烷相减压蒸馏至干得到油状物；
往所述步骤（b）中得到的油状物中加入乙酸乙酯，保温搅拌，趁热过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，所得滤饼即是去乙基杂质，合并滤液，减压蒸干得到坎地沙坦酯回收品粗品；
将步骤（c）中得到的回收品粗品，加入一定量的丙酮，升温搅拌溶解，再滴加一定量的水，降温过滤，干燥滤饼得到坎地沙坦酯。
2.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯母液的回收方法，其特征在于，所述步骤（c）中，油状物与乙酸乙酯的质量体积比为1：2~3.5。
3.根据权利要求2所述的坎地沙坦酯母液的回收方法，其特征在于，所述步骤（d）中，回收粗品与丙酮的重量比的:1：2~3。
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