NO20191065A1 - Syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser - Google Patents

Syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser

Info

Publication number
NO20191065A1
NO20191065A1 NO20191065A NO20191065A NO20191065A1 NO 20191065 A1 NO20191065 A1 NO 20191065A1 NO 20191065 A NO20191065 A NO 20191065A NO 20191065 A NO20191065 A NO 20191065A NO 20191065 A1 NO20191065 A1 NO 20191065A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compound
optionally substituted
solvent
Prior art date
Application number
NO20191065A
Other languages
English (en)
Inventor
John Bishop
Christoph Koellner
Jean-Marc Gomez
Achim Geiser
Robert Hett
Vince Ammoscato
Stephen Munk
Fraser I Pickersgill
Young Lo
Fang-Ting Chui
Vithalanand R Kulkarni
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34968044&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20191065(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20191065A1 publication Critical patent/NO20191065A1/no
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

SYNTESE AV BORONSYREESTER- OG BORONSYRE-FORBINDELSER
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Oppfinnelsens område
[001] Foreliggende oppfinnelse angår syntesen av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser. Mer spesielt angår oppfinnelsen synteseprosesser for storskala fremstilling av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser ved Lewis-syrefremmet omleiring av ”boronat”-komplekser.
Bakgrunn for oppfinnelsen
[002] Boronsyre- og boronester-forbindelser har en rekke farmasøytisk anvendelige biologiske virkninger. Shenvi et al., US-patent nr.4.499.082 (1985), opplyser at peptid-boronsyrer er inhibitorer av visse proteolytiske enzymer. Kettner og Shenvi, US-patent nr.5.187.157 (1993), US-patent nr.5.242.904 (1993) og US-patent nr.5.250.720 (1993), beskriver en klasse av peptid-boronsyrer som inhiberer trypsin-lignende proteaser. Kleeman et al., US-patent nr.5.169.841 (1992), beskriver N-terminalt modifiserte peptid-boronsyrer som inhiberer virkningen av renin. Kinder et al., US-patent nr.5.106.948 (1992), opplyser at visse tripeptidboronsyre-forbindelser inhiberer veksten av kreftceller.
[003] Senere har boronsyre- og boronsyreester-forbindelser vist seg å være lovende inhibitorer av proteasom, en flerkatalytisk protease som er ansvarlig for det meste av intracellulær protein-turnover. Ciechanover, Cell, 79: 13-21 (1994), opplyser at proteasomet er den proteolytiske komponent i ubiquitin-proteasombanen, hvor proteiner blir utpekt for nedbrytning ved konjugering til flere molekyler ubiquitin. Ciechanover opplyser også at ubiquitin-proteasom-banen spiller en nøkkelrolle i en rekke viktige fysiologiske prosesser.
[004] Adams et al., US-patent nr.5.780.454 (1998), US-patent nr.6.066.730 (2000), US-patent nr.6.083.903 (2000), US-patent nr.6.297.217 (2001), US-patent nr. 6.548.668 og US-patent nr.6.617.317 (2003), som herved er inntatt som referanse i sin helhet, beskriver peptid-boronsyreester- og -boronsyre-forbindelser som er anvendelige som proteasom-inhibitorer. Referansene beskriver også anvendelsen av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser for å redusere hastigheten av proteinnedbrytning i musklene, for å redusere aktiviteten av NF-κB i celler, for å redusere nedbrytningshastigheten av p53-protein i celler, for å hemme cyklin-nedbrytning i celler, for å inhibere veksten av kreftceller, for å inhibere antigenpresentasjon i celler, for å inhibere NF-κB-avhengig celleadhesjon og for å inhibere HIV-replikasjon.
[005] Albanell og Adams, Drugs of the Future 27: 1079-1092 (2002), opplyser at én slik inhibitor av peptid-boronsyre-proteasom, bortezomib (N-2-pyrazinkarbonyl-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyre), oppviser betydelig antitumoraktivitet i humane tumorxenograft-modeller, og denne gjennomgår klinisk evaluering. Richardson et al., New Engl. J. Med., 348:2609 (2003), rapporterer resultatene fra en Fase 2-studie av bortezomib, som viser at den er effektiv ved behandling av residiverende og refraktært multippelt myelom.
[006] Ved utviklingen av kjemi for fremstilling av funksjonaliserte boronsyreforbindelser, spesielt alfa-halogen- og alfa-aminoboronsyrer, er det gjort store fremskritt i studier av inhibitorer av boronsyre-protease. Matteson og Majumdar, J. Am. Chem. Soc., 102:7590 (1980), beskriver en metode for fremstilling av alfaklorboronsyreestere ved homologering av boronsyreestere, og Matteson og Ray, J. Am. Chem. Soc., 102:7591 (1980), rapporterer at kiral kontroll av homologeringsreaksjonen kan oppnås ved anvendelse av pinandiol-boronsyreestere. Fremstilling av alfa-aminoboron-syre- og -ester-forbindelser fra de korresponderende alfaklorboronsyreestere har også vært rapportert (Matteson et al., J. Am. Chem. Soc., 103:5241 (1981); Shenvi, US-patent nr.4.537.773 (1985)).
[007] Matteson og Sadhu, US-patent nr.4.525.309 (1985), beskriver en forbedret prosedyre for homologering av boronsyreestere ved omleiring av mellomprodukt-”boronat”-komplekset i nærvær av en Lewis-syre-katalysator. Det er rapportert at Lewis-syren fremmer omleiringsreaksjonen og minimaliserer epimerisering ved alfa-karbonatomet. Streng ekskludering av vann og nøye kontroll av Lewis-syre-støkiometrien er imidlertid nødvendig for optimale resultater. Disse trekkene gjør at det er vanskelig å oppnå vellykket reaksjon i produksjonsskala og begrenser tilgjengeligheten av farmasøytisk viktige boronsyreester- og boronsyreforbindelser, så som bortezomib. Følgelig er det innen faget fortsatt behov for forbedrede metoder for storskala produksjon av boronsyreester- og boronsyreforbindelser.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
[008] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbedrede synteseprosesser for storskala produksjon av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser. Disse prosessene gir øket utbytte og renhet, øket produksjonskapasitet (”throughput”) og enklere håndtering enn tidligere kjente metoder. Fremgangsmåtene som er beskrevet her, er særlig egnet for batch-produksjon i stor skala (multikg), som er begrenset bare ved størrelsen på det tilgjengelige produksjonsanlegg. Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er spesielt fordelaktige for syntetisering av kirale boronsyreester- og boronsyre-forbindelser, inkludert alfa-aminoboronsyreester- og -boronsyre-forbindelser. Uansett skala blir de ønskede produkter fremstilt med meget høy kjemisk og stereokjemisk renhet.
[009] De patenter og den vitenskapelige litteratur som det vises til her, viser den kunnskap som er tilgjengelig for fagkyndige. Såfremt ikke annet er angitt, har alle tekniske og vitenskapelige betegnelser som blir anvendt her, den vanlige betydning for en fagmann på det området foreliggende oppfinnelse tilhører. Metoder og materialer som ligner eller tilsvarer de som er beskrevet her, kan anvendes ved praktisering eller testing av foreliggende oppfinnelse, men de foretrukne metoder og materialer er beskrevet her. Meddelte patenter, søknader og referanser som er nevnt her, inntas herved som referanse i samme grad som om hver enkelt publikasjon ble spesifikt og individuelt oppgitt å være inntatt som referanse. Ved eventuelle uoverensstemmelser gjelder foreliggende beskrivelse, inkludert definisjonene. For øvrig er materialene, metodene og eksemplene bare illustrative og er ikke ment å være begrensende.
[010] Betegnelsen ”ca.” har her betydningen tilnærmet, i området, omtrent eller rundt. Når betegnelsen ”ca.” blir anvendt sammen med et tallområde, modifiserer den området ved å utvide den øvre og nedre grense for de angitte tallverdier. Vanligvis blir betegnelsen ”ca.” her anvendt for å modifisere en tallverdi med en varians på 10% over og under den angitte verdi.
[011] Betegnelsen ”omfatter” har her betydningen ”omfatter, men er ikke begrenset til.”
[012] Betegnelsen ”alifatisk”, slik den er anvendt her, betyr et rettkjedet, forgrenet eller cyklisk C1-12 hydrokarbon som er fullstendig mettet eller som inneholder én eller flere umettede enheter, men som ikke er aromatisk. Egnede alifatiske grupper omfatter for eksempel substituerte eller usubstituerte, lineære, forgrenede eller cykliske alkyl-, alkenyl-, alkynylgrupper og hybrider derav, så som (cylcoalkyl)alkyl, (cykloalkenyl)alkyl eller (cykloalkyl)alkenyl. I forskjellige utførelsesformer har den alifatiske gruppen 1-12, 1-8, 1-6 eller 1-4 karbonatomer.
[013] Betegnelsene ”alkyl”, ”alkenyl” og ”alkynyl”, anvendt alene eller som en del av en større gruppe, viser til en lineær og forgrenet alifatisk gruppe som har fra 1 til 12 karbonatomer, som eventuelt er substituert med én, to eller tre substituenter. For formål ifølge foreliggende oppfinnelse vil betegnelsen ”alkyl” anvendes når karbonatomet som kobler den alifatiske gruppen til resten av molekylet, er et mettet karbonatom. En alkylgruppe kan imidlertid ha andre umettede karbonatomer.
Alkylgrupper omfatter følgelig, uten begrensning, metyl, etyl, propyl, allyl, propargyl, butyl, pentyl og heksyl.
[014] For formål ifølge foreliggende oppfinnelse vil betegnelsen ”alkenyl” anvendes når karbonatomet som kobler den alifatiske gruppen til resten av molekylet, utgjør en del av en karbon/karbon-dobbeltbinding. Alkenylgrupper omfatter, uten begrensning, vinyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl og 1-heksenyl. For formål ifølge foreliggende oppfinnelse vil betegnelsen ”alkynyl” anvendes når karbonatomet som kobler den alifatiske gruppen til resten av molekylet, utgjør en del av en karbon/karbon-trippelbinding. Alkynylgrupper omfatter, uten begrensning, etynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl og 1-heksynyl.
[015] Betegnelsene ”cykloalkyl”, ”karbocyklisk gruppe”, ”karbocyklyl”, ”karbocyklo” eller ”karbocyklisk”, anvendt alene eller som en del av en større gruppe, betyr et mettet eller delvis umettet, cyklisk, alifatisk ringsystem som har fra 3 til ca.
14 ledd, hvor det alifatiske ringsystemet er eventuelt substituert. Cykloalkylgrupper omfatter, uten begrensning, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cyklooktyl, cyklooktenyl og cyklooktadienyl. I noen utførelsesformer har cykloalkyl 3-6 karbonatomer.
Betegnelsene ”cykloalkyl”, ”karbocyklisk gruppe”, ”karbocyklyl”, ”karbocyklo” eller ”karbocyklisk” omfatter også alifatiske ringer som er kondensert til én eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer, så som dekahydronaftyl eller tetrahydronaftyl, hvor resten eller bindingspunktet er på den alifatiske ringen.
[016] Betegnelsene ”halogenalkyl”, ”halogenalkenyl” og ”halogenalkoksy” viser til en alkyl-, alkenyl- eller alkoksygruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer. Slik den blir anvendt her, betyr ”halogen” F, C, Br eller I. Såfremt ikke annet er angitt, omfatter betegnelsene ”alkyl”, ”alkenyl” og ”alkoksy” halogenalkyl-, halogenalkenyl- og halogenalkoksygrupper, inkludert spesielt de med 1-5 fluoratomer.
[017] Betegnelsene ”aryl” og ”ar-”, anvendt alene eller som en del av en større gruppe, f.eks. ”aralkyl”, ”aralkoksy” eller ”aryloksyalkyl”, viser til en C6-14 aromatisk gruppe som omfatter én til tre aromatiske ringer, som eventuelt er substituert. Arylgruppen er fortrinnsvis en C6-10 arylgruppe. Arylgrupper omfatter, uten begrensning, fenyl, naftyl og antracenyl. Betegnelsen ”aryl”, slik den blir anvendt her, omfatter også grupper hvor en aromatisk ring er kondensert til én eller flere ikke-aromatiske ringer, så som indanyl, fenantridinyl eller tetrahydronaftyl, hvor resten eller bindingspunktet er på den aromatiske ringen. Betegnelsen ”aryl” og betegnelsen ”arylring” kan anvendes om hverandre.
[018] En ”aralkyl”- eller ”arylalkyl”-gruppe omfatter en arylgruppe som er kovalent bundet til en alkylgruppe, som hver især er eventuelt og uavhengig substituert. Aralkylgruppen er fortrinnsvis C6-10 aryl(C1-6)alkyl, som omfatter, uten begrensning, benzyl, fenetyl og naftylmetyl.
[019] Betegnelsene ”heteroaryl” og ”heteroar-”, anvendt alene eller som en del av en større gruppe, f.eks. ”heteroaralkyl” eller ”heteroaralkoksy”, viser til grupper som har 5 til 14 ringatomer, fortrinnsvis 5, 6, 9 eller 10 ringatomer; som har 6, 10 eller 14 felles π-elektroner i et cyklisk arrangement; og som i tillegg til karbonatomene har fra ett til fire heteroatomer valgt fra gruppen som består av N, O og S. Heteroarylgrupper omfatter, uten begrensning, tienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzotienyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, kinolyl, isokinolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl og fenazinyl. Betegnelsene ”heteroaryl” og ”heteroar-”, slik de blir anvendt her, omfatter også grupper hvor en heteroaromatisk ring er kondensert til én eller flere ikke-aromatiske ringer, hvor resten eller bindingspunktet er på den heteroaromatiske ringen. Ikke-begrensende eksempler omfatter tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl og pyrido[3,4-d]pyrimidinyl. Betegnelsene ”heteroaryl”, ”heteroarylring” eller ”heteroaromatisk” kan anvendes om hverandre, og alle betegnelsene omfatter ringer som er eventuelt substituert. Betegnelsen ”heteroaralkyl” angir en alkylgruppe som er substituert med en heteroarylgruppe, hvor alkyl- og heteroaryl-delene er eventuelt og uavhengig substituert.
[020] Slik de blir anvendt her, viser betegnelsene ”heterocyklisk gruppe”, ”heterocyklyl” eller ”heterocyklisk rest” til en stabil, 5- til 7-leddet, monocyklisk eller en 7- til 10-leddet, bicyklisk, heterocyklisk gruppe som enten er mettet eller delvis umettet og som i tillegg til karbonatomene har ett eller flere, fortrinnsvis ett til fire, heteroatomer valgt fra gruppen som består av N, O og S, hvor nitrogen- og svovelheteroatomene eventuelt er oksidert og nitrogenatomene eventuelt er kvaternisert. Den heterocykliske ringen kan være bundet til den påkoblede gruppen via et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i en stabil struktur, og hvilke som helst av ringatomene kan eventuelt være substituert. Eksempler på slike mettede eller delvis umettede, heterocykliske rester omfatter, uten begrensning, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, piperidinyl, pyrrolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dekahydrokinolinyl, oksazolidinyl, piperazinyl, dioksanyl, dioksolanyl, diazepinyl, oksazepinyl, tiazepinyl og morfolinyl. Betegnelsene ”heterocyklisk gruppe”, ”heterocyklyl” og ”heterocyklisk rest”, slik de blir anvendt her, omfatter også grupper hvor en ikke-aromatisk, heteroatom-holdig ring er kondensert til én eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer, så som indolinyl, kromanyl, fenantridinyl eller tetrahydrokinolinyl, hvor resten eller bindingspunktet er på den ikke-aromatiske, heteroatom-holdige ringen. Betegnelsen ”heterocyklylalkyl” angir en alkylgruppe som er substituert med en heterocyklylgruppe, hvor alkyl- og heterocyklyl-delene er eventuelt og uavhengig substituert.
[021] Slik den blir anvendt her, viser betegnelsen ”delvis umettet” til en ringgruppe som omfatter minst én dobbelt- eller trippelbinding mellom ringatomer. Betegnelsen ”delvis umettet” er ment å omfatte ringer som har ett eller flere umettede steder, men er ikke ment å omfatte aryl- eller heteroarylgrupper, slik de er definert her.
[022] Betegnelsen ”substituert”, slik den blir anvendt her, betyr at ett eller flere hydrogenatomer i den angitte gruppen blir erstattet, forutsatt at substitusjonen resulterer i en stabil eller kjemisk mulig forbindelse. En stabil forbindelse eller en kjemisk mulig forbindelse er en forbindelse med en kjemisk struktur som ikke blir vesentlig endret når den oppbevares ved en temperatur på 40 °C eller lavere, i minst én uke i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser, eller en forbindelse som beholder sin integritet lenge nok til at den er anvendelig i synteseprosessene ifølge oppfinnelsen. Uttrykket ”én eller flere substituenter”, slik det blir anvendt her, viser til et antall substituenter som tilsvarer fra én substituent til det maksimale antall substituenter som er mulig, basert på antall tilgjengelige bindingsseter, forutsatt at de ovennevnte betingelser for stabilitet og kjemisk gjennomførbarhet er oppfylt.
[023] En arylgruppe (inkludert arylgruppen i aralkyl, aralkoksy, aryloksyalkyl og lignende) eller heteroarylgruppe (inkludert heteroarylgruppen i heteroaralkyl og heteroarylalkoksy og lignende) kan inneholde én eller flere substituenter. Eksempler på egnede substituenter på det umettede karbonatomet i en aryl- eller heteroarylgruppe omfatter -halogen, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRº, -N(R<+>)2, -NR<+>C(O)R*, -NR<+>C(O)N(R<+>)2, -NR<+>CO2Rº, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R<+>)2, -OC(O)N(R<+>)2, -S(O)2Rº, -SO2N(R<+>)2, -S(O)Rº og -NR<+>SO2N(R<+>)2.
Hver R<+ >er uavhengig valgt fra gruppen som består av R*, -C(O)R*, -CO2R* og -SO2R*, eller to R<+ >på samme nitrogenatom danner sammen med nitrogenatomet en 5- til 8-leddet, aromatisk eller ikke-aromatisk ring som i tillegg til nitrogenatomet har 0-2 ring-heteroatomer valgt fra N, O og S. Hver R* er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert, alifatisk, aryl-, heteroaryl- eller heterocyklylgruppe. Hver Rº er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk gruppe eller en eventuelt substituert arylgruppe.
[024] En alifatisk gruppe kan også være substituert med én eller flere substituenter. Eksempler på egnede substituenter på det mettede karbonatomet i en alifatisk gruppe eller i en ikke-aromatisk, heterocyklisk ring, omfatter, uten begrensning, de som er listet opp ovenfor for det umettede karbonatomet i en aryleller heteroarylgruppe.
[025] De foreliggende oppfinnere har oppdaget at kravet om fullstendig tørt utstyr, løsningsmidler og reagenser, som karakteriserer tidligere beskrevne prosedyrer for Lewis-syre-fremmet omleiring av ”boronat”-komplekser, kan elimineres ved anvendelse av et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann. Det er bemerkelsesverdig at anvendelsen av et slikt løsningsmiddel gjør det mulig å kjøre reaksjonen i multikg-skala uten negativ effekt på utbytte eller renhet. Egentlig er reaksjonsskalaen bare begrenset av størrelsen på det tilgjengelige produksjonsanlegg.
[026] I ett aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen en storskala fremgangsmåte for fremstilling av en boronsyreester-forbindelse med formel (I):
hvor:
R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe;
R<2 >er hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe;
R<3 >er en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og
hver R<4 >og R<5 >er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, eller R<4 >og R<5 >danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet ring som har ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S.
[027] Fremgangsmåten omfatter følgende trinn:
(a) tilveiebringe et ”boronat”-kompleks med formel (II):
hvor
Y er en nukleofug gruppe;
M<+ >er et kation; og
hver R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor; og
(b) bringe ”boronat”-komplekset med formel (II) i kontakt med en Lewissyre under betingelser som tilveiebringer boronsyreesteren -forbindelsen med formel (IN), hvor det nevnte kontakt-trinn utføres i en reaksjonsblanding som omfatter:
(i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller
(ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel.
[028] I de tidligere rapporterte fremgangsmåter for Lewis-syre-fremmet omleiring av ”boronat”-komplekser, anvendes tetrahydrofuran, et eter-løsningsmiddel som er fullstendig blandbart med vann. Dersom det ikke anvendes grundig tørket utstyr, løsningsmidler og reagenser i disse fremgangsmåtene, så resulterer det i et dramatisk redusert diastereomer-forhold. Det er typisk at spesielt de hygroskopiske Lewis-syrene må flammetørkes rett før de anvendes i reaksjonen. Selv om metoder for kjøring av fuktighetssensitive reaksjoner er kjente for fagfolk på området og blir rutinemessig praktisert i laboratorie-skala, er slike reaksjoner kostbare og vanskelige å oppskalere.
[029] Videre medfører forsøk på oppskalering av tidligere kjente fremgangsmåter ofte ytterligere svekkelse av diastereomer-forholdet under opparbeiding og isolering av boronsyreester-produktet. Matteson og Erdiik, Organometallics, 2:1083 (1983), rapporterer at eksponering av alfa-halogenboronsyreester-produkter for fritt halogenid-ion resulterer i epimerisering ved alfa-karbon-senteret. Uten noe ønske om å bindes til en teori, antar de foreliggende oppfinnere at epimerisering er spesielt problematisk under reaksjonsopparbeiding og/eller de påfølgende trinn. Det antas at epimerisering forekommer for eksempel under konsentrasjon av reaksjonsblandingen for å fjerne tetrahydrofuran-løsningsmidlet og bytte det ut med et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Dersom man ikke greier å fjerne tetrahydrofuranet fullstendig, vil det også påvirke diastereomer-forholdet negativt under den påfølgende vasking med vann. Det er vanskelig å unngå eksponering av produktet for halogenid-ion under disse trinnene, spesielt når reaksjonen blir utført i stor skala.
[030] De foreliggende oppfinnere har oppdaget at det er fordelaktig å utføre omleiringen av ”boronat”-komplekser i et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann. Ved anvendelse av slike løsningsmidler eliminerer man behovet for løsningsmiddel-utveksling før vasking med vann, og det organiskoppløselige produkt blir effektivt skjermet mot vandig halogenid-ion under vaskingen, til og med ved storskala fremstilling. Oppløseligheten av vann i eter-løsningsmidlet er fortrinnsvis mindre enn ca.5% vekt/vekt, mer foretrukket mindre enn ca.2% vekt/vekt. I forskjellige utførelsesformer utgjør eter-løsningsmidlet som har lav blandbarhet med vann, minst ca.70%, minst ca.80%, minst ca.85%, minst ca.90% eller minst ca.95% volum/volum av reaksjonsblandingen.
[031] Eter-løsningsmidlet er fortrinnsvis et som er egnet for rutinemessig anvendelse i storskala produksjon. Slik den blir anvendt her, viser betegnelsen ”storskala” til en reaksjon hvor det anvendes minst ca. fem mol av minst ett utgangsmateriale. I en storskala fremgangsmåte anvendes fortrinnsvis minst ca.10, 20, 50 eller 100 mol av minst ett utgangsmateriale.
[032] For formål ifølge oppfinnelsen viser betegnelsen ”eter” til en hvilken som helst av en klasse av kjemiske forbindelser som er karakterisert ved at de har et oksygenatom bundet til to karbonatomer . Et ”eter-løsningsmiddel” er en eterforbindelse som eksisterer i væskeform ved den ønskede reaksjonstemperatur og som kan oppløse utgangsmaterialet/ene og/eller produktet/ene i reaksjonen. Ikkebegrensende eksempler på eter-løsningsmidler som er egnet for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omfatter tert-butylmetyleter, tert-butyletyleter, tert-amylmetyleter og isopropyleter.
[033] I én utførelsesform omfatter reaksjonsblandingen videre et koordinerende ko-løsningsmiddel. I en annen utførelsesform er eter-løsningsmidlet som har lav blandbarhet med vann, tilstrekkelig koordinerende til at et koordinerende ko-løsningsmiddel ikke er nødvendig. For formål ifølge oppfinnelsen viser betegnelsene ”koordinerende ko-løsningsmiddel” og ”koordinerende løsningsmiddel” til et løsningsmiddel som kan koordinere Lewis-syren og solvatere de ioniske komponenter i reaksjonen. Hindrede eter-løsningsmidler, så som tert-butylmetyleter, er dårlig koordinerende og blir fortrinnsvis anvendt med et koordinerende koløsningsmiddel. Ikke-begrensende eksempler på koordinerende ko-løsningsmidler som er egnet for anvendelse ved praktisering av oppfinnelsen, omfatter tetrahydrofuran, dioksan, vann og blandinger derav.
[034] I noen utførelsesformer omfatter reaksjonsblandingen minst ca.5% eller minst ca.10% volum/volum av et koordinerende ko-løsningsmiddel. Det er foretrukket at mengden av et vann-blandbart, koordinerende ko-løsningsmiddel i reaksjonsblandingen ikke er så stor at det påvirker faseseparering under reaksjonen eller opparbeiding. I forskjellige utførelsesformer utgjør det koordinerende koløsningsmidlet ikke mer enn ca.20%, ca.15% eller ca.10% volum/volum av reaksjonsblandingen.
[035] Slik den blir anvendt her, viser betegnelsen ”nukleofug” til en hvilken som helst gruppe som er i stand til å gjennomgå nukleofil substitusjon under omleiringsbetingelsene ifølge foreliggende fremgangsmåte. Slike nukleofuge grupper er kjente innen faget. Den nukleofuge gruppen er fortrinnsvis et halogen, mer foretrukket klor eller brom. Under omleiringsreaksjonen hvor ”boronat”-komplekset med formel (II) omdannes til boronsyreester-forbindelsen med formel (I), blir den nukleofuge gruppen Y frigjort som Y-. Når Y er for eksempel klor, blir kloridion frigjort i trinn (b).
[036] Variabelen M<+ >er et hvilket som helst kationisk motion for det negativt ladede, treverdige boratomet i ”boronat”-komplekset med formel (II). I noen foretrukne utførelsesformer er M<+ >valgt fra gruppen som består av Li<+>, Na<+ >og K<+>. En fagmann på området vil forstå at saltet M<+>Y<- >blir dannet som et biprodukt i omleiringsreaksjonen i trinn (b).
[037] Variabelen R<1 >er fortrinnsvis en gruppe med god migrerende evne. I noen utførelsesformer er R<1 >C1-8 alifatisk, C6-10 arylisk eller (C6-10 aryl)(C1-6 alifatisk), hvor hvilke som helst av gruppene er eventuelt substituert. I visse utførelsesformer er R<1 >C1-4 alifatisk, spesielt isobutyl.
[038] Variabelen R<2 >er fortrinnsvis hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert C1-8 alifatisk, C6-10 arylisk eller (C6-10 aryl)(C1-6 alifatisk) gruppe. Variabelen R<3 >er fortrinnsvis en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert C1-8 alifatisk, C6-10 arylisk eller (C6-10 aryl)(C1-6 alifatisk) gruppe. En fagmann på området vil forstå at funksjonelle substituenter kan foreligge på hvilke som helst av R<1>, R<2 >eller R<3>, forutsatt at den funksjonelle substituenten ikke fortstyrrer dannelsen av ”boronat”-komplekset med formel (II).
[039] Én utførelsesform av oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en boronsyreester-forbindelse med formel (I), hvor R<3 >er en nukleofug gruppe. Slike forbindelser er anvendelige som mellomprodukter for syntetisering av alfa-substituerte boronsyreester- og boronsyre-forbindelser, inkludert alfa-aminoboronsyreester- og -boronsyre-forbindelser, som beskrevet nedenfor. I visse foretrukne utførelsesformer er R<3 >en nukleofug gruppe og R<2 >er hydrogen.
[040] Variablene R<4 >og R<5 >kan være like eller ulike. I noen utførelsesformer er R<4 >og R<5 >direkte koblet, slik at R<4 >og R<5 >sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, danner en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet ring, som kan ha ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S. I noen utførelsesformer er ringen en 5- eller 6-leddet ring, fortrinnsvis en 5-leddet ring.
[041] Foreliggende oppfinnelse er spesielt fordelaktig for Lewis-syre-fremmet omleiring av ”boronat”-komplekser med formel (II), hvor R<4 >og R<5 >er direkte bundet og sammen er en kiral gruppe. Én utførelsesform av oppfinnelsen angår omleiring av slike kirale ”boronat”-komplekser for å tilveiebringe en boronsyreester-forbindelse med formel (I), hvor karbonatomet som bærer R<1>, R<2 >og R<3>, er et kiralt senter.
Omleiringsreaksjonen forløper fortrinnsvis med høy grad av stereostyring av den kirale R<4>-R<5>-gruppen for å tilveiebringe boronsyreester-forbindelsen med formel (I) som har et diastereomer-forhold for karbonatomet som bærer R<1>, R<2 >og R<3>, på minst ca. 96:4 i forhold til et kiralt senter i den kirale R<4>-R<5>-gruppen. Diastereomerforholdet er fortrinnsvis minst ca.97:3.
[042] Betegnelsene ”stereoisomer”, ”enantiomer”, ”diastereomer”, ”epimer” og ”kiralt senter”, blir her anvendt i samsvar med den vanlige betydning i henhold til fagfolk på området. Stereoisomerer er følgelig forbindelser hvor de samme atomer er koblet sammen, men som skiller seg fra hverandre med hensyn til den romlige ordning av atomene. Enantiomerer er stereoisomerer som er speilbilder av hverandre, dvs. den stereokjemiske konfigurasjon ved alle korresponderende kirale sentre, er motsatt. Diastereomerer er stereoisomerer som har mer enn ett kiralt senter og som skiller seg fra hverandre ved at den stereokjemiske konfigurasjon ved minst ett, men ikke alle, de korresponderende kirale sentre er motsatt. Epimerer er diastereomerer som skiller seg fra hverandre med hensyn til stereokjemisk konfigurasjon ved bare ett kiralt senter.
[043] Slik den blir anvendt her, viser betegnelsen ”diastereomer-forhold” til forholdet mellom diastereomerer som skiller seg fra hverandre med hensyn til stereokjemisk konfigurasjon ved ett kiralt senter, i forhold til et annet kiralt senter i samme molekyl. En kjemisk struktur med for eksempel to kirale sentre, gir fire mulige stereoisomerer: R*R, R*S, S*R og S*S, hvor stjernen betyr det korresponderende kirale senter i hver stereoisomer. Diastereomer-forholdet for en slik blanding av stereoisomerer er forholdet mellom én diastereomer og dens enantiomer, og den andre diastereomeren og dens enantiomer = (R*R S*S) : (R*S S*R).
[044] Fagfolk på området vil forstå at flere stereoisomerer er mulig når molekylet har mer enn to kirale sentre. For formål ifølge foreliggende oppfinnelse har betegnelsen ”diastereomer-forhold” samme betydning ved henvisning til forbindelser med flere kirale sentre, som ved henvisning til forbindelser som har to kirale sentre. Betegnelsen ”diastereomer-forhold” viser følgelig til forholdet mellom alle forbindelser som har R*R- eller S*S-konfigurasjon ved de spesifiserte kirale sentre, og alle forbindelser som har R*S- eller S*R-konfigurasjon ved de spesifiserte kirale sentre. Her kalles dette forholdet av praktiske grunner for diastereomerforholdet ved det asterisk-merkede karbonatom, i forhold til det andre spesifiserte kirale senter.
[045] Diastereomer-forholdet kan måles ved en hvilken som helst analysemetode som er egnet for å skille mellom diastereomer-forbindelser som har forskjellig relativ stereokjemisk konfigurasjon ved de spesifiserte kirale sentre. Slike metoder omfatter, uten begrensning, metoder for kjernemagnetisk resonans (NMR), gasskromatografi (GC) og høytrykksvæskekromatografi (HPLC).
[046] Som beskrevet ovenfor, angår én utførelsesform av oppfinnelsen fremgangsmåter som tilveiebringer en boronsyreester-forbindelse med formel (I) som har et diastereomer-forhold for karbonatomet som bærer R<1>, R<2 >og R<3>, på minst ca. 96:4 i forhold til et kiralt senter i den kiral R<4>-R<5>-gruppen. En fagmann på området vil forstå at den kirale R<4>-R<5>-gruppen selv kan inneholde mer enn ett kiralt senter. Når R<4>-R<5 >har mer enn ett kiralt senter, har det fortrinnsvis høy diastereomer renhet, og diastereomer-forholdet for karbonatomet som bærer R<1>, R<2 >og R<3>, kan måles i forhold til hvilket som helst av de kirale sentre i R<4>-R<5>.
[047] I fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen har den kirale R<4>-R<5>-gruppen fortrinnsvis høy grad av enantiomer renhet. For formål ifølge oppfinnelsen har betegnelsen ”enantiomer renhet” betydningen ”enantiomert overskudd”, som er overskuddet av hoved-enantiomeren i forhold til bi-enantiomeren, uttrykt som en prosentandel. Den kirale R<4>-R<5>-gruppen har fortrinnsvis en enantiomer renhet på minst ca.98%, mer foretrukket minst ca.99%, enda mer foretrukket minst ca.99,5% og mest foretrukket minst ca.99,9%.
[048] Når den kirale R<4>-R<5>-gruppen har meget høy enantiomer renhet, er diastereomer-forholdet for karbonatomet som bærer R<1>, R<2>, R<3>, tilnærmet epimerforholdet ved dette senteret, dvs. diastereomer-forholdet ≃ (R*R) : (S*R) eller (R*S) : (S*S) ≃ (R*) : (S*). Slik den blir anvendt her, viser betegnelsen ”epimer-forhold” til forholdet mellom produktet som har én absolutt stereokjemisk konfigurasjon ved et gitt kiralt senter, og produktet som har den motsatte absolutte stereokjemiske konfigurasjon ved det korresponderende kirale senter. Produktene har fortrinnsvis den samme stereokjemiske konfigurasjon ved alle andre korresponderende kirale sentre. I én utførelsesform angår derfor oppfinnelsen omleiring av et kiralt ”boronat”-kompleks med formel (II) for å tilveiebringe en boronsyreester-forbindelse med formel (I), hvor epimer-forholdet for karbonatomet som bærer R<1>, R<2 >og R<3>, er minst ca. 96:4, mer foretrukket minst ca.97:3.
[049] Lewis-syrer som er egnet for anvendelse ved praktisering av oppfinnelsen, er de som er i stand til å danne et kompleks med den nukleofuge gruppen og derved lette dennes fortrengning ved migrering av R<1>. Dessuten kan Lewis-syren fortrinnsvis koordineres med et oksygenatom som er bundet til bor. Ikke-begrensende eksempler på egnede Lewis-syrer, omfatter sinkbromid, sinkklorid, jern(III)bromid og jern(III)klorid. I visse foretrukne utførelsesformer er Lewis-syren sinkklorid.
[050] Kontakttrinnet blir fortrinnsvis utført ved lav temperatur, men kan utføres ved omgivelsestemperatur eller forhøyet temperatur. Valget av en passende reaksjonstemperatur vil hovedsakelig avhenge av den anvendte Lewis-syre, så vel som R<1>-gruppens migrerende evne. Fagfolk på området vil være i stand til å velge en egnet temperatur i lys av de anvendte reaksjonsbetingelser.
[051] I noen utførelsesformer blir kontakttrinnet utført ved en reaksjonstemperatur på minst ca. -100 ºC, -78 ºC eller -60 ºC. I noen utførelsesformer blir kontakttrinnet utført ved en reaksjonstemperatur som ikke er høyere enn ca.80 ºC, 40 ºC eller 30 ºC. Et hvilket som helst område som omfatter disse høye og lave temperaturene, omfattes av oppfinnelsen. Kontakttrinnet blir fortrinnsvis utført ved en reaksjonstemperatur i området ca. -100 ºC til ca.80 ºC, ca. -70 ºC til ca.40 ºC, ca. -60 ºC til ca.30 ºC eller ca. -50 ºC til ca.30 ºC. I visse foretrukne utførelsesformer starter kontakttrinnet ved lav temperatur, fortrinnsvis i området ca. -70 ºC til ca. -30 ºC, og deretter får reaksjonsblandingen oppvarmes, fortrinnsvis til omgivelsestemperatur.
[052] Det er overraskende at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse ikke krever noen spesielle forhåndsregler for å unngå tilstedeværelse av vann under selve omleiringsreaksjonen. I noen utførelsesformer blir fuktig Lewissyre anvendt, med minimal innvirkning på diastereomer-forholdet. Når betegnelsen ”fuktig” blir anvendt ved henvisning til Lewis-syren, betyr det at vanninnholdet i Lewis-syren er høyere enn ca.100, 200, 500 eller 1000 ppm. Det er bemerkelsesverdig at Lewis-syren kan settes til reaksjonsblandingen, til og med i form av en vandig løsning, uten negativ innvirkning på diastereomer-forholdet.
[053] I noen utførelsesformer omfatter derfor fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen følgende trinn:
(a) tilveiebringe en løsning som omfatter et ”boronat”-kompleks med formel (II) og
(i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller
(ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel; og
(b) sette en Lewis-syre-løsning som omfatter vann og en Lewis-syre, til løsningen i trinn (a).
[054] I andre utførelsesformer omfatter Lewis-syre-løsningen tetrahydrofuran og en Lewis-syre.
[055] I motsetning til tidligere kjente fremgangsmåter, er altså fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen godt egnet for storskala produksjon. I forskjellige utførelsesformer blir minst ca.5, 10, 20, 50, 100, 500 eller 1000 mol av et ”boronat”-kompleks med formel (II) brakt i kontakt med en Lewis-syre under betingelser som tilveiebringer boronsyreester-forbindelsen med formel (I). Oppfinnelsen tilveiebringer videre et preparat som omfatter en boronsyreester-forbindelse med formel (I), som beskrevet her, og et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann.
Preparatet omfatter fortrinnsvis minst ca.5, 10, 20, 50, 100, 500 eller 1000 mol av boronsyreester-forbindelsen med formel (I). I visse utførelsesformer er R<4 >og R<5 >sammen en kiral gruppe, og forbindelsen med formel (I) som foreligger i preparatet, har et diastereomer-forhold på minst ca.96:4 for karbonatomet som bærer R<1>, R<2 >og R<3>, i forhold til et kiralt senter i den kirale R<4>-R<5>-gruppen.
[056] Opparbeiding av reaksjonen omfatter fortrinnsvis vasking av reaksjonsblandingen med en vandig løsning og konsentrering av den vaskede reaksjonsblandingen for å fjerne løsningsmidler, hvilket gir et residu som omfatter boronsyreester-forbindelsen med formel (I). Det er foretrukket at residuet omfatter fortrinnsvis minst ca.5, 10, 20, 50, 100, 500 eller 1000 mol av boronsyreester-forbindelsen med formel (I). I de utførelsesformer hvor R<4>-R<5 >er en kiral gruppe, har boronsyreesterforbindelsen med formel (I) som foreligger i residuet, fortrinnsvis et diastereomerforhold på minst ca.96:4 for karbonatomet som bærer R<1>, R<2 >og R<3>, i forhold til et kiralt senter i den kirale R<4>-R<5>-gruppen. Det er mer foretrukket at diastereomerforholdet er minst ca.97:3.
[057] ”boronat”-komplekset med formel (II) kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent metode, men blir fortrinnsvis fremstilt ved omsetning av en boronsyreester med formel (III):
med et reagens med formel (IV):
hvor hver M<+>, Y og R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor for ”boronat”-komplekset med formel (II). I noen utførelsesformer blir reaksjonen utført ved en reaksjonstemperatur på minst ca. -100 ºC, -78 ºC eller -60 ºC. I noen utførelsesformer blir reaksjonen utført ved en reaksjonstemperatur som ikke er høyere enn ca.0 ºC, -20 ºC eller -40 ºC. Alle områder som omfatter disse høye og lave temperaturer, omfattes av omfanget ifølge oppfinnelsen. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved en reaksjonstemperatur i området ca. -100 ºC til ca.0 ºC, ca. -78 ºC til ca. -20 ºC eller ca. -60 ºC til ca. -40 ºC. I noen utførelsesformer blir ”boronat”-komplekset med formel (II) fremstilt i en løsning som omfatter et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og reaksjonsblandingen blir behandlet direkte med en Lewis-syre for å bevirke omleiring til boronester-forbindelsen med formel (I).
[058] I noen utførelsesformer blir reagenset med formel (IV) dannet in situ. Slike utførelsesformer omfatter følgende trinn:
(i) tilveiebringe en løsning som omfatter en boronsyreester med formel (III), som definert ovenfor, og en forbindelse med formel (V):
hvor R<2 >og R<3 >er som definert ovenfor for reagenset med formel (IV); og
(ii) behandle løsningen med en sterk, sterisk hindret base for å danne ”boronat”-komplekset med formel (II).
[059] I noen utførelsesformer er den sterisk hindrede basen en alkalimetalldialkylamid-base med formel M<2>N(R<#>)2, hvor M<2 >er Li, Na eller K og hver R<# >er uavhengig valgt fra en forgrenet eller cyklisk C3-6 alifatisk gruppe. In situ-dannelse av reagenset med formel (IV) er spesielt fordelaktig i de utførelsesformene hvor Y er en nukleofug gruppe, siden reagenset med formel (IV) er ustabilt.
[060] Boronsyreesteren med formel (III) kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent metode, men blir typisk fremstilt ved forestring av den korresponderende boronsyre-forbindelse, f.eks. ved metoder som er beskrevet i Brown et al., Organometallics, 2: 1311-1316 (1983). Cykliske boronsyreestere med formel (III) blir fortrinnsvis fremstilt ved å:
(a) tilveiebringe en løsning som omfatter:
(i) en boronsyre-forbindelse med formel R<1>-B(OH)2;
(ii) en forbindelse med formel HO-R<4>-R<5>-OH, hvor R<4 >og R<5 >sammen er en eventuelt substituert koblingskjede som omfatter 2-5 karbonatomer og 0-2 heteroatomer valgt fra gruppen som består av O, N og S; og
(iii) et organisk løsningsmiddel som danner en azeotrop med vann; og
(b) oppvarme løsningen ved tilbakeløp og fjerne vann som azeotrop.
[061] Slik den blir anvendt ved henvisning til R<4 >og R<5>, viser betegnelsen ”koblingskjede” til den korteste kjede av atomer som kobler oksygenatomene som R<4 >og R<5 >er bundet til. Koblingskjeden er eventuelt substituert ved ett hvilket som helst kjedeatom, og ett eller flere kjedeatomer kan også utgjøre en del av et ringsystem som er spiro til, kondensert til eller brokobler den lineære koblingskjeden. Som et eksempel, men uten begrensning, er forbindelsen med formel HO-R<4>-R<5>-OH i noen utførelsesformer pinandiol, som har strukturen:
I slike utførelsesformer omfatter koblingskjeden R<4>-R<5 >to karbonatomer som sammen danner én side av bicyklo[3.1.1]heptan-ringsystemet og én som i tillegg er substituert med en metylgruppe.
[062] I noen utførelsesformer er forbindelsen med formel HO-R<4>-R<5>-OH en kiral diol, fortrinnsvis én som har høy diastereomer og enantiomer renhet. En fagmann på området vil forstå at i en slik utførelsesform blir forbindelsen med formel HO-R<4>-R<5>-OH anvendt som et kiralt hjelpestoff for å styre den stereokjemiske konfigurasjon ved karbonatomet som bærer R<1>, R<2 >og R<3>. Kirale dioler som er anvendelige som kirale hjelpestoffer ved organisk syntese, er velkjente innen faget. Ikke-begrensende eksempler omfatter 2,3-butandiol, fortrinnsvis (2R,3R)-(-)-2,3-butandiol eller (2S,3S)-(+)-2,3-butandiol; pinandiol, fortrinnsvis (1R,2R,3R,5S)-(-)-pinandiol eller (1S,2S,3S,5R)-(+)-pinandiol; 1,2-cyklopentandiol, fortrinnsvis (1S,2S)-(+)-trans-1,2-cyklopentandiol eller (1R,2R)-(-)-trans-1,2-cyklopentandiol;
2,5-heksandiol, fortrinnsvis (2S,5S)-2,5-heksandiol eller (2R,5R)-2,5-heksandiol; 1,2-dicykloheksyl-1,2-etandiol, fortrinnsvis (1R,2R)-1,2-dicykloheksyl-1,2-etandiol eller (1S,2S)-1,2-dicykloheksyl-1,2-etandiol; hydrobenzoin, fortrinnsvis
(S,S)-(-)-hydrobenzoin eller (R,R)-(+)-hydrobenzoin; 2,4-pentandiol, fortrinnsvis (R,R)-(-)-2,4-pentandiol eller (S,S,)-(+)-2,4-pentandiol; erytro-γ-lakton, fortrinnsvis D-erytro-γ-lakton. Karbohydrater, f.eks. en 1,2,5,6-symmetrisk beskyttet mannitol, kan også anvendes som kirale dioler.
[063] Ikke-begrensende eksempler på organiske løsningsmidler som er egnet for anvendelse i forestringsreaksjonen, omfatter acetonitril, toluen, heksan, heptan og blandinger derav. I noen utførelsesformer er det organiske løsningsmidlet et eter-løsningsmiddel, fortrinnsvis et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann. I visse foretrukne utførelsesformer blir forestringsreaksjonen utført i et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og produktløsningen som omfatter boronsyreesteren med formel (III), blir anvendt direkte i neste trinn, uten isolering av boronsyreesteren.
[064] Som angitt ovenfor, muliggjør fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse for første gang opparbeiding av storskala-reaksjoner, uten vesentlig negativ innvirkning på diastereomer-forholdet. I et annet aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen et preparat som omfatter minst ca.5, 10, 20, 50, 100 , 500 eller 1000 mol av en boronsyreester-forbindelse med formel (I):
hvor:
R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe;
R<2 >er hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe;
R<3 >er en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og
R<4 >og R<5 >danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet, kiral ring som har ytterligere 0-2 ringheteroatomer valgt fra N, O eller S;
hvor karbonatomet som R<1>, R<2 >og R<3 >er bundet til, er et kiralt senter som har et diastereomer-forhold på minst ca.96:4, fortrinnsvis minst ca.97:3, i forhold til et kiralt senter i den kirale R<4>-R<5>-gruppen.
[065] Foretrukne verdier for R<1 >til R<3 >er som beskrevet ovenfor. Løsningsmidler utgjør fortrinnsvis mindre enn ca.30% vekt/vekt, 20% vekt/vekt, 10% vekt/vekt eller 5% vekt/vekt av preparatet i henhold til dette aspekt av oppfinnelsen. I noen utførelsesformer utgjør boronsyreester-forbindelsen med formel (I) minst ca.
70% vekt/vekt, 80% vekt/vekt, 90% vekt/vekt eller 95% vekt/vekt av preparatet.
[066] Én utførelsesform angår preparatet som er beskrevet ovenfor, hvor minst ett av de følgende trekk foreligger:
(a) R<3 >er klor;
(b) boronsyreester-forbindelsen (I) er
(c) R<2 >er hydrogen; og
(d) R<1 >er C1-4 alifatisk gruppe.
[067] Alle boronsyreester-forbindelsene med formel (I) som foreligger i preparatet, kan fremstilles i én enkelt batch-kjøring. For formål ifølge oppfinnelsen viser betegnelsen ”batch-kjøring” til utførelse av en synteseprosess hvor hvert trinn i prosessen blir utført bare én gang. Boronsyreester-forbindelsen med formel (I) som foreligger i preparatet, blir fortrinnsvis fremstilt i én enkelt batch-kjøring av prosessen i henhold til første aspekt av oppfinnelsen. En fagmann vil forstå at fremstilling av en gitt mengde produkt ved én enkelt batch-kjøring av en storskala fremgangsmåte, er mer effektivt og tilveiebringer et mer homogent produkt enn fremstilling av samme mengde produkt ved gjentatt utførelse av en småskala fremgangsmåte.
[068] Boronsyreester-forbindelsene med formel (I) hvor R<3 >er en nukleofug gruppe, er anvendelige som mellomprodukter for syntetisering av alfa-aminoboronsyreester-forbindelser. I et annet aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen en storskala fremgangsmåte for fremstilling av en alfa-aminoboronsyreester, fortrinnsvis ved en fremgangsmåte som omfatter følgende trinn:
(a) tilveiebringe et ”boronat”-kompleks med formel (II):
hvor
Y er en nukleofug gruppe;
M<+ >er et kation;
R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe;
R<2 >er hydrogen;
R<3 >er en nukleofug gruppe; og
hver R<4 >og R<5 >er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, eller R<4 >og R<5 >danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet ring som har ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S;
(b) bringe ”boronat”-komplekset med formel (II) i kontakt med en Lewissyre under betingelser som tilveiebringer boronsyreester-forbindelsen med formel (I):
hvor hver R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor, og hvor det nevnte kontakt-trinn utføres i en reaksjonsblanding som omfatter:
(i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller
(ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel; og
(c) behandle boronsyreester-forbindelsen med formel (I) med et reagens med formel M<1>-N(G)2, hvor M<1 >er et alkalimetall og hver G, individuelt eller sammen, er en aminogruppe-beskyttelsesgruppe, for å danne et biprodukt med formel M<1>-R<3 >og en forbindelse med formel (VIII):
hvor hver G og R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor; og
(d) fjerne G-gruppene for å danne en forbindelse med formel (VII):
eller et syreaddisjonssalt derav.
[069] I noen utførelsesformer blir boronsyreester-forbindelsen med formel (I) i trinn (c) behandlet med et reagens med formel M<1>-N(Si(R<6>)3)2, hvor M<1 >er et alkalimetall og hver R<6 >er uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl, aralkyl og aryl, hvor arylgruppen eller aryl-delen av aralkylgruppen er eventuelt substituert.
[070] Omsetning av boronsyreester-forbindelsen med formel (I) med reagenset med formel M<1>-N(G)2, blir fortrinnsvis utført ved en reaksjonstemperatur i området ca. -100 ºC til ca.50 ºC, fortrinnsvis ca. -50 ºC til ca.25 ºC og mer foretrukket ca. -30 ºC til ca.0 ºC. I noen utførelsesformer er R<3 >halogen, fortrinnsvis klor, og M<1 >er Li. For å lette isolering av produktet med formel (VIII), omfatter fortrinnsvis reaksjonsblandingen et organisk løsningsmiddel hvor biproduktet M<1>-R<3 >har lav oppløselighet. Ikke-begrensende eksempler på egnede organiske løsningsmidler omfatter metylcykloheksan, cykloheksan, heptan, heksan og toluen. I noen utførelsesformer omfatter trinn (c) videre filtrering av reaksjonsblandingen for å fjerne M<1>-R<3>, og dette gir et filtrat som omfatter forbindelsen med formel (VIII). Filtratet blir fortrinnsvis anvendt direkte i trinn (d).
[071] I de utførelsesformer hvor reaksjonsblandingen omfatter et organisk løsningsmiddel hvor biproduktet M<1>-R<3 >har lav oppløselighet, kan reaksjonsblandingen dessuten omfatte et løsningsmiddel hvor biproduktet M<1>-R<3 >har høy oppløselighet. I slike tilfeller blir løsningsmidlet hvor biproduktet M<1>-R<3 >har høy oppløselighet, fortrinnsvis fjernet før filtrering av reaksjonsblandingen. I noen utførelsesformer blir for eksempel et reagens med formel M<1>-N(Si(R<6>)3)2 satt til reaksjonsblandingen som en løsning som omfatter tetrahydrofuran. I slike utførelsesformer er det foretrukket at trinn (c) videre omfatter fjerning av tetrahydrofuranet før filtrering av reaksjonsblandingen.
[072] Fagfolk kjenner til forskjellige metoder som kan anvendes for å fjerne beskyttelsesgruppene G i forbindelsen med formel (VIII), inkludert f.eks. vandig hydrolyse eller behandling med syre. Alfa-aminoboronsyreester-produktet med formel (VII) har lav stabilitet og blir fortrinnsvis straks derivatisert (Matteson et al., J. Am. Chem. Soc., 103:5241 (1981)) eller isolert som et syreaddisjonssalt. I noen utførelsesformer omfatter trinn (d) behandling av forbindelsen med formel (VIII) med en syre og isolering av forbindelsen med formel (VII) som syreaddisjonssaltet. I visse foretrukne utførelsesformer er syren trifluoreddiksyre, og forbindelsen med formel (VII) blir isolert som trifluoreddiksyre-addisjonssaltet.
[073] Som beskrevet ovenfor, er fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen spesielt velegnet for fremstilling av alfa-aminoboronsyreester-forbindelser med formel (VII), hvor alfa-karbonatomet er et kiralt senter. Én utførelsesform av oppfinnelsen angår følgelig en storskala fremgangsmåte for fremstilling av en alfaaminoboronsyreester-forbindelse med formel (VIIa) eller (VIIb):
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor:
R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og
R<4 >og R<5 >sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, danner en eventuelt substituert, kiral, cyklisk boronsyreester;
hvor den nevnte fremgangsmåten omfatter å:
(a) tilveiebringe et ”boronat”-kompleks med formel (IIa) eller (IIb):
hvor
Y er en nukleofug gruppe;
M<+ >er et kation;
R<2 >er hydrogen;
R<3 >er en nukleofug gruppe; og
R<4 >og R<5 >er som definert ovenfor;
(b) bringe ”boronat”-komplekset med formel (IIa) eller (IIb) i kontakt med en Lewis-syre under betingelser som tilveiebringer en boronsyreester-forbindelse med formel (Ia) eller (Ib):
hvor hver R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor, hvor det nevnte kontakt-trinn utføres i en reaksjonsblanding som omfatter:
(i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller
(ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel; og
(c) behandle boronsyreester-forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) med et reagens med formel M<1>-N(G)2, hvor M<1 >er et alkalimetall og G er en aminogruppebeskyttelsesgruppe, for å danne en forbindelse med formel (VIIIa) eller (VIIIb):
hvor hver G og R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor; og
(d) fjerne G-gruppene for å danne en forbindelse med formel (VIIa) eller (VIIb):
eller et syreaddisjonssalt derav.
[074] Foretrukne betydninger av Y, M<+>, R<1 >til R<5 >og G er som beskrevet ovenfor. Forbindelsen med formel (VIIa) eller (VIIb) har fortrinnsvis et diastereomerforhold for alfa-karbonatomet på minst ca.96:4, mer foretrukket minst ca.97:3, i forhold til et kiralt senter i den kirale R<4>-R<5>-gruppen.
[075] Alfa-aminoboronsyreester-forbindelsene med formel (VII) er anvendelige syntese-mellomprodukter for fremstilling av peptidyl-boronsyreesterforbindelser. I noen utførelsesformer omfatter derfor fremgangsmåten ifølge dette aspekt av oppfinnelsen, videre kobling av forbindelsen med formel (VII) med en forbindelse med formel (IX):
hvor:
P<1 >er en aminogruppe-blokkerende gruppe;
R<7 >er valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-10alifatisk gruppe, eventuelt substituert C6-10arylisk gruppe eller C1-6alifatisk-R<8>-gruppe; og
R<8 >er valgt fra gruppen som består av alkoksy, alkyltio, eventuelt substituerte aryl-, heteroaryl- og heterocyklylgrupper og eventuelt beskyttede amino-, hydroksy- og guanidinogrupper; og
X er OH eller en utgående gruppe;
for å danne en forbindelse med formel (X):
hvor hver P<1>, R<1>, R<4>, R<5 >og R<7 >er som definert ovenfor.
[076] Den utgående gruppen X er en hvilken som helst gruppe som er i stand til å gjennomgå nukleofil substitusjon ved alfa-aminogruppen i forbindelsen med formel (VII). I noen utførelsesformer er gruppen -C(O)-X en aktivert ester, så som en O-(N-hydroksysuccinimid)-ester. I noen utførelsesformer blir en aktivert ester dannet in situ ved å bringe en forbindelse med formel (IX), hvor X er OH, i kontakt med et peptidkoblingsreagens. Eksempler på egnede peptidkoblingsreagenser omfatter, uten begrensning, karbodiimid-reagenser, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDC); fosfonium-reagenser, f.eks. benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (BOP-reagens); og uronium-reagenser, f.eks. O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU).
[077] Fagfolk er også klar over prosedyrer som muliggjør direkte kobling av silyl-beskyttede aminer, uten et foregående avbeskyttelsestrinn. I slike prosedyrer blir silylgruppene fjernet in situ under koblingsreaksjons-betingelsene. I noen utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse blir derfor en forbindelse med formel (VIII) brakt i kontakt med en forbindelse med formel (IX), under betingelser som fjerner (R<6>)3Si-gruppene in situ og danner en forbindelse med formel (X).
[078] For formål ifølge oppfinnelsen viser betegnelsen ”aminogruppeblokkerende gruppe” til en hvilken som helst gruppe som blir anvendt for å derivatisere en aminogruppe, spesielt en N-terminal aminogruppe med et peptid eller en aminosyre. Betegnelsen ”aminogruppe-blokkerende gruppe” omfatter, men er ikke begrenset til, beskyttelsesgrupper som det er vanlig å anvende innenfor organisk syntese, spesielt peptidsyntese. Se for eksempel Gross og Mienhoffer, red., The Peptides, vol.3, Academic Press, New York, 1981, s.3-88; Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1999. Såfremt ikke annet er spesifisert, er det imidlertid ikke nødvendig at en aminogruppe-blokkerende gruppe er lett å avspalte. Aminogruppeblokkerende grupper omfatter, f.eks. alkyl-, acyl-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonylog sulfonylgrupper. I noen utførelsesformer er den aminogruppe-blokkerende gruppen en acylgruppe som er avledet fra en aminosyre eller et peptid eller et derivat eller en analog derav.
[079] Slik den blir anvendt her, omfatter betegnelsen ”aminosyre” både naturlig forekommende og syntetiske aminosyrer. For formål ifølge oppfinnelsen er et ”derivat” av en aminosyre eller et peptid ett hvor en funksjonell gruppe, f.eks. en hydroksy-, amino-, karboksy- eller guanidinogruppe ved N-terminus eller på en sidekjede, blir modifisert med en blokkerende gruppe. Slik det blir anvendt her, omfatter en ”analog” av en aminosyre eller et peptid én som omfatter et modifisert skjelett eller en modifisert sidekjede. Betegnelsen ”peptidanalog” skal omfatte peptider hvor ett eller flere stereosentre er invertert og én eller flere peptidbindinger er erstattet med en peptid-isoster.
[080] I noen utførelsesformer er P<1 >en avspaltbar beskyttelsesgruppe.
Eksempler på avspaltbare beskyttelsesgrupper omfatter, uten begrensning, acylbeskyttelsesgrupper, f.eks. formyl, acetyl (Ac), succinyl (Suc) eller metoksysuccinyl (MeOSuc), og uretan-beskyttelsesgrupper, f.eks. tert-butoksykarbonyl (Boc), benzyloksykarbonyl (Cbz) eller fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc).
[081] I noen slike utførelsesformer omfatter videre fremgangsmåten i
[082] henhold til dette aspekt av oppfinnelsen følgende trinn:
(f) fjerne beskyttelsesgruppen P<1 >for å danne en forbindelse med formel (XI):
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor hver R<1>, R<4>, R<5 >og R<7 >er som definert ovenfor; og
(g) koble forbindelsen med formel (XI) med et reagens med formel P<2>-X, hvor P<2 >er en hvilken som helst aminogruppe-blokkerende gruppe som beskrevet ovenfor, og X er en utgående gruppe, for å danne en forbindelse med formel (XII):
hvor hver P<2>, R<1>, R<4>, R<5 >og R<7 >er som definert ovenfor. En fagmann vil forstå at i de utførelsesformer hvor P<2 >er en acylgruppe, inkludert f.eks. en acylgruppe som er avledet fra en aminosyre eller et peptid eller en analog eller et derivat derav, så kan den utgående gruppen X dannes in situ, som beskrevet ovenfor for forbindelsen med formel (IX).
[083] I både forbindelse (X) og (XII) er boronsyregruppen beskyttet som en boronsyreester. Om ønskelig kan boronsyregruppen avbeskyttes med en hvilken som helst metode som er kjent innen faget. Boronsyregruppen blir avbeskyttet fortrinnsvis ved omestring i en bifasisk blanding. Det er mer foretrukket at boronsyre-avbeskyttelsestrinnet omfatter følgende trinn:
(i) tilveiebringe en bifasisk blanding som omfatter boronsyreesterforbindelsen med formel (X) eller (XII), en organisk boronsyre-akseptor, en lavere alkanol, et C5-8 hydrokarbon-løsningsmiddel og vandig mineralsyre;
(ii) omrøre den bifasiske blandingen, hvilket gir den korresponderende avbeskyttede boronsyre-forbindelsen med formel (Xa) eller (XIII):
(iii) separere løsningsmiddel-lagene; og
(iv) ekstrahere forbindelsen med formel (Xa), (XIII) eller et boronsyreanhydrid derav, over i et organisk løsningsmiddel.
[084] Den organiske boronsyre-akseptoren i trinn (I) er fortrinnsvis en alifatisk, arylisk eller ar(alifatisk) boronsyre. I noen utførelsesformer er boronsyreakseptoren valgt fra gruppen som består av fenylboronsyre, benzylboronsyre, butylboronsyre, pentylboronsyre, heksylboronsyre og cykloheksylboronsyre. I visse utførelsesformer er boronsyre-akseptoren isobutylboronsyre. I noen utførelsesformer er boronsyre-akseptoren valgt slik at boronsyreester-forbindelsen med formel (III) blir dannet som et biprodukt i avbeskyttelsesreaksjonen. Boronsyreesterforbindelsen med formel (III) kan deretter anvendes i en annen batch-kjøring av fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor. I slike utførelsesformer blir gruppen R<4>-R<5 >effektivt gjenvunnet, hvilket kan være spesielt fordelaktig dersom R<4>-R<5 >er en kostbar kiral gruppe.
[085] For å forbedre renheten av produktet blir det vandige laget som inneholder forbindelsen med formel (Xa) eller (XIII), fortrinnsvis vasket for å fjerne nøytrale, organiske urenheter før ekstraheringstrinn (iv). I slike utførelsesformer omfatter trinn (iii) fortrinnsvis følgende trinn:
(1) separere løsningsmiddel-lagene;
(2) regulere det vandige laget til basisk pH;
(3) vaske det vandige laget med et organisk løsningsmiddel; og
(4) regulere det vandige laget til en pH under ca.6.
[086] I noen utførelsesformer angår oppfinnelsen en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av proteasom-inhibitoren bortezomib. I én utførelsesform tilveiebringer følgelig oppfinnelsen en storskala fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (XIV):
eller et boronsyreanhydrid derav. Fremgangsmåten omfatter følgende trinn:
(a) tilveiebringe et ”boronat”-kompleks med formel (XV):
hvor:
R<3 >er en nukleofug gruppe;
Y er en nukleofug gruppe; og
M<+ >er et alkalimetall;
(b) bringe ”boronat”-komplekset med formel (XV) i kontakt med en Lewissyre, under betingelser som tilveiebringer en boronsyreester-forbindelse med formel (XVI):
hvor det nevnte kontakt-trinn utføres i en reaksjonsblanding som omfatter:
(i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller
(ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel;
(c) behandle boronsyreester-forbindelsen med formel (XVI) med et reagens med formel M<1>-N(G)2, hvor M<1 >er et alkalimetall og hver G, individuelt eller sammen, er en aminogruppe-beskyttelsesgruppe, for å danne en forbindelse med formel (XVII):
(d) fjerne G-gruppene for å danne en forbindelse med formel (XVIII):
eller et syreaddisjonssalt derav;
(e) koble forbindelsen med formel (XVIII) med en forbindelse med formel (XIX);
hvor:
P<1 >er en avspaltbar aminogruppe-beskyttelsesgruppe; og
X er OH eller en utgående gruppe;
for å danne en forbindelse med formel (XX):
hvor P<1 >er som definert ovenfor;
(f) fjerne beskyttelsesgruppen P<1 >for å danne en forbindelse med formel (XXI):
eller et syreaddisjonssalt derav;
(g) koble forbindelsen med formel (XXI) med et reagens med formel (XXII)
hvor X er OH eller en utgående gruppe, for å danne en forbindelse med formel (XXIII):
; og
(h) avbeskytte boronsyregruppen for å danne forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav.
[087] I noen utførelsesformer er fremgangsmåten karakterisert ved minst ett av de følgende trekk (1)-(5). I visse foretrukne utførelsesformer er fremgangsmåten karakterisert ved alle de fem trekkene (1)-(5) nedenfor.
(1) I ”boronat”-komplekset med formel (XV) er både R<3 >og Y klor.
(2) Koblingstrinnet (e) omfatter følgende trinn:
(i) koble forbindelsen med formel (XVIII) med en forbindelse med formel (XIX), hvor X er OH, i nærvær av 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) og et tertiært amin i diklormetan; (ii) utføre en løsningsmiddel-utveksling for å erstatte diklormetan med etylacetat; og
(iii) utføre vannvasking av etylacetat-løsningen.
(3) Trinn (f) for fjerning av beskyttelsesgruppen, omfatter følgende trinn:
(i) behandle forbindelsen med formel (XX) med HCl i etylacetat;
(ii) sette heptan til reaksjonsblandingen; og
(iii) isolere forbindelsen med formel (XXI) som HCl-addisjonssaltet ved utkrystallisering.
(4) Koblingstrinnet (g) omfatter følgende trinn:
(i) koble forbindelsen med formel (XXI) med 2-pyrazinkarboksylsyre i nærvær av TBTU og et tertiært amin i diklormetan;
(ii) utføre en løsningsmiddel-utveksling for å erstatte diklormetan med etylacetat; og
(iii) utføre vannvasking av etylacetat-løsningen.
(5) Boronsyre-avbeskyttelsen i trinn (h) omfatter følgende trinn:
(i) tilveiebringe en bifasisk blanding som omfatter forbindelsen med formel (XXIII), en organisk boronsyre-akseptor, en lavere alkanol, et
C5-8 hydrokarbon-løsningsmiddel og vandig mineralsyre;
(ii) omrøre den bifasiske blandingen, hvilket gir forbindelsen med formel (XIV);
(iii) separere løsningsmiddel-lagene; og
(iv) ekstrahere forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, over i et organisk løsningsmiddel.
[088] Trinn (h)(iii) omfatter fortrinnsvis følgende trinn:
(1) separere løsningsmiddel-lagene;
(2) regulere det vandige laget til basisk pH;
(3) vaske det vandige laget med et organisk løsningsmiddel; og (4) regulere det vandige laget til en pH under ca.6;
[089] I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen en storskala fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (XIV)
eller et boronsyreanhydrid derav, som omfatter følgende trinn:
(aa) koble en forbindelse med formel (XVIII):
eller et syreaddisjonssalt derav, med en forbindelse med formel (XIX):
hvor:
P<1 >er en avspaltbar aminogruppe-beskyttelsesgruppe; og
X er OH eller en utgående gruppe;
for å danne en forbindelse med formel (XX):
hvor P<1 >er som definert ovenfor, hvor det nevnte koblingstrinn (aa) omfatter følgende trinn:
(i) koble forbindelsen med formel (XVIII) med en forbindelse med formel (XIX), hvor X er OH, i nærvær av 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) og et tertiært amin i diklormetan;
(ii) utføre en løsningsmiddel-utveksling for å erstatte diklormetan med etylacetat; og
(iii) utføre vannvasking av etylacetat-løsningen;
(bb) fjerne beskyttelsesgruppen P<1 >for å danne en forbindelse med formel (XXI):
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor den nevnte fjerning av beskyttelsesgruppen i trinn (bb) omfatter følgende trinn:
(i) behandle forbindelsen med formel (XX) med HCl i etylacetat;
(ii) sette heptan til reaksjonsblandingen; og
(iii) isolere forbindelsen med formel (XXI) som HCl-addisjonssaltet ved utkrystallisering;
(cc) koble forbindelsen med formel (XXI) med et reagens med formel (XXII)
hvor X er OH eller en utgående gruppe, for å danne en forbindelse med formel (XXIII):
(XXIII),
hvor det nevnte koblingstrinn (cc) omfatter følgende trinn:
(i) koble forbindelsen med formel (XXI) med 2-pyrazinkarboksylsyre, i nærvær av TBTU og et tertiært amin i diklormetan;
(ii) utføre en løsningsmiddel-utveksling for å erstatte diklormetan med etylacetat; og
(iii) utføre vannvasking av etylacetat-løsningen; og
(dd) avbeskytte boronsyregruppen for å danne forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, hvor den nevnte avbeskyttelsen i trinn (dd) omfatter følgende trinn:
(i) tilveiebringe en bifasisk blanding som omfatter forbindelsen med formel (XXIII), en organisk boronsyre-akseptor, en lavere alkanol, et
C5-8 hydrokarbon-løsningsmiddel og vandig mineralsyre;
(ii) omrøre den bifasiske blandingen, hvilket gir forbindelsen med formel (XIV);
(iii) separere løsningsmiddel-lagene; og
(iv) ekstrahere forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, over i et organisk løsningsmiddel.
[090] Trinn (dd)(iii) omfatter fortrinnsvis følgende trinn:
(1) separere løsningsmiddel-lagene;
(2) regulere det vandige laget til basisk pH;
(3) vaske det vandige laget med et organisk løsningsmiddel; og
(4) regulere det vandige laget til en pH under ca.6;
[091] Effektiviteten av fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor, er ytterligere forbedret ved teleskop-trinn, for eksempel ved å overføre en reaksjonsblanding eller en opparbeidet produktløsning fra én reaksjon og direkte til neste reaksjon, uten isolering av mellomproduktet. I noen utførelses-former tilveiebringer for eksempel trinn (e)(iii) eller (aa)(iii) en etylacetat-løsning som omfatter en forbindelse med formel (XX), og etylacetat-løsningen blir i trinn (f) eller (bb) direkte underkastet betingelser som effektivt fjerner beskyttelsesgruppen P<1>. I noen slike utførelsesformer er beskyttelsesgruppen P<1 >en syrelabil beskyttelsesgruppe, for eksempel tert-butoksykarbonyl (Boc), og etylacetat-løsningen fra trinn (e)(iii) eller (aa)(iii) blir behandlet med syre. I visse foretrukne utførelsesformer blir etylacetat-løsningen fra trinn (e)(iii) eller (aa)(iii) tørket ved azeotrop-behandling og blir deretter behandlet med gassformig HCl.
[092] Når avbeskyttelsestrinn (f) eller (bb) blir utført under vannfrie betingelser, som beskrevet ovenfor, kan produktet med formel (XXI) isoleres ved utkrystallisering av HCl-addisjonssaltet fra reaksjonsblandingen. Utkrystallisering av produktsaltet blir fremmet ved tilsetning av et hydrokarbon-løsningsmiddel så som nheptan. I noen utførelsesformer blir reaksjonsblandingen delvis konsentrert før tilsetning av hydrokarbon-løsningsmidlet. De foreliggende oppfinnere har oppdaget at utkrystallisering av forbindelsen med formel (XXI) på denne måten, effektivt fjerner eventuelle tripeptid-urenheter som kan ha blitt dannet under koblingstrinnet (e) eller (aa). Slike urenheter er vanskelige å fjerne i senere trinn i syntesen.
[093] Videre er det mulig å forkorte (”telescope”) fremgangsmåten ved å overføre produktblandingen fra koblingstrinnet (g) eller (cc) direkte til avbeskyttelsen av boronsyregruppen i trinn (h) eller (dd). Det er foretrukket at det organiske løsningsmidlet fra koblingsreaksjonen først blir erstattet med etylacetat for å lette vannvasking. En ny løsningsmiddel-utveksling til et hydrokarbon-løsningsmiddel gjør det deretter mulig å anvende produktløsningen fra trinn (g) eller (cc) direkte i den bifasiske boronsyre-avbeskyttelsen i trinn (h) eller (dd), uten isolering av forbindelsen med formel (XXIII).
[094] Alternativt kan en en mer konvergent tilnærmingsmåte tilpasses syntetisering av forbindelsen med formel (XIV). I en annen utførelsesform tilveiebringer følgelig oppfinnelsen en storskala fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (XIV)
eller et boronsyreanhydrid derav. Fremgangsmåten omfatter følgende trinn:
(a) tilveiebringe et ”boronat”-kompleks med formel (XV):
hvor:
R<3 >er en nukleofug gruppe;
Y er en nukleofug gruppe; og
M<+ >er et alkalimetall;
(b) bringe ”boronat” komplekset med formel (XV) i kontakt med en Lewissyre under betingelser som tilveiebringer en boronsyreester-forbindelse med formel (XVI):
hvor det nevnte kontakt-trinn utføres i en reaksjonsblanding som omfatter:
(i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller
(ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel;
(c) behandle boronsyreester-forbindelsen med formel (XVI) med et reagens med formel M<1>-N(Si(R<6>)3)2, hvor M<1 >er et alkalimetall og hver R<6 >er uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl, aralkyl og aryl, hvor arylgruppen eller aryldelen av aralkylgruppen er eventuelt substituert, for å danne en forbindelse med formel (XVII):
(d) fjerne (R<6>)3Si-gruppene for å danne en forbindelse med formel (XVIII):
eller et syreaddisjonssalt derav;
(e) koble forbindelsen med formel (XVIII) med en forbindelse med formel (XIXa):
hvor X er OH eller en utgående gruppe, for å danne en forbindelse med formel (XXIII):
; og (f’) avbeskytte boronsyregruppen for å danne forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav.
[095] I noen utførelsesformer er fremgangsmåten karakterisert ved minst ett av de følgende trekk (1)-(3). I visse foretrukne utførelsesformer er fremgangsmåten karakterisert ved alle de tre trekkene (1)-(3) nedenfor.
(1) I ”boronat”-komplekset med formel (XV) er både R<3 >og Y klor.
(2) Koblingstrinnet (e’) omfatter følgende trinn:
(i) koble forbindelsen med formel (XVIII) med en forbindelse med formel (XIXa), hvor X er OH, i nærvær av 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) og et tertiært amin i diklormetan;
(ii) utføre en løsningsmiddel-utveksling for å erstatte diklormetan med etylacetat; og
(iii) utføre vannvasking av etylacetat-løsningen.
(3) Boronsyre-avbeskyttelsen i trinn (f’) omfatter følgende trinn:
(i) tilveiebringe en bifasisk blanding som omfatter forbindelsen med formel (XXIII), en organisk boronsyre-akseptor, en lavere alkanol, et
C5-8 hydrokarbon-løsningsmiddel og vandig mineralsyre;
(ii) omrøre den bifasiske blandingen, hvilket gir forbindelsen med formel (XIV);
(iii) separere løsningsmiddel-lagene; og
(iv) ekstrahere forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, over i et organisk løsningsmiddel.
[096] trinn (f’)(iii) omfatter fortrinnsvis følgende trinn:
(1) separere løsningsmiddel-lagene;
(2) regulere det vandige laget til basisk pH;
(3) vaske det vandige laget med et organisk løsningsmiddel; og
(4) regulere det vandige laget til en pH under ca.6;
[097] I trinn (h)(iv), (dd)(iv) eller (f’)(iv) i fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor, blir forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, fortrinnsvis ekstrahert med etylacetat og utkrystallisert ved tilsetning av heksan eller heptan. I noen utførelsesformer omfatter fremgangsmåten videre isolering av et boronsyreanhydrid av forbindelsen med formel (XIV), fortrinnsvis et trimert boronsyreanhydrid med formel (XXIV):
[098] Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen muliggjør storskala fremstilling av bortezomib med meget høy kjemisk og stereokjemisk renhet. Tidligere kjente fremgangsmåter var begrenset med hensyn til skala og ga produkt med lavere renhet totalt. I enda et aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen et preparat som omfatter minst ett kg av en forbindelse med formel (XXIV):
Forbindelsen med formel (XXIV) blir fortrinnsvis fremstilt i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor, og utgjør fortrinnsvis minst 99% vekt/vekt av preparatet ifølge dette aspekt av oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Forkortelser
BOC tert-butoksykarbonyl
d.i. deionisert
DMF N,N-dimetylformamid
GC gasskromatografi
GC-MS gasskromatografi-massespektrometri HDPE polyetylen med høy tetthet
HPLC høytrykksvæskekromatografi
LDA litium-diisopropylamid
LOD tørketap
min minutter
MTBE t-butylmetyleter
RP-HPLC omvendt fase høytrykksvæskekromatografi RPM omdreininger pr. minutt
TBTU O-benzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetrametyluroniumtetrafluorborat
THF tetrahydrofuran
Eksempel 1: Fremgangsmåte for fremstilling av (1R)-(S)-pinandiol-1-ammonium-trifluoracetat-3-metylbutan-1-boronat
(1S)-(S)-pinandiol-1-klor-3-metylbutan-1-boronat
1. (S)-pinandiol-2-metylpropan-1-boronat (12,0 kg, 50,8 mol) ble hatt i en reaksjonsbeholder som ble holdt under nitrogenatmosfære.
2. Tert-butylmetyleter (53 kg) og diklormetan (22,5 kg) ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble avkjølt til -57 °C under omrøring.
3. Diisopropylamin (6,7 kg) ble hatt i en annen reaksjonsbeholder som ble holdt under nitrogenatmosfære.
4. Tert-butylmetyleter (27 kg) ble satt til diisopropylaminet, og den resulterende blandingen ble avkjølt til -10 °C under omrøring.
5. n-heksyllitium i heksan (33,2 vekt% løsning) (17,6 kg) ble satt til diisopropylamin-blandingen i løpet av en periode på 57 minutter, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved -10 °C til -7 °C.
6. Denne blandingen (LDA-blandingen) ble omrørt i 33 minutter ved -9 °C til -7 °C før den ble anvendt.
7. Sinkklorid (12,1 kg) ble satt til en tredje reaksjonsbeholder som ble holdt under nitrogenatmosfære.
8. Tert-butylmetyleter (16 kg) ble satt til sinkkloridet, og den resulterende blandingen ble oppvarmet til 30 °C under omrøring.
9. Tetrahydrofuran (53 kg) ble satt til sinkklorid-suspensjonen i løpet av en periode på 18 minutter, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 35 °C til 40 °C.
10. Denne blandingen (ZnCl2-blandingen) ble omrørt i 4 timer og 28 minutter ved 38 °C til 39 °C inntil den ble anvendt.
11. LDA-blandingen (fra # 3 - 6) ble i løpet av en periode på 60 minutter satt til reaksjonsbeholderen som inneholdt (S)-pinandiol-2-metylpropan-1-boronat, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved -60 °C til -55 °C.
12. Vasking med tert-butylmetyleter (10 kg) ble utført for å fullføre tilsetningen.
13. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 20 minutter ved -59 °C til -55 °C.
14. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -50 °C i løpet av en periode på 11 minutter.
15. ZnCl2-blandingen (fra # 7 - 10) ble i løpet av en periode på 48 minutter satt til reaksjonsbeholderen som inneholdt (S)-pinandiol-2-metylpropan-1-boronat og LDA-blandingen, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved -50 °C til -45 °C.
16. Vasking med tert-butylmetyleter (10 kg) ble utført for å fullføre tilsetningen.
17. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved -45 °C til -40 °C og ble deretter oppvarmet til 10 °C i løpet av en periode på 81 minutter.
18. 10% svovelsyreløsning (72 kg) ble i løpet av en periode på 40 minutter satt til reaksjonsbeholderen, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 10 °C til 21 °C.
19. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 minutter ved omgivelsestemperatur, før den vandige fasen ble fraseparert.
20. Den organiske fasen ble vasket suksessivt med deionisert (d.i.) vann (32 kg) og 10% natriumklorid-løsning (26,7 kg), og hver vask involverte kraftig omrøring i 15 til 17 minutter ved omgivelsestemperatur.
21. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk (pmin = 81 mbar), mens det ble opprettholdt en ekstern temperatur (varmemantel/bad) på 50 °C til 55 °C, hvilket ga en rest som ble oppløst i metylcykloheksan (56 kg).
22. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt (i en kondensator av Dean-Starktype for vannseparering) under redusert trykk (pmin = 67 mbar), mens det ble opprettholdt en ekstern temperatur (varmemantel/bad) på 50 °C til 55 °C i 2 timer og 7 minutter, inntil det ikke ble fraseparert mer vann.
23. Ca. 35 L av løsningsmidlene ble avdestillert under redusert trykk (pmin = 81 mbar), mens det ble opprettholdt en ekstern temperatur (varmemantel/bad) på 50 °C til 55 °C.
24. Den resulterende tørre metylcykloheksan-blandingen som inneholdt (1S)-(S)-pinandiol-1-klor-3-metylbutan-1-boronat, ble avkjølt til 14 °C.

Claims (91)

  1. PATENTKRAV 1. Storskala fremgangsmåte for fremstilling av en boronsyreesterforbindelse med formel (I):
    hvor: R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<2 >er hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<3 >er en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og hver R<4 >og R<5 >er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, eller R<4 >og R<5 >danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet ring som har ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S; hvor den nevnte fremgangsmåten omfatter å: (a) tilveiebringe et ”boronat”-kompleks med formel (II):
    hvor Y er en nukleofug gruppe; M<+ >er et kation; og hver R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor; og å (b) bringe ”boronat”-komplekset med formel (II) i kontakt med en Lewis-syre under betingelser som tilveiebringer boronsyreester-forbindelsen med formel (I), hvor det nevnte kontakt-trinn utføres i en reaksjonsblanding som omfatter: (i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller (ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor reaksjonsblandingen omfatter et koordinerende ko-løsningsmiddel.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor det koordinerende ko-løsningsmidlet er valgt fra gruppen som består av tetrahydrofuran, dioksan, vann og blandinger derav.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor det koordinerende ko-løsningsmidlet ikke utgjør mer enn ca.20% volum/volum av reaksjonsblandingen.
  5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor det koordinerende ko-løsningsmidlet ikke utgjør mer enn ca.15% volum/volum av reaksjonsblandingen.
  6. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor oppløseligheten av vann i eterløsningsmidlet som har lav blandbarhet med vann, er mindre enn ca.2% vekt/vekt.
  7. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor eter-løsningsmidlet som har lav blandbarhet med vann, er valgt fra gruppen som består av tert-butylmetyleter, tertbutyletyleter, tert-amylmetyleter, isopropyleter og blandinger derav.
  8. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor eter-løsningsmidlet som har lav blandbarhet med vann, utgjør minst ca.70% volum/volum av reaksjonsblandingen.
  9. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor minst ca.5 mol av ”boronat”-komplekset med formel (II) er tilveiebrakt i trinn (a).
  10. 10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor minst ca.20 mol av ”boronat”-komplekset med formel (II) er tilveiebrakt i trinn (a).
  11. 11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor minst ca.50 mol av ”boronat”-komplekset med formel (II) er tilveiebrakt i trinn (a).
  12. 12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor minst ca.100 mol av ”boronat”-komplekset med formel (II) er tilveiebrakt i trinn (a).
  13. 13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor Lewis-syren er valgt fra gruppen som består av sinkklorid, sinkbromid, jern(III)klorid og jern(III)bromid.
  14. 14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor Lewis-syren er fuktig.
  15. 15. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor ”boronat”-komplekset med formel (II) i trinn (a) er tilveiebrakt i en løsning som omfatter et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og hvor kontakttrinnet (b) omfatter følgende trinn: (i) tilveiebringe en løsning som omfatter en Lewis-syre og tetrahydrofuran; og (ii) sette Lewis-syre-løsningen til løsningen av ”boronat”-komplekset med formel (II) fra trinn (a).
  16. 16. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor ”boronat”-komplekset med formel (II) i trinn (a) er tilveiebrakt i en løsning som omfatter et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og hvor kontakttrinnet (b) omfatter følgende trinn: (i) tilveiebringe en løsning som omfatter en Lewis-syre og vann; og (ii) sette Lewis-syreløsningen til løsningen av ”boronat”-komplekset med formel (II) fra trinn (a).
  17. 17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor Y er et halogen.
  18. 18. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor Y er klor.
  19. 19. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R<1 >er C1-8 alifatisk, C6-10 arylisk eller (C6-10 aryl)(C1-6 alifatisk).
  20. 20. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor M<+ >er valgt fra gruppen som består av Li<+>, Na<+ >og K<+>.
  21. 21. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R<4 >og R<5 >sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, danner en eventuelt substituert, 5-leddet ring.
  22. 22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, hvor R<4 >og R<5 >sammen er en kiral gruppe.
  23. 23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvor ”boronat”-komplekset med formel (II) er:
  24. 24. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvor trinn (b) tilveiebringer boronsyreester-forbindelsen med formel (I) hvor karbonatomet som bærer R<1>, R<2 >og R<3>, er et kiralt senter som har et diastereomer-forhold på minst ca.96:4 i forhold til et kiralt senter i den kirale R<4>-R<5>-gruppen.
  25. 25. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvor trinn (b) tilveiebringer boronsyreester-forbindelsen med formel (I) hvor karbonatomet som bærer R<1>, R<2 >og R<3>, er et kiralt senter som har et diastereomer-forhold på minst ca.97:3 i forhold til et kiralt senter i den kirale R<4>-R<5>-gruppen.
  26. 26. Fremgangsmåte ifølge krav 22, karakterisert ved minst ett av de følgende trekk: (a) kontakttrinnet (b) blir utført i en reaksjonsblanding som omfatter tert-butylmetyleter; (b) Lewis-syren er sinkklorid; (c) minst ca.5 mol av boronsyreesteren med formel (II) er tilveiebrakt i trinn (a); (d) kontakttrinnet (b) blir utført ved en reaksjonstemperatur i området ca. -60 ºC til ca. -30 ºC; (e) Lewis-syren er fuktig; (f) Y er klor; (g) R<3 >er klor; (h) R<2 >er hydrogen; og (i) R<1 >er C1-4alifatisk.
  27. 27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved minst to av trekkene (a)-(h).
  28. 28. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved minst tre av trekkene (a)-(h).
  29. 29. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved alle åtte trekkene (a)-(h).
  30. 30. Fremgangsmåte ifølge krav 24, som videre omfatter å: (c) vaske reaksjonsblandingen med en vandig løsning; og (d) konsentrere den vaskede reaksjonsblandingen for å fjerne løsningsmidler, hvilket gir et residu som omfatter boronsyreester-forbindelsen med formel (I).
  31. 31. Fremgangsmåte ifølge krav 26, hvor residuet omfatter minst ca. fem mol av boronsyreester-forbindelsen med formel (I).
  32. 32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor boronsyreester-forbindelsen med formel (I) som foreligger i residuet, har et diastereomer-forhold på minst ca.96:4 for karbonatomet som bærer R<1>, R<2 >og R<3>, i forhold til et kiralt senter i den kirale R<4>-R<5>-gruppen.
  33. 33. Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor boronsyreester-forbindelsen med formel (I) som foreligger i residuet, har et diastereomer-forhold på minst ca.97:3 for karbonatomet som bærer R<1>, R<2 >og R<3>, i forhold til et kiralt senter i den kirale R<4>-R<5>-gruppen.
  34. 34. Preparat som omfatter et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og minst ca. ti mol av en boronsyreester-forbindelse med formel (I):
    hvor: R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<2 >er hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<3 >er en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og hver R<4 >og R<5 >er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk eller aromatisk gruppe, eller R<4 >og R<5 >danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet ring som har ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S.
  35. 35. Preparat som omfatter et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og minst ca. ti mol av en boronsyreester-forbindelse med formel (I):
    hvor: R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<2 >er hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<3 >er en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og hver R<4 >og R<5 >er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk eller aromatisk gruppe, eller R<4 >og R<5 >danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet ring som har ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S; hvor karbonatomet som R<1>, R<2 >og R<3 >er koblet til, er et kiralt senter som har et diastereomer-forhold på minst ca.96:4 i forhold til et kiralt senter i den kirale R<4>-R<5>-gruppen.
  36. 36. Preparat som omfatter et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og minst ca. ti mol av en boronsyreester-forbindelse med formel (I):
    hvor: R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<2 >er hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<3 >er en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og hver R<4 >og R<5 >er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk eller aromatisk gruppe, eller R<4 >og R<5 >danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet ring som har ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S; hvor karbonatomet som R<1>, R<2 >og R<3 >er koblet til, er et kiralt senter som har et epimer-forhold på minst ca.96:4.
  37. 37. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 34-36, hvor oppløseligheten av vann i eter-løsningsmidlet er mindre enn ca.2% vekt/vekt.
  38. 38. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 34-36, hvor eterløsningsmidlet er valgt fra gruppen som består av tert-butylmetyleter, tertbutyletyleter, tert-amylmetyleter, isopropyleter og blandinger derav.
  39. 39. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 34-36, hvor R<1 >er C1-8 alifatisk, C6-10 arylisk eller (C6-10 aryl)(C1-6 alifatisk).
  40. 40. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 34-36, karakterisert ved minst ett av de følgende trekk: (a) R<3 >er klor; (b) R<2 >er hydrogen; og (c) R<1 >er C1-4 alifatisk
  41. 41. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 34-36, hvor R<4 >og R<5 >sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, danner en eventuelt substituert, 5-leddet ring.
  42. 42. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 34-36, hvor forbindelsen med formel (I) er
  43. 43. Preparat som omfatter minst ca. ti mol av en boronsyreesterforbindelse med formel (I):
    hvor: R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<2 >er hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<3 >er en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og R<4 >og R<5 >danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet, kiral ring som har ytterligere 0-2 ringheteroatomer valgt fra N, O eller S; hvor karbonatomet som R<1>, R<2 >og R<3 >er koblet ti, er et kiralt senter som har et diastereomer-forhold på minst ca.96:4 i forhold til et kiralt senter i den kirale R<4>-R<5>-gruppen; og hvor boronsyreester-forbindelsen med formel (I) utgjør minst ca.70% vekt/vekt av preparatet.
  44. 44. Preparat ifølge krav 36, som omfatter minst ca.20 mol av boronsyreester-forbindelsen med formel (I).
  45. 45. Preparat ifølge krav 36, hvor karbonatomet som R<1>, R<2 >og R<3 >er koblet til, har et diastereomer-forhold på minst ca.97:3 i forhold til et kiralt senter i den kirale R<4>-R<5>-gruppen.
  46. 46. Preparat ifølge krav 36, hvor alle boronsyreester-forbindelsene med formel (I) som foreligger i preparatet, blir fremstilt i én enkelt batch-kjøring.
  47. 47. Preparat ifølge krav 36, hvor alle boronsyreester-forbindelsene med formel (I) som foreligger i preparatet, blir fremstilt i én enkelt batch-kjøring av fremgangsmåten ifølge krav 1.
  48. 48. Preparat ifølge krav 36, hvor minst ett av de følgende trekk er til stede: (a) R<3 >er klor; (b) boronsyreester-forbindelsen med formel (I) er:
    (c) R<2 >er hydrogen; og (d) R<1 >er C1-4 alifatisk.
  49. 49. Storskala fremgangsmåte for fremstilling av en boronsyreesterforbindelse med formel (I):
    hvor: R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<2 >er hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<3 >er en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og hver R<4 >og R<5 >er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, eller R<4 >og R<5 >danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet ring som har ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S; hvor den nevnte fremgangsmåten omfatter å: (a) tilveiebringe en løsning som omfatter: (i) en boronsyreester med formel (III):
    hvor R<1>, R<4 >og R<5 >er som definert ovenfor; og (ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; (b) behandle løsningen med et reagens med formel (IV):
    for å danne et ”boronat”-kompleks med formel (II):
    hvor Y er en nukleofug gruppe; M<+ >er et kation; og hver R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor; og (c) bringe ”boronat”-komplekset med formel (II) i kontakt med en Lewis-syre under betingelser som tilveiebringer boronsyreester-forbindelsen med formel (I), hvor det nevnte kontakt-trinn utføres i en reaksjonsblanding som omfatter: (i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller (ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel.
  50. 50. Storskala fremgangsmåte for fremstilling av en boronsyreesterforbindelse med formel (I):
    hvor: R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<2 >er hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<3 >er en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og hver R<4 >og R<5 >er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, eller R<4 >og R<5 >danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet ring som har ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S; hvor den nevnte fremgangsmåten omfatter å: (a) tilveiebringe en løsning som omfatter: (i) en boronsyreester med formel (III):
    hvor R<1>, R<4 >og R<5 >er som definert ovenfor; (ii) en forbindelse med formel (V):
    hvor Y er en nukleofug gruppe og R<2 >og R<3 >er som definert ovenfor; og (iii) et løsningsmiddel som omfatter: (æ) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller (ø) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel; (b) behandle løsningen fra trinn (a) med en sterk, sterisk hindret base for å danne et ”boronat”-kompleks med formel (II):
    hvor M<+ >er et kation som er avledet fra basen, og hver Y og R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor; og (c) bringe ”boronat”-komplekset med formel (II) i kontakt med en Lewis-syre i en løsning som omfatter et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, for å danne boronsyreester-forbindelsen med formel (I).
  51. 51. Storskala fremgangsmåte for fremstilling av en boronsyreesterforbindelse med formel (I):
    hvor: R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<2 >er hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R<3 >er en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og R<4 >og R<5 >sammen danner en eventuelt substituert koblingskjede som omfatter 2-5 karbonatomer og 0-2 heteroatomer valgt fra gruppen som består av O, N og S; hvor den nevnte fremgangsmåten omfatter å: (a) tilveiebringe en løsning som omfatter: (i) en boronsyre-forbindelse med formel (VI):
    hvor R<1 >er som definert ovenfor; (ii) en forbindelse med formel HO-R<4>-R<5>-OH, hvor R<4 >og R<5 >er som definert ovenfor; og (iii) et organisk løsningsmiddel som danner en azeotrop med vann; (b) oppvarme løsningen fra trinn (a) ved tilbakeløp og under azeotrop-fjerning av vann, for å danne en boronsyreester med formel (III):
    hvor R<1>, R<4 >og R<5 >er som definert ovenfor; (c) tilveiebringe en løsning som omfatter: (i) boronsyreesteren med formel (III); (ii) en forbindelse med formel (V):
    hvor Y er en nukleofug gruppe og R<2 >og R<3 >er som definert ovenfor; og (iii) et løsningsmiddel som omfatter: (æ) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller (ø) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel; (d) behandle løsningen fra trinn (c) med en sterk, sterisk hindret base for å danne et ”boronat”-kompleks med formel (II):
    hvor M<+ >er et kation som er avledet fra basen, og hver Y og R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor; og (e) bringe ”boronat”-komplekset med formel (II) i kontakt med en Lewis-syre i en løsning som omfatter et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, for å danne boronsyreester-forbindelsen med formel (I).
  52. 52. Fremgangsmåte ifølge krav 50 eller 51, hvor den sterisk hindrede basen er en alkalimetall-dialkylamid-base med formel M<2>N(R<#>)2, hvor M<2 >er valgt fra gruppen som består av Li, Na og K og hver R<# >er uavhengig valgt fra en forgrenet eller cyklisk C3-6 alifatisk gruppe.
  53. 53. Fremgangsmåte ifølge krav 51, hvor det organiske løsningsmidlet i trinn (a) er valgt fra gruppen som består av acetonitril, toluen, heksan, heptan og blandinger derav.
  54. 54. Fremgangsmåte ifølge krav 51, hvor det organiske løsningsmidlet i trinn (a) er et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann.
  55. 55. Fremgangsmåte ifølge krav 54, hvor løsningene i trinn (a) og (c) omfatter samme eter-løsningsmiddel.
  56. 56. Fremgangsmåte ifølge krav 55, hvor trinn (b) tilveiebringer en produktløsning som omfatter boronsyreesteren med formel (III), og hvor produktløsningen fra trinn (b) blir anvendt i trinn (c) uten isolering av boronsyreesteren med formel (III).
  57. 57. Storskala fremgangsmåte for fremstilling av en aminoboronsyreesterforbindelse med formel (VII):
    eller et syreaddisjonssalt derav, hvor: R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og hver R<4 >og R<5 >er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, eller R<4 >og R<5 >sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, danner en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet ring som har ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S; hvor den nevnte fremgangsmåten omfatter å: (a) tilveiebringe et ”boronat”-kompleks med formel (II):
    hvor Y er en nukleofug gruppe; M<+ >er et kation; R<2 >er hydrogen; R<3 >er en nukleofug gruppe; og hver R<1>, R<4 >og R<5 >er som definert ovenfor; (b) bringe ”boronat”-komplekset med formel (II) i kontakt med en Lewis-syre under betingelser som tilveiebringer boronsyreester-forbindelsen med formel (I):
    hvor hver R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor, og hvor det nevnte kontakttrinnet utføres i en reaksjonsblanding som omfatter: (i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller (ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel; (c) behandle boronsyreester-forbindelsen med formel (I) med et reagens med formel M<1>-N(Si(R<6>)3)2, hvor M<1 >er et alkalimetall og hver R<6 >er uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl, aralkyl og aryl, hvor arylgruppen eller aryldelen av aralkylgruppen er eventuelt substituert, for å danne et biprodukt med formel M<1>-R<3 >og en forbindelse med formel (VIII):
    hvor hver G og R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor; og (d) fjerne G-gruppene for å danne en forbindelse med formel (VII):
    eller et syreaddisjonssalt derav.
  58. 58. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor reaksjonsblandingen i trinn (c) omfatter et organisk løsningsmiddel hvor biproduktet M<1>-R<3 >har lav oppløselighet.
  59. 59. Fremgangsmåte ifølge krav 58, hvor M<1 >er Li og R<3 >er Cl.
  60. 60. Fremgangsmåte ifølge krav 59, hvor reaksjonsblandingen i trinn (c) omfatter et organisk løsningsmiddel valgt fra gruppen som består av metylcykloheksan, cykloheksan, heptan, heksan, toluen og blandinger derav.
  61. 61. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor reaksjonen i trinn (c) blir utført ved en reaksjonstemperatur i området ca. -100 ºC til ca.50 ºC.
  62. 62. Fremgangsmåte ifølge krav 61, hvor reaksjonstemperaturen er i området ca. -50 ºC til ca.25 ºC.
  63. 63. Fremgangsmåte ifølge krav 61, hvor reaksjonstemperaturen er i området ca. -30 ºC til ca.0 ºC.
  64. 64. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor trinn (d) omfatter å behandle forbindelsen med formel (VIII) med en syre og isolere forbindelsen med formel (VII) som syreaddisjonssaltet.
  65. 65. Fremgangsmåte ifølge krav 64, hvor syren er trifluoreddiksyre.
  66. 66. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor trinn (c) videre omfatter å filtrere reaksjonsblandingen for å tilveiebringe et filtrat som omfatter forbindelsen med formel (VIII).
  67. 67. Fremgangsmåte ifølge krav 66, hvor reagenset med formel M<1>-N(Si(R<6>)3)2 i trinn (c) blir satt til reaksjonsblandingen som en løsning som omfatter tetrahydrofuran, og hvor trinn (c) videre omfatter å fjerne tetrahydrofuranet før filtrering av reaksjonsblandingen.
  68. 68. Fremgangsmåte ifølge krav 66, hvor filtratet blir anvendt direkte i trinn (d).
  69. 69. Fremgangsmåte ifølge krav 57, som videre omfatter trinnet: (e) å koble forbindelsen med formel (VII) med en forbindelse med formel (IX):
    hvor: P<1 >er en aminogruppe-blokkerende gruppe; R<7 >er valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-10alifatisk gruppe, eventuelt substituert C6-10arylisk gruppe eller C1-6alifatisk-R<8>-gruppe; og R<8 >er valgt fra gruppen som består av alkoksy, alkyltio, eventuelt substituerte aryl-, heteroaryl- og heterocyklylgrupper og eventuelt beskyttede amino-, hydroksy- og guanidinogrupper; og X er OH eller en utgående gruppe; for å danne en forbindelse med formel (X):
    hvor hver P<1>, R<1>, R<4>, R<5 >og R<7 >er som definert ovenfor.
  70. 70. Fremgangsmåte ifølge krav 69, hvor P<1 >er en avspaltbar beskyttelsesgruppe.
  71. 71. Fremgangsmåte ifølge krav 70, som videre omfatter følgende trinn: (f) avspalte beskyttelsesgruppen P<1 >for å danne en forbindelse med formel (XI):
    eller et syreaddisjonssalt derav, hvor hver R<1>, R<4>, R<5 >og R<7 >er som definert ovenfor; (g) koble forbindelsen med formel (XI) med et reagens med formel P<2>-X, hvor P<2 >er en aminogruppe-blokkerende gruppe og X er en utgående gruppe, for å danne en forbindelse med formel (XII):
    hvor hver P<2>, R<1>, R<4>, R<5 >og R<7 >er som definert ovenfor; og (h) avbeskytte boronsyregruppen for å danne en forbindelse med formel (XIII):
    eller et boronsyreanhydrid derav, hvor hver P<1>, R<1 >og R<7 >er som definert ovenfor.
  72. 72. Storskala fremgangsmåte for fremstilling av en aminoboronsyreesterforbindelse med formel (VIIa) eller (VIIb):
    eller et syreaddisjonssalt derav, hvor: R<1 >er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og R<4 >og R<5 >sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, danner en eventuelt substituert, kiral, cyklisk boronsyreester; hvor den nevnte fremgangsmåten omfatter å: (a) tilveiebringe et ”boronat”-kompleks med formel (IIa) eller (IIb):
    hvor Y er en nukleofug gruppe; M<+ >er et kation; R<2 >er hydrogen; R<3 >er en nukleofug gruppe; og R<4 >og R<5 >er som definert ovenfor; (b) bringe ”boronat”-komplekset med formel (IIa) eller (IIb) i kontakt med en Lewis-syre under betingelser som tilveiebringer en boronsyreesterforbindelse med formel (Ia) eller (Ib):
    hvor hver R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor, hvor det nevnte kontakttrinnet utføres i en reaksjonsblanding som omfatter: (i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller (ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel; (c) behandle boronsyreester-forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) med et reagens med formel M<1>-N(G)2, hvor M<1 >er et alkalimetall og hver G er en aminogruppe-beskyttelsesgruppe, for å danne en forbindelse med formel (VIIIa) eller (VIIIb):
    hvor hver G og R<1 >til R<5 >er som definert ovenfor; og (d) fjerne G-gruppene for å danne en forbindelse med formel (VIIa) eller (VIIb):
    eller et syreaddisjonssalt derav.
  73. 73. Storskala fremgangsmåte for å danne en forbindelse med formel (XIV):
    eller et boronsyreanhydrid derav, hvor den nevnte fremgangsmåten omfatter å: (a) tilveiebringe et ”boronat”-kompleks med formel (XV):
    hvor: M<+ >er et alkalimetall; (b) bringe ”boronat”-komplekset med formel (XV) i kontakt med en Lewis-syre under betingelser som tilveiebringer en boronsyreester-forbindelse med formel (XVI):
    hvor det nevnte kontakttrinnet utføres i en reaksjonsblanding som omfatter et eterløsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; (c) behandle boronsyreester-forbindelsen med formel (XVI) med et reagens med formel M<1>-N(G)2, hvor M<1 >er et alkalimetall og hver G, individuelt eller sammen, er en aminogruppe-beskyttelsesgruppe, for å danne en forbindelse med formel (XVII):
    (d) fjerne G-gruppene for å danne en forbindelse med formel (XVIII):
    eller et syreaddisjonssalt derav; (e) koble forbindelsen med formel (XVIII) med en forbindelse med formel (XIX);
    hvor: P<1 >er en avspaltbar aminogruppe-beskyttelsesgruppe; og X er OH eller en utgående gruppe; for å danne en forbindelse med formel (XX):
    hvor P<1 >er som definert ovenfor; (f) fjerne beskyttelsesgruppen P<1 >for å danne en forbindelse med formel (XXI):
    eller et syreaddisjonssalt derav; (g) koble forbindelsen med formel (XXI) med et reagens med formel (XXII)
    hvor X er OH eller en utgående gruppe, for å danne en forbindelse med formel (XXIII): ; og (h) avbeskytte boronsyregruppen for å danne forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav.
  74. 74. Fremgangsmåte ifølge krav 73, karakterisert ved minst ett av de følgende trekk (1)-(5): (1) i ”boronat”-komplekset med formel (XV) er både R<3 >og Y klor; (2) koblingstrinnet (e) omfatter følgende trinn: (i) koble forbindelsen med formel (XVIII) med en forbindelse med formel (XIX), hvor X er OH, i nærvær av 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) og et tertiært amin i diklormetan; (ii) utføre en løsningsmiddel-utveksling for å erstatte diklormetan med etylacetat; og (iii) utføre vannvasking av etylacetat-løsningen. (3) fjerning av beskyttelsesgruppen i trinn (f) omfatter følgende trinn: (i) behandle forbindelsen med formel (XX) med HCl i etylacetat; (ii) sette heptan til reaksjonsblandingen; og (iii) isolere forbindelsen med formel (XXI) ved utkrystallisering som HCl-addisjonssaltet; (4) koblingstrinnet (g) omfatter følgende trinn: (i) koble forbindelsen med formel (XXI) med 2-pyrazinkarboksylsyre i nærvær av TBTU og et tertiært amin i diklormetan; (ii) utføre en løsningsmiddel-utveksling for å erstatte diklormetan med etylacetat; og (iii) utføre vannvasking av etylacetat-løsningen; og (5) boronsyre-avbeskyttelsen i trinn (h) omfatter følgende trinn: (i) tilveiebringe en bifasisk blanding som omfatter forbindelsen med formel (XXIII), en organisk boronsyre-akseptor, en lavere alkanol, et C5-8 hydrokarbon-løsningsmiddel og vandig mineralsyre; (ii) omrøre den bifasiske blandingen, hvilket gir forbindelsen med formel (XIV); (iii) separere løsningsmiddel-lagene; og (iv) ekstrahere forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, over i et organisk løsningsmiddel.
  75. 75. Fremgangsmåte ifølge krav 74, karakterisert ved alle de fem trekkene (1)-(5).
  76. 76. Fremgangsmåte ifølge krav 74, hvor trinn (h)(iii) omfatter følgende trinn: (1) separere løsningsmiddel-lagene; (2) regulere det vandige laget til basisk pH; (3) vaske det vandige laget med et organisk løsningsmiddel; og (4) regulere det vandige laget til en pH under ca.8.
  77. 77. Fremgangsmåte ifølge krav 76, hvor det vandige laget i trinn (h)(iii)(3) blir vasket med diklormetan.
  78. 78. Fremgangsmåte ifølge krav 76, hvor forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, i trinn (h)(iv) blir ekstrahert over i diklormetan, løsningsmidlet blir byttet ut med etylacetat og forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, blir utkrystallisert ved tilsetning av heksan eller heptan.
  79. 79. Fremgangsmåte ifølge krav 78, hvor tilsetning av heksan eller heptan resulterer i utkrystallisering av et cyklisk, trimert boronsyreanhydrid med formel (XXIV): (XXIV).
  80. 80. Storskala fremgangsmåte for å danne en forbindelse med formel (XIV):
    eller et boronsyreanhydrid derav, som omfatter følgende trinn: (aa) koble en forbindelse med formel (XVIII):
    eller et syreaddisjonssalt derav, med en forbindelse med formel (XIX):
    hvor: P<1 >er en avspaltbar aminogruppe-beskyttelsesgruppe; og X er OH eller en utgående gruppe; for å danne en forbindelse med formel (XX):
    hvor P<1 >er som definert ovenfor, hvor det nevnte koblingstrinn (aa) omfatter følgende trinn: (i) koble forbindelsen med formel (XVIII) med en forbindelse med formel (XIX), hvor X er OH, i nærvær av 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) og et tertiært amin i diklormetan; (ii) utføre en løsningsmiddel-utveksling for å erstatte diklormetan med etylacetat; og (iii) utføre vannvasking av etylacetat-løsningen; (bb) fjerne beskyttelsesgruppen P<1 >for å danne en forbindelse med formel (XXI):
    eller et syreaddisjonssalt derav, hvor den nevnte fjerning av beskyttelsesgruppen i trinn (bb) omfatter følgende trinn: (i) behandle forbindelsen med formel (XX) med HCl i etylacetat; (ii) sette heptan til reaksjonsblandingen; og (iii) isolere forbindelsen med formel (XXI) ved utkrystallisering som HCl-addisjonssaltet; (cc) koble forbindelsen med formel (XXI) med et reagens med formel (XXII)
    hvor X er OH eller en utgående gruppe, for å danne en forbindelse med formel (XXIII): (XXIII), hvor det nevnte koblingstrinn (cc) omfatter følgende trinn: (i) koble forbindelsen med formel (XXI) med 2-pyrazinkarboksylsyre i nærvær av TBTU og et tertiært amin i diklormetan; (ii) utføre en løsningsmiddel-utveksling for å erstatte diklormetan med etylacetat; og (iii) utføre vannvasking av etylacetat-løsningen; og (dd) avbeskytte boronsyregruppen for å danne forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, hvor det nevnte avbeskyttelsestrinn (dd) omfatter følgende trinn: (i) tilveiebringe en bifasisk blanding som omfatter forbindelsen med formel (XXIII), en organisk boronsyre-akseptor, en lavere alkanol, et C5-8 hydrokarbon-løsningsmiddel og vandig mineralsyre; (ii) omrøre den bifasiske blandingen, hvilket gir forbindelsen med formel (XIV); (iii) separere løsningsmiddel-lagene; og (iv) ekstrahere forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, over i et organisk løsningsmiddel.
  81. 81. Fremgangsmåte ifølge krav 80, hvor trinn (dd)(iii) omfatter følgende trinn: (1) separere løsningsmiddel-lagene; (2) regulere det vandige laget til basisk pH; (3) vaske det vandige laget med et organisk løsningsmiddel; og (4) regulere det vandige laget til en pH under ca.8.
  82. 82. Fremgangsmåte ifølge krav 81, hvor forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, i trinn (dd)(iv) blir ekstrahert over i diklormetan, løsningsmidlet blir byttet ut med etylacetat og forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, blir utkrystallisert ved tilsetning av heksan eller heptan.
  83. 83. Fremgangsmåte ifølge krav 82, hvor tilsetning av heksan eller heptan resulterer i utkrystallisering av et cyklisk, trimert boronsyreanhydrid med formel (XXIV):
  84. 84. Storskala fremgangsmåte for å danne en forbindelse med formel (XIV):
    eller et boronsyreanhydrid derav. Fremgangsmåten omfatter følgende trinn: (a) tilveiebringe et ”boronat”-kompleks med formel (XV):
    hvor: R<3 >er en nukleofug gruppe; Y er en nukleofug gruppe; og M<+ >er et alkalimetall; (b) bringe ”boronat”-komplekset med formel (XV) i kontakt med en Lewissyre under betingelser som tilveiebringer en boronsyreester-forbindelse med formel (XVI):
    hvor det nevnte kontakttrinnet utføres i en reaksjonsblanding som omfatter: (i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller (ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel; (c) behandle boronsyreester-forbindelsen med formel (XVI) med et reagens med formel M<1>-N(Si(R<6>)3)2, hvor M<1 >er et alkalimetall og hver R<6 >er uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl, aralkyl og aryl, hvor arylgruppen eller aryldelen av aralkylgruppen er eventuelt substituert, for å danne en forbindelse med formel (XVII):
    (d) fjerne (R<6>)3Si-gruppene for å danne en forbindelse med formel (XVIII):
    eller et syreaddisjonssalt derav; (e’) koble forbindelsen med formel (XVIII) med en forbindelse med formel (XIXa):
    hvor X er OH eller en utgående gruppe, for å danne en forbindelse med formel (XXIII): ; og (f’) avbeskytte boronsyregruppen for å danne forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav.
  85. 85. Fremgangsmåte ifølge krav 84, karakterisert ved minst ett av de følgende trekk (1)-(3): (1) I ”boronat”-komplekset med formel (XV) er både R<3 >og Y klor. (2) Koblingstrinnet (e’) omfatter følgende trinn: (i) koble forbindelsen med formel (XVIII) med en forbindelse med formel (XIXa), hvor X er OH, i nærvær av 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) og et tertiært amin i diklormetan; (ii) utføre en løsningsmiddel-utveksling for å erstatte diklormetan med etylacetat; og (iii) utføre vannvasking av etylacetat-løsningen. (3) Boronsyre-avbeskyttelsen i trinn (f’) omfatter følgende trinn: (i) tilveiebringe en bifasisk blanding som omfatter forbindelsen med formel (XXIII), en organisk boronsyre-akseptor, en lavere alkanol, et C5-8 hydrokarbon-løsningsmiddel og vandig mineralsyre; (ii) omrøre den bifasiske blandingen, hvilket gir forbindelsen med formel (XIV); (iii) separere løsningsmiddel-lagene; og (iv) ekstrahere forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, over i et organisk løsningsmiddel.
  86. 86. Fremgangsmåte ifølge krav 85, hvor trinn (f’)(iii) omfatter følgende trinn: (1) separere løsningsmiddel-lagene; (2) regulere det vandige laget til basisk pH; (3) vaske det vandige laget med et organisk løsningsmiddel; og (4) regulere det vandige laget til en pH under ca.8.
  87. 87. Fremgangsmåte ifølge krav 86, hvor det vandige laget i trinn (f’)(iii)(3) blir vasket med diklormetan.
  88. 88. Fremgangsmåte ifølge krav 86, hvor forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, i trinn (f’)(iv) blir ekstrahert over i diklormetan, løsningsmidlet blir byttet ut med etylacetat og forbindelsen med formel (XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, blir utkrystallisert ved tilsetning av heksan eller heptan.
  89. 89. Fremgangsmåte ifølge krav 88, hvor tilsetning av heksan eller heptan resulterer i utkrystallisering av et cyklisk, trimert boronsyreanhydrid med formel (XXIV): (XXIV).
  90. 90. Preparat som omfatter minst ett kg av en forbindelse med formel (XXIV):
    hvor forbindelsen med formel (XXIV) blir fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge krav 73 eller 80.
  91. 91. Preparat som omfatter minst ett kg av en forbindelse med formel (XXIV):
    hvor forbindelsen med formel (XXIV) utgjør minst 99% vekt/vekt av preparatet.
NO20191065A 2004-03-30 2019-09-04 Syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser NO20191065A1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55753504P 2004-03-30 2004-03-30
PCT/US2005/009774 WO2005097809A2 (en) 2004-03-30 2005-03-24 Synthesis of boronic ester and acid compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20191065A1 true NO20191065A1 (no) 2006-12-22

Family

ID=34968044

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064893A NO338905B1 (no) 2004-03-30 2006-10-26 Fremgangsmåte for fremstilling av boronsyreester –forbindelser og preparat inneholdende samme
NO20161350A NO344610B1 (no) 2004-03-30 2016-08-24 Storskala fremgangsmåte for fremstilling syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser
NO20171939A NO343966B1 (no) 2004-03-30 2017-12-05 Storskala fremgangsmåte for fremstilling av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser
NO20191065A NO20191065A1 (no) 2004-03-30 2019-09-04 Syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064893A NO338905B1 (no) 2004-03-30 2006-10-26 Fremgangsmåte for fremstilling av boronsyreester –forbindelser og preparat inneholdende samme
NO20161350A NO344610B1 (no) 2004-03-30 2016-08-24 Storskala fremgangsmåte for fremstilling syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser
NO20171939A NO343966B1 (no) 2004-03-30 2017-12-05 Storskala fremgangsmåte for fremstilling av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser

Country Status (41)

Country Link
US (14) US7714159B2 (no)
EP (5) EP2377868A1 (no)
JP (4) JP4558039B2 (no)
KR (1) KR100939598B1 (no)
CN (5) CN107474062A (no)
AR (3) AR049374A1 (no)
AT (1) ATE521612T1 (no)
AU (1) AU2005230930B2 (no)
BR (1) BRPI0509587A (no)
CA (4) CA2560886C (no)
CL (2) CL2010000350A1 (no)
CR (1) CR8653A (no)
CY (3) CY1112053T1 (no)
DK (4) DK4008721T3 (no)
DO (1) DOP2011000293A (no)
EA (1) EA012927B1 (no)
EC (1) ECSP066960A (no)
ES (4) ES2371652T3 (no)
FI (1) FI4008721T3 (no)
HK (4) HK1100004A1 (no)
HR (4) HRP20240307T3 (no)
HU (1) HUE056859T2 (no)
IL (3) IL178250A (no)
LT (2) LT3385267T (no)
ME (1) ME01975B (no)
MX (1) MX367324B (no)
MY (1) MY145427A (no)
NL (3) NL1028639C2 (no)
NO (4) NO338905B1 (no)
NZ (3) NZ586824A (no)
PE (3) PE20060162A1 (no)
PL (4) PL1756121T3 (no)
PT (4) PT1756121E (no)
RS (4) RS62738B1 (no)
SG (5) SG182998A1 (no)
SI (4) SI2377869T1 (no)
TW (1) TWI386212B (no)
UA (1) UA90108C2 (no)
UY (3) UY28830A1 (no)
WO (1) WO2005097809A2 (no)
ZA (1) ZA200608689B (no)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
EP2377868A1 (en) 2004-03-30 2011-10-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of Bortezomib
WO2008075376A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of bortezomib and process for their preparation
WO2009004350A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Pliva Hrvatska D.O.O. Methods for preparing bortezomib and intermediates used in its manufacture
AU2016253697A1 (en) * 2007-08-06 2016-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
PL2178888T3 (pl) * 2007-08-06 2012-11-30 Millennium Pharm Inc Inhibitory proteasomów
EA034601B1 (ru) * 2007-08-06 2020-02-25 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Способ получения бороновых кислот
WO2009026579A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Cornell Research Foundation, Inc. Proteasome inhibitors and their use in treating pathogen infection and cancer
JP2010539183A (ja) * 2007-09-12 2010-12-16 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド ボルテゾミブおよびその生成のためのプロセス
US7838673B2 (en) 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
GEP201706703B (en) 2008-06-17 2017-07-25 Millennium Pharmaceuticals Inc (A Delaware Corporation) Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
AU2013204896A1 (en) * 2008-09-29 2013-05-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 1-amino-2-cyclobutylethylboronic acid
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
EP2238973A1 (en) 2009-04-07 2010-10-13 Cephalon France Lyophilized preparations of proteasome inhibitors
CN101899062B (zh) * 2009-05-26 2015-04-15 上海威智医药科技有限公司 α-手性硼酸及硼酸酯的合成工艺
US9315525B2 (en) 2009-06-19 2016-04-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthetic route for the preparation of α-amino boronic acid derivatives via substituted alk-1-ynes
EP2270019A1 (en) 2009-06-19 2011-01-05 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters
EP2280016A1 (en) 2009-07-27 2011-02-02 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters via substituted alk-1-ynes
CN102725300B (zh) 2009-12-22 2015-03-11 赛福伦公司 蛋白酶体抑制剂及其制备、纯化、和应用的方法
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US20130085277A1 (en) 2010-02-09 2013-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of bortezomib
CN101781326B (zh) * 2010-02-11 2013-08-21 福建南方制药股份有限公司 一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法
WO2011107912A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of bortezomib
US9061037B2 (en) * 2010-03-18 2015-06-23 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
US8263578B2 (en) 2010-03-18 2012-09-11 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
US8513218B2 (en) 2010-03-31 2013-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
CN101812026B (zh) * 2010-04-12 2013-08-28 亚邦医药股份有限公司 一种硼替佐米的合成方法
CA2799202C (en) 2010-05-18 2016-07-05 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
EP2627636B1 (en) 2010-10-14 2015-09-02 Synthon BV Process for making bortezomib and the intermediates for the process
TW201309303A (zh) 2011-03-03 2013-03-01 Cephalon Inc 用於治療狼瘡的蛋白酶體抑制劑
CN102206188B (zh) * 2011-04-08 2013-02-27 苏州二叶制药有限公司 N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的制备方法
US8497374B2 (en) 2011-05-12 2013-07-30 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing and purifying bortezomib
CN102268029B (zh) * 2011-05-19 2013-10-09 苏州二叶制药有限公司 化合物（1s,2s,3r,5s）-蒎烷二醇-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸酯的制备
WO2012177835A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
CN102351890B (zh) * 2011-09-30 2014-07-02 重庆泰濠制药有限公司 一种硼替佐米的合成方法
CN102492021B (zh) * 2011-12-13 2013-10-23 重庆泰濠制药有限公司 硼替佐米的制备工艺
SG11201403254QA (en) 2011-12-22 2014-07-30 Ares Trading Sa Alpha-amino boronic acid derivatives, selective immunoproteasome inhibitors
CN103374026A (zh) * 2012-04-27 2013-10-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种硼替佐米中间体的制备方法
CN103450331B (zh) * 2012-06-05 2016-05-25 山东新时代药业有限公司 一种硼替佐米的精制方法
KR20150067175A (ko) * 2012-09-11 2015-06-17 시플라 리미티드 보르테조밉을 제조하기 위한 방법
WO2014072985A1 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Natco Pharma Limited Novel boronic acid derivatives as anti cancer agents
CA2891822A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Shilpa Medicare Limited Crystalline bortezomib process
EP2928898B1 (en) 2012-12-07 2021-04-14 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CN103897027A (zh) * 2012-12-29 2014-07-02 曹亚英 关键中间体晶型，制备方法及其在硼替佐米合成中的运用
CN103897026A (zh) * 2012-12-29 2014-07-02 朱继东 硼替佐米关键中间体的晶型，制备方法及其运用
WO2014110442A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
IN2013MU01431A (no) 2013-04-16 2015-06-26 Cipla Ltd
CN104211758B (zh) * 2013-05-29 2020-06-12 深圳翰宇药业股份有限公司 一种硼替佐米的制备方法
CN103497233B (zh) * 2013-09-30 2015-04-08 哈药集团技术中心 一种硼替佐米的制备方法
CN103554219A (zh) * 2013-10-01 2014-02-05 昆明贵研药业有限公司 一种制备硼替佐米的方法
KR101691353B1 (ko) * 2013-12-09 2016-12-30 주식회사 경보제약 보르테조밉의 제조방법 및 그의 신규 중간체
US10167311B2 (en) 2014-02-03 2019-01-01 Ohio State Innovation Foundation Boronic acid esters and pharmaceutical formulations thereof
MA39964A (fr) 2014-05-20 2015-11-26 Millennium Pharm Inc Inhibiteurs du protéasome contenant du bore destinés à être utilisés après une thérapie contre le cancer primaire
RU2686740C2 (ru) 2014-06-11 2019-04-30 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамазы
JP6420629B2 (ja) * 2014-10-30 2018-11-07 ボーグワーナー インコーポレーテッド チェーンガイドおよびチェーンテンショナアーム
DE102015204151A1 (de) * 2015-03-09 2016-09-15 Adidas Ag Ball, insbesondere Fußball, und Verfahren zur Herstellung eines Balls
JP6223508B2 (ja) * 2016-06-27 2017-11-01 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤
WO2018027062A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing compounds
AU2018221670B2 (en) 2017-02-17 2021-02-04 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of boronic acid esters
CN110678186A (zh) 2017-03-06 2020-01-10 维纳拓尔斯制药公司 包含β-内酰胺酶抑制剂的固体形式和组合式组合物及其用途
US11332485B2 (en) 2017-05-26 2022-05-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
WO2018218154A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
CN109305980B (zh) 2017-07-28 2022-10-11 成都奥璟生物科技有限公司 一种硼酸酯化合物、其合成方法及其用途
EP3676272A4 (en) * 2017-09-02 2021-04-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited IXAZOMIB CITRATE PREPARATION PROCESS
CN111187336B (zh) * 2018-11-14 2022-05-20 正大天晴药业集团股份有限公司 硼替佐米的精制方法
US11964993B2 (en) 2021-07-03 2024-04-23 Shilpa Pharma Lifesciences Limited Crystalline bortezomib process

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4525309A (en) * 1983-03-15 1985-06-25 Washington State University Research Foundation, Inc. Lewis acid catalysis of the homologation of boronic esters with haloalkylmetal reagents
US4537773A (en) 1983-12-05 1985-08-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid derivatives
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
US4701545A (en) 1986-02-12 1987-10-20 Washington State University Research Foundation, Inc. Preparation of α,α-dihaloalkyl boronic esters
US5250720A (en) 1987-06-05 1993-10-05 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5242904A (en) 1987-06-05 1993-09-07 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0315574A3 (de) 1987-11-05 1990-08-22 Hoechst Aktiengesellschaft Renin-Inhibitoren
US5106948A (en) 1988-05-27 1992-04-21 Mao Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
EP1355910B1 (en) 2001-01-25 2011-03-09 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Formulation of boronic acid compounds
WO2003033507A1 (fr) 2001-10-12 2003-04-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide benzylmalonique et inhibiteurs de proteasomes les contenant
JPWO2003033506A1 (ja) * 2001-10-12 2005-02-03 杏林製薬株式会社 アミノボラン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬
EP2377868A1 (en) 2004-03-30 2011-10-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of Bortezomib
WO2009004350A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Pliva Hrvatska D.O.O. Methods for preparing bortezomib and intermediates used in its manufacture
US7838673B2 (en) * 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US9315525B2 (en) * 2009-06-19 2016-04-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthetic route for the preparation of α-amino boronic acid derivatives via substituted alk-1-ynes

Also Published As

Publication number Publication date
EP2377869A1 (en) 2011-10-19
US20200157143A1 (en) 2020-05-21
US20220204558A1 (en) 2022-06-30
MY145427A (en) 2012-02-15
EP2377869B1 (en) 2014-01-29
HRP20240307T3 (hr) 2024-05-10
PT4008721T (pt) 2024-03-21
PT1756121E (pt) 2011-11-30
SI3385267T1 (sl) 2022-04-29
ES2371652T3 (es) 2012-01-05
LT3385267T (lt) 2021-11-10
NZ598172A (en) 2013-08-30
CN107474062A (zh) 2017-12-15
NL1028639C2 (nl) 2007-01-17
RS51983B (en) 2012-02-29
US20130005968A1 (en) 2013-01-03
US20210395301A1 (en) 2021-12-23
IL178250A0 (en) 2006-12-31
US20050240047A1 (en) 2005-10-27
WO2005097809A3 (en) 2006-02-16
NZ550522A (en) 2010-08-27
ATE521612T1 (de) 2011-09-15
CA2738706C (en) 2014-10-14
CN108329337B (zh) 2021-06-25
NO338905B1 (no) 2016-10-31
JP4558039B2 (ja) 2010-10-06
KR100939598B1 (ko) 2010-02-01
HK1100004A1 (en) 2007-08-31
ES2974758T3 (es) 2024-07-01
US20190112334A1 (en) 2019-04-18
HK1257298A1 (zh) 2019-10-18
EP4008721A1 (en) 2022-06-08
US10000529B2 (en) 2018-06-19
ZA200608689B (en) 2007-09-26
AU2005230930A1 (en) 2005-10-20
JP5894952B2 (ja) 2016-03-30
AR049374A1 (es) 2006-07-26
IL219856A0 (en) 2012-06-28
JP2010241816A (ja) 2010-10-28
CN1960996B (zh) 2016-04-20
HRP20140339T1 (hr) 2014-05-09
US20210171574A1 (en) 2021-06-10
PL4008721T3 (pl) 2024-05-13
ES2457593T3 (es) 2014-04-28
PL2377869T3 (pl) 2014-07-31
EP4008721B1 (en) 2024-01-03
BRPI0509587A (pt) 2007-09-25
DOP2011000293A (es) 2011-12-15
EP1756121B1 (en) 2011-08-24
IL219856A (en) 2015-05-31
NZ586824A (en) 2012-03-30
JP2016056180A (ja) 2016-04-21
NO20064893L (no) 2006-12-22
TW200616646A (en) 2006-06-01
EP3385267B1 (en) 2021-09-29
US7714159B2 (en) 2010-05-11
PT3385267T (pt) 2021-11-23
HRP20110846T1 (hr) 2011-12-31
FI4008721T3 (fi) 2024-03-19
DK4008721T3 (da) 2024-03-25
RS65253B1 (sr) 2024-03-29
ME01975B (me) 2015-05-20
AU2005230930B2 (en) 2011-09-29
NO20171939A1 (no) 2006-12-22
IL219853A0 (en) 2012-06-28
NO20161350A1 (no) 2006-12-22
RS62738B1 (sr) 2022-01-31
PT2377869E (pt) 2014-04-15
CL2014002252A1 (es) 2014-12-05
UY35578A (es) 2016-01-08
US20150038706A1 (en) 2015-02-05
US20200369722A1 (en) 2020-11-26
ES2899606T3 (es) 2022-03-14
CA2560886A1 (en) 2005-10-20
CY1115336T1 (el) 2017-01-04
US8283467B2 (en) 2012-10-09
US20160362449A1 (en) 2016-12-15
EP3385267A1 (en) 2018-10-10
AR097309A2 (es) 2016-03-02
EA200601795A1 (ru) 2007-04-27
EP2377868A1 (en) 2011-10-19
EP1756121A2 (en) 2007-02-28
US9862745B2 (en) 2018-01-09
NL1033189A1 (nl) 2007-10-22
SG10201600029PA (en) 2016-02-26
KR20070007873A (ko) 2007-01-16
CY1112053T1 (el) 2015-11-04
PE20110075A1 (es) 2011-02-17
SI1756121T1 (sl) 2012-03-30
UY34969A (es) 2015-02-27
JP6193960B2 (ja) 2017-09-06
SI4008721T1 (sl) 2024-05-31
EA012927B1 (ru) 2010-02-26
SG10201800972PA (en) 2018-03-28
ECSP066960A (es) 2006-12-20
US20180265546A1 (en) 2018-09-20
PE20142402A1 (es) 2015-02-04
WO2005097809A2 (en) 2005-10-20
MX367324B (es) 2019-08-15
RS53259B (en) 2014-08-29
TWI386212B (zh) 2013-02-21
CA2738706A1 (en) 2005-10-20
DK1756121T3 (da) 2012-01-09
CN111925385B (zh) 2023-11-21
JP5414625B2 (ja) 2014-02-12
CN111925385A (zh) 2020-11-13
UA90108C2 (uk) 2010-04-12
CA2859119A1 (en) 2005-10-20
HK1246300A1 (zh) 2018-09-07
IL178250A (en) 2012-06-28
IL219853A (en) 2015-05-31
HUE056859T2 (hu) 2022-03-28
CN103396427B (zh) 2018-04-13
DK2377869T3 (da) 2014-04-14
NL1028639A1 (nl) 2005-10-20
CR8653A (es) 2007-10-23
CY1124753T1 (el) 2022-07-22
SG182998A1 (en) 2012-08-30
DK3385267T3 (da) 2021-11-01
CL2010000350A1 (es) 2011-01-28
HK1164320A1 (en) 2012-10-19
US20190330270A1 (en) 2019-10-31
PE20060162A1 (es) 2006-04-07
NO344610B1 (no) 2020-02-10
SG182999A1 (en) 2012-08-30
CA2853272A1 (en) 2005-10-20
CN103396427A (zh) 2013-11-20
CA2560886C (en) 2014-08-12
CN1960996A (zh) 2007-05-09
AR097310A2 (es) 2016-03-02
NL1033190A1 (nl) 2007-04-23
JP2007530687A (ja) 2007-11-01
NL1033190C2 (nl) 2007-11-27
NO343966B1 (no) 2019-07-29
CN108329337A (zh) 2018-07-27
LT4008721T (lt) 2024-03-25
SI2377869T1 (sl) 2014-05-30
HRP20212002T1 (hr) 2022-04-01
UY28830A1 (es) 2005-09-30
SG151322A1 (en) 2009-04-30
PL1756121T3 (pl) 2012-02-29
NL1033189C2 (nl) 2008-08-14
US20100174072A1 (en) 2010-07-08
US20180044377A1 (en) 2018-02-15
PL3385267T3 (pl) 2022-02-14
JP2013100378A (ja) 2013-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20191065A1 (no) Syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser
AU2019222807A1 (en) Synthesis of boronic ester and acid compounds
AU2011265442B2 (en) Synthesis of boronic ester and acid compounds
MXPA06011276A (en) Synthesis of boronic ester and acid compounds
AU2013202996A1 (en) Synthesis of boronic ester and acid compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application