JP6193960B2 - ボロン酸エステルおよびボロン酸化合物の合成 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、ボロン酸エステルおよび酸化合物の合成に関する。さらに詳細には、本発明は、ルイス酸が促進したホウ素「アート」（ｂｏｒｏｎ「ａｔｅ」）錯体の転移によるボロン酸エステルおよび酸化合物の調製のための大規模合成プロセスに関する。

（発明の背景）
ボロン酸およびエステル化合物は、種々の薬学的に有用な生物学的活性を示す。Ｓｈｅｎｖｉら、特許文献１（１９８５）は、ペプチドボロン酸が特定のタンパク質分解性酵素のインヒビターであることを開示している。ＫｅｔｔｎｅｒおよびＳｈｅｎｖｉ、特許文献２（１９９３）、特許文献３（１９９３）、および特許文献４（１９９３）は、トリプシン様プロテアーゼを阻害するペプチドボロン酸のクラスを記載する。Ｋｌｅｅｍａｎら、特許文献５（１９９２）は、レニンの作用を阻害するＮ末端修飾されたペプチドボロン酸を開示する。Ｋｉｎｄｅｒら、特許文献６（１９９２）は、特定のトリペプチドボロン酸化合物がガン細胞の増殖を阻害することを開示している。

さらに近年では、ボロン酸およびエステル化合物は、細胞内タンパク質代謝回転のほとんどを担う多触媒性のプロテアーゼである、プロテアソームのインヒビターとしての特段の展望を示している。非特許文献１は、このプロテアソームが、ユビキチン−プロテアソーム経路のタンパク質分解性成分であって、ここではタンパク質がユビキチンの多数の分子に対する結合によって分解について標的されることを開示している。Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒはまた、ユビキチン−プロテアソーム経路が、種々の重要な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすことを開示している。

その全体が参照によって本明細書に援用される、Ａｄａｍｓら、特許文献７（１９９８）、特許文献８（２０００）、特許文献９（２０００）、特許文献１０（２００１）、特許文献１１および特許文献１２（２００３）は、プロテアソームインヒビターとして有用なペプチドボロン酸エステルおよび酸化合物を記載する。この引用文献はまた、ボロン酸エステルおよび酸化合物の使用が、筋肉のタンパク質分解の速度を低下し、細胞中のＮＦ−κＢの活性を低下し、細胞中のｐ５３タンパク質の分解の速度を低下し、細胞中のサイクリン分解を阻害し、ガン細胞の増殖を阻害し、細胞中の抗原提示を阻害し、ＮＦ−κＢ依存性細胞付着を阻害し、そしてＨＩＶ複製を阻害することを記載する。

非特許文献２は、このようなペプチドボロン酸プロテアソームインヒビターの１つであるボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｎ−２−ピラジンカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸）が、ヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて有意な抗腫瘍活性を示し、臨床試験中であることを開示している。非特許文献３は、ボルテゾミブの第２相試験の結果を報告しており、ここでは再発しかつ難治性の多発性骨髄腫を処置するのにおける有効性が示されている。

ボロン酸プロテアーゼインヒビターの研究は、官能化されたボロン酸化合物、特にα−ハロ−およびα−アミノボロン酸の調製のための化学の発達によって大きく進歩している。非特許文献４は、ボロン酸エステルの同族体化によってα−クロロボロン酸エステルを調製するための方法を開示しており、そして非特許文献５は、同族体化反応のキラル制御が、ピナンジオールボロン酸エステルの使用によって達成され得ると報告している。α−アミノボロン酸および対応するα−クロロボロン酸エステル由来のエステル化合物の調製も報告されている（非特許文献６；Ｓｈｅｎｖｉ，特許文献１３（１９８５））。

ＭａｔｔｅｓｏｎおよびＳａｄｈｕ、特許文献１４（１９８５）は、ルイス酸触媒の存在下における、中間体ホウ素「アート」錯体の転移によるボロン酸エステルの同族体化についての改良手順を記載している。ルイス酸は、転移反応を促進すること、そしてα−炭素原子でのエピマー化を最小化することが報告されている。しかし、最適の結果には、水の厳格な排除およびルイス酸化学量論の注意深い制御が必要である。これらの特徴によって製造規模で反応を首尾よく行うことが困難になり、そして薬学的に重要なボロン酸エステルおよび酸化合物、例えば、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）のアベイラビリティーが制限される。

米国特許第４，４９９，０８２号明細書 米国特許第５，１８７，１５７号明細書 米国特許第５，２４２，９０４号明細書 米国特許第５，２５０，７２０号明細書 米国特許第５，１６９，８４１号明細書 米国特許第５，１０６，９４８号明細書 米国特許第５，７８０，４５４号明細書 米国特許第６，０６６，７３０号明細書 米国特許第６，０８３，９０３号明細書 米国特許第６，２９７，２１７号明細書 米国特許第６，５４８，６６８号明細書 米国特許第６，６１７，３１７号明細書 米国特許第４，５３７，７７３号明細書 米国特許第４，５２５，３０９号明細書

Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ｃｅｌｌ，７９：１３〜２１（１９９４） ＡｌｂａｎｅｌｌおよびＡｄａｍｓ、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２７：１０７９〜１０９２（２００２） Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４８：２６０９（２００３） ＭａｔｔｅｓｏｎおよびＭａｊｕｍｄａｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２：７５９０（１９８０） ＭａｔｔｅｓｏｎおよびＲａｙ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２：７５９１（１９８０） Ｍａｔｔｅｓｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３：５２４１（１９８１）

従って、ボロン酸エステルおよび酸化合物の大規模生成のための改良方法が当該分野では依然として必要とされる。

上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物：

を調製するための大規模プロセスであって：
Ｒ^１が必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；
Ｒ^２が水素、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；
Ｒ^３が、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５の各々が独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であるか；またはＲ^４およびＲ^５が介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個のさらなる環のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員環〜１０員環の環を形成し；
該プロセスは：
（ａ）式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体：

を提供する工程であって、
Ｙは離核性基であり；
Ｍ^＋が陽イオンであり；そして
Ｒ^１〜Ｒ^５の各々が上記に規定されるとおりである工程と；
（ｂ）式（ＩＩ）の該ホウ素「アート」錯体とルイス酸とを式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物が得られる条件下で接触させる工程であって、該接触工程は
（ｉ）水との低混和性を有する配位性エーテル溶媒；もしくは
（ｉｉ）水との低混和性を有するエーテル溶媒および配位性共溶媒；
を含む反応混合中で行われる工程と；
を包含する、プロセス。
（項目２）
前記反応混合物が配位性共溶媒を含む、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記配位共溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサン、水およびそれらの混合物からなる群より選択される、項目２に記載のプロセス。
（項目４）
前記配位共溶媒が、前記反応混合物の約２０％（ｖ／ｖ）以下を構成する、項目３に記載のプロセス。
（項目５）
前記配位共溶媒が、前記反応混合物の約１５％（ｖ／ｖ）以下を構成する、項目３に記載のプロセス。
（項目６）
水との低混和性を有する前記エーテル溶媒中の水の溶解度が約２％（ｗ／ｗ）未満である、項目１に記載のプロセス。
（項目７）
水との低混和性を有する前記エーテル溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、イソプロピルエーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、項目６に記載のプロセス。
（項目８）
水との低混和性を有する前記エーテル溶媒が前記反応混合物の少なくとも約７０％（ｖ／ｖ）を構成する、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
式（ＩＩ）の前記ホウ素「アート」錯体の少なくとも約５モルが工程（ａ）で提供される、項目１に記載のプロセス。
（項目１０）
式（ＩＩ）の前記ホウ素「アート」錯体の少なくとも約２０モルが工程（ａ）で提供される、項目１に記載のプロセス。
（項目１１）
式（ＩＩ）の前記ホウ素「アート」錯体の少なくとも約５０モルが工程（ａ）で提供される、項目１に記載のプロセス。
（項目１２）
式（ＩＩ）の前記ホウ素「アート」錯体の少なくとも約１００モルが工程（ａ）で提供される、項目１に記載のプロセス。
（項目１３）
前記ルイス酸が、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化第二鉄および臭化第二鉄からなる群より選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目１４）
前記ルイス酸が湿性である、項目１３に記載のプロセス。
（項目１５）
項目１３に記載のプロセスであって、前記工程（ａ）において、式（ＩＩ）の前記ホウ素「アート」錯体が、水との低混和性を有するエーテル溶媒を含む溶液中に提供され、かつ前記接触工程（ｂ）が：
（ｉ）ルイス酸とテトラヒドロフランとを含む溶液を提供する工程と；
（ｉｉ）工程（ａ）由来の式（ＩＩ）の該ホウ素「アート」錯体の溶液に対してルイス酸溶液を添加する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目１６）
項目１３に記載のプロセスであって、前記工程（ａ）において、式（ＩＩ）の前記ホウ素「アート」錯体が、水との低混和性を有するエーテル溶媒を含む溶液中で提供され、かつ前記接触工程（ｂ）が以下の工程：
（ｉ）ルイス酸と水とを含む溶液を提供する工程と；
（ｉｉ）工程（ａ）由来の式（ＩＩ）の該ホウ素「アート」錯体の溶液に対してルイス酸溶液を添加する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目１７）
Ｙがハロゲンである、項目１に記載のプロセス。
（項目１８）
Ｙがクロロである、項目１に記載のプロセス。
（項目１９）
Ｒ^１がＣ_１−８脂肪族、Ｃ_６−１０アリール、または（Ｃ_６−１０アリール）（Ｃ_１−６脂肪族）である、項目１に記載のプロセス。
（項目２０）
Ｍ^＋がＬｉ^＋、Ｎａ^＋、およびＫ^＋からなる群より選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目２１）
Ｒ^４およびＲ^５が、介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員の環を形成する、項目１に記載のプロセス。
（項目２２）
Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって、キラル部分である、項目２１に記載のプロセス。
（項目２３）
式（ＩＩ）の前記ホウ素「アート」錯体が：

である、項目２２に記載のプロセス。
（項目２４）
項目２２に記載のプロセスであって、前記工程（ｂ）が式（Ｉ）の前記ボロン酸エステル化合物を提供し、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素原子が、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分中のキラル中心に対して少なくとも約９６：４のジアステレオマー比を有するキラル中心である、プロセス。
（項目２５）
項目２２に記載のプロセスであって、前記工程（ｂ）が式（Ｉ）の前記ボロン酸エステル化合物を提供し、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素原子が、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分中のキラル中心に対して少なくとも約９７：３のジアステレオマー比を有するキラル中心である、プロセス。
（項目２６）
以下の特徴：
（ａ）前記接触工程（ｂ）がｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含む反応混合物中で行われる；
（ｂ）前記ルイス酸が塩化亜鉛である；
（ｃ）式（ＩＩ）のボロン酸エステルの少なくとも約５モルが工程（ａ）で提供される；
（ｄ）前記接触工程（ｂ）が約−６０℃〜約−３０℃の範囲の反応温度で行なわれる；
（ｅ）前記ルイス酸が湿性である；
（ｆ）Ｙがクロロである；
（ｇ）Ｒ^３がクロロである；
（ｈ）Ｒ^２が水素である；そして
（ｉ）Ｒ^１がＣ_１−４脂肪族である；
のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる、項目２２に記載のプロセス。
（項目２７）
前記特徴（ａ）〜（ｈ）のうちの少なくとも２つによって特徴付けられる、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
前記特徴（ａ）〜（ｈ）のうちの少なくとも３つによって特徴付けられる、項目２６に記載のプロセス。
（項目２９）
前記特徴（ａ）〜（ｈ）のうちの８つ全てによって特徴付けられる、項目２６に記載のプロセス。
（項目３０）
項目２４に記載のプロセスであって、さらに：
（ｃ）水溶液を用いて前記反応混合物を洗浄する工程と；
（ｄ）該洗浄された反応混合物を溶媒の除去によって濃縮して、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物を含む残渣を得る工程と；
を包含する、プロセス。
（項目３１）
項目２６に記載のプロセスであって、前記残渣が、式（Ｉ）の前記ボロン酸エステル化合物の少なくとも約５モルを含む、プロセス。
（項目３２）
項目３１に記載のプロセスであって、前記残渣中に存在する式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物が、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分におけるキラル中心に対して、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素原子で少なくとも約９６：４のジアステレオマー比を有する、プロセス。
（項目３３）
項目３１に記載のプロセスであって、前記残渣中に存在する式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物が、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分におけるキラル中心に対して、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素原子で少なくとも約９７：３のジアステレオマー比を有する、プロセス。
（項目３４）
水と低混和性を有するエーテル溶媒、および式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物：

の少なくとも約１０モルを含む組成物であって：
Ｒ^１が必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；
Ｒ^２が水素、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；
Ｒ^３が、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５の各々が独立して、必要に応じて置換された脂肪族基もしくは芳香族基であるか；またはＲ^４およびＲ^５が介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個のさらなる環のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員環〜１０員環の環を形成する、組成物。
（項目３５）
水と低混和性を有するエーテル溶媒、および式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物：

の少なくとも約１０モルを含む組成物であって：
Ｒ^１が必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；
Ｒ^２が水素、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；
Ｒ^３が、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５の各々が独立して、必要に応じて置換された脂肪族基もしくは芳香族基であるか；またはＲ^４およびＲ^５が介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個のさらなる環のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員環〜１０員環の環を形成し；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が結合される炭素原子が、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分におけるキラル中心に対して、少なくとも約９６：４のジアステレオマー比を有するキラル中心である、組成物。
（項目３６）
水と低混和性を有するエーテル溶媒、および式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物：

の少なくとも約１０モルを含む組成物であって：
Ｒ^１が必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；
Ｒ^２が水素、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；
Ｒ^３が、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５の各々が独立して、必要に応じて置換された脂肪族基もしくは芳香族基であるか；またはＲ^４およびＲ^５が介在する酸素およびホウ素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個のさらなる環のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員環〜１０員環の環を形成し；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が結合される炭素原子が、少なくとも約９６：４のエピマー性比を有するキラル中心である、組成物。
（項目３７）
前記エーテル溶媒中の水の溶解度が約２％（ｗ／ｗ）未満である、項目３４〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３８）
前記エーテル溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、イソプロピルエーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、項目３４〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３９）
Ｒ^１がＣ_１−８脂肪族、Ｃ_６−１０アリール、または（Ｃ_６−１０アリール）（Ｃ_１−６脂肪族）である、項目３４〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４０）
以下の特徴：
（ａ）Ｒ^３がクロロである；
（ｂ）Ｒ^２が水素である；そして
（ｃ）Ｒ^１がＣ_１−４脂肪族である；
のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる、項目３４〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４１）
Ｒ^４およびＲ^５が、介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員の環を形成する、項目３４〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４２）
式（Ｉ）の前記化合物が：

である、項目３４〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４３）
式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物：

の少なくとも約１０モルを含む組成物であって：
Ｒ^１が必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；
Ｒ^２が水素、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；
Ｒ^３が、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５が介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個のさらなる環のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員環〜１０員環のキラル環を形成し；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が結合される炭素原子が、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分におけるキラル中心に対して、少なくとも約９６：４のジアステレオマー比を有する、キラル中心であって、
式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物が該組成物の少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）を構成する、組成物。
（項目４４）
式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物の少なくとも約２０モルを含む、項目３６に記載の組成物。
（項目４５）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が結合される炭素原子が、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分におけるキラル中心に対して、少なくとも約９７：３のジアステレオマー比を有する、項目３６に記載の組成物。
（項目４６）
前記組成物に存在する式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物の全てが単回バッチの試行で生成される、項目３６に記載の組成物。
（項目４７）
前記組成物に存在する式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物の全てが項目１に記載のプロセスの単回バッチの試行で生成される、項目３６に記載の組成物。
（項目４８）
以下の特徴：
（ａ）Ｒ^３がクロロである；
（ｂ）式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物が：

である；
（ｃ）Ｒ^２が水素である；そして
（ｄ）Ｒ^１がＣ_１−４脂肪族である；
のうちの少なくとも１つが存在する、項目３６に記載の組成物。
（項目４９）
式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物：

を調製するための大規模プロセスであって、
Ｒ^１が必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；
Ｒ^２が水素、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；
Ｒ^３が、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５の各々が独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であるか；またはＲ^４およびＲ^５が介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個のさらなる環のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員環〜１０員環の環を形成し；
該プロセスは：
（ａ）以下；
（ｉ）式（ＩＩＩ）のボロン酸エステル：

であって、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５が上記のとおりであるボロン酸エステル；ならびに
（ｉｉ）水との低混和性を有するエーテル溶媒；
を含む溶液を提供する工程と、
（ｂ）式（ＩＶ）の試薬；

を用いて該溶液を処理して、式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体：

を形成する工程であって
Ｙが離核性基であり；
Ｍ^＋が陽イオンであり；そして
Ｒ^１〜Ｒ^５の各々が上記のとおりである工程と；
（ｃ）式（ＩＩ）の該ホウ素「アート」錯体とルイス酸とを式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物が得られる条件下で接触させる工程であって、該接触工程は
（ｉ）水との低混和性を有する配位性エーテル溶媒；もしくは
（ｉｉ）水との低混和性を有するエーテル溶媒および配位性共溶媒；
を含む反応混合中で行われる工程と；
を包含する、プロセス。
（項目５０）
式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物：

を調製するための大規模プロセスであって、
Ｒ^１が必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；
Ｒ^２が水素、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；
Ｒ^３が、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５の各々が独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であるか；またはＲ^４およびＲ^５が介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個のさらなる環のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員環〜１０員環の環を形成し；
該プロセスは：
（ａ）以下；
（ｉ）式（ＩＩＩ）のボロン酸エステル：

であって、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５が上記のとおりであるボロン酸エステル；
（ｉｉ）式（Ｖ）の化合物：

であって、Ｙが離核性基であり、かつＲ^２およびＲ^３が上記のとおりである化合物；ならびに
（ｉｉｉ）溶媒であって、
（ａａ）水との低混和性を有する配位性エーテル溶媒；もしくは
（ｂｂ）水との低混和性を有するエーテル溶媒および配位性共溶媒；を含む溶媒；
を含む溶液を提供する工程と；
（ｂ）工程（ａ）の溶液を強力な、立体的に干渉される塩基を用いて処理して、式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体：

を形成する工程であって
Ｍ^＋が該塩基由来の陽イオンであり、かつＹおよびＲ^１〜Ｒ^５の各々が上記のとおりである工程と；
（ｃ）式（ＩＩ）の該ホウ素「アート」錯体とルイス酸とを、水との低混和性を有するエーテル溶媒を含む溶液中で接触させて、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物を形成する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目５１）
式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物：

を調製するための大規模プロセスであって、
Ｒ^１が必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；
Ｒ^２が水素、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；
Ｒ^３が、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって、２〜５個の炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群より選択された０〜２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された連結している鎖を形成し；
該プロセスは：
（ａ）以下；
（ｉ）式（ＶＩ）のボロン酸化合物：

であって、Ｒ^１が上記のとおりであるボロン酸化合物と；
（ｉｉ）式ＨＯ−Ｒ^４−Ｒ^５−ＯＨの化合物であって、Ｒ^４およびＲ^５が上記のとおりである、化合物；および
（ｉｉｉ）水との共沸混合物を形成する有機溶媒；
を含む溶液を提供する工程と；
（ｂ）水の共沸除去をしながら、工程（ａ）の溶液を加熱還流して、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５が上記のとおりである式（ＩＩＩ）のボロン酸エステル

を形成する工程と：
（ｃ）以下；
（ｉ）式（ＩＩＩ）のボロン酸エステル：
（ｉｉ）式（Ｖ）の化合物：

であって、Ｙが離核性基であり、かつＲ^２およびＲ^３が上記のとおりである化合物；ならびに
（ｉｉｉ）溶媒であって、
（ａａ）水との低混和性を有する配位性エーテル溶媒；もしくは
（ｂｂ）水との低混和性を有するエーテル溶媒および配位性共溶媒；を含む溶液を提供する工程と；
（ｄ）工程（ｃ）由来の溶液を強力な、立体的に干渉される塩基を用いて処理して、式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体：

を形成する工程であって
Ｍ^＋が該塩基由来の陽イオンであり、かつＹおよびＲ^１〜Ｒ^５の各々が上記のとおりである工程と；
（ｅ）式（ＩＩ）の該ホウ素「アート」錯体とルイス酸とを、水との低混和性を有するエーテル溶媒を含む溶液中で接触させて、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物を形成する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目５２）
前記立体的に干渉される塩基が式Ｍ^２Ｎ（Ｒ^＃）_２のアルカリ金属ジアルキルアミド塩基であり、Ｍ^２が、Ｌｉ、ＮａおよびＫからなる群より選択され、そして各々のＲ^＃が独立して分枝したまたは環状のＣ_３−６脂肪族である、項目５０または５１に記載のプロセス。
（項目５３）
工程（ａ）における前記有機溶媒が、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、項目５１に記載のプロセス。
（項目５４）
項目５１に記載のプロセスであって、工程（ａ）の有機溶媒が水との低混和性を有するエーテル溶媒である、プロセス。
（項目５５）
工程（ａ）および（ｃ）における溶液が各々同じエーテル溶媒を含む、項目５４に記載のプロセス。
（項目５６）
工程（ｂ）が式（ＩＩＩ）のボロン酸エステルを含む生成物溶液を提供し、そして工程（ｂ）由来の該生成物溶液が、式（ＩＩＩ）のボロン酸エステルの単離なしに工程（ｃ）において用いられる、項目５５に記載のプロセス。
（項目５７）
式（ＶＩＩ）のアミノボロン酸エステル化合物：

またはその酸付加塩を調製するための大規模プロセスであって、
Ｒ^１が、必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５の各々が独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であるか；またはＲ^４およびＲ^５が介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個のさらなる環のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員環〜１０員環の環を形成し；
該プロセスは：
（ａ）式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体：

であって
Ｙが離核性基であり；
Ｍ^＋が陽イオンであり；
Ｒ^２が水素であり；
Ｒ^３は離核性基であり；かつ
Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５の各々が上記のとおりである錯体を提供する工程と；
（ｂ）式（ＩＩ）の該ホウ素「アート」錯体とルイス酸とを、Ｒ^１〜Ｒ^５の各々が上記のとおりである式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物：

が得られる条件下で接触させる工程であって、該接触工程は、
（ｉ）水との低混和性を有する配位性エーテル溶媒；または
（ｉｉ）水との低混和性を有するエーテル溶媒および配位性共溶媒；
を含む反応混合物中で行われる工程と；
（ｃ）式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物を、Ｍ^１がアルカリ金属であって、各々のＲ^６が独立してアルキル、アラルキルおよびアリールからなる群より選択され、該アリールまたは該アラルキルのアリール部分は必要に応じて置換されている式Ｍ^１−Ｎ（Ｓｉ（Ｒ^６）_３）_２の試薬を用いて処理して、式Ｍ^１−Ｒ^３の副生成物ならびに各々のＧおよびＲ^１〜Ｒ^５が上記のとおりである式（ＶＩＩＩ）の化合物：

を形成する工程と；
（ｄ）該Ｇ基を除去して、式（ＶＩＩ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目５８）
工程（ｃ）における前記反応混合物が、有機溶媒を含み、前記副生成物Ｍ^１−Ｒ^３が低溶解度を有する、項目５７に記載のプロセス。
（項目５９）
Ｍ^１がＬｉでありかつＲ^３がＣｌである項目５８に記載のプロセス。
（項目６０）
工程（ｃ）における前記反応混合物が、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン、トルエンおよびそれらの混合物からなる群より選択される有機溶媒を含む、項目５９に記載のプロセス。
（項目６１）
工程（ｃ）における前記反応が、約−１００℃〜約５０℃の範囲の反応温度で行われる、項目５７に記載のプロセス。
（項目６２）
前記反応温度が、約−５０℃〜約２５℃の範囲内である、項目６１に記載のプロセス。
（項目６３）
前記反応温度が、約−３０℃〜約０℃の範囲内である、項目６１に記載のプロセス。
（項目６４）
工程（ｄ）が、酸を用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物を処理する工程と、酸付加塩として式（ＶＩＩ）の化合物を単離する工程とを包含する、項目５７に記載のプロセス。
（項目６５）
前記酸がトリフルオロ酢酸である、項目６４に記載のプロセス。
（項目６６）
工程（ｃ）が前記反応混合物を濾過して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む濾液を提供する工程をさらに包含する、項目５７に記載のプロセス。
（項目６７）
工程（ｃ）において式Ｍ^１−Ｎ（Ｓｉ（Ｒ^６）_３）_２の前記試薬が、テトラヒドロフランを含む溶液として反応混合物に添加され、かつ工程（ｃ）がさらに、該反応物を濾過する前に該テトラヒドロフランを除去する工程を包含する、項目６６に記載のプロセス。
（項目６８）
前記濾液が工程（ｄ）において直接用いられる、項目６６に記載のプロセス。
（項目６９）
項目５７に記載のプロセスであって、さらに以下の工程：
（ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物：

であって、
Ｐ^１がアミノ基ブロッキング部分であり；
Ｒ^７が水素、Ｃ_１−１０脂肪族、必要に応じて置換されたＣ_６−１０アリール、またはＣ_１−６脂肪族−Ｒ^８からなる群より選択され；そして
Ｒ^８がアルコキシ、アルキルチオ、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基、および必要に応じて保護されたアミノ、ヒドロキシおよびグアニジノ基からなる群より選択され；そして
ＸがＯＨまたは脱離基である、化合物；
とをカップリングさせて、各々のＰ^１、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７が上記のとおりである式（Ｘ）の化合物：

を形成する工程を包含する、プロセス。
（項目７０）
Ｐ^１が切断可能な保護基である、項目６９に記載のプロセス。
（項目７１）
項目７０に記載のプロセスであって、さらに以下の工程：
（ｆ）保護基Ｐ^１を切断して、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７の各々が上記のとおりである式（ＸＩ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程と；
（ｇ）式（ＸＩ）の化合物と、Ｐ^２がアミノ基ブロッキング部分であって、Ｘが脱離基である式Ｐ^２−Ｘの試薬とをカップリングさせて、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７の各々が上記のとおりである式（ＸＩＩ）の化合物：

を形成する工程と；
（ｈ）ボロン酸部分を脱保護して、Ｐ^１、Ｒ^１およびＲ^７の各々が上記のとおりである式（ＸＩＩＩ）の化合物：

またはそのボロン酸無水物を形成する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目７２）
式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）のアミノボロン酸エステル化合物：

またはその酸付加塩を調製するための大規模プロセスであって、
Ｒ^１が、必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５が介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたキラル環状ボロン酸エステルを形成し；
該プロセスは：
（ａ）式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のホウ素「アート」錯体：

であって、
Ｙが離核性基であり；
Ｍ^＋が陽イオンであり；
Ｒ^２が水素であり；
Ｒ^３は離核性基であり；かつ
Ｒ^４およびＲ^５が上記のとおりである錯体を提供する工程と；
（ｂ）式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の該ホウ素「アート」錯体とルイス酸とを、Ｒ^１〜Ｒ^５の各々が上記のとおりである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のボロン酸エステル化合物：

が得られる条件下で接触させる工程であって、該接触工程は、
（ｉ）水との低混和性を有する配位性エーテル溶媒；または
（ｉｉ）水との低混和性を有するエーテル溶媒および配位性共溶媒；
を含む反応混合物中で行われる工程と；
（ｃ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のボロン酸エステル化合物を、Ｍ^１がアルカリ金属であって、かつ各々のＧがアミノ基保護部分である式Ｍ^１−Ｎ（Ｇ）_２の試薬を用いて処理して、各々のＧおよびＲ^１〜Ｒ^５が上記のとおりである式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物：

を形成する工程と；
（ｄ）該Ｇ基を除去して、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目７３）
式（ＸＩＶ）の化合物：

またはそのボロン酸無水物を形成するための大規模プロセスであって、該プロセスが：
（ａ）Ｍ^＋がアルカリ金属である式（ＸＶ）のホウ素「アート」錯体：

を提供する工程と；
（ｂ）式（ＸＶ）の該ホウ素「アート」錯体とルイス酸とを、式（ＸＶＩ）のボロン酸エステル化合物：

が得られる条件下で接触させる工程であって、該接触工程は、水との低混和性を有するエーテル溶媒を含む反応混合物中で行われる工程と；
（ｃ）式（ＸＶＩ）のボロン酸エステル化合物を、Ｍ^１がアルカリ金属であって、かつ各々のＧが個々にまたは一緒になって、アミノ基保護基である式Ｍ^１−Ｎ（Ｇ）_２の試薬を用いて処理して、式（ＸＶＩＩ）の化合物：

を形成する工程と；
（ｄ）該Ｇ基を除去して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程と；
（ｅ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、
Ｐ^１が切断可能なアミノ基保護部分であり；かつ
ＸがＯＨまたは脱離基である
式（ＸＩＸ）の化合物：

とをカップリングさせて、Ｐ^１が上記のとおりである式（ＸＸ）の化合物：

を形成する工程と；
（ｆ）保護基Ｐ^１を除去して、式（ＸＸＩ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程と；
（ｇ）式（ＸＸＩ）の化合物と、ＸがＯＨまたは脱離基である式（ＸＸＩＩ）の試薬：

とをカップリングさせて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：

を形成する工程と；
（ｈ）該ボロン酸部分を脱保護して、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を形成する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目７４）
項目７３に記載のプロセスであって、以下の特徴（１）〜（５）のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる、プロセス：
（１）式（ＸＶ）のホウ素「アート」錯体において、Ｒ^３およびＹの両方がクロロである；
（２）前記カップリング工程（ｅ）が、以下の工程：
（ｉ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、ＸがＯＨである式（ＸＩＸ）の化合物とを、ジクロロメタン中に含まれる２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および三級アミンの存在下においてカップリングさせる工程と；
（ｉｉ）酢酸エチルでジクロロメタンを置換するように溶媒交換を行う工程と；
（ｉｉｉ）酢酸エチル溶液の水洗浄を行う工程と；を包含する；
（３）前記保護基除去工程（ｆ）が以下の工程：
（ｉ）酢酸エチルに含まれるＨＣｌを用いて式（ＸＸ）の化合物を処理する工程と；
（ｉｉ）該反応混合物に対してヘプタンを添加する工程と；
（ｉｉｉ）式（ＸＸＩ）の化合物を結晶化することによってそのＨＣｌ付加塩として単離する工程と；を包含する；
（４）前記カップリング工程（ｇ）が以下の工程：
（ｉ）式（ＸＸＩ）の化合物と２−ピラジン−カルボン酸とを、ジクロロメタン中に含まれるＴＢＴＵおよび三級アミンの存在下でカップリングさせる工程と；
（ｉｉ）酢酸エチルでジクロロメタンを置換するように溶媒交換を行う工程と；
（ｉｉｉ）酢酸エチル溶液の水洗浄を行う工程と；を包含する；
（５）前記ボロン酸脱保護工程（ｈ）が以下の工程：
（ｉ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と、有機ボロン酸アクセプターと、低級アルカノールと、Ｃ_５−８炭化水素溶媒と無機酸水溶液とを含む二相性混合物を提供する工程と；
（ｉｉ）該二相性混合物を撹拌して式（ＸＩＶ）の化合物を得る工程と；
（ｉｉｉ）該溶媒層を分離する工程と；
（ｉｖ）式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を有機溶媒中に抽出する工程と；を包含する。
（項目７５）
５つの特徴（１）〜（５）の全てによって特徴付けられる、項目７４に記載のプロセス。（項目７６）
項目７４に記載のプロセスであって、工程（ｈ）（ｉｉｉ）が：
（１）前記溶媒層を分離する工程と；
（２）前記水層を塩基性のｐＨに調節する工程と；
（３）有機溶媒を用いて該水層を洗浄する工程と；
（４）約８未満のｐＨまで該水層を調節する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目７７）
工程（ｈ）（ｉｉｉ）（３）において、前記水層がジクロロメタンで洗浄される、項目７６に記載のプロセス。
（項目７８）
項目７６に記載のプロセスであって、工程（ｈ）（ｉｖ）において、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物が、ジクロロメタン中に抽出され、前記溶媒が酢酸エチルに交換され、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物が、ヘキサンまたはヘプタンの添加によって結晶化される、プロセス。
（項目７９）
ヘキサンまたはヘプタンの添加が式（ＸＸＩＶ）の環状三量体ボロン酸無水物：

の結晶化を生じる、項目７８に記載のプロセス。
（項目８０）
式（ＸＩＶ）の化合物：

またはそのボロン酸無水物を形成するための大規模プロセスであって、以下の工程：
（ａａ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：

またはその酸付加塩と、
Ｐ^１が切断可能なアミノ基保護部分であり；かつ
ＸがＯＨまたは脱離基である；
式（ＸＩＸ）の化合物

とをカップリングさせて、Ｐ^１が上記のとおりである式（ＸＸ）の化合物：

を形成する工程であって、該カップリング工程（ａａ）が以下の工程：
（ｉ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、ＸがＯＨである式（ＸＩＸ）の化合物とを、ジクロロメタン中に含まれる２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および三級アミンの存在下においてカップリングさせる工程と；
（ｉｉ）酢酸エチルでジクロロメタンを置換するように溶媒交換を行う工程と；
（ｉｉｉ）酢酸エチル溶液の水洗浄を行う工程と；を包含する、工程と；
（ｂｂ）該保護基Ｐ^１を除去して式（ＸＸＩ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程であって、該保護基除去工程（ｂｂ）が以下の工程：
（ｉ）酢酸エチルに含まれるＨＣｌを用いて式（ＸＸ）の化合物を処理する工程と；
（ｉｉ）該反応混合物に対してヘプタンを添加する工程と；
（ｉｉｉ）式（ＸＸＩ）の化合物をそのＨＣｌ付加塩として結晶化することによって単離する工程と；を包含する工程と；
（ｃｃ）該式（ＸＸＩ）の化合物と、ＸがＯＨまたは脱離基である式（ＸＸＩＩ）の試薬

とをカップリングさせて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：

を形成する工程であって、該カップリング工程（ｃｃ）が以下の工程：
（ｉ）式（ＸＸＩ）の化合物と２−ピラジンカルボン酸とを、ジクロロメタン中に含まれるＴＢＴＵおよび三級アミンの存在下でカップリングさせる工程と；
（ｉｉ）酢酸エチルでジクロロメタンを置換するように溶媒交換を行う工程と；
（ｉｉｉ）酢酸エチル溶液の水洗浄を行う工程と；を包含する工程と；
（ｄｄ）該ボロン酸部分を脱保護して、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を形成する工程であって、該脱保護工程（ｄｄ）が以下の工程：
（ｉ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と、有機ボロン酸アクセプター、低級アルカノール、Ｃ_５−８炭化水素溶媒および無機酸水溶液を含む二相性混合物を提供する工程と；
（ｉｉ）該二相性混合物を撹拌して式（ＸＩＶ）の化合物を得る工程と；
（ｉｉｉ）該溶媒層を分離する工程と；
（ｉｖ）式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を有機溶媒中に抽出する工程と；を包含する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目８１）
項目８０に記載のプロセスであって、工程（ｄｄ）（ｉｉｉ）が：
（１）前記溶媒層を分離する工程と；
（２）前記水層を塩基性のｐＨに調節する工程と；
（３）有機溶媒を用いて該水層を洗浄する工程と；
（４）約８未満のｐＨまで該水層を調節する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目８２）
工程（ｄｄ）（ｉｖ）において、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物が、ジクロロメタン中に抽出され、前記溶媒が酢酸エチルに交換され、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物が、ヘキサンまたはヘプタンの添加によって結晶化される、項目８１に記載のプロセス。
（項目８３）
項目８２に記載のプロセスであって、ヘキサンまたはヘプタンの添加が式（ＸＸＩＶ）の環状三量体ボロン酸無水物：

の結晶化を生じる、プロセス。
（項目８４）
式（ＸＩＶ）の化合物：

またはそのボロン酸無水物を形成するための大規模プロセスであって、該プロセスは以下の工程：
（ａ）式（ＸＶ）のホウ素「アート」錯体：

を提供する工程であって、
Ｒ^３が離核性基であり；
Ｙが離核性基であり；かつ
Ｍ^＋がアルカリ金属である、工程と；
（ｂ）式（ＸＶ）の該ホウ素「アート」錯体とルイス酸とを式（ＸＶＩ）のボロン酸エステル化合物：

を得る条件下で接触させる工程であって、該接触工程が：
（ｉ）水との低混和性を有する配位性エーテル溶媒；または
（ｉｉ）水との低混和性を有するエーテル溶媒および配位性共溶媒；
を含む反応混合物中で行われる、工程と；
（ｃ）式（ＸＶＩ）の該ボロン酸エステル化合物を、式Ｍ^１−Ｎ（Ｓｉ（Ｒ^６）_３）_２の試薬であって、Ｍ^１がアルカリ金属であり、かつＲ^６が独立して、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群より選択され、ここで該アリールまたは該アラルキルのアリール部分が必要に応じて置換された試薬を用いて処理して、式（ＸＶＩＩ）の化合物：

を形成する工程と；
（ｄ）該（Ｒ^６）_３Ｓｉ基を除去して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程と；
（ｅ’）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、ＸがＯＨまたは脱離基である式（ＸＩＸａ）の化合物

とをカップリングさせて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物

を形成する工程と：
（ｆ’）ボロン酸部分を脱保護して、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を形成する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目８５）
項目８４に記載のプロセスであって、以下の特徴（１）〜（３）：
（１）式（ＸＶ）のホウ素「アート」錯体において、Ｒ^３およびＹの両方がクロロである；
（２）前記カップリング工程（ｅ’）が、以下の工程：
（ｉ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、ＸがＯＨである式（ＸＩＸａ）の化合物とを、ジクロロメタン中に含まれる２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および三級アミンの存在下においてカップリングさせる工程と；
（ｉｉ）酢酸エチルでジクロロメタンを置換するように溶媒交換を行う工程と；
（ｉｉｉ）酢酸エチル溶液の水洗浄を行う工程と；を包含する；
（３）前記ボロン酸脱保護工程（ｆ’）が以下の工程：
（ｉ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、有機ボロン酸アクセプター、低級アルカノール、Ｃ_５−８炭化水素溶媒および無機酸水溶液を含む二相性混合物を提供する工程と；
（ｉｉ）該二相性混合物を撹拌して式（ＸＩＶ）の化合物を得る工程と；
（ｉｉｉ）該溶媒層を分離する工程と；
（ｉｖ）式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を有機溶媒中に抽出する工程と；を包含する；
のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる、プロセス。
（項目８６）
項目８５に記載のプロセスであって、工程（ｆ’）（ｉｉｉ）が：
（１）前記溶媒層を分離する工程と；
（２）前記水層を塩基性のｐＨに調節する工程と；
（３）有機溶媒を用いて該水層を洗浄する工程と；
（４）約８未満のｐＨまで該水層を調節する工程と；
を包含する、プロセス。
（項目８７）
工程（ｆ’）（ｉｉｉ）（３）において、前記水層がジクロロメタンで洗浄される、項目８６に記載のプロセス。
（項目８８）
項目８６に記載のプロセスであって、工程（ｆ’）（ｉｖ）において、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物が、ジクロロメタン中に抽出され、前記溶媒が酢酸エチルに交換され、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物が、ヘキサンまたはヘプタンの添加によって結晶化される、プロセス。
（項目８９）
ヘキサンまたはヘプタンの添加が式（ＸＸＩＶ）の環状三量体ボロン酸無水物：

の結晶化を生じる、項目８８に記載のプロセス。
（項目９０）
式（ＸＸＩＶ）の化合物：

の少なくとも１キログラムを含む組成物であって、式（ＸＸＩＶ）の該化合物が、項目７３または８０に記載のプロセスに従って調製される、組成物。
（項目９１）
式（ＸＸＩＶ）の化合物

の少なくとも１キログラムを含む組成物であって、式（ＸＸＩＶ）の該化合物が、該組成物の少なくとも９９％（ｗ／ｗ）を構成する、組成物。
（発明の詳細）
本発明は、ボロン酸エステルおよび酸化合物の大規模生成のための改良された合成プロセスを提供する。これらのプロセスによって、先行技術の方法に比べて、収率および純度の向上、処理能力の向上、および取り扱いの容易さの向上が得られる。特に、本明細書に記載されるプロセスは、利用可能な製造能力の大きさによってのみ限定される、大規模の数キログラムの規模でのバッチ生産のために適切である。本発明のプロセスは、α−アミノボロン酸エステルおよび酸化合物を含む、キラルボロン酸エステルおよび酸化合物の合成のために特に有利である。規模にかかわらず、所望の産物は、極めて高い化学的かつ立体化学的な純度で生成される。

本明細書に引用される特許および科学文献は、当業者に利用可能である知識を確立するものである。他に規定しない限り、本明細書に用いられる全ての技術的および科学的な用語は、本発明が関連する当該分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と同様または等価である方法および材料が、本発明の実施または試験において用いられ得るが、好ましい方法および材料が本明細書に記載される。本明細書に引用される、発行された特許、出願および引用文献は、各々が詳細にかつ個々に参照によって援用されるように示されるのと同じ程度まで参照によって本明細書に援用される。矛盾する場合、定義を含む本発明の開示が上回る。さらに、材料、方法および実施例は、例示のみであって、限定するつもりはない。

「約、およそ（ａｂｏｕｔ）」という用語は、本明細書において用いて、約（ほぼ、およそ）（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、〜の範囲の、大体（おおよそ）（ｒｏｕｇｈｌｙ）、またはおよそ（おおよそ）（ａｒｏｕｎｄ）を意味する。「約」という用語を数値の範囲と組み合わせて用いる場合、示した数値の上下の境界を拡大することによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語を本明細書において用いる場合、１０％の分散で言及した値の上下の数値を修飾する。

「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語を本明細書で用いる場合、「限定はしないが、〜を含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ，ｂｕｔ ｉｓ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」ことを意味する。

「脂肪族（ａｌｉｐｈａｔｉｃ）」という用語を本明細書において用いる場合、直鎖、分枝鎖、または環状のＣ_１−１２炭化水素であって、完全に飽和されているか、または１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族の基としては、飽和または不飽和の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびその混成体、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。種々の実施形態では、脂肪族基は１〜１２個、１〜８個、１〜６個または１〜４個の炭素を有する。

「アルキル（ａｌｋｙｌ）」、「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」、および「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」という用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として用いて、１、２または３つの置換基で必要に応じて置換される、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝した鎖の脂肪族基をいう。本発明の目的のために、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、分子の残りに対して脂肪族基を結合する炭素原子が飽和炭素原子である場合に用いられる。しかし、アルキル基は、他の炭素原子では不飽和を含んでもよい。従って、アルキル基としては、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。

本発明の目的のためには、「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」という用語は、分子の残りに対して脂肪族基を結合する炭素原子が炭素−炭素間の二重結合の一部を形成する場合に用いられる。アルケニル基としては、限定はしないが、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニルおよび１−ヘキセニルが挙げられる。本発明の目的については、「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」という用語は、分子の残りに対して脂肪族基を結合する炭素原子が炭素−炭素間の三重結合の一部を形成する場合に用いられる。アルキニル基としては、限定はしないが、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニルおよび１−ヘキシニルが挙げられる。

「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、カルボシクロ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）または「炭素環の、炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、単独で用いて、またはそれより大きい部分の一部として用いて、飽和したまたは部分的に不飽和の、３〜１４員の環状脂肪族環系を意味し、この脂肪族環系は必要に応じて置換される。シクロアルキル基としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが挙げられる。ある実施形態では、シクロアルキルは３〜６個の炭素を有する。「シクロアルキル」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環の、炭素環式」という用語はまた、ラジカルまたは結合点が脂肪族環の上にある、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルのような、１つ以上の芳香族または非芳香族の環に縮合される脂肪族環を包含する。

「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」、「ハロアルケニル（ｈａｌｏａｌｋｅｎｙｌ）」および「ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｋｏｋｙ）」という用語は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基をいう。本明細書において用いる場合、「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」または「ハロ（ｈａｌｏ）」という用語は、Ｆ、Ｃ、ＢｒまたはＩを意味する。他に示さない限り、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」、「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」および「アルコキシ（ａｌｋｏｋｙ）」という用語は、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルコキシ基を包含し、これには詳細には、１〜５のフッ素原子を有するものが挙げられる。

「アリール（ａｒｙｌ）」および「アー（ａｒ−）」という用語を、単独でまたはより大きい部分の一部として用いて、例えば、「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」、「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）」または「アリールオキシアルキル（ａｒｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ）」は、必要に応じて置換される、１〜３個の芳香族環を含むＣ_６−１４芳香族部分をいう。好ましくは、アリール基は、Ｃ_６−１０アリール基である。アリール基としては、限定はしないが、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられる。本明細書において用いる場合、「アリール（ａｒｙｌ）」という用語はまた、芳香族環が１つ以上の非芳香族環に縮合されている基、例えば、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルであって、ラジカルまたは結合点が芳香族環の上にある基を包含する。「アリール（ａｒｙｌ）」という用語は、「アリール環（ａｒｙｌ ｒｉｎｇ）」という用語と交換可能に用いられ得る。

「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」または「アリールアルキル（ａｒｙｌａｌｋｙｌ）」基とは、そのいずれかが独立して必要に応じて置換される、アルキル基に対して共有結合されたアリール基を包含する。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキルであり、これには、限定はしないが、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。

「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」および「ヘテロア−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語を、単独で、またはそれより大きい部分（例えば、ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｙｌ）または「ヘテロアラルコキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｏｋｙ）」）の一部として用いて、とは、５〜１４環の原子、好ましくは、５、６、９または１０個の環の原子を有する基；環状のアレイで共有される６、１０または１４個のπ電子を有する基；そして炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロアリール基としては、限定はしないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキザゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチルジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニルおよびフェナジニルが挙げられる。「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」および「ヘテロア（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は本明細書において用いる場合また、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上である、芳香族複素環が１つ以上の非芳香族環に縮合されている基を包含する。非限定的な例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」という用語は、「ヘテロアリール環（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｒｉｎｇ）」という用語、または「芳香族複素環式（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）」という用語と交換可能に用いられ得、この用語のいずれも必要に応じて置換される環を包含する。「ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｙｌ）」という用語は、アルキルおよびヘテロアリール部分が独立して必要に応じて置換される、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいう。

本明細書において用いる場合、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、または「複素環式ラジカル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒａｄｉｃａｌ）」という用語は、安定な５員〜７員の単環または７員〜１０員の二環式複素環部分であって、飽和されているかまたは部分的に不飽和であり、かつさらに炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１つ以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有し、この窒素およびイオウのヘテロ原子が必要に応じて酸化され、かつ窒素原子が必要に応じて四級化される複素環部分を指す。この複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合されてもよく、それによって安定な構造が生じ、そしてこの環原子のいずれかが必要に応じて置換されてもよい。このような飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定はしないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサアゼピニル、チアアゼピニルおよびモルホリニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書において用いる場合また、非芳香族ヘテロ原子含有環が１つ以上の芳香族環または非芳香族環、に縮合されている基（例えば、インドリニル、クロマニル、フェナンチリジニルまたはテトラヒドロキノリニル）であって、ここでラジカルまたは結合点がこの非芳香族ヘテロ原子含有環の上にある基を包含する。「ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｌ）」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されるアルキル基であって、このアルキルおよびヘテロシクリル部分が独立して必要に応じて置換される基をいう。

本明細書において用いる場合、「部分的に不飽和（ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ）」という用語は、環の原子の間の少なくとも１つの二重結合または三重結合を包含する環部分をいう。「部分的に不飽和」という用語は、１つまたは複数の不飽和部位を有する環を包含するものとするが、本明細書に記載されるように、アリールまたはヘテロアリール部分を包含することは意図しない。

本明細書において用いる場合、「飽和した（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、指定された部分の１つ以上の水素原子が置換され、ただしこの置換が安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物を生じる条件で置換されていることを意味する。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、４０℃以下の温度で、湿度も他の化学的に反応性の条件もない状態で、少なくとも１週間維持した場合、化学構造が実質的に変更されない化合物、または本発明の合成プロセスに有用であるのに十分長く、完全な長さを維持する化合物である。本明細書において用いる場合、「１つ以上の置換（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）」という句は、安定性および化学的実現性の上記の条件が満たされる条件のもとで、１つの置換から利用可能な結合部位の数に基づいて可能である最大数の置換までの数の置換をいう。

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどにおけるアリール部分を含む）基、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどにおけるヘテロアリール部分を含む）基は、１つ以上の置換基を含んでもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換の例としては、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ^＊、−ＯＲ^＊、―ＳＲ^Ｏ、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−ＮＲ^＋Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＮＲ^＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−ＮＲ^＋ＣＯ_２Ｒ^Ｏ、−Ｏ−ＣＯ_２Ｒ^＊、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＣＯ_２Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｏ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、および−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２が挙げられる。各々のＲ^＋は独立して、Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＣＯ_２Ｒ^＊、および−ＳＯ_２Ｒ^＊からなる群より選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ^＋は、その窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２環のヘテロ原子を有する、５〜８員の芳香族または非芳香族環を形成する。各々のＲ^＊は独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。各々のＲ^Ｏは独立して、必要に応じて置換された脂肪族基またはアリール基である。

脂肪族基はまた、１つ以上の置換基で置換されてもよい。脂肪族基のまたは非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基の例としては、限定はしないが、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記されたものが挙げられる。

本発明者らは、ルイス酸が促進したホウ素「アート」錯体の転移について以前に記載された手順を特徴付ける、厳密に乾燥された設備、溶媒および試薬についての要件が、水との混和性が低いエーテル溶媒の使用によって省略され得るということを発見した。驚くべきことに、このような溶媒の使用によって、収率も純度も悪化することなく反応を数キログラム規模で行うことが可能になる。本質的に、反応の規模は、利用可能な製造能力の大きさによってのみ制限される。

従って１局面では、本発明は、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物：

を調製するための大規模プロセスを提供し、ここで：
Ｒ^１が必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；
Ｒ^２が水素、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；
Ｒ^３が、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５の各々が独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であるか；またはＲ^４およびＲ^５が介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個のさらなる環のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員環〜１０員環の環を形成する。

このプロセスは以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：

のホウ素「アート」錯体を提供する工程であって、
Ｙは離核性基であり；
Ｍ^＋が陽イオンであり；そして
Ｒ^１〜Ｒ^５の各々が上記に規定されるとおりである工程と；
（ｂ）式（ＩＩ）のこのホウ素「アート」錯体とルイス酸とを式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物が得られる条件下で接触させる工程であって、この接触工程は
（ｉ）水との低混和性を有する配位性エーテル溶媒；もしくは
（ｉｉ）水との低混和性を有するエーテル溶媒および配位性共溶媒；
を含む反応混合中で行われる工程と；
を包含する。

ホウ素「アート」錯体のルイス酸が促進した転移について以前に報告されたプロセスは、水と十分に混和性であるエーテル溶媒、テトラヒドロフランを使用する。これらのプロセスにおいて厳格に乾燥された装備、溶媒および試薬を使用できなければ、ジアステレオマー比の劇的な低下が生じる。詳細には吸湿性のルイス酸は代表的には、反応中での使用の直前に直火で乾燥されなければならない。湿度に過敏な反応を行うための技術は当業者には周知であり、実験室規模では慣用的に実施されるが、このような反応は費用がかさみかつ大規模化が困難である。

さらに、先行技術のプロセスで試みた大規模化では、生成物のボロン酸エステル化合物のワークアップおよび単離の間にジアステレオマー比のさらなる悪化が頻繁に生じる。ＭａｔｔｅｓｏｎおよびＥｒｄｉｉｋ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２：１０８３（１９８３）は、遊離のハロゲン化物イオンに対するα−ハロボロン酸エステル生成物の曝露がα炭素中心でエピマー化を生じることを報告している。理論によって束縛されることは望まないが、本発明者らは、反応のワークアップおよび／または引き続く工程の間に、エピマー化が特に問題であると考えている。例えば、エピマー化は、テトラヒドロフラン溶媒を除去して、水不混和性の溶媒と交換するための反応混合物の濃縮の間に生じると考えている。テトラヒドロフランの完全な除去ができないことも、引き続く水での洗浄の間にジアステレオマー比に対して負に影響する。これらの工程の間のハロゲン化物イオンに対するこの生成物の曝露は、特に反応が大規模に行われる場合には、回避することが困難である。

本発明者らは、ホウ素「アート」錯体の転移が水との混和性が低いエーテル溶媒中で有利に行われるということを発見している。この溶媒の使用によって、水での洗浄の前の溶媒交換の必要性をなくし、そして有機物溶解性の生成物は、大規模で行われてさえ、洗浄の間に水性のハロゲン化物イオンから効率的に遮蔽される。好ましくは、エーテル溶媒中の水の溶解度は、約５％（ｗ／ｗ）未満、さらに好ましくは約２％（ｗ／ｗ）未満である。種々の実施形態では、水との混和性が低いエーテル溶媒は、反応混合物のうち少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％（ｖ／ｖ）を構成する。

エーテル溶媒は好ましくは、大規模生成における慣用的な使用に適切であるものである。本明細書において用いる場合、「大規模（ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ）」という用語は、少なくとも１つの出発物質の少なくとも約５モルを利用する反応をいう。好ましくは大規模プロセスは、少なくとも１つの出発物質の少なくとも約１０、２０、５０または１００モルを利用する。

本発明の目的に関しては、「エーテル（ｅｔｈｅｒ）」という用語は、２つの炭素原子に結合された酸素原子を有することで特徴付けられる任意のクラスの化合物を指す。「エーテル溶媒（ｅｔｈｅｒ ｓｏｌｖｅｎｔ）」は、所望の反応温度で液体型で存在し、かつ反応の出発物質（単数または複数）および／または生成物（単数または複数）を溶解し得るエーテル化合物である。本発明のプロセスにおける使用に適切なエーテル溶媒の非限定的な例としては、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、およびイソプロピルエーテルが挙げられる。

１実施形態では、反応混合物はさらに、配位性共溶媒を含む。別の実施形態では、水との混和性が低いエーテル溶媒は、十分に配位性であって、配位性の共溶媒が不必要である。本発明の目的に関しては、「配位性共溶媒（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）」および「配位性溶媒（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ）」という用語は、ルイス酸を配位し得、その反応のイオン性成分を溶媒和させ得る溶媒を指す。ヒンダード（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）エーテル溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルは、配位性が乏しく、そして好ましくは、配位性共溶媒とともに用いられる。本発明の実施における使用に適切な配位性共溶媒の非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、およびそれらの混合物が挙げられる。

ある実施形態では、反応混合物は、少なくとも約５％または少なくとも約１０％（ｖ／ｖ）の配位性共溶媒を含む。好ましくは、反応混合物中に存在する水混和性の配位性共溶媒の量は、反応またはワークアップの間の相分離を妨害するほどの大きさではない。種々の実施形態では、配位性共溶媒は、反応混合物の約２０％、約１５％、または約１０％（ｖ／ｖ）以下を構成する。

本明細書において用いる場合、「離核性（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｉｃ）」という用語は、本発明のプロセスの転移条件下で求核性の置換を受け得る任意の基をいう。このような離核性の基は、当該分野で公知である。好ましくは、離核性の基はハロゲン、より好ましくはクロロまたはブロモである。式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体を式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物へ変換する転移反応の経過において、離核性基Ｙは、Ｙ⁻として遊離される。例えば、Ｙがクロロである場合、塩化物イオンは工程（ｂ）で遊離される。

変数のＭ^＋は、式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体における負に荷電された四価のホウ素原子の任意の陽イオン性の対イオンである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｍ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択される。当業者は、塩Ｍ^＋Ｙ⁻が、工程（ｂ）の転移反応における副生成物として形成されることを認識する。

変数のＲ^１は好ましくは、良好な移動性の適性を有する基である。ある実施形態では、Ｒ^１はＣ_１−８脂肪族、Ｃ_６−１０アリール、または（Ｃ_６−１０アリール）（Ｃ_１−６脂肪族）であり、その基のいずれかが必要に応じて置換されている。特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１−４脂肪族、特にイソブチルである。

変数のＲ^２は好ましくは、水素、離核性の基、または必要に応じて置換されたＣ_１−８脂肪族、Ｃ_６−１０アリール、または（Ｃ_６−１０アリール）（Ｃ_１−６脂肪族）基である。可変性のＲ^３は好ましくは、離核性の基、または必要に応じて置換されたＣ_１−８脂肪族、Ｃ_６−１０アリール、または（Ｃ_６−１０アリール）（Ｃ_１−６脂肪族）基である。当業者は、官能性の置換基は、この官能性の置換基が式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体の形成を妨害しないという条件であれば、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３のいずれに存在してもよいということを理解する。

本発明の１実施形態は、Ｒ^３が離核性の基である式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物を調製するためのプロセスに関する。このような化合物は、下記のとおり、α−アミノボロン酸エステルおよび酸化合物を含む、α置換されたボロン酸エステルおよび酸化合物の合成のための中間体として有用である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^３は離核性の基であり、Ｒ^２は水素である。

変数のＲ^４およびＲ^５は、同じであっても異なってもよい。ある実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５は、直接結合され、その結果Ｒ^４およびＲ^５は介在する酸素およびホウ素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなる環ヘテロ原子を有し得る、必要に応じて置換された、５員〜１０員の環を形成する。ある実施形態では、この環は、５員または６員の環、好ましくは５員の環である。

本発明は、Ｒ^４およびＲ^５が直接結合されて一緒にキラル部分である、式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体のルイス酸促進転移に特に有利である。本発明の１実施形態は、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素原子がキラル中心である式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物を提供するためのこのようなキラルホウ素「アート」錯体の転移に関する。この転移反応は好ましくは、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分による高い程度の立体方向で進んで、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分におけるキラル中心に対して少なくとも約９６：４のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素原子でジアステレオマー比を有する式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物を提供する。好ましくはこのジアステレオマー比は少なくとも約９７：３である。

「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」、「エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」、「ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）」、「エピマー（ｅｐｉｍｅｒ）」および「キラル中心（ｃｈｉｒａｌ ｃｅｎｔｅｒ）」という用語は、各々の意味に従って本明細書において用いられて、当業者による通常の用法で示される。従って、立体異性体とは、同じ原子連結性を有するが、原子の空間配列は異なる化合物である。エナンチオマーは鏡像関係を有する立体異性体であり、すなわち全ての対応するキラル中心で立体化学的な配置が反対である。ジアステレオマーは、２つ以上のキラル中心を有する立体異性体であり、対応するキラル中心のうち全てではないが少なくとも１つの立体化学的配置が反対であるという点でお互いとは異なる。エピマーは、１つだけのキラル中心で立体化学的配置が異なるジアステレオマーである。

本明細書において用いる場合、「ジアステレオマー比（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ
ｒａｔｉｏ）」という用語は、同じ分子の第二のキラル中心に対して、１つのキラル中心で立体化学的配置が異なるジアステレオマーの間の比をいう。例えば、２つのキラル中心を有する化学構造によって、４つの可能性のある立体異性体：Ｒ^＊Ｒ、Ｒ^＊Ｓ、Ｓ^＊Ｒ、およびＳ^＊Ｓが得られ、ここで星印は、各々の立体異性体における対応するキラル中心を示す。立体異性体のこのような混合物のジアステレオマー比は、１つのジアステレオマーおよびそのエナンチオマー対他のジアステレオマーおよびそのエナンチオマーの比＝（Ｒ^＊Ｒ＋Ｓ^＊Ｓ）：（Ｒ^＊Ｓ＋Ｓ^＊Ｒ）である。

当業者は、分子が３つ以上のキラル中心を有する場合、さらなる立体異性体が可能であることを理解する。本発明の目的に関しては、「ジアステレオマー比（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ ｒａｔｉｏ）」という用語は、複数のキラル中心を有する化合物に関して、２つのキラル中心を有する化合物に関して有するのと同じ意味を有する。従って、「ジアステレオマー比」という用語は、特定されたキラル中心でＲ^＊ＲまたはＳ^＊Ｓ配置を有する全ての化合物対この特定のキラル中心でＲ^＊ＳまたはＳ^＊Ｒ配置を有する全ての化合物の比を指す。便宜上、この比は、第二の特定されたキラル中心に対する、星印を付けた炭素でのジアステレオマー比として本明細書においては言及される。

このジアステレオマー比は、特定のキラル中心で種々の相対的な立体化学配置を有するジアステレオマー化合物の間を識別するために適切な任意の分析方法によって測定され得る。このような方法としては、限定はしないが、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、および高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法が挙げられる。

上記のように、本発明の１実施形態は、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分におけるキラル中心に対して少なくとも約９６：４というＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素原子でのジアステレオマー比を有する式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物を提供するプロセスに関する。当業者は、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分は、２つ以上のキラル中心をそれ自体が含み得るということを認識する。Ｒ^４−Ｒ^５が２つ以上のキラル中心を有する場合、これは好ましくは高いジアステレオマー純度を有し、そしてＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素原子でのジアステレオマー比は、Ｒ^４−Ｒ^５におけるキラル部分のいずれか１つに対して測定され得る。

本発明のプロセスでは、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分は好ましくは、高レベルのエナンチオマー純度を有する。本発明の目的については、「エナンチオマー純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｐｕｒｉｔｙ）」という用語を用いて、「エナンチオマー過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）」を意味し、これは、主なエナンチオマーがマイナーなエナンチオマーより過剰である量であり、全体のパーセンテージとして表される。好ましくは、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分は、少なくとも約９８％、さらに好ましくは少なくとも約９９％、それよりさらに好ましくは少なくとも９９．５％、そして最も好ましくは少なくとも約９９．９％のエナンチオマー純度を有する。

Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分が極めて高いエナンチオマー純度を有する場合、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素原子でのジアステレオマー比は、その中心でのエピマー比に近似し、すなわち、ジアステレオマー≡（Ｒ^＊Ｒ）：（Ｓ^＊Ｒ）または（Ｒ^＊Ｓ）：（Ｓ^＊Ｓ）≡（Ｒ^＊）：（Ｓ^＊）である。本明細書において用いる場合、「エピマー比（ｅｐｉｍｅｒｉｃ ｒａｔｉｏ）」という用語は、所定のキラル中心で１つの絶対的な立体化学的配置を有する生成物対対応するキラル中心で反対の絶対的な立体化学配置を有する生成物の比を指す。好ましくは、この生成物は、全ての他の対応するキラル中心で同一の立体化学的配置を有する。従って、１実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のボロン酸エステルを得るための式（ＩＩ）のキラルホウ素「アート」錯体の転移に関し、ここでＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素原子でのエピマー比は、少なくとも約９６：４、さらに好ましくは少なくとも約９７：３である。

本発明の実施における使用に適切なルイス酸は、離核性基と錯化してＲ^１の移動の際にその置換を容易にし得るルイス酸である。好ましくは、ルイス酸はさらに、ホウ素に結合された酸素原子と配位し得る。適切なルイス酸の非限定的な例としては、臭化亜鉛、塩化亜鉛、臭化第二鉄および塩化第二鉄が挙げられる。特定の好ましい実施形態では、ルイス酸は塩化亜鉛である。

接触工程は好ましくは、低温で行われるが、周囲温度または高温で行われてもよい。適切な反応温度の選択は主に、使用されるルイス酸に、そして同様にＲ^１部分の移動適性に依存する。当業者は、用いられる反応条件の観点から適切な温度を選択し得る。

いくつかの実施形態では、接触工程は、少なくとも約−１００℃、−７８℃または−６０℃の反応温度で行われる。ある実施形態では、接触工程は、約８０℃、４０℃または３０℃以下の反応温度で行われる。これらの高温および低温を包含する任意の範囲が、本発明の範囲内に包含される。好ましくは、この接触工程は、約−１００℃〜約８０℃、約−７０℃〜約４０℃、約−６０℃〜約３０℃、または約−５０℃〜約３０℃の範囲の反応温度で行われる。特定の好ましい実施形態では、この接触工程は、低温で、好ましくは約−７０℃〜約−３０℃の範囲で開始され、ついでこの反応混合物は、好ましくは周囲温度まで温められる。

驚くべき事に、本発明のプロセスは、転移反応自体の間の水の存在を回避するために特別な注意は必要としない。ある実施形態では、ジアステレオマー比の悪化が最小である、湿性のルイス酸を使用する。ルイス酸について用いる場合、「湿性（ｍｏｉｓｔ）」という用語は、ルイス酸の水含量が約１００、２００、５００または１，０００ｐｐｍより大きいことを意味する。著しい事に、ルイス酸は、ジアステレオマー比に有害な影響なしに水溶液の形態で反応混合物に添加さえされ得る。

従って、ある実施形態では、本発明のプロセスは、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体および
（ｉ）水との混和性が低い配位性エーテル溶媒；または
（ｉｉ）水との混和性が低いエーテル溶媒および配位性共溶媒；
を含む溶液を提供する工程と；
（ｂ）工程（ａ）の溶液に対して、水およびルイス酸を含むルイス酸溶液を添加する工程；
を包含する。

いくつかの他の実施形態では、このルイス酸溶液はテトラヒドロフランおよびルイス酸を含む。

従って、先行技術のプロセスとは異なり、本発明のプロセスは大規模の生成に容易に適合できる。種々の実施形態では、式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体の少なくとも約５、１０、２０、５０、１００、５００または１０００モルを、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物が得られる条件下でルイス酸と接触させる。本発明はさらに、本明細書において上記されるような、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物、および水との低混和性を有するエーテル溶媒を含む組成物を提供する。この組成物は好ましくは、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物の少なくとも約５、１０、２０、５０、１００、５００または１０００モルを含む。特定の実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５は一緒になって、キラル部分であり、そしてこの組成物に存在する式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分におけるキラル中心に対して、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素原子での少なくとも約９６：４というジアステレオマー比を有する。

反応のワークアップは好ましくは、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物を含む残渣を得るために、水溶液での反応混合物の洗浄および溶媒の除去によるこの洗浄された反応混合物の濃縮を包含する。好ましくは、この残渣は、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物の少なくとも約５、１０、２０、５０、１００、５００または１０００モルを含む。これらの実施形態では、Ｒ^４−Ｒ^５がキラル部分である場合、この残渣に存在する式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物は好ましくは、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分におけるキラル中心に対して、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素原子での少なくとも約９６：４というジアステレオマー比を有する。さらに好ましくは、このジアステレオマー比は少なくとも約９７：３である。

式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体は、任意の公知の方法によって調製され得るが、好ましくは、式（ＩＩＩ）のボロン酸エステル：

と、式（ＩＶ）の試薬：

との反応によって調製され、
ここでＭ^＋、ＹおよびＲ^１〜Ｒ^５の各々は、式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体について上記されたとおりである。ある実施形態では、この反応は、少なくとも約−１００℃、−７８℃または−６０℃の反応温度で行われる。ある実施形態では、この反応は、約０℃、−２０℃、または−４０℃以下の反応温度で行われる。これらの高温および低温を包含する任意の範囲が、本発明の範囲内に包含される。好ましくは、この反応は、約−１００℃〜約０℃、約−７８℃〜約２０℃、または約−６０℃〜約−４０℃の範囲の反応温度で行われる。ある実施形態では、式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体は、水との低混和性を有するエーテル溶媒を含む溶液中で調製され、そしてこの反応混合物は、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物への転移を果たすためにルイス酸で直接処理される。

ある実施形態では、式（ＩＶ）の試薬は、インサイチュで形成される。このような実施形態は以下の工程を包含する：
（ｉ）上記のような式（ＩＩＩ）のボロン酸エステルと、Ｒ^２およびＲ^３が式（ＩＶ）の試薬について上記されたとおりの式（Ｖ）：

とを含む溶液を提供する工程と；
（ｉｉ）強力な立体的に障害された塩基を用いてこの溶液を処理して式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体を形成する工程。

ある実施形態では、立体的に障害された塩基が式Ｍ^２Ｎ（Ｒ^＃）_２のアルカリ金属ジアルキルアミド塩基であって、ここでＭ^２はＬｉ、ＮａまたはＫであり、そして各々のＲ^＃が独立して、分枝したかまたは環状のＣ_３−６脂肪族である。式（ＩＶ）の試薬のインサイチュ形成は、式（ＩＶ）の試薬の不安定性に起因して、Ｙが離核性の基である実施形態において特に有利である。

式（ＩＩＩ）のボロン酸エステルは、任意の公知の方法によって調製されてもよいが、代表的には、対応するボロン酸化合物のエステル化によって、例えば、Ｂｒｏｗｎら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２：１３１１〜３１６（１９８３）に記載の方法によって調製される。式（ＩＩＩ）の環状ボロン酸エステルは好ましくは以下によって調製される：
（ａ）以下：
（ｉ）式Ｒ^１−Ｂ（ＯＨ）_２のボロン酸化合物と；
（ｉｉ）式ＨＯ−Ｒ^４−Ｒ^５−ＯＨの化合物であって、Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって、２〜５個の炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳからなる群より選択された０〜２個のヘテロ原子を含む必要に応じて置換された連結鎖である化合物と；
（ｉｉｉ）水との共沸混合物を形成する有機溶媒と；
を含む溶液を提供する工程と；
（ｂ）水の共沸除去をしながら、この溶液を加熱還流する工程。

Ｒ^４およびＲ^５に関して用いる場合、「連結鎖（ｌｉｎｋｉｎｇ ｃｈａｉｎ）」という用語は、Ｒ^４およびＲ^５が結合される酸素原子を連結する原子の最も短い直鎖をいう。この連結鎖は必要に応じて任意の鎖原子で置換され、そして１つ以上の鎖原子がまた、直鎖の連結鎖に対するスピロであるか、縮合されるか、または架橋している環系の一部を形成し得る。一例として、限定はしないが、ある実施形態では、式ＨＯ−Ｒ^４−Ｒ^５−ＯＨの化合物は、以下の構造：

を有するピナンジオールである。ある実施形態では、この連結鎖Ｒ^４−Ｒ^５は、２つの炭素原子を含み、これが一緒になってビシクロ［３．１．１］ヘプタン環系の片側を形成し、そしてその一方はさらにメチル基で置換される。

ある実施形態では、式ＨＯ−Ｒ^４−Ｒ^５−ＯＨの化合物は、キラルジオールであり、好ましくは高いジアステレオマー純度およびエナンチオマー純度を有するものである。当業者は、このような実施形態で、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３を保有する炭素での立体化学的配置を指向するために、式ＨＯ−Ｒ^４−Ｒ^５−ＯＨの化合物がキラル補助として使用されるということを理解する。有機合成におけるキラル補助として有用なキラルジオールは、当該分野で周知である。非限定的な例としては、２，３−ブタンジオール、好ましくは（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−２，３−ブタンジオール；ピナンジオール、好ましくは（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）−（−）−ピナンジオールまたは（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオール；１，２−シクロペンタンジオール、好ましくは（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−１，２−シクロペンタンジオールまたは（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ｔｒａｎｓ−１，２−シクロペンタンジオール；２，５−ヘキサンジオール、好ましくは（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ヘキサンジオールまたは（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ヘキサンジオール；１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール、好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオールまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール；ヒドロベンゾイン、好ましくは（Ｓ，Ｓ）−（−）−ヒドロベンゾインまたは（Ｒ，Ｒ）−（＋）−ヒドロベンゾイン；２，４−ペンタンジオール、好ましくは（Ｒ，Ｒ）−（−）−２，４−ペンタンジオールまたは（Ｓ，Ｓ，）−（＋）−２，４−ペンタンジオール；エリスロニックγ−ラクトン、好ましくは、Ｄ−エリスロニックγ−ラクトンが挙げられる。炭水化物、例えば、１，２，５，６−対称的保護マンニトールもキラルジオールとして用いられ得る。

エステル化反応における使用に適切な有機溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、およびその混合物が挙げられる。ある実施形態では、この有機溶媒はエーテル溶媒、好ましくは、水との低混和性を有するエーテル溶媒である。特定の好ましい実施形態では、エステル化反応は、水との低混和性を有するエーテル溶媒中で行い、そして式（ＩＩＩ）のボロン酸エステルを含む生成物溶液を、ボロン酸エステルの単離なしに、直接次の工程に用いる。

上記で注記したとおり、本発明のプロセスにより初めて、ジアステレオマー比の有意な悪化なしに大規模反応ワークアップが実施可能となる。従って、別の局面では、本発明は、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物：

の少なくとも約５、１０、２０、５０、１００、５００または１０００モルを含む組成物を提供し、
ここで：
Ｒ^１が必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；
Ｒ^２が水素、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；
Ｒ^３が、離核性基、または必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５が介在する酸素およびホウ素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個のさらなる環のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員環〜１０員環のキラル環を形成し；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が結合される炭素原子が、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分におけるキラル中心に対して、少なくとも約９６：４、好ましくは少なくとも約９７：３のジアステレオマー比を有する、キラル中心である。

Ｒ^１〜Ｒ^３の好ましい値は上記のとおりである。好ましくは、溶媒は、本発明のこの局面による組成物の約３０％（ｗ／ｗ）、２０％（ｗ／ｗ）、１０％（ｗ／ｗ）または５％（ｗ／ｗ）未満を構成する。ある実施形態では、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物は、この組成物の少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、８０％（ｗ／ｗ）、９０％（ｗ／ｗ）または９５％（ｗ／ｗ）を構成する。

１実施形態は、以下の特徴のうちの少なくとも１つが存在する上記の組成物に関している：
（ａ）Ｒ^３はクロロである；
（ｂ）ボロン酸エステル化合物（Ｉ）が

である；
（ｃ）Ｒ^２が水素である；そして
（ｄ）Ｒ^１がＣ_１−４脂肪族である。

この組成物中に存在する式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物の全てが、単回のバッチの試行で生成され得る。本発明の目的に関しては、「バッチ試行（ｂａｔｃｈ ｒｕｎ）」という用語は、合成プロセスの遂行をいい、ここではこのプロセスの各工程は一回しか行われない。好ましくは、この組成物に存在する式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物は、本発明の第一の局面によるプロセスの単回バッチの試行で調製される。当業者は大規模プロセスの単回バッチ試行による所定の量の生成物の調製がさらに効率的であり、そして小規模プロセスの繰り返しの遂行による同じ量の生成物の調製よりも均一な生成物を提供することを理解する。

Ｒ^３が離核性の基である式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物は、α−アミノボロン酸エステル化合物の合成のための中間体として有用である。従って、別の局面では、本発明は、好ましくは以下の工程を含むプロセスによって、αアミノボロン酸エステルを調製するための大規模プロセスを提供する：
（ａ）式（ＩＩ）のホウ素「アート」錯体：

を調製するための工程であって、ここで
Ｙが離核性の基であり；
Ｍ^＋が陽イオンであり；
Ｒ^１が必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；
Ｒ^２が水素であり；
Ｒ^３は離核性基であり；かつ
Ｒ^４およびＲ^５の各々が独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基もしくは芳香族複素環基であるか；またはＲ^４およびＲ^５が介在する酸素およびホウ素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個のさらなる環のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員環〜１０員環の環を形成する工程と；
（ｂ）式（ＩＩ）のこのホウ素「アート」錯体とルイス酸とを、Ｒ^１〜Ｒ^５の各々は上記のとおりである式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物：

が得られる条件下で接触させる工程であって、この接触工程は
（ｉ）水との低混和性を有する配位性エーテル溶媒；もしくは
（ｉｉ）水との低混和性を有するエーテル溶媒および配位性共溶媒；
を含む反応混合中で行われる工程と；
（ｃ）式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物を、Ｍ^１がアルカリ金属であって、各々のＧが個々にまたは一緒になって、アミノ基保護基である式Ｍ^１−Ｎ（Ｇ）_２の試薬を用いて処理して、式Ｍ^１−Ｒ^３の副生成物、ならびに各々のＧおよびＲ^１〜Ｒ^５が上記のとおりである式（ＶＩＩＩ）の化合物：

を形成する工程と；
（ｄ）このＧ基を除去して、式（ＶＩＩ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程。

ある実施形態では、工程（ｃ）では、式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物を、Ｍ^１がアルカリ金属であって、各々のＲ^６が独立して、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群より選択され、このアリールまたはこのアラルキルのアリール部分が必要に応じて置換される、式Ｍ^１−Ｎ（Ｓｉ（Ｒ^６）_３）_２の試薬で処理する。

式（Ｉ）のボロン酸エステル化合物と式Ｍ^１−Ｎ（Ｇ）_２の試薬との反応は好ましくは、約−１００℃〜約５０℃の範囲、好ましくは約−５０℃〜約２５℃、そしてさらに好ましくは約−３０℃〜約０℃の範囲の反応温度で行われる。ある実施形態では、Ｒ^３はハロ、好ましくはクロロであり、そしてＭ^１はＬｉである。式（ＶＩＩＩ）の生成物の単離を容易にするために、この反応混合物は好ましくは、副生成物Ｍ^１−Ｒ^３が低溶解度を有する有機溶媒を含む。適切な有機溶媒の非限定的な例としては、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサンおよびトルエンが挙げられる。ある実施形態では、工程（ｃ）はさらに、反応混合物を濾過して、Ｍ^１−Ｒ^３を除去し、式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む濾液を提供する工程を包含する。好ましくはこの濾液は工程（ｄ）で直接用いられる。

副生成物Ｍ^１−Ｒ^３が低い溶解度を有する有機溶媒を反応混合物が含む実施形態では、この反応混合物は副生成物Ｍ^１−Ｒ^３が高い溶解度を有する溶媒をさらに含んでもよい。このような場合、副生成物Ｍ^１−Ｒ^３が高い溶解度を有する溶媒は好ましくは反応混合物の濾過の前に除去される。一例として、ある実施形態では、式Ｍ^１−Ｎ（Ｓｉ（Ｒ^６）_３）_２の試薬を、テトラヒドロフランを含む溶液として反応混合物に添加する。このような実施形態では、工程（ｃ）は好ましくは、反応混合物を濾過する前にテトラヒドロフランを除去する工程をさらに包含する。

当業者は、式（ＶＩＩＩ）の化合物中の保護基Ｇを除去するために用いられ得る種々の方法、例えば、水性の加水分解または酸での処理を含む方法を承知している。式（ＶＩＩ）の生成物αアミノボロン酸エステルは、低い安定性を有し、好ましくは直ちに誘導体化される（Ｍａｔｔｅｓｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３：５２４１（１９８１））か、または酸付加塩として単離される。ある実施形態では、工程（ｄ）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を酸を用いて処理する工程と、式（ＶＩＩ）の化合物を酸付加塩として単離する工程とを包含する。特定の好ましい実施形態では、この酸はトリフルオロ酢酸であり、式（ＶＩＩ）の化合物はトリフルオロ酢酸付加塩として単離される。

上記で考察したとおり、本発明のプロセスは特に、α炭素がキラル中心である式（ＶＩＩ）のα−アミノボロン酸エステル化合物を調製するためによく適している。従って、本発明の１実施形態は、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）のαアミノボロン酸エステル化合物：

、またはその酸付加塩を調製するための大規模プロセスに関しており、ここで：
Ｒ^１は必要に応じて置換された脂肪族基、芳香族基または芳香族複素環基であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５が介在する酸素およびホウ素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたキラル環状ボロン酸エステルを形成し；
このプロセスは：
（ａ）式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のホウ素「アート」錯体：

を提供する工程であって、
Ｙは離核性基であり；
Ｍ^＋が陽イオンであり；
Ｒ^２が水素であり；
Ｒ^３が離核性基であり；かつ
Ｒ^４およびＲ^５が上記のとおりである；工程と、
（ｂ）式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のホウ素「アート」錯体とルイス酸とを、Ｒ^１〜Ｒ^５の各々が上記に規定されるとおりである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のボロン酸エステル化合物：

が得られる条件下で接触させる工程であって、この接触工程は
（ｉ）水との低混和性を有する配位性エーテル溶媒；もしくは
（ｉｉ）水との低混和性を有するエーテル溶媒および配位性共溶媒；
を含む反応混合中で行われる工程と；
（ｃ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のボロン酸エステル化合物を、Ｍ^１がアルカリ金属であって、かつＧがアミノ基保護部分である式Ｍ^１−Ｎ（Ｇ）_２の試薬を用いて処理して、各々のＧおよびＲ^１〜Ｒ^５が上記のとおりである式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物：

を形成する工程と；
（ｄ）このＧ基を除去して、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程と；
を包含する。

Ｙ、Ｍ^＋、Ｒ^１〜Ｒ^５、およびＧについての好ましい値は上記のとおりである。式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物は好ましくは、Ｒ^４−Ｒ^５キラル部分中のキラル中心に対して、少なくとも約９６：４、より好ましくは少なくとも約９７：３というα炭素でのジアステレオマー比を有する。

式（ＶＩＩ）のαアミノボロン酸エステル化合物は、ペプチジルボロン酸エステル化合物の調製のために有用な合成中間体である。従って、ある実施形態では、本発明のこの局面によるプロセスはさらに、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物：

であって、
Ｐ^１がアミノ基ブロッキング部分であり；
Ｒ^７が水素、Ｃ_１−１０脂肪族、必要に応じて置換されたＣ_６−１０アリール、またはＣ_１−６脂肪族−Ｒ^８からなる群より選択され；そして
Ｒ^８がアルコキシ、アルキルチオ、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基、および必要に応じて保護されたアミノ、ヒドロキシおよびグアニジノ基からなる群より選択され；そして
ＸがＯＨまたは脱離基である化合物；
とをカップリングさせて式（Ｘ）の化合物：

であって、各々のＰ^１、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７が上記のとおりである化合物を形成する工程を包含する。

脱離基Ｘは、式（ＶＩＩ）の化合物のαアミノ基によって求核性置換し得る任意の基である。ある実施形態では、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｘは、Ｏ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステルのような活性化エステルである。ある実施形態では、活性化エステルは、ＸがＯＨである式（ＩＸ）の化合物とペプチドカップリング試薬とを接触させることによってインサイチュで生成される。適切なペプチドカップリング試薬の例としては、限定はしないが、カルボジイミド試薬、例えば、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）；ホスホニウム試薬、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）；およびウロニウム試薬、例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が挙げられる。

当業者はまた、事前の脱保護工程なしに、シリル保護アミンの直接カップリングを可能にする手順を承知している。このような手順では、シリル基は、カップリング反応条件のもとにおいてインサイチュで除去される。従って、本発明のある実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、インサイチュで（Ｒ^６）_３Ｓｉ基を除去する条件下で式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を形成する。

本発明の目的に関しては、「アミノ基ブロッキング部分（ａｍｉｎｏ−ｇｒｏｕｐ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）」という用語は、アミノ基を誘導体化するために用いられる任意の基、特にペプチドまたはアミノ酸のＮ末端アミノ基をいう。「アミノ基ブロッキング部分」という用語は、限定はしないが、有機合成、特にペプチド合成において通常使用される保護基を包含する。例えば、ＧｒｏｓｓおよびＭｉｅｎｈｏｆｆｅｒ編、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，第３巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１、ｐｐ３−８８；Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９を参照のこと。しかし、他に特定しない限り、アミノ基保護部分が容易に切断可能である必要はない。アミノ基ブロッキング部分としては、例えば、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびスルホニル部分が挙げられる。ある実施形態では、アミノ基ブロッキング部分は、アミノ酸もしくはペプチド由来のアシル部分、またはその誘導体もしくはアナログである。

本明細書において用いる場合、「アミノ酸（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）」という用語は、天然に存在する、そして天然ではないアミノ酸の両方を包含する。本発明の目的については、アミノ酸の「誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」またはペプチドとは、Ｎ末端または側鎖上の官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシまたはグアニジノ基が、ブロッキング基で修飾されているものである。本明細書において用いる場合、アミノ酸またはペプチドの「アナログ」とは、修飾された骨格または側鎖を含むものである。「ペプチドアナログ（ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇ）」という用語は、１つ以上の立体中心が反転され、かつ１つ以上のペプチド結合がペプチドアイソスターで繰り返されるペプチドを包含するものとする。

ある実施形態では、Ｐ^１は切断可能な保護基である。切断可能な保護基の例としては、限定はしないが、アシル保護基、例えば、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、スクシニル（Ｓｕｃ）、またはメトキシスクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、およびウレタン保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、またはフルオロニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。

このような実施形態のいくつかでは、本発明の局面によるプロセスはさらに以下の工程：
（ｆ）保護基Ｐ^１を除去して、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７の各々が上記のとおりである式（ＸＩ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程と；
（ｇ）式（ＸＩ）の化合物と、上記のとおりＰ^２がアミノ基ブロッキング部分であって、Ｘが脱離基である式Ｐ^２−Ｘの試薬とをカップリングさせて、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７の各々が上記のとおりである式（ＸＩＩ）の化合物：

を形成する工程と、を包含する。Ｐ^２が、例えば、アミノ酸もしくはペプチド由来のアシル部分、またはそれらのアナログもしくは誘導体を含むアシル基であるそれらの実施形態では、脱離基Ｘは式（ＩＸ）の化合物について上記されたとおり、インサイチュで生成され得るということを当業者は理解する。

化合物（Ｘ）および（ＸＩＩ）の各々では、ボロン酸部分は、ボロン酸エステルとして保護される。所望の場合、このボロン酸部分は、当該分野で公知の任意の方法によって脱保護され得る。好ましくは、このボロン酸部分は、二相性の混合物中でのエステル交換反応によって脱保護される。さらに好ましくは、このボロン酸脱保護工程は、以下の工程：
（ｉ）式（Ｘ）または（ＸＩＩ）のボロン酸エステル化合物と、有機ボロン酸アクセプターと、低級アルコールと、Ｃ_５−８炭化水素溶媒と無機酸水溶液とを含む二相性混合物を提供する工程と；
（ｉｉ）この二相性混合物を撹拌して式（Ｘａ）または（ＸＩＩＩ）の対応する脱保護されたボロン酸化合物

を得る工程と；
（ｉｉｉ）この溶媒層を分離する工程と；
（ｉｖ）式（Ｘａ）、（ＸＩＩＩ）の化合物またはそのボロン酸無水物を有機溶媒中に抽出する工程と；を包含する。

工程（ｉ）における有機ボロン酸アクセプターは好ましくは、脂肪族、アリールまたはアル（アリファリティック）ボロン酸（ａｒ（ａｌｉｐｈａｔｉｃ）ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）である。ある実施形態では、このボロン酸アクセプターは、フェニルボロン酸、ベンジルボロン酸、ブチルボロン酸、ペンチルボロン酸、ヘキシルボロン酸およびシクロヘキシルボロン酸からなる群より選択される。特定の実施形態では、このボロン酸アクセプターは、イソブチルボロン酸である。ある実施形態では、このボロン酸アクセプターは、式（ＩＩＩ）のボロン酸エステル化合物が脱保護反応の副生成物として形成されるように選択される。次いで、式（ＩＩＩ）のボロン酸エステル化合物は、上記のプロセスの別のバッチの試行で用いられ得る。このような実施形態では、Ｒ^４−Ｒ^５部分は有効にリサイクルされ、これは、Ｒ^４−Ｒ^５が高価なキラル部分である場合に特に有利であり得る。

この生成物の純度を向上するために、式（Ｘａ）または（ＸＩＩＩ）の化合物を含む水層を好ましくは洗浄して、抽出工程（ｉｖ）の前に中性の有機不純物を取り除く。このような実施形態では、工程（ｉｉｉ）は好ましくは以下の工程：
（１）溶媒層を分離する工程と；
（２）水層を塩基性のｐＨに調節する工程と；
（３）有機溶媒を用いてこの水層を洗浄する工程と；
（４）約６未満のｐＨまでこの水層を調節する工程と；
を包含する。

ある実施形態では、本発明は、プロテアソームインヒビターであるボルテゾミブを製造するための改良されたプロセスに関する。従って、１実施形態では、本発明は、式（ＸＩＶ）の化合物：

またはそのボロン酸無水物を形成するための大規模プロセスを提供する。このプロセスは以下の工程：
（ａ）式（ＸＶ）のホウ素「アート」錯体：

を提供する工程であって、
Ｒ^３が離核性基であり；
Ｙが離核性基であり；かつ
Ｍ^＋がアルカリ金属である、工程と；
（ｂ）式（ＸＶ）のホウ素「アート」錯体とルイス酸とを式（ＸＶＩ）のボロン酸エステル化合物：

を得る条件下で接触させる工程であって、この接触工程が：
（ｉ）水との低混和性を有する配位性エーテル溶媒；または
（ｉｉ）水との低混和性を有するエーテル溶媒および配位性共溶媒；
を含む反応混合物中で行われる、工程と；
（ｃ）式（ＸＶＩ）のボロン酸エステル化合物を、式Ｍ^１−Ｎ（Ｇ）_２の試薬であって、Ｍ^１がアルカリ金属であり、かつ各々のＧが独立して、または一緒になって、アミノ基保護基である試薬を用いて処理して、式（ＸＶＩＩ）の化合物：

を形成する工程と；
（ｄ）このＧ基を除去して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程と；
（ｅ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、
Ｐ^１が切断可能なアミノ基保護部分であり；かつ
ＸがＯＨまたは脱離基である、
式（ＸＩＸ）の化合物：

とをカップリングさせて、Ｐ^１が上記のとおりである、式（ＸＸ）の化合物

を形成する工程と；
（ｆ）この保護基Ｐ^１を除去して式（ＸＸＩ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程と；
（ｇ）式（ＸＸＩ）の化合物と、ＸがＯＨまたは脱離基である式（ＸＸＩＩ）の試薬：

とをカップリングさせて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：

を形成する工程と；
（ｈ）このボロン酸部分を脱保護して、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を形成する工程と；を包含する。

ある実施形態では、このプロセスは、以下の特徴（１）〜（５）のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる。特定の好ましい実施形態では、このプロセスは、以下の５つの特徴（１）〜（５）の全てによって特徴付けられる：
（１）式（ＸＶ）のホウ素「アート」錯体において、Ｒ^３およびＹの両方がクロロである；
（２）上記カップリング工程（ｅ）が、以下の工程を包含する：
（ｉ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、ＸがＯＨである式（ＸＩＸ）の化合物とを、ジクロロメタン中に含まれる２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および三級アミンの存在下でカップリングさせる工程と；
（ｉｉ）酢酸エチルでジクロロメタンを置換するように溶媒交換を行う工程と；
（ｉｉｉ）酢酸エチル溶液の水洗浄を行う工程
（３）上記保護基除去工程（ｆ）が以下の工程を包含する：
（ｉ）式（ＸＸ）の化合物を、酢酸エチルに含有されるＨＣｌを用いて処理する工程と；
（ｉｉ）この反応混合物にヘプタンを添加する工程と；
（ｉｉｉ）式（ＸＸＩ）の化合物を結晶化させることによってそのＨＣｌ付加塩として単離する工程
（４）このカップリング工程（ｇ）が以下の工程を包含する：
（ｉ）式（ＸＸＩ）の化合物と、ジクロロメタンに含まれるＴＢＴＵおよび三級アミンの存在下で２−ピラジンカルボン酸とカップリングさせる工程と；
（ｉｉ）酢酸エチルでジクロロメタンを置換するように溶媒交換を行う工程と；
（ｉｉｉ）酢酸エチル溶液の水洗浄を行う工程
（５）ボロン酸脱保護工程（ｈ）が以下の工程を包含する：
（ｉ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、有機ボロン酸アクセプターと、低級アルカノールと、Ｃ_５−８炭化水素溶媒と無機酸水溶液とを含む二相性混合物を提供する工程と；
（ｉｉ）この二相性混合物を撹拌して式（ＸＩＶ）の化合物を得る工程と；
（ｉｉｉ）この溶媒層を分離する工程と；
（ｉｖ）式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を有機溶媒中に抽出する工程。

好ましくは工程（ｈ）（ｉｉｉ）は以下の工程：
（１）上記溶媒層を分離する工程と；
（２）上記水層を塩基性のｐＨに調節する工程と；
（３）有機溶媒を用いてこの水層を洗浄する工程と；
（４）約６未満のｐＨまでこの水層を調節する工程と；
を包含する。

別の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＶ）の化合物：

またはそのボロン酸無水物を形成するための大規模プロセスに関し、このプロセスは以下の工程を包含する：
（ａａ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：

またはその酸付加塩と、
Ｐ^１が切断可能なアミノ基保護部分であり；かつ
ＸがＯＨまたは脱離基である；
式（ＸＩＸ）の化合物

とをカップリングさせて、Ｐ^１が上記のとおりである式（ＸＸ）の化合物：

を形成する工程であって、このカップリング工程（ａａ）が以下の工程：
（ｉ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、ＸがＯＨである式（ＸＩＸ）の化合物とを、ジクロロメタン中に含まれる２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および三級アミンの存在下においてカップリングさせる工程と；
（ｉｉ）酢酸エチルでジクロロメタンを置換するように溶媒交換を行う工程と；
（ｉｉｉ）酢酸エチル溶液の水洗浄を行う工程と；を包含する、工程と；
（ｂｂ）この保護基Ｐ^１を除去して式（ＸＸＩ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程であって、この保護基除去工程（ｂｂ）が以下の工程：
（ｉ）酢酸エチルに含まれるＨＣｌを用いて式（ＸＸ）の化合物を処理する工程と；
（ｉｉ）この反応混合物に対してヘプタンを添加する工程と；
（ｉｉｉ）式（ＸＸＩ）の化合物を結晶化することによってそのＨＣｌ付加塩として単離する工程と；
を包含する工程と；
（ｃｃ）この式（ＸＸＩ）の化合物と、
ＸがＯＨまたは脱離基である式（ＸＸＩＩ）の試薬

とをカップリングさせて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：

を形成する工程であって、このカップリング工程（ｃｃ）が以下の工程：
（ｉ）式（ＸＸＩ）の化合物と２−ピラジンカルボン酸とを、ジクロロメタン中に含まれるＴＢＴＵおよび三級アミンの存在下でカップリングさせる工程と；
（ｉｉ）酢酸エチルでジクロロメタンを置換するように溶媒交換を行う工程と；
（ｉｉｉ）酢酸エチル溶液の水洗浄を行う工程と；
を包含する工程と；
（ｄｄ）このボロン酸部分を脱保護して、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を形成する工程であって、この脱保護工程（ｄｄ）が以下の工程：
（ｉ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と、有機ボロン酸アクセプターと、低級アルカノールと、Ｃ_５−８炭化水素溶媒と無機酸水溶液とを含む二相性混合物を提供する工程と；
（ｉｉ）この二相性混合物を撹拌して式（ＸＩＶ）の化合物を得る工程と；
（ｉｉｉ）この溶媒層を分離する工程と；
（ｉｖ）式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を有機溶媒中に抽出する工程と；
を包含する工程。

好ましくは、工程（ｄｄ）（ｉｉｉ）は以下の工程：
（１）上記溶媒層を分離する工程と；
（２）上記水層を塩基性のｐＨに調節する工程と；
（３）有機溶媒を用いてこの水層を洗浄する工程と；
（４）約６未満のｐＨまでこの水層を調節する工程と；
を包含する。

上記のプロセスの有効性は、工程を入れ子にすることによって、例えば、１つの反応由来の反応混合物または完成された生成物溶液を、中間生成物の単離なしに以下の反応に直接持ち込むことによってさらに高められる。例えば、ある実施形態では、工程（ｅ）（ｉｉｉ）または（ａａ）（ｉｉｉ）によって、式（ＸＸ）の化合物を含む酢酸エチル溶液が得られ、そしてこの酢酸エチル溶液は、工程（ｆ）または（ｂｂ）において保護基Ｐ^１を除去するために有効な条件に直接供される。いくつかのこのような実施形態では、この保護基Ｐ^１は、酸不安定性保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、そして工程（ｅ）（ｉｉｉ）または（ａａ）（ｉｉｉ）由来の酢酸エチル溶液は酸で処理される。特定の好ましい実施形態では、工程（ｅ）（ｉｉｉ）または（ａａ）（ｉｉｉ）由来の酢酸エチル溶液を、共沸的に乾燥して、次いでガス状のＨＣｌで処理する。

脱保護工程（ｆ）または（ｂｂ）を無水条件下で行う場合、上記のように、式（ＸＸＩ）の生成物は、反応混合物から結晶化によって、そのＨＣｌ付加塩として単離され得る。生成物塩の結晶化は、ｎ−ヘプタンのような炭化水素溶媒の添加によって促進される。ある実施形態では、この反応混合物は炭化水素溶媒の添加の前に部分的に濃縮される。本発明者らは、式（ＸＸＩ）の化合物のこの様式での結晶化によって、カップリング工程（ｅ）または（ａａ）の間に形成され得る任意のトリペプチド不純物を効率的に除去するということを発見した。このような不純物は、合成におけるあとの段階では除去することが困難である。

このプロセスのさらなる入れ子化は、カップリング工程（ｇ）または（ｃｃ）由来の生成物混合物をボロン酸部分脱保護工程（ｈ）または（ｄｄ）に直接持ち込むことによって可能である。好ましくは、カップリング反応由来の有機溶媒を、水洗浄を容易にするために酢酸エチルで最初に置換する。次いで、炭化水素溶媒への第二の溶媒交換によって、工程（ｇ）または（ｃｃ）由来の生成物溶液を、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の単離なしに、二相性のボロン酸脱保護工程（ｈ）または（ｄｄ）に直接用いることが可能になる。

あるいは、さらに収束したアプローチを式（ＸＩＶ）の化合物の合成に適合させてもよい。従って、さらに別の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＶ）の化合物：

またはそのボロン酸無水物を形成するための大規模プロセスを提供する。このプロセスは以下の工程：
（ａ）式（ＸＶ）のホウ素「アート」錯体：

であって、ここで
Ｒ^３が離核性基であり；
Ｙが離核性基であり；かつ
Ｍ^＋がアルカリ金属である、錯体を提供する工程と；
（ｂ）式（ＸＶ）のホウ素「アート」錯体とルイス酸とを、式（ＸＶＩ）のボロン酸エステル化合物：

が得られる条件下で接触させる工程であって、この接触工程は：
（ｉ）水との低混和性を有する配位性エーテル溶媒；または
（ｉｉ）水との低混和性を有するエーテル溶媒および配位性共溶媒；
を含む反応混合物中で行われる、工程と；
（ｃ）式（ＸＶＩ）の該ボロン酸エステル化合物を、Ｍ^１がアルカリ金属であり、かつ各々のＲ^６が独立して、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群より選択され、ここでこのアリールまたはこのアラルキルのアリール部分が必要に応じて置換された、式Ｍ^１−Ｎ（Ｓｉ（Ｒ^６）_３）_２の試薬を用いて処理して、式（ＸＶＩＩ）の化合物：

を形成する工程と；
（ｄ）この（Ｒ^６）_３Ｓｉ基を除去して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：

またはその酸付加塩を形成する工程と；
（ｅ’）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、ＸがＯＨまたは脱離基である式（ＸＩＸａ）の化合物

とをカップリングさせて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物

を形成する工程と：
（ｆ’）ボロン酸部分を脱保護して、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を形成する工程と；
を包含する。

ある実施形態では、このプロセスは、以下の特徴（１）〜（３）のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる。特定の好ましい実施形態では、このプロセスは下の（１）〜（３）の３つの特徴の全てによって特徴付けられる。

（１）式（ＸＶ）のホウ素「アート」錯体において、Ｒ^３およびＹの両方がクロロである；
（２）前記カップリング工程（ｅ’）が、以下の工程：
（ｉ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、ＸがＯＨである式（ＸＩＸａ）の化合物を、ジクロロメタン中に含まれる２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および三級アミンの存在下でカップリングさせる工程と；
（ｉｉ）酢酸エチルでジクロロメタンを置換するように溶媒交換を行う工程と；
（ｉｉｉ）酢酸エチル溶液の水洗浄を行う工程と；
を包含する；
（３）前記ボロン酸保護基工程（ｆ’）が以下の工程：
（ｉ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と、有機ボロン酸アクセプターと、低級アルカノールと、Ｃ_５−８炭化水素溶媒と無機酸水溶液とを含む二相性混合物を提供する工程と；
（ｉｉ）この二相性混合物を撹拌して式（ＸＩＶ）の化合物を得る工程と；
（ｉｉｉ）該溶媒層を分離する工程と；
（ｉｖ）式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を有機溶媒中に抽出する工程と；
を包含する。

好ましくは、工程（ｆ’）（ｉｉｉ）が、以下の工程：
（１）上記溶媒層を分離する工程と；
（２）上記水層を塩基性のｐＨに調節する工程と；
（３）有機溶媒を用いてこの水層を洗浄する工程と；
（４）約６未満のｐＨまでこの水層を調節する工程と；
を包含する。

上記のプロセスの工程（ｈ）（ｉｖ）、（ｄｄ）（ｉｖ）または（ｆ’）（ｉｖ）では、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を好ましくは、酢酸エチルに抽出して、ヘキサンまたはヘプタンの添加によって結晶化する。ある実施形態では、このプロセスはさらに、式（ＸＩＶ）の化合物のボロン酸無水物、好ましくは式（ＸＸＩＶ）の三量体ボロン酸無水物：

の単離を包含する。

本発明のプロセスによって、極めて高い化学的純度および立体化学的純度のボルテゾミブの大規模製造が可能になる。先行技術のプロセスは、規模および得られた生成物の全体的な純度の低さで制限される。従って、さらに別の局面では、本発明は、式（ＸＸＩＶ）の化合物：

の少なくとも１キログラムを含む組成物を提供する。この式（ＸＸＩＶ）の化合物は好ましくは、上記のプロセスに従って調製され、そして好ましくは本発明のこの局面によるこの組成物の少なくとも９９％（ｗ／ｗ）を構成する。

（略称）
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｄ．Ｉ． 脱イオン化
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー−質量分析法
ｈ 時間
ＨＤＰＥ 高密度ポリエチレン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＯＤ 乾燥減量
ｍｉｎ 分
ＭＴＢＥ ｔ−ブチルメチルエーテル
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＰＭ 毎分回転数
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。

（実施例１：（１Ｒ）−（Ｓ）−ピナネジオール１−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸の製造プロセス）
（１Ｓ）−（Ｓ）−ピナンジオール １−クロロ−３−メチルブタン−１−ボロン酸
１．（Ｓ）−ピナンジオール−２−メチルプロパン−１−ボロン酸（１２．０ｋｇ、５０．８モル）を、窒素雰囲気下に維持した反応槽に加えた。
２．ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５３ｋｇ）およびジクロロメタン（２２．５ｋｇ）を加えて得られた混合物を撹拌しながら−５７℃まで冷却した。
３．ジイソプロピルアミン（６．７ｋｇ）を、窒素雰囲気下に維持した別の反応槽に加えた。
４．ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２７ｋｇ）をジイソプロピルアミンに加えて、得られた混合物を撹拌しながら−１０℃まで冷却した。
５．ｎ−ヘキシルリチウム含有ヘキサン（３３．２重量％の溶液）（１７．６ｋｇ）を、反応温度を−１０℃〜−７℃に維持したままで、５７分の時間にわたってジイソプロピルアミン混合物に添加した。
６．この混合物（ＬＤＡ−混合物）を、これを用いる前に、−９℃〜−７℃で３３分間撹拌した。
７．塩化亜鉛（１２．１ｋｇ）を窒素雰囲気下に維持した第三の反応槽に加えた。
８．ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１６ｋｇ）を塩化亜鉛に加えて、得られた混合物を撹拌しながら３０℃まで温めた。
９．テトラヒドロフラン（５３ｋｇ）を、反応温度を３５℃〜４０℃に維持したままで、１８分の時間にわたってこの塩化亜鉛懸濁液に添加した。
１０．この混合物（ＺｎＣｌ_２−混合物）を、用いるまで３８℃〜３９℃で４時間２８分撹拌した。
１１．反応温度を−６０℃〜−５５℃に維持したままで、（Ｓ）−ピナンジオール−２−メチルプロパン−１−ボロン酸を含有する反応容器に、ＬＤＡ−混合物（＃３〜６）を、６０分の時間にわたって添加した。
１２．ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルリンス（１０ｋｇ）を用いてこの添加を完了した。
１３．この反応混合物を−５９℃〜−５５℃でさらに２０分間撹拌した。
１４．この反応混合物を１１分の時間にわたって−５０℃まで温めた。
１５．反応温度を−５０℃〜−４５℃に維持したままで、（Ｓ）−ピナンジオール−２−メチルプロパン−１−ボロン酸およびＬＤＡ−混合物を含有する反応容器に、ＺｎＣｌ_２混合物（＃７〜１０）を４８分の時間にわたって添加した。
１６．ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルリンス（１０ｋｇ）を用いてこの添加を完了した。
１７．この反応混合物を−４５℃〜−４０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで８１分の時間にわたって１０℃に温めた。
１８．反応温度を１０℃〜２１℃に維持したままで、１０％硫酸溶液（７２ｋｇ）を４０分の時間にわたって反応槽に添加した。
１９．水相を分離する前に、反応混合物を環境温度で１６分間撹拌した。
２０．この有機相を脱イオン（Ｄ．Ｉ．）水（３２ｋｇ）および１０％塩化ナトリウム溶液（２６．７ｋｇ）を用いて連続的に洗浄し、各々の洗浄では環境温度での１５〜１７分という激しい撹拌を含んだ。
２１．反応混合物は減圧下（Ｐ_ｍｉｎ＝８１ｍｂａｒ）で濃縮し、このとき５０℃〜５５℃という外部（ジャケット／槽）温度を維持し、メチルシクロヘキサン（５６ｋｇ）に溶解された残渣を得た。
２２．反応混合物は減圧下（Ｐ_ｍｉｎ＝６７ｍｂａｒ）で還流させ（水分離のためのＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ型コンデンサー中で）濃縮し、このとき５０℃〜５５℃という外部（ジャケット／槽）温度を、もう水が分離されなくなるまで２時間７分維持した。
２３．５０℃〜５５℃という外部（ジャケット／槽）温度を維持しながら、減圧下（Ｐ_ｍｉｎ＝８１ｍｂａｒ）で溶媒の約３５Ｌを蒸留し去った。
２４．（１Ｓ）−（Ｓ）−ピナンジオール１−クロロ−３−メチルブタン−１−ボロン酸を含む得られた乾燥メチルシクロヘキサン混合物を１４℃に冷却した。

（１Ｒ）−（Ｓ）−ピナンジオール１−ビス（トリメチルシリル）アミノ−３−メチルブタン−１−ボロン酸
１．窒素雰囲気下に維持した反応槽に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含有するテトラヒドロフラン（１９．４重量％溶液）、（４１．８ｋｇ）を加えて、撹拌しながら−１９℃に冷却した。
２．反応温度を−１９℃〜−１３℃に維持したままで、（１Ｓ）−（Ｓ）−ピナンジオール１−クロロ−３−メチルブタン−１−ボロン酸を含むメチルシクロヘキサン混合物を５５分の時間にわたって添加した。
３．メチルシクロヘキサンリンス（５ｋｇ）を用いてこの添加を完了させた。
４．この反応混合物を−１３℃〜−１２℃でさらに６５分間撹拌し、次いで２５分間にわたって２５℃に温めた。
５．Ｃｅｌｉｔｅ（セライト）（２．５ｋｇ）を含有するメチルシクロヘキサン（２２ｋｇ）の懸濁液を反応混合物に添加した。
６．４５℃〜５０℃という外部（ジャケット／槽）温度を維持しながら、減圧下（Ｐ_ｍｉｎ＝２５ｍｂａｒ）で反応混合物を濃縮して、残渣を得て、これをメチルシクロヘキサン（３６ｋｇ）に溶解した。
７．次いで、サンプルをＧＣによるテトラヒドロフラン含量についての製造過程試験のために取り出した。
８．テトラヒドロフランアッセイは０．５８％であった。
９．固体を濾過によって除去して、その濾液をＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌのプラグ（２．０ｋｇ）を通して濾過した。
１０．両方のフィルターユニットをイソプロピルエーテル（３０ｋｇ）で洗浄した。
１１．（１Ｒ）−（Ｓ）−ピナンジオール１−ビス（トリメチルシリル）アミノ−３−メチルブタン−１−ボロン酸を含有する、得られたメチルシクロヘキサン／イソプロピルエーテル混合物を、次の工程に用いるまで、周囲温度で容器に保管した。

（１Ｒ）−（Ｓ）−ピナンジオール１−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸
１．窒素雰囲気下で維持した別の反応槽にトリフルオロ酢酸（１２ｋｇ）を加えた。
２．イソプロピルエーテル（７８ｋｇ）をトリフルオロ酢酸に加えて、得られた混合物を撹拌しながら−１０℃に冷却した。
３．反応温度を−１０℃〜−５℃に維持したままで、（１Ｒ）−（Ｓ）−ピナンジオール１−ビス（トリメチルシリル）アミノ−３−メチルブタン−１−ボロン酸を含有するメチルシクロヘキサン／イソプロピルエーテル混合物を、５３分の時間にわたって添加して生成物の沈殿を生じた。
４．イソプロピルエーテルリンス（５ｋｇ）を用いてこの添加を終了させた。
５．この反応混合物を−９℃〜−７℃でさらに８時間２０分撹拌した。
６．この固体を濾過によって収集し、２部のイソプロピルエーテル（７０ｋｇ）で洗浄し、減圧下（ｐｍｉｎ＝５６ｍｂａｒ）において、４１℃〜４２℃で、２時間１５分間乾燥させた。
７．この固体を周囲温度で２４分間Ｄ．Ｉ．水（６０ｋｇ）とともに撹拌し、その後そのＤ．Ｉ．水を濾過によって除去した。
８．固体をＤ．Ｉ．水（１２ｋｇ）を用いて洗浄した。
９．次いでこの固体を減圧下（ｐｍｉｎ＝４ｍｂａｒ）で４０℃〜４４℃で９時間２２分間乾燥し、その後の乾燥減量は０．５１％であって、これは１％以下という要件を満たしている。
１０．次いで、中間体（１Ｒ）−（Ｓ）−ピナンジオール１−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸、粗生成物をポリプロピレンドラム中の単一のポリエチレンバッグにパッケージして、表示した。その収率は７２％であった。

（１Ｒ）−（Ｓ）−ピナンジオール１−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸、粗生成物の再結晶化
１．（１Ｒ）−（Ｓ）−ピナンジオール１−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸、粗生成物（１３ｋｇ）を、窒素雰囲気下で維持した反応容器に加えた。
２．トリフルオロ酢酸（３１ｋｇ）を反応槽に加えて、得られた反応混合物を撹拌しながら４℃に冷却した。
３．一旦固体の全てがわずかに濁った混合物を残して溶解されれば、反応温度を２℃〜３℃に維持したままで、イソプロピルエーテル（２９ｋｇ）を５７分の時間にわたって添加した。
４．完全な添加後、窒素雰囲気下で維持した受容槽中に、この混合物をフィルター濾過させた。
５．トリフルオロ酢酸（３．８ｋｇ）およびイソプロピルエーテル（５ｋｇ）の混合物を用いてリアクターおよびフィルターをリンスした。このリンスをこの濾液に添加した。
６．反応温度を１６℃〜１８℃に維持したままで、イソプロピルエーテル（１２６ｋｇ）を１５分の時間にわたって添加して生成物の沈殿を生じた。
７．この混合物を１６℃〜１８℃で１５分間撹拌し、次いで６７分の時間にわたって−５℃に冷却し、−３℃〜−５℃で、窒素雰囲気下で８９分間撹拌させた。
８．次いで、この固体を濾過によって単離し、２部のイソプロピルエーテル（４８ｋｇ）を用いて洗浄し、減圧下（ｐｍｉｎ＝２ｍｂａｒ）で３４℃〜４０℃で２時間５５分間乾燥し、その後の乾燥減量は０．３２％であって、これは０．５％以下という要件を満たしている。
９．次いで、この生成物（１Ｒ）−（Ｓ）−ピナンジオール１−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸を、ファイバードラム中の二重のポリエチレンバッグにパッケージして、表示した。その収率は８６％であった。

（実施例２：Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物の製造プロセス）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン−ボロン酸
１．ドラフト中で、Ｃｌａｉｓｅｎヘッド温度レコーダーおよび機械的スターラーを装備した三つ首ガラス反応フラスコを窒素でフラッシュした。
２．（１Ｒ）−（Ｓ）−ピナンジオール １−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸（２．０ｋｇ）を、そのフラスコに加えた。
３．ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（１．３９８ｋｇ）をフラスコに加えた。
４．２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラン酸、ＴＢＴＵ（１．８６４ｋｇ）をこのフラスコに加えた。５．ジクロロメタン（１５．８Ｌ）をこのフラスコに加えた。
６．撹拌モーターを調節して、２６０ＲＰＭでの撹拌を得た。
７．氷／水冷却槽を用いて、窒素雰囲気を維持しながら、反応混合物を１．０℃に冷却した。
８．Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．７７８Ｌ）をガラスフラスコに加えて、０．７℃〜２．１℃の反応温度範囲を維持しながら蠕動ポンプを用いて１１７分の時間にまたがって反応混合物に移した。全体的な添加速度は２３．７ｍＬ／分であった。
９．反応混合物へのフラスコのジクロロメタン（０．２Ｌ）リンスを用いてこの添加を完了させた。
１０．この反応混合物をさらに３５分間撹拌した。撹拌時間の開始の温度は１．８℃、終了時には２．５℃であった。
１１．次いで逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）による製造過程の試験のためにサンプルを取り出した。変換パーセントは９９．３％であると確認された。
１２．反応混合物をほぼ等しく半分ずつ２つのロータリーエバポレーターフラスコに移した。この反応混合物を、２９〜３０℃の外部槽温度を維持しながら、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。
１３．酢酸エチル（４．０Ｌ）を２つのほぼ同じ部分に分けて、２つのロータリーエバポレーターフラスコに加えた。
１４．各々のフラスコ中の混合物を、２９〜３０℃の外部槽温度を維持しながら、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で再度濃縮した。
１５．次いで、各々のロータリーエバポレーターフラスコ中の残渣を、酢酸エチル（１３．３４Ｌ）を用いて反応フラスコ中に移して戻した。
１６．スターラーを装備したガラスフラスコ中で、１％リン酸水溶液を、Ｄ．Ｉ．水（１３．１８Ｌ）およびリン酸（０．１６０ｋｇ）を混合することによって調製した。
１７．スターラーを装備したガラスフラスコ中で、Ｄ．Ｉ．水（１１．７６Ｌ）および炭酸カリウム（０．２４ｋｇ）を混合することによって、２％炭酸カリウム水溶液（１２．０Ｌ）を調製した。
１８．スターラーを装備したガラスフラスコ中で、Ｄ．Ｉ．水（１３．３４Ｌ）および塩化ナトリウム（１．３３４ｋｇ）を混合することによって、１０％塩化ナトリウム水溶液（１３．３４Ｌ）を調製した。
１９．酢酸エチル溶液を含有する反応フラスコにＤ．Ｉ．水（１３．３４Ｌ）を加えて、その混合物を３８０ＲＰＭで７分間撹拌した。その相を分離させて、水相（底の層）を減圧下で適切なフラスコに移して廃棄した。
２０．再度、酢酸エチル溶液を含有する反応フラスコにＤ．Ｉ．水（１３．３４Ｌ）を加えて、その混合物を３８５ＲＰＭで７分間撹拌した。その層を分離させて、水相（底の層）を減圧下で適切なフラスコに移して廃棄した。
２１．工程１６で調製された１％リン酸溶液を、酢酸エチル溶液を含有する反応フラスコに加えて、その混合物を３６５ＲＰＭで７分間撹拌した。その層を分離させて、酸性の水相（底の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
２２．工程１７で調製された２％炭酸カリウム溶液を、酢酸エチル溶液を含有する反応フラスコに加えて、その混合物を３６７ＲＰＭで７分間撹拌した。その層を分離させて、塩基性の水相（底の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
２３．工程１８で調製された１０％塩化ナトリウム溶液を、酢酸エチル溶液を含有する反応フラスコに加えて、その混合物を３７３ＲＰＭで６分間撹拌した。その層を分離させて、水相（底の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
２４．酢酸エチル溶液をロータリーエバポレーターフラスコに移して、２９〜３０℃の槽温度を維持しながら、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮して残渣を得た。２５．次いで、その残渣を酢酸エチル（４．６８Ｌ）に再溶解した。
２６．この溶液を、２９〜３０℃の槽温度を維持しながら、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮して、もう１回残渣を得た。
２７．再度、この残渣を酢酸エチル（４．６８Ｌ）に再溶解して、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ滴定による水分含量の測定のために２つのサンプルを採取した。この２つのサンプルの水含量は、０．２１６％および０．２０７％と測定された。
２８．さらなる量の酢酸エチル（１２．６６Ｌ）を用いて、この混合物をロータリーエバポレーターフラスコから、温度レコーダーと、機械的スターラーと、フリットガス分散チューブとを装備した乾燥反応フラスコに移して、窒素でパージした。

（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＬ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、ＨＣｌ塩
１．（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＮ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸を含有する酢酸エチル溶液を氷／水冷却槽を用いて−０．９℃に冷却した。
２．塩化水素（１．１１５ｋｇ）ガスを１．４８時間の時間にわたって反応混合物中にバブリングした。添加の開始時点の温度は−０．９℃であって、終了時は６．８℃であった。
３．次いで、窒素雰囲気を維持したままで、この反応物を５０分間にわたって１４．４℃まで温めさせた。
４．ＲＰ−ＨＰＬＣによる製造過程の試験のためにサンプルを取り出した。変換パーセントは６８．９％（面積％）であった。
５．この反応物を３５分間撹拌した。開始時点の温度は１４℃であって、終了時は１４．８℃であった。
６．ＲＰ−ＨＰＬＣによる製造過程の試験のためにサンプルを取り出した。変換パーセントは９４．７％（面積％）であった。
７．１０℃±５℃の温度を維持しながら、この反応物をさらにほぼ５０分間撹拌した。
８．ＲＰ−ＨＰＬＣによる製造過程の試験のためにサンプルを取り出した。変換パーセントは９７．３％であった。
９．１０℃±５℃の温度を維持しながら、この反応物をさらにほぼ５０分間撹拌した。最終温度は１４．６℃であった。
１０．ＲＰ−ＨＰＬＣによる製造過程の試験のためにサンプルを取り出した。塩化水素の添加後の総反応時間は四（４）時間であった。
１１．変換パーセントは９９％であった。
１２．スラリーを観察した。
１３．ｎ−ヘプタン（８．８Ｌ）を反応混合物に加えた。
１４．スラリーを２時間撹拌した。撹拌時間の開始の温度は１２．７℃で、終了では１５．３℃であった。
１５．この固体をポリプロピレンフェルトフィルターパッドを裏打ちしたブフナー漏斗での濾過によって分離した。
１６．この固体をｎ−ヘプタン（４．６８Ｌ）を用いて洗浄した。
１７．フード中で、この固体を、１インチ以下の深さの３つの乾燥トレイに移して１時間風乾した。
１８．次いでこの固体を、真空ゲージおよび温度レコーダーを装備したバキュームオーブン中で、２７インチＨｇの減圧下で、３５℃以下で１６時間２８分乾燥させた。
１９．乾燥減量（ＬＯＤ）の％を測定するために、各々の乾燥トレイから固体をサンプリングした。採取した３つのサンプルでＬＯＤは０％、０．０２％および０．０２％であると決定された。
２０．次いで（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＬ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、ＨＣｌ塩を、ファイバードラム中の二重のポリバッグにパッケージして、表示して、サンプリングした。
２１．単離の収率は１．８７ｋｇ、７９．１％であった。中間体は、さらなる製造に用いるまで２〜８℃で保管した。

（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＮ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸
１．ドラフト中で、Ｃｌａｉｓｅｎヘッドと、温度レコーダーと、機械的スターラーとを装備した三つ首ガラス反応フラスコを窒素でフラッシュした。
２．（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＬ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、ＨＣｌ塩（１．８５ｋｇ）をフラスコに加えた。
３．２−ピラジンカルボン酸（０．５６４ｋｇ）をフラスコに加えた。
４．２（Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボロン酸、ＴＢＴＵ（１．４６０ｋｇ）をフラスコに加えた。
５．ジクロロメタン（１８．１３Ｌ）をフラスコに加えた。
６．２７２ＲＰＭの撹拌を得るように撹拌モーターを調節した。
７．冷却槽を用いて反応混合物を−１．２℃に冷却した。
８．Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８６５ｋｇ）をガラスフラスコに加えて、−１．２℃〜２．８℃の反応温度範囲を維持している蠕動ポンプを用いて５０分の時間にまたがって反応物に移した。
９．反応混合物へのフラスコのジクロロメタン（０．３７Ｌ）リンスを用いてこの添加を完了させた。
１０．この反応混合物を温めて、さらに８１分間撹拌した。
１１．撹拌時間の開始の温度は１５℃で、終了では２４．９℃であった。
１２．次いでＲＰ−ＨＰＬＣによる製造過程の試験のためにサンプルを取り出した。変換パーセントは９９．９％であると確認された。
１３．反応混合物をほぼ等しく半分ずつ２つのロータリーエバポレーターフラスコに移した。この反応混合物を、３３〜３４℃の外部槽温度を維持しながら、２つのロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。
１４．酢酸エチル（１２．９５Ｌ）を２つのほぼ等しい部分に分けて、２つのロータリーエバポレーターフラスコに加えた。
１５．次いで、各々のフラスコ中の混合物を、３３〜３４℃の外部槽温度を維持しながら、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。
１６．次いで、各々のロータリーエバポレーターフラスコ中の残渣を、酢酸エチル（１２．９５Ｌ）を用いて反応フラスコ中に移し戻した。
１７．スターラーを装備したガラスフラスコ中で、１％リン酸水溶液（１２．３４Ｌ）を、Ｄ．Ｉ．水（１２．１９Ｌ）およびリン酸（０．１４８ｋｇ）を混合することによって調製した。
１８．スターラーを装備したガラスフラスコ中で、Ｄ．Ｉ．水（１２．０９Ｌ）および炭酸カリウム（０．２４７ｋｇ）を混合することによって、２％炭酸カリウム水溶液（１２．３４Ｌ）を調製した。
１９．スターラーを装備したガラスフラスコ中で、Ｄ．Ｉ．水（１２．３４Ｌ）および塩化ナトリウム（１．２３４ｋｇ）を混合することによって、１０％塩化ナトリウム水溶液（１２．３４Ｌ）を調製した。
２０．酢酸エチル溶液を含有する反応フラスコにＤ．Ｉ．水（１２．３４Ｌ）を加えて、その混合物を３８２ＲＰＭで７分間撹拌した。その相を分離させて、水相（底の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
２１．再度、酢酸エチル溶液を含有する反応フラスコにＤ．Ｉ．水（１２．３４Ｌ）を加えて、その混合物を３９８ＲＰＭで７分間撹拌した。その層を分離させて、水相（底の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
２２．工程１７で調製された１％リン酸溶液を、酢酸エチル溶液を含有する反応フラスコに加えて、その混合物を３６４ＲＰＭで８分間撹拌した。その層を分離させて、酸性の水相（底の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
２３．工程１８で調製された２％炭酸カリウム溶液を、酢酸エチル溶液を含有する反応フラスコに加えて、その混合物を３６７ＲＰＭで８分間撹拌した。その層を分離させて、塩基性の水相（底の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
２４．工程１９で調製された１０％塩化ナトリウム溶液を、酢酸エチル溶液を含有する反応フラスコに加えて、その混合物を３７４ＲＰＭで８分間撹拌した。その層を分離させて、水相（底の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
２５．酢酸エチル溶液を減圧下でほぼ等しく半分ずつ２つのロータリーエバポレーターフラスコに移して、３４℃の外部槽温度を維持しながら、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。
２６．ｎ−ヘプタン（１４．８Ｌ）を、２つのほぼ等しい部分に分けて、２つのロータリーエバポレーターフラスコに加えた。次いで、各々のフラスコ中の混合物を、３４℃の外部槽温度を維持しながら、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。

Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物、粗生成物
１．スターラーを装備したガラスフラスコ中で、Ｄ．Ｉ．水（２０．３６Ｌ）および塩酸（１．８４ｋｇ）を混合することによって、１Ｎの塩酸溶液（２２．２Ｌ）を調製した。２．スターラーを装備したガラスフラスコ中で、Ｄ．Ｉ．水（１２．０３Ｌ）および塩化ナトリウム（０．９６２ｋｇ）を混合することによって、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１２．０３Ｌ）を調製した。
３．次いで各々のロータリーエバポレーターフラスコに（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＮ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸を含有する残渣を、ｎ−ヘプタン（１４．８Ｌ）およびメタノール（１４．８Ｌ）を用いて、温度レコーダーおよび機械的スターラーを装備した三つ首ガラス反応フラスコに移した。
４．撹拌モーターを調節して、２８４ＲＰＭでの撹拌を得た。
５．このフラスコに２−メチルプロパンボロン酸（０．６７２ｋｇ）を加えた。
６．工程１で調製した１Ｎの塩酸（１１．２Ｌ）をこのフラスコに加えた。
７．撹拌モーターを調節して、３２６ＲＰＭの撹拌を得た。
８．反応混合物を１６．３８時間撹拌した。開始バッチ温度は２８．６℃であって、最終バッチ温度は２１．６℃であった。
９．次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣによる製造過程試験のためにサンプルを取り出した。
１０．変換パーセントは１００％であることが確認された。
１１．撹拌を停止して、二相性の混合物を分離させた。
１２．ｎ−ヘプタン層（上層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
１３．ｎ−ヘプタン（５．３７Ｌ）を反応フラスコに加えて、その混合物を３８１ＲＰＭで６分間撹拌した。その層を分離させて、ｎ−ヘプタン相（上部の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
１４．再度、ｎ−ヘプタン（５．３７Ｌ）を反応フラスコに加えて、その混合物を３４０ＲＰＭで６分間撹拌した。その層を分離させて、ｎ−ヘプタン相（上部の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
１５．メタノール水溶液をほぼ等しく半分ずつ２つのロータリーエバポレーターフラスコに移して、３３〜３４℃の外部槽温度を維持している、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。１５Ｌのメタノールを収集した。
１６．ジクロロメタン（５．３７Ｌ）を用いて、残渣をロータリーエバポレーターフラスコから移して反応フラスコに戻した。
１７．工程２で調製した２Ｎの水酸化ナトリウム（１１．２Ｌ）をこのフラスコに加えた。
１８．ジクロロメタン層（下部の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
１９．ジクロロメタン（５．３７Ｌ）を反応フラスコに加えて、その混合物を３７４ＲＰＭで６分間撹拌した。その層を分離させて、ジクロロメタン層（下部の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
２０．再度、ジクロロメタン（５．３７Ｌ）をフラスコに加えて、その混合物を３６８ＲＰＭで８分間撹拌した。その層を分離させて、ジクロロメタン層（下部の層）を適切なフラスコに移して廃棄した。
２１．ジクロロメタン（５．３７Ｌ）をこのフラスコに加えた。
２２．１Ｎ塩酸（１０．７Ｌ）を撹拌しながらフラスコに加えた。この水相のｐＨは６であることが確認された。
２３．撹拌を中止して、層を分離させた。
２４．ジクロロメタン層（下部の層）を減圧下でガラスの受容フラスコに移した。
２５．ジクロロメタン（５．３７Ｌ）をフラスコに加えて、その混合物を３３０ＲＰＭで６分間撹拌した。その相を分離させて、ジクロロメタン層（下部の層）をガラスの受容フラスコに移した。
２６．再度、ジクロロメタン（５．３７Ｌ）をフラスコに加えて、その混合物を３３５ＲＰＭで６分間撹拌させた。その相を分離させて、ジクロロメタン層（下部の層）をガラスの受容フラスコに移した。
２７．ジクロロメタン抽出物を合わせて、ほぼ等しく半分ずつ２つのロータリーエバポレーターフラスコに移し、３３〜３４℃の外部槽温度を維持しているロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。
２８．酢酸エチル（１２．９５Ｌ）を、２つのほぼ等しい部分に分けて、２つのロータリーエバポレーターフラスコに加えた。次いで各々のフラスコ中の混合物を、４５〜４６℃の外部槽温度を維持しているロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。
２９．再度、酢酸エチル（１２．９５Ｌ）を、２つのほぼ等しい部分に分けて、２つのロータリーエバポレーターフラスコに加えた。次いで各々のフラスコ中の混合物を、４５〜４６℃の外部槽温度を維持しているロータリーエバポレーターを用いて、元の容積のほぼ１０％が残るまで、減圧下で濃縮した。
３０．ｎ−ヘプタン（１０．２Ｌ）を、２つのほぼ等しい部分に分けて、２つのロータリーエバポレーターフラスコに加えて、そのスラリーを窒素雰囲気下で２．６７時間、２２〜２３℃で撹拌した。
３１．この固体を、ポリプロピレンフェルトフィルターパッドを裏打ちしたブフナー漏斗での濾過によって分離した。
３２．この固体をｎ−ヘプタン（２．９６Ｌ）を用いて洗浄した。
３３．フード中で、この固体を、４つの乾燥トレイに移して１．２５時間風乾した。
３４．次いでこの固体を、真空ゲージおよび温度レコーダーを装備したバキュームオーブン中で、２７インチＨｇの減圧下で、３６〜５０℃で１８時間２７分乾燥させた。
３５．乾燥減量（ＬＯＤ）の％を測定するために、各々のトレイから固体をサンプリングした。採取した４つのサンプルでＬＯＤは０．３８％、０．６２％、０．７１％および０．６３％であると決定された。
３６．Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物、粗生成物を、２つの５ＬのＨＤＰＥ，不正加工防止広口ビンにパッケージングして、表示した。
３７．分離された収率は１．３１４ｋｇ、８３％であった。

（Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物、粗生成物の再結晶化）
１．フード中で、機械的スターラー、還流冷却器および温度レコーダーを装備したガラス反応フラスコを窒素でフラッシュさせた。
２．酢酸エチル（２１Ｌ）をこのフラスコに加えた。
３．熱水／蒸気槽を用いて、窒素雰囲気下で酢酸エチルを６６．８℃に加熱した。
４．Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物、粗生成物（１．３１１ｋｇ）を反応フラスコにゆっくり加えた。添加は３分にわたって行った。
５．この混合物は、全ての固体が溶解するまで１分間撹拌した。溶液の温度は６４℃であった。
６．熱源を取り出して、その混合物を冷浴を用いて６０℃にゆっくり冷却した。
７．熱い酢酸エチル溶液を、蠕動ポンプを用いてポリの配管およびポリプロピレンの直列のフィルターカプセルを通して受容フラスコに移した。
８．この混合物を２７．２℃まで冷却させて、撹拌なしに窒素雰囲気下で１７．７５時間静置させた。最終温度は２０．５℃と記録された。
９．この混合物を、２．３３時間撹拌しながら、氷／水浴を用いて冷却した。撹拌の開始時点の温度は３．８℃で、終了では−２．８℃であった。
１０．この固体を、ポリプロピレンフェルトフィルターパッドを裏打ちしたブフナー漏斗での濾過によって分離した。濾液は収集フラスコ中に収集した。
１１．この固体を酢酸エチル（２．６２Ｌ）を用いて洗浄して、４．７℃に冷却した。
１２．フード中で、この固体を、２つの乾燥トレイに移した。
１３．次いでこの固体を、真空ゲージおよび温度レコーダーを装備したバキュームオーブン中で、２７インチＨｇの減圧下で、５１〜６５℃で１９時間１０分乾燥させた。
１４．乾燥減量（ＬＯＤ）の％を測定するために、この固体をサンプリングした。採取した２つのサンプルでＬＯＤは０．６５％および０．６２％であると決定された。
１５．Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物を、４つの１Ｌのタイプ３の、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）裏打ちしたキャップの付いた、コハク広口ボトル（Ａｍｂｅｒ Ｗｉｄｅ−Ｍｏｕｔｈ Ｂｏｔｔｌｅｓ）にパッケージングして、表示した。
１６．分離した収率は１．１３２ｋｇ、８６．３％であった。
１７．Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物は、−２５℃〜−１５℃で保管した。

（実施例３：Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物収束合成）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＮ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸
（１Ｒ）−（Ｓ）−ピナンジオール１−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸（１３．９７ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６．２３ｇ）の６６ｍＬのＤＭＦの溶液を−５℃に冷却して、続いてジシクロヘキシルカルボジイミド（１０．８３ｇ）を添加した。得られた懸濁物を−５〜０℃の温度で１時間撹拌した。Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１９．５２ｇ；ジオキサン−水中でピラジンカルボン酸の事前形成されたスクシンイミドエステルをＬ−フェニルアラニンとカップリングすることによって調製した）を含有する６２ｍＬのＤＭＦの溶液を、０℃の温度でＮ−メチルモルホリン（５．７ｍＬ）を添加して、得られた溶液をこの懸濁液に添加した。この懸濁液は、さらに５．７ｍＬのＮ−メチルモリホリンの添加によってｐＨ７に調節して、温度をゆっくり２１℃に上昇しながら一晩撹拌した。濾過後、このフィルターケーキをＭＴＢＥを用いて２回洗浄し、そしてあわせた濾液を９５０ｍＬのＭＴＢＥを用いて希釈した。有機層を２０％のクエン酸水溶液（３×１５０ｍＬ）、２０％ ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１５０ｍＬ）およびブライン（２×）を用いて洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮し、２５．５ｇ（９５．５％）の表題の化合物を泡状物として得た。ＴＬＣによって示されるとおりこの物質は、いくつかのわずかな不純物を含み、これには約２％のシクロヘキシル尿素が挙げられる。

（Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＮ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸（２５．２ｇ）を含有する２０７ｍＬのＭｅＯＨおよび１９０ｍＬのヘキサンの溶液を１５℃に冷却して、１０９．４ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを少しずつ添加して、温度を１５〜２５℃に維持した。次いで２−メチルプロパンボロン酸（８．６７ｇ）を激しく撹拌しながら添加して、この二相性混合物の撹拌を、一晩継続した。２つの相の分離後、この下部の層を７５ｍＬのヘキサンを用いて１回抽出した。次いでこの下部の層を、それが濁るまで減圧下で濃縮し、続いて１０９．４ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨおよび１００ｍＬのＥｔ_２Ｏを添加した。この２つの層を分離して、その下部の層をＥｔ_２Ｏ（４×それぞれ１００ｍＬ）を用いて抽出し、次いで１０９ｍＬの１Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ ６．０にさせた。１００ｍＬの酢酸エチルでの抽出後、この下部の層を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６．０に調節して、７５ｍＬの酢酸エチルを用いてもう１回抽出した。合わせた酢酸エチル層を半飽和したブライン（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥し、濾過して、濃縮して、１５．３ｇ（８１．８％）の粗Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物を泡状物として得た。この粗生成物質を１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解して、減圧下で懸濁液に濃縮し、続いて１５０ｍＬのＭＴＢＥを添加した。この懸濁液を、２〜８℃で一晩保管して、濾過し、ＭＴＢＥで２回洗浄して、高真空下で乾燥し、１０．６９ｇ（５７．２％）のＮ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物を白色の固体として得た。

（実施例４：（１Ｒ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール−１−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸のジアステレオマー比の測定）
（１Ｒ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール−１−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸（化合物１）のジアステレオマー純度は、非キラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定した。
化学物質：アセトニトリル（ｐ．ａ．Ｂｒｕｋｅｒまたは等価物）
テトラデカン（内部標準）（Ｆｌｕｋａ ｐｕｒｉｓｓ．または等価物）
トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（ｐ．ａ．Ｍｅｒｃｋまたは等価物）
装置：Ｔｒａｃｅ−ＧＣ２０００システムまたは等価物
移動相：Ｈ_２
溶媒Ａ（内部標準と一緒に）：約３００ｍｇのテトラデカンを０．１ｍｇの正確性で、１００ｍＬのメスフラスコ中に秤量した。１．５ｍＬのＴＦＡＡを添加して、そのフラスコをアセトニトリルを用いて容積を増した。
サンプル調製：約１５０ｍｇのサンプルを１０ｍＬのメスフラスコに正確に秤量した（０．１ｍｇ以内）。フラスコを、溶媒Ａを用いて増量させた。この溶液は注射の前に１５分間保管した。
ＧＣのパラメーター：
カラム：Ｒｔｘ−２００；１０５ｍ×０．２５ｍｍ内径×０．２５μｍフィルム
移動相：Ｈ_２
温度プログラム：１３０℃（０．５分）；０．５℃／分〜２００℃（０分）；３０℃／分〜３００℃（２分）
流量：０．９ｍＬ／分（一定流量）
注入温度：２５０℃
検出温度：２５０℃（ＦＩＤ）
スプリット：１：５０
注入容積：１μＬ
物質
化合物１ （１Ｒ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール−１−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸

化合物２ （１Ｓ）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール−１−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸

。

（溶液の安定性）
化合物１のストック溶液は、１５０．１３ｍｇの化合物１を１０ｍＬの定量フラスコに秤量すること、およびこれを溶媒Ａを用いて増量することによって調製した。この溶液の安定性を、４８時間にわたって周囲温度で試験した。このストック溶液を６つの別のＧＣバイアルに加えた。ＧＣシステムへの注入を、０、１２、２４、４８および７２時間後にこれらのバイアルから行なった（各々のバイアルから二回の注入）。化合物１および化合物２の面積％を測定した。面積％の変化は観察されず、このことは、この溶液が周囲温度で７２時間にわたって安定であることを示す。

（特異性）
化合物１および化合物２を含むサンプルの約１５０ｍｇを溶媒Ａに溶解して、ＧＣクロマトグラフィーシステムに注入した。化合物１のピークは、化合物２のピークと十分に分かれていた。ＧＣ−ＭＳによるピーク純度チェックによって、化合物１または化合物２と共溶出する他の成分はないことが示された。

（検出限界）
検出限界（ＬＯＤ）は、化合物１のシグナルが少なくとも３：１というシグナル対ノイズ比を示した濃度であると規定した。事前のブランク測定を行って、他に邪魔されるピークがないことを示した。このシグナル対ノイズ比は以下の式によって算出された：

Ｓ／Ｎ＝シグナル対ノイズ比
Ｈ（シグナル）＝化合物１についてのシグナルの高さ［ｍｍ］
Ｈ（ベースライン）＝シグナルベースラインの高さ［ｍｍ］。

０．０５％というサンプル濃度の標準の試験サンプル濃度を注入して、４：３というシグナル対ノイズ比が示された。従って、検出限界は０．００７５ｍｇ／ｍＬである。

（定量限界）
定量限界（ＬＯＱ）とは、化合物１のシグナルが少なくとも１０：１というシグナル対ノイズ比を示す濃度であると規定した。シグナル対ノイズ比は上記のとおり算出した。０．１％のサンプル濃度という標準サンプル濃度を注入して、１０：１というシグナル対ノイズ比が示された。従って、定量の限界は０．０１５ｍｇ／ｍＬである。

（実施例５：Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物の純度アッセイ）
Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物（化合物３）の純度は、逆相ＨＰＬＣによってアッセイした。
試薬：水、ＨＰＬＣ等級
アセトニトリル、ＨＰＬＣ等級
ギ酸、ＡＣＳ等級、９８％以上の純度
３％過酸化水素、ＡＣＳ等級または等価
装置
高速液体クロマトグラフィー
２０ｖＬ注入を送達し、かつ５℃の温度を維持し得るオートサンプラー
１．０ｍＬ／分の勾配送達可能なポンプ
２７０ｎｍでの流出モニタリングが可能なＵＶ検出器カラム
対称Ｃ１８クロマトグラフィーカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ内径、
５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ，カタログ番号ＷＡＴ０５４２７５
サンプル調製：
約５０ｍｇの化合物３を５０ｍＬのメスフラスコに正確に秤量した。移動相Ｂ（５ｍＬ）を添加して、混合物を超音波処理して化合物３を溶解した（約３０〜６０秒）。この溶液を室温まで到達させて、移動相Ａを用いて容積を希釈し、よく混合した。各々のサンプルを二重に調製し、光から保護して２〜８℃で保管した場合７日間安定であった。
ＨＰＬＣパラメーター：
移動相Ａ：アセトニトリル／水／ギ酸、３０：７０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）脱気
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／ギ酸、８０：２０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）脱気
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：２７０ｎｍのＵＶ
注入容積：２０μＬ
カラム温度：周囲温度
サンプルトレイ温度：５℃
勾配プログラム：

物質
化合物３ Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物

化合物４ Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物

化合物５ Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｄ−ロイシンボロン酸無水物

化合物３の保持時間は、１．３分の滞在容積のＨＰＬＣシステムを用いた場合、代表的には１０〜１４分であった。化合物４および５は、さらに長い保持時間で共溶出して、２．０以上の分解能であった。

標準的なクロマトグラムにおける保持に対する、サンプルのクロマトグラムにおける化合物３の相対的な保持は、以下の式によって算出した：

ここで：
Ｒ_ｒ＝相対的な保持
ｔ_ｓａｍ＝サンプルのクロマトグラムにおける化合物３のピークの保持時間（分）
ｔ_ｓｔｄ＝すぐ先行する標準的なクロマトグラムにおける薬物のピークの保持時間（分）。

アッセイ結果は、以下の式に従って各々のサンプルについて算出した：

ここで：
Ａ_ｓａｍ＝サンプル調製物における化合物３のピーク面積応答
Ａ_ｓｔｄ＝動作中の標準調製物における化合物３の平均ピーク面積応答
Ｗ_ｓｔｄ＝標準の重量（ｍｇ）
Ｐ＝標準物の指定純度（少数形式）
Ｗ_ｓａｍ＝サンプルの重量（ｍｇ）
Ｍ＝サンプルの含水率（％）
１００＝パーセント変換。

各々のサンプルにおける相対的保持および不純物レベルは、以下の式に従って算出した：

ここで：
Ｒ_ｒ＝相対的保持
ｔ_ｉ＝個々の不純物の保持時間
ｔ_ｄｓ＝化合物３のピークの保持時間

ここで：
Ｉ_ｉ＝個々の不純物
Ａ_ｉ＝サンプル調製物における個々の不純物のピーク面積応答
Ａ_{ｓｔｄ，１％}＝１％標準調製物における化合物３の平均ピーク面積応答
Ｗ_ｓｔｄ＝標準の重量（ｍｇ）
Ｗ_ｓａｍ＝サンプルの重量（ｍｇ）
Ｐ＝標準物の指定純度（少数形式）
ＤＦ＝希釈係数、１／１００
ＲＦ_ｉ＝個々の純度の相対的応答因数
１００＝パーセンテージ係数へ変換。

この方法によってアッセイした場合、実施例２由来のＮ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物は、１％未満という総不純物を示した。

前述の本発明は、明確さと理解の目的である程度詳細に記載してきたが、これらの特定の実施形態は、例示として解釈されるべきであって、限定と解釈されるべきではない。形態および詳細における種々の変更は、本発明の真の範囲および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく行なうことが可能であるということが、本開示を読めば当業者には理解される。

Claims (10)

1. 式（ＸＩＶ)の化合物：
   

   

   またはそのボロン酸無水物を形成するためのプロセスであって、該プロセスは以下の工程：
   （ｅ’）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
   

   

   またはその酸付加塩を、式（ＸＩＸａ）の化合物：
   

   

   （式中、部分−Ｃ（Ｏ）Ｘは、Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンとペプチドカップリング試薬とを接触させることによってインサイチュで生成された活性化エステルである）とカップリングさせて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
   

   

   を形成する工程と、
   （ｆ’）該ボロン酸部分を脱保護して、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を形成する工程と
   を包含する、プロセス。
2. 前記式（ＸＩＸａ）の化合物の部分Ｃ（Ｏ）−Ｘが、Ｏ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステルである、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記式（ＸＩＸａ）の化合物が、Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンと、カルボジイミドペプチドカップリング剤およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドとを接触させることによりインサイチュで生成される、請求項２に記載のプロセス。
4. 前記カルボジイミドペプチドカップリング試薬が、ジシクロヘキシルカルボジイミドである、請求項３に記載のプロセス。
5. 前記カップリング工程（ｅ’）が、以下の工程：
   （ｉ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の酸付加塩と、式（ＸＩＸａ）の化合物とを、ＤＭＦ中、Ｎ−メチルモルホリンの存在下でカップリングさせる工程と、
   （ｉｉ）反応混合物を濾過する工程と、
   （ｉｉｉ）該濾液を濃縮する工程と
   を包含する、請求項２、３、または４に記載のプロセス。
6. 前記ボロン酸脱保護工程（ｆ’）が、以下の工程：
   （ｉ）前記式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、有機ボロン酸アクセプター、低級アルカノール、Ｃ _５−８ 炭化水素溶媒、および無機酸水溶液を含む二相性混合物を提供する工程と；
   （ｉｉ）該二相性混合物を撹拌して式（ＸＩＶ）の化合物を得る工程と；
   （ｉｉｉ）該溶媒層を分離する工程と；
   （ｉｖ）式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物を有機溶媒中に抽出する工程と；
   を包含する、請求項１〜５のいずれかに記載のプロセス。
7. 工程（ｆ’）（ｉｉｉ）が、以下の工程：
   （１）前記溶媒層を分離する工程と；
   （２）前記水層を塩基性のｐＨに調節する工程と；
   （３）有機溶媒を用いて該水層を洗浄する工程と；
   （４）８未満のｐＨにまで該水層を調節する工程と；
   を包含する、請求項６に記載のプロセス。
8. 工程（ｆ’）（ｉｉｉ）（４）において、前記水層が、６未満のｐＨにまで調節される、請求項７に記載のプロセス。
9. 工程（ｆ’）（ｉｖ）において、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物が、酢酸エチル中に抽出され、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのボロン酸無水物が、ヘキサンまたはヘプタンの添加によって結晶化される、請求項６に記載のプロセス。
10. 前記プロセスが、Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物を生成するためであり、
    工程（ｅ’）が、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の酸付加塩と式（ＸＩＸａ）の化合物とをカップリングさせる工程を包含し、
    （ｉ）（１Ｒ）−（Ｓ）−ピナネジオール１−アンモニウムトリフルオロ酢酸−３−メチルブタン−１−ボロン酸およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドのＤＭＦ溶液を提供し、続いて、ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加して、懸濁液を形成する工程；
    （ｉｉ）Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンのＤＭＦ溶液を提供し、それにＮ−メチルモルホリンを添加する工程；および
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）から得られた溶液を、工程（ｉ）から得られた懸濁液に添加し、得られた懸濁液を、Ｎ−メチルモルホリンを添加することによってｐＨ７に調節し、該懸濁液を濾過し、該濾液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして該濾液を濃縮する工程
    を含み、
    前記ボロン酸脱保護工程（ｆ’）が以下の工程：
    （ｉ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、メタノール、ヘキサンおよび塩酸を含む二相性混合物を提供し、これに２−メチルプロパンボロン酸を添加する工程；
    （ｉｉ）該二相性混合物を撹拌する工程；
    （ｉｉｉ）溶媒層を分離する工程；および
    （ｉｖ）Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸無水物を酢酸エチル中に抽出し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの添加により結晶化させる工程
    を包含する、請求項１に記載のプロセス。