CN103374026A - 一种硼替佐米中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硼替佐米中间体（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备方法，该方法以（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的酸加成盐为起始原料，通过与吡嗪-2-甲酸盐缩合而得。该制备方法反应条件温和，操作简便，收率较高，不使用有机碱，环境污染小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学和制药领域，具体提供一种硼替佐米中间体（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酯的制备方法，该方法反应条件温和，操作简单，收率较高，不使用有机碱，环境污染小，适合工业化生产。
技术背景
硼替佐米（Bortezomib），化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，商品名：万珂（Velcade），分子式C19H25BN4O4，其结构如式Ⅳ所示。
硼替佐米由美国千年制药公司（Millennium Pharmaceuticals）研发，是一种二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂，其可逆地与26S蛋白酶体结合，阻断蛋白的降解通道，从而防止肿瘤细胞的恶性增殖。硼替佐米于2003年在美国上市，2004年在欧洲上市，2005年在中国上市，是第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂，目前用于多发性骨髓瘤（MM）和套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗。
（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯是制备硼替佐米的中间体，脱除（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇后即得硼替佐米。
专利WO2005097809描述了（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（式Ⅰ）的一种合成方法（反应式如下）：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐与吡嗪-2-甲酸，在O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐（TBTU）存在下，冷却至约0℃，然后缓慢滴加入相当于（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐3倍摩尔量的N,N-二异丙基乙胺（DIPEA），缩合生成（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯。该方法操作比较繁复，需要缓慢滴加DIPEA；并且在合成中用到大量的DIPEA，对环境污染大，不利于环境保护，不适合工业化生产。
专利WO2009036281描述了（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（式Ⅰ）的一种合成方法（反应式如下）：N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸与（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐，在N-羟基琥珀酰亚胺（HOSU）与二环己基碳二亚胺（DCC）或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC.HCl）与1-羟基苯并三唑（HOBT）存在下，冷却至约0℃，然后缓慢滴加入DIPEA，缩合生成（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯。该方法在合成中用到了大量的DIPEA，不但可能导致手性中心消旋化，而且对环境污染大；此外，由于N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸的结构特点，其在反应过程中极易消旋化（G. C. Barrett and D. T. Elmore, Amino Acids and Peptide, cambridge University Press, 2004, P146-149），导致产物光学异构体增多，不易纯化，不适合工业化生产。
专利WO2009004350描述了（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（式Ⅰ）的一种合成方法（反应式如下）：N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸钠盐与（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐，在TBTU存在下，缩合生成（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯。该方法由于使用N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸钠盐为反应原料，反应中不需滴加入有机碱如DIPEA，操作比较简便，也利于环境保护。但是，由于N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸钠盐的结构特点，其在反应过程中极易消旋化（同上），导致产物光学异构体增多，不易纯化，不适合工业化生产。
为了更好地解决现有技术中没有解决好的（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（式Ⅰ）的制备问题，有必要寻求一种操作更简便，收率较高，不使用有机碱，环境污染更小，适合于工业化制备式Ⅰ化合物的合成方法，为此完成本发明的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硼替佐米中间体即式I化合物的制备方法，该方法具有操作更简便，收率较高，无需使用有毒性的有机碱如DIPEA，环境污染更小，适合于工业化生产的优点。
本发明所述式I化合物的化学名称为（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯，该化合物为制备硼替佐米的重要中间体。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案。
在一实施方案中，本发明的一种制备式I化合物（硼替佐米中间体）的方法，包括：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的酸加成盐（式Ⅱ化合物）与吡嗪-2-甲酸盐（式Ⅲ化合物，以下也称为吡嗪甲酸盐，如吡嗪甲酸钠、吡嗪甲酸钾等），在缩合剂存在下，在有机溶剂中缩合得到式Ⅰ化合物，其反应式如下，其中式II中，X为酸，式III中M+为阳离子，
在上述实施方案中，本发明的制备式I化合物的方法，其中所述的X选自盐酸、氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硫酸，对甲基苯磺酸，对硝基苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，甲酸和三氟乙酸，优选盐酸或对甲基苯磺酸，具体来说，上述本发明的方法中所述的（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的酸加成盐为其氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、对硝基苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、或三氟乙酸盐，优选为其盐酸盐或对甲基苯磺酸盐。
在上述实施方案中，本发明的制备式I化合物的方法，其中，所述，X为酸；M+为阳离子，其阳离子选自Li+、Na+ 和K+ ，优选Na+ 或K+，具体来说吡嗪2-甲酸盐为其锂盐、钠盐或钾盐，优选为吡嗪-2-甲酸钠盐或钾盐。
在上述实施方案中，本发明的制备式I化合物的方法，其中所述的缩合剂选自O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸（TBTU）、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐（TATU），O-(6-氯苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐（TCTU）、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）和六氟磷酸苯并三氮唑-1-基-氧基三吡咯烷基（PyBOP）中的一种或其一种以上的混合物，优选为TBTU或TCTU。
在上述实施方案中，本发明的制备式I化合物的方法，其中，（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的酸加成盐、吡嗪-2-甲酸盐、缩合剂的比例为1：（1～6）：（1～2），优选1：（2～3）：（1～2）。
在上述实施方案中，本发明的制备式I化合物的方法，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈，丙腈和二甲基亚砜中的一种或其一种以上的混合溶剂，优选为二氯甲烷、二甲基亚砜、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，更优选二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
在上述实施方案中，本发明的制备式I化合物的方法，其反应温度为-20℃～50℃，优选为0℃～30℃。
在一具体实施方案中，本发明的一种制备式I化合物（硼替佐米中间体）的方法，包括：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的酸加成盐（式Ⅱ化合物）与吡嗪-2-甲酸盐（式Ⅲ化合物），在缩合剂存在下，在有机溶剂中缩合得到式Ⅰ化合物，其反应式如下。其中式II中，X选自盐酸、氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硫酸，对甲基苯磺酸，对硝基苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，甲酸和三氟乙酸，优选盐酸或对甲基苯磺酸；式III中M+为选自Li+、Na+ 和K+ 的阳离子，优选Na+ 或K+，
其中所述缩合剂选自O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸（TBTU）、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐（TATU），O-(6-氯苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐（TCTU）、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）和六氟磷酸苯并三氮唑-1-基-氧基三吡咯烷基（PyBOP）中的一种或其一种以上的混合物，优选为TBTU或TCTU。
在上述具体实施方案中，本发明的制备式I化合物的方法，其中所述的在上述实施方案中，本发明的制备式I化合物的方法其中式II化合物、式III化合物与缩合剂的比例为1：（1～6）：（1～2），优选1：（2～3）：（1～2）。
在上述具体实施方案中，本发明的制备式I化合物的方法所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈，丙腈和二甲基亚砜中的一种或其一种以上的混合溶剂，优选为二氯甲烷、二甲基亚砜、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，更优选二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
在上述具体实施方案中，本发明的制备式I化合物的方法，其反应温度为-20℃～50℃，优选为0℃～30℃。
本发明所说的缩合剂，是指能够通过活化羧酸或羧酸盐基团，从而与伯胺反应引起缩合反应形成酰胺键的试剂。
本发明所说的有机碱，是指三甲胺、三乙胺、N、N-二异丙基乙胺、三正丙胺、三丁胺、N-甲基吗啉或吡啶等。
本发明的方法实质上是对WO2005097809方法的改进，具有以下优点：
1、操作简单，收率较高，节约成本、适合工业化生产；
2、无需外加有机碱，减少了三废排放，利于环境保护。
具体实施方式
以下实施例，用于进一步理解本发明，但不限制本发明的范围。
式Ⅱ化合物可参照WO2005097809公开的方法进行制备，引入本文参考。其余试剂均由市场购得。
实施例1：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐（式Ⅱ）的制备
步骤1.1
反应容器中依次加入（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐50.0g（132 mmol），Boc-L-苯丙氨酸35.0g（132 mmol），TBTU46.5g（145 mmol），300mL二氯甲烷，氮气保护，搅拌，冷却至0℃～5℃。滴加69.5mL DIPEA的100mL二氯甲烷溶液，1h完成滴加。在0℃～5℃继续搅拌3h。将体系于30℃减压浓缩，加入乙酸乙酯330mL，加入去离子水330mL，搅拌5min，分液，水层弃去，有机相再加入330mL去离子水，搅拌5min，分液，水层弃去，有机相加入330mL 2%碳酸钾水溶液，搅拌5min，分液，水层弃去，有机相加入330mL 1%磷酸水溶液，搅拌5min，水层弃去，有机相加入330mL 10%氯化钠水溶液，搅拌5min，水层弃去，有机相用50g无水硫酸镁干燥，过滤，母液30℃减压浓缩至110g，得（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-Boc-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的乙酸乙酯溶液，直接用于下一步反应。
步骤1.2
将上步制备得到的（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-Boc-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的乙酸乙酯溶液冷却至0℃～5℃，滴加150mL 5N HCl(gas)/乙酸乙酯溶液，20min滴加完毕。缓慢升温至10℃，于该温度下搅拌4h，析出大量白色固体。加入正己烷200mL，继续在10℃搅拌2h，过滤，40℃减压干燥10h，得白色固体40g，两步总收率68%。
实施例2：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯对甲基苯磺酸盐（式Ⅱ）的制备
步骤2.1
反应容器中依次加入（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐（5.0g ，13.2 mmol），Boc-L-苯丙氨酸3.5g（3.5g， 13.2 mmol），TBTU4.65g（4.65g ，14.5 mmol），30mL二氯甲烷，搅拌，降温至0℃～5℃。滴加7.0mL DIPEA的10mL DCM的溶液，1h完成滴加完。在0℃～5℃继续搅拌3h。将体系于30℃减压浓缩，加入乙酸乙酯33mL，加入去离子水33mL，搅拌5min，分液，水层弃去，有机相再加入33mL去离子水，搅拌5min，分液，水层弃去，有机相加入33mL 2%碳酸钾水溶液，搅拌5min，分液，水层弃去，有机相加入33mL 1%磷酸水溶液，搅拌5min，水层弃去，有机相加入33mL 10%氯化钠水溶液，搅拌5min，水层弃去，有机相用5g无水硫酸镁干燥，过滤，母液30℃减压浓缩，得（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-Boc-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯粗品，直接用于下一步反应。
步骤2.2
将上步制备得到的（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-Boc-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸溶于20mL乙酸乙酯，冷却至0℃～5℃，滴加2.25g对甲基苯磺酸溶于20mL乙酸乙酯的溶液，20min滴加完毕。缓慢升温至10℃，于该温度下搅拌过夜，析出白色固体。过滤，40℃减压干燥10h，得白色固体2.90g，两步总收率38%。
实施例3：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备
将（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐（2.55g，5.7mmol）、吡嗪甲酸钾（1.82g，11.4mmol）、TBTU（2.20g，6.8mmol）悬浮于130mL二氯甲烷中，冷至0℃～5℃，搅拌6h。过滤除去不溶物，减压浓缩，然后加入50mL乙酸乙酯，分别用去离子水20mL×2、1%磷酸水溶液20mL×2、2%碳酸钾水溶液20mL×2、去离子水20mL饱和氯化钠水溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩，得白色泡沫状固体，即（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯2.96g，收率100%。MS（m/z）：519（M+H）+。
实施例4：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备
将（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐（2.55g，5.7mmol）、吡嗪甲酸钾（1.82g，11.4mmol）、TBTU（2.76g，8.6mmol）悬浮于二氯甲烷130mL中，冷至0℃～5℃，搅拌6h。减压浓缩，然后加入50mL乙酸乙酯，分别用去离子水20mL×2、1%磷酸水溶液20mL×2、2%碳酸钾水溶液20mL×2、去离子水20mL、饱和氯化钠水溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩，得白色泡沫状固体，即（1S, 2S 3R, 5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯2.93g，收率99%。MS（m/z）：519（M+H）+。
实施例5：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备
将（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐（2.55g，5.7mmol）、吡嗪甲酸钾（2.74g，17.1mmol）、TBTU（2.20g，6.8mmol）悬浮于二氯甲烷130mL中，冷至0℃～5℃，搅拌6h。过滤除去不溶物，有机相分别用去离子水20mL×2、1%磷酸水溶液20mL×2、2%碳酸钾水溶液20mL×2、去离子水20mL、饱和氯化钠水溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩，得白色泡沫状固体，即（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯2.94g，收率100%。MS（m/z）：519（M+H）+。
实施例6：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备
将（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐（4.49g，10.0mmol）、吡嗪甲酸钠（1.46g，10.0mmol）、TBTU（3.21g，10.0mmol）悬浮于二氯甲烷30mL中，于20℃～30℃搅拌70h。减压浓缩，然后加入45mL乙酸乙酯，有机相分别用去离子水20mL×2、1%磷酸水溶液20mL×2、2%碳酸钾水溶液20mL×2、去离子水20mL、饱和氯化钠水溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩，得白色泡沫状固体，即（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯4.20g，收率81%。MS（m/z）：519（M+H）+。
实施例7：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备
将（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐（4.49g，10.0mmol）、吡嗪甲酸钾（2.40g，15.0mmol）、TBTU（4.82g，15.0mmol）悬浮于二氯甲烷30mL中，于20℃～30℃搅拌20h。减压浓缩，然后加入45mL乙酸乙酯，有机相分别用去离子水20mL×2、1%磷酸水溶液20mL×2、2%碳酸钾水溶液20mL×2、去离子水20mL、饱和氯化钠水溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩，得白色泡沫状固体，即（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯4.93g，收率95%。MS（m/z）：519（M+H）+。
实施例8：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备
将（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐（2.55g，5.7mmol）、吡嗪甲酸钾（1.82g，11.4mmol）、TBTU（2.20g，6.8mmol）悬浮于二氯甲烷130mL中，于20℃～30℃搅拌6h。过滤除去不溶物，减压浓缩，然后加入50mL乙酸乙酯，有机相分别用去离子水20mL×2、1%磷酸水溶液20mL×2、2%碳酸钾水溶液20mL×2、去离子水20mL、饱和氯化钠水溶液20mL洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩，得白色泡沫状固体，即（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯2.96g，收率100%。MS（m/z）：519（M+H）+。
实施例9：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备
将（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐（1.00g，2.2mmol）、吡嗪甲酸钾（0.72g，4.5mmol）、TCTU（0.95g，2.7mmol）悬浮于50mL二氯甲烷中，于20℃～30℃搅拌5h。减压浓缩，然后加入20mL乙酸乙酯，有机相分别用去离子水10mL×2、1%磷酸水溶液10mL×2、2%碳酸钾水溶液10mL×2、去离子水10mL、饱和氯化钠水溶液10mL洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩，得白色泡沫状固体，即（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯1.15g，收率100%。MS（m/z）：519（M+H）+。
实施例10：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备
将（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐（1.00g，2.2mmol）、吡嗪甲酸钾（0.72g，4.5mmol）、TBTU（0.86g，2.7mmol）悬浮于10mL N, N-二甲基甲酰胺中，于20℃～30℃搅拌5h。加入20mL乙酸乙酯，有机相分别用去离子水10mL×2、1%磷酸水溶液10mL×2、2%碳酸钾水溶液10mL×2、去离子水10mL、饱和氯化钠水溶液10mL洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩，得白色泡沫状固体，即（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯1.10g，收率96%。MS（m/z）：519（M+H）+。
实施例11：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备
将（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐（1.00g，2.2mmol）、吡嗪甲酸钾（0.72g，4.5mmol）、TBTU（0.86g，2.7mmol）悬浮于50mL乙腈中，于20℃～30℃搅拌20h。减压浓缩，然后加入20mL乙酸乙酯，有机相分别用去离子水10mL×2、1%磷酸水溶液10mL×2、2%碳酸钾水溶液10mL×2、去离子水10mL、饱和氯化钠水溶液10mL洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩，得白色泡沫状固体，即（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯1.12g，收率97%。MS（m/z）：519（M+H）+。
实施例12：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备
将（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐（1.00g，2.2mmol）、吡嗪甲酸钾（0.72g，4.5mmol）、TBTU（0.86g，2.7mmol）悬浮于10mL二甲基亚砜中，于20℃～30℃搅拌6h。加入20mL乙酸乙酯，有机相分别用去离子水10mL×2，1%磷酸水溶液10mL×2，2%碳酸钾水溶液10mL×2，去离子水10mL，饱和氯化钠水溶液10mL洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩，得白色泡沫状固体，即（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯1.17g，收率100%。MS（m/z）：519（M+H）+。
实施例13：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备
将（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯对甲基苯磺酸盐（1.00g，1.7mmol）、吡嗪甲酸钾（1.63g，10.2mmol）、TBTU（1.09g，3.4mmol）悬浮于5mL二氯甲烷中，于20℃～30℃搅拌6h。减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯，有机相分别用去离子水10mL×2，1%磷酸水溶液10mL×2，2%水溶液碳酸钾10mL×2，去离子水10mL，饱和氯化钠水溶液10mL洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩，得白色泡沫状固体，即（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯0.99g，收率100%。MS（m/z）：519（M+H）+。
实施例14：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备
将（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐（20.0g，44.6mmol）、吡嗪甲酸钾（14.4g，90.0mmol）、TBTU（17.2g，53.6mmol）悬浮于500mL二氯甲烷中，于25℃～30℃搅拌3h。减压浓缩，加入200mL乙酸乙酯，有机相分别用去离子水100mL×2、1%磷酸水溶液100mL×2、2%碳酸钾水溶液100mL×2、去离子水100mL、饱和氯化钠水溶液100mL洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩，得白色固体，即（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯22.7g，收率98%。MS（m/z）：519（M+H）+。
本发明公布了一种硼替佐米中间体（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备方法，本领域技术人员通过借鉴本文内容，适当修改工艺参数可以实现本发明。特别需要指出的是，所有类似的修改和替换对本领域技术人员都是显而易见的，都将被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种制备式I化合物的方法，包括将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物（吡嗪-2-甲酸盐）在缩合剂存在下，在有机溶剂中缩合得到式Ⅰ化合物，
式II中，X为酸；式III中，M+为阳离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、对甲基苯磺酸、对硝基苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、甲酸和三氟乙酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的酸为盐酸或对甲基苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的阳离子选自Li+、Na+和K+，优选为Na+或K+。
5.根据权利要求1所述的方法，所述缩合剂选自下列中的一种或一种以上：O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(6-氯苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基。
6.根据权利要求5所述的方法，所述缩合剂为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸或O-(6-氯苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式II化合物、式III化合物与缩合剂的摩尔比为1：1～6：1～2。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于式II化合物、式III化合物与缩合剂的摩尔比为1：2～3：1～2。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈、二甲基亚砜或它们的混合物，优选为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或它们的混合物。
10.据权利要求1所述的方法，其特征在于：缩合反应的温度为-20℃～50℃，优选为0℃～30℃。
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