CN1651456A - 含l－谷氨酰胺二肽的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含L－谷氨酰胺二肽的合成方法，采用廉价的邻苯二甲酰基作为氨基酸保护基，制备邻苯二甲酰氨基酸。采用混合酸酐法或活化酯法将保护的氨基酸与L－谷氨酰胺缩合成含邻苯二甲酰－L－谷氨酰胺的二肽，所用L－谷氨酰胺无需保护，只需将其溶于弱碱溶液中制成相应的盐直接用于缩合反应，用水合肼脱除邻苯二甲酰保护基制备L－谷氨酰胺二肽。该合成方法原料价格低廉、生产成本低、反应速度快、选择性好、收率高，达到50％左右。
Description
一、技术领域
本发明涉及L-谷氨酰胺二肽的合成方法，属于化学合成领域。
二、技术背景
L-谷氨酰胺为一种条件必需氨基酸，对机体免疫功能和创伤修复等具有重要作用。最近研究表明L-谷氨酰胺在机体代谢中起重要作用[Abumrad，N.N.et al，Am.J.Physiol.1989，257，E228]。由于L-谷氨酰胺的低热稳定性和低水溶性限制了它的使用，此外，L-谷氨酰胺在水溶液中易分解为吡咯烷酮酸和氨对机体有害。而含L-谷氨酰胺的小肽弥补了L-谷氨酰胺的不足，它具有高热稳定性和水溶性。
现在已知的制备丙氨酰-谷氨酰胺(力肽)的方法有如下三种：
(1)用D-2-卤-丙酰氯与L-谷氨酰胺反应生成中间产物D-2-卤-丙酰-L-谷氨酰胺，该中间产物氨解产生丙氨酰谷氨酰胺[Thierfelder et al，Phys.Chem.1919，105，58；Shinmura，CA2109482，1994；Mizutakki，JP6234715，1994，Takahiro et al.Organic Process Research & Development 2000，4，147，1522]。该法的缺陷是所合成的丙氨酰谷氨酰胺旋光低。
(2)N-羰基-L-丙氨酸酐法[Moeller et al German pat.3201511，1983]。该法虽不需要保护基，但易产生三肽等副产物，导致目的产物收率低。
(3)使用保护基法。这种方法包括(a)用Cbz(苄氧甲酰基)保护的L-丙氨酸与γ位N被保护的L-谷氨酰胺在缩合剂DCC(二环己基碳二亚胺)作用下生成被保护的丙氨酰-谷氨酰胺中间产物，随后脱除保护基生成产物力肽[Akabori et al，Bull.Chem.Soc.Jpn，1961，34，739.，Akabori et al，Bull.Chem.Soc.Jpn，1962，35，1966]；(b)用N-Cbz-L-丙氨酸与L-谷氨酰胺-γ-甲酯在DCC作用下缩合成一中间产物，该中间产物脱除保护基后进行氨解得到目的产物力肽[Shimonishi.Bull.Chem.Soc.Jpn.1964，37，200.]；(c)N-Cbz-L-丙氨酸的活化酯与L-谷氨酰胺直接作用生成Cbz基保护的力肽，该化合物脱除保护基生成力肽[Katoh et al Eur.Pat.311057，1989；赵玉芬等，CN 1164611C，2004]。
三、发明内容
1.发明目的
本发明的目的是提供一种合成含L-谷氨酰胺二肽的方法，该方法具有原料价格低廉、生产成本低、选择性好、收率高等优点。
2.技术方案
本发明属于上述方法(3)的范畴，但本发明采用廉价的邻苯二甲酰基作为氨基酸的保护基制备邻苯二甲酰氨基酸；采用混合酸酐法或活化酯法将保护的氨基酸与L-谷氨酰胺缩合成含L-谷氨酰胺的邻苯二甲酰二肽；所用L-谷氨酰胺无需保护，只需将其溶于弱碱溶液中制成相应的盐即可直接用于缩合反应；此外，邻苯二甲酰基很容易用水合肼脱除。
一种含L-谷氨酰胺二肽的合成方法，其具体步骤如下：
(1)邻苯二甲酰氨基酸的制备；
采用熔融法制备[Billman and Harting，J.Amer.Chem.Soc.，1948，70，1473.]，将氨基酸与邻苯二甲酸酐在熔融条件下生成邻苯二甲酰氨基酸，反应温度在120～180℃，氨基酸与邻苯二甲酸酐的摩尔比为1∶1～1∶4，反应时间为20～180分钟；或采用Nefkens法制备[G.H.L.Nefkens et al.Rec.Trav.Chim.，1960，79，688-698]，把等摩尔的邻苯二甲酰亚胺和三乙胺溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，将这种混合溶液冷却，在剧烈搅拌的条件下加入等摩尔氯甲酸乙酯进行反应生成N-甲酸乙酯邻苯二甲酰亚胺，此反应温度为0～20℃，反应时间为10～300分钟；将要反应的氨基酸与等摩尔碳酸钠溶于水中制成氨基酸钠的水溶液，等摩尔地加入上述制备的N-甲酸乙酯邻苯二甲酰亚胺，反应生成邻苯二甲酰氨基酸；此步反应的温度为0～20℃，反应时间为10～300分钟；(2)邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽的制备；
将步骤(1)产生的邻苯二甲酰氨基酸溶于有机溶剂中，加入等摩尔三级胺，溶液冷却，加入等摩尔氯甲酸烷基酯，随后滴加L-谷氨酰胺的弱碱溶液并搅拌，反应生成邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽；或者将步骤(1)产生的邻苯二甲酰氨基酸溶于有机溶剂中，与活化剂作用，形成相应的活化酯，再加入L-谷氨酰胺的盐溶液反应生成邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽；
(3)L-谷氨酰胺二肽的制备；
将步骤(2)生成的邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽溶于含等摩尔的弱碱水溶液中，再加入等摩尔的水合肼室温放置48小时即可脱除保护基；或者将步骤(2)生成的邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽溶于低级醇溶液中或低级醇-水的混合溶液中，加入等摩尔水合肼反应即可脱除邻苯二甲酰基制备L-谷氨酰胺二肽。上述步骤(1)中所述的氨基酸是天然氨基酸，如L-亮氨酸、L-丙氨酸、L-蛋氨酸、甘氨酸等。
上述步骤(2)的反应温度为-15～10℃，所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲亚砜；所述的活化剂包括三苯基磷、对硝基苄醇、N-羟基琥珀酸亚胺等；所述的三级胺包括三乙胺、三甲胺、一甲基二乙基胺、二甲基一乙基胺、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉；所述的氯甲酸烷基酯包括氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸丁酯和氯甲酸苄酯；所述的L-谷氨酰胺弱碱溶液指的是可溶性碳酸盐或碳酸氢盐或硼酸盐。
3.有益效果
(1)本发明采用价格低廉的邻苯二甲酰基作为氨基酸的保护基，而且，每步反应产物均易结晶分离，具有生产成本低的优点；
(2)所用谷氨酰胺无需保护，只需将其溶于弱碱溶液中制成相应的盐即可直接用于缩合反应，避免了使用保护基，提高了收率，降低了成本；
(3)本法合成的L-谷氨酰胺二肽收率高，一般达到50％。
四、具体实施方式
实施例1 L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备，其具体步骤为：
(1)邻苯二甲酰-L-丙氨酸制备：44.5克L-丙氨酸与74克邻苯二甲酸酐混合放入圆底烧瓶中，油浴加热至135～140℃，在此温度下反应30分钟趁热倾入热水中，冷却结晶，所得晶体用30％乙醇重结晶，得到邻苯二甲酰-L-丙氨酸102克，收率93％。
(2)邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备：43.8克邻苯二甲酰-L-丙氨酸与20.4克三乙胺溶于350毫升乙酸乙酯中，溶液冷却至-5℃，然后加入21.6克氯甲酸乙酯，25分钟后加入预冷的250毫升含有29.2克L-谷氨酰胺的碳酸氢钠溶液，搅拌反应2小时后撤走冰盐浴，室温放置12小时。水相用6N盐酸酸化，析出邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，用水—乙醇重结晶得产物42.3克，收率61.4％。
(3)L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备：将34.7克邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、6.25克80％水合肼和10.6克碳酸钠溶于350毫升水中，室温放置48小时。用6N盐酸酸化，过滤除去邻苯二甲酰肼，滤液减压浓缩，加入乙醇析出L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，用水—乙醇重结晶得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺20.0克，收率92％，熔点204～205℃，[α]D 20＝+10.5°(C＝4，水)，以L-丙氨酸计总摩尔收率为51.6％。
实施例2 L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备，其具体步骤为：
(1)邻苯二甲酰-L-丙氨酸制备：用72.5克邻苯二甲酰亚胺和70毫升二甲基乙基胺溶于350毫升N，N-二甲基甲酰胺中，溶液冷却至5～10℃，滴加50毫升氯甲酸乙酯，加样完成后搅拌反应2小时，反应液倾入2升水中析出N-甲酸乙酯邻苯二甲酰亚胺97克，收率88％。将17.8克L-丙氨酸和21.2克碳酸钠溶于200毫升水中，加入45克N-甲酸乙酯邻苯二甲酰亚胺，室温搅拌2小时，反应液过滤，滤液用6N盐酸酸化得邻苯二甲酰-L-丙氨酸，用30％乙醇重结晶得产物42克，收率96％。
(2)邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备：具体操作步骤同实施例1。
(3)L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备：34.7克邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶于含有5克水合肼的50毫升水—乙醇(水与乙醇体积比为1∶1)混合溶液中，室温放置48小时。用6N盐酸酸化，过滤除去邻苯二甲酰肼，滤液减压浓缩，加入乙醇析出L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，用水—乙醇重结晶得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺20.2克，收率93％，以L-丙氨酸计总摩尔收率为49％。
实施例3 甘氨酰-L-谷氨酰胺制备，其具体步骤为：
(1)邻苯二甲酰甘氨酸制备：具体操作步骤同实施例1，收率为96％。
(2)邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺制备：41克邻苯二甲酰甘氨酸与20.4克三乙胺溶于350毫升N，N-二甲基甲酰胺中，溶液冷却至-5℃，然后加入24.6克氯甲酸异丙酯，25分钟后加入预冷的含有29.2克L-谷氨酰胺的碳酸氢钠溶液250毫升，搅拌反应2小时后撤走冰盐浴，室温放置12小时。减压蒸出溶剂，固体物溶于水，不溶物过滤除去，滤液用6N盐酸酸化，析出邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺，用30％乙醇重结晶得产物38.6克，收率58％。
(3)甘氨酰-L-谷氨酰胺制备：33.3克邻苯二甲酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺、6.25克80％水合肼和10.6克碳酸钠溶于350毫升水中，室温放置48小时，用6N盐酸酸化，过滤除去邻苯二甲酰肼，滤液减压浓缩，加入乙醇析出甘氨酰-L-谷氨酰胺，用80％乙醇重结晶得产物18.3克，收率90％，熔点198～199℃，[α]D 20＝-1.6°(C＝4，水)，以甘氨酸计总摩尔收率为50％。
实施例4 L-亮氨酰-L-谷氨酰胺制备，其具体步骤为：
(1)邻苯二甲酰-L-亮氨酸制备：26.2克L-亮氨酸和21.2克碳酸钠溶于200毫升水中，加入45克N-甲酸乙酯邻苯二甲酰亚胺，室温搅拌2小时，反应液过滤，滤液用6N盐酸酸化得邻苯二甲酰-L-亮氨酸，用苯-石油醚重结晶得产物51.2克，收率98％。
(2)邻苯二甲酰-L-亮氨酰-L-谷氨酰胺制备：52.2克邻苯二甲酰-L-亮氨酸与20.4克三乙胺溶于350毫升四氢呋喃中。以下操作同实施例3。得产物46.7克，收率60％。
(3)L-亮氨酰-L-谷氨酰胺制备：38.9克邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶于含有5克水合肼的350毫升无水乙醇溶液中，室温放置48小时。过滤收集固体物，将其溶于100毫升水中，用6N盐酸酸化至pH为4.0，过滤除去邻苯二甲酰肼，滤液减压浓缩，加入乙醇析出L-亮氨酰-L-谷氨酰胺，用水—乙醇重结晶得L-亮氨酰-L-谷氨酰胺23.2克，收率90％，熔点236～237℃，[α]D 20＝+14.3°(C＝4，1N盐酸，以L-亮氨酸计总摩尔收率为53％。
实施例5 甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备，其具体步骤为：
(1)邻苯二甲酰甘氨酸制备：具体操作同实施例3。
(2)邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺制备：21克邻苯二甲酰甘氨酸与11.4克N-羟基琥珀酰亚胺溶于250毫升1，4-二氧六环中，加入21克二环己基碳二亚胺，温度维持在20～25℃，反应5小时后滴加150毫升预冷至10℃的含有14.6克L-谷氨酰胺的碳酸氢钠溶液，搅拌反应5小时后，用1N盐酸调pH至6.5，减压蒸出1，4-二氧六环，再用1N盐酸调pH至3.0，析出邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺，用水—乙醇重结晶得产物19.8克，收率59％。
(3)甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备：具体操作同实施例1。收率90％，熔点198～199℃，[α]D 20＝-1.6°(C＝4，水)，以甘氨酸计总摩尔收率为51％。
实施例6甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备，其具体步骤为：
(1)邻苯二甲酰甘氨酸的制备：具体操作同实施例3。
(2)邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备：26.2克三苯基磷溶于100毫升苯中，该溶液滴加到250毫升含有20.3克邻苯二甲酰甘氨酸的1，4-二氧六环中，于5℃反应4小时，滴加到含有14.6克L-谷氨酰胺的100毫升水和300毫升石油醚的混合溶液中，反应液用5N氢氧化钠维持pH为12.0，反应温度为10℃，反应时间为2小时。用6N盐酸酸化至pH2.0，水相浓缩后加入500毫升乙醚，析出固体，将固体用甲醇—水重结晶得产物18.7克，收率56％。
(3)甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备：具体操作同实施例1。收率90％，熔点198～199℃，[α]D 20＝-1.6°(C＝4，水)，以甘氨酸计总摩尔收率为48％。
实施例7 L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备，其具体步骤为：
(1)邻苯二甲酰-L-丙氨酸制备：具体操作同实施例1。
(2)邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备：具体操作步骤同实施例6。收率60％。
(3)L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备：具体操作步骤同实施例2。收率90％，熔点204～205℃，[α]D 20＝+10.5°(C＝4，水)，以L-丙氨酸计总摩尔收率为50.2％。
实施例8 L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备，其具体步骤为：
(1)邻苯二甲酰-L-丙氨酸制备：具体操作步骤同实施例1。
(2)邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备：具体操作步骤同实施例5，收率62％。
(3)L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备：具体操作步骤同实施例1。收率90％，熔点204～205℃，[α]D 20＝+10.5°(C＝4，水)，以L-丙氨酸计总摩尔收率为51.9％。
实施例9 L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备，其具体步骤为：
(1)邻苯二甲酰-L-丙氨酸制备：具体操作步骤同实施例1。
(2)邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备：43.8克邻苯二甲酰-L-丙氨酸与20.4克的N-甲基吗啡啉溶于350毫升的乙酸乙酯中，溶液冷却至-5℃，然后加入27.3克的氯甲酸异丁酯，以下操作步骤同实施例1，得产物45.8克，收率66.4％。
(3)L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备：具体操作步骤同实施例1。以L-丙氨酸计总摩尔收率为56.8％。
实施例10 L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备，其具体步骤为：
(1)邻苯二甲酰-L-丙氨酸制备：具体操作步骤同实施例1。
(2)邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备：21.9克邻苯二甲酰-L-丙氨酸与15.3克对硝基苄醇溶于250毫升1，4-二氧六环中，以下操作步骤同实施例5，产物收率58％。
(3)L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备：具体操作步骤同实施例2。以L-丙氨酸计总摩尔收率为50％。
Claims (10)
1.一种含L-谷氨酰胺二肽的合成方法，其具体步骤如下：
(1)邻苯二甲酰氨基酸的制备；
将氨基酸与邻苯二甲酸酐在熔融的条件下生成邻苯二甲酰氨基酸，或者把等摩尔的邻苯二甲酰亚胺和三乙胺溶于N，N-二甲基甲酰胺中，将溶液冷却，在剧烈搅拌的条件下加入等摩尔氯甲酸乙酯进行反应生成N-甲酸乙酯-邻苯二甲酰亚胺，将氨基酸与等摩尔的碳酸钠溶于水中制成氨基酸钠水溶液，等摩尔地加入上述制备的N-甲酸乙酯-邻苯二甲酰亚胺，反应生成邻苯二甲酰氨基酸；
(2)邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽的制备；
将步骤(1)产生的邻苯二甲酰氨基酸溶于有机溶剂中，加入等摩尔的三级胺，溶液冷却，加入等摩尔的氯甲酸烷基酯，随后滴加L-谷氨酰胺的弱碱溶液并搅拌，反应生成邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽；或者将步骤(1)产生的邻苯二甲酰氨基酸溶于有机溶剂中，与活化剂作用生成相应的活化酯，再加入L-谷氨酰胺的盐溶液反应生成邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽；
(3)L-谷氨酰胺二肽的制备；
将步骤(2)生成的邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽溶于含等摩尔的弱碱水溶液中，再加入等摩尔的水合肼室温放置48小时即可脱除保护基；或者将步骤(2)生成的邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽溶于低级醇溶液中或低级醇-水混合溶液中，加入等摩尔的水合肼进行反应，即可脱除邻苯二甲酰基制备L-谷氨酰胺二肽。
2.根据权利要求1所述的含L-谷氨酰胺二肽的合成方法，其特征在于上述步骤(1)中所述的氨基酸是天然氨基酸，如L-亮氨酸、L-丙氨酸、L-蛋氨酸、甘氨酸。
3.根据权利要求1所述的含L-谷氨酰胺二肽的合成方法，其特征在于上述步骤(1)中氨基酸与邻苯二甲酸酐的摩尔比为1∶1～1∶4，反应温度在120～180℃，反应时间为20～180分钟。
4.根据权利要求1所述的含L-谷氨酰胺二肽的合成方法，其特征在于上述步骤(1)中生成N-甲酸乙酯邻苯二甲酰亚胺和生成邻苯二甲酰氨基酸的反应温度均为0～20℃，反应时间均为10～300分钟。
5.根据权利要求1所述的含L-谷氨酰胺二肽的合成方法，其特征在于上述步骤(2)的反应温度为-15～10℃。
6.根据权利要求1所述的含L-谷氨酰胺二肽的合成方法，其特征在于上述步骤(2)中所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲亚砜。
7.根据权利要求1所述的含L-谷氨酰胺二肽的合成方法，其特征在于上述步骤(2)中所述的活化剂包括三苯基磷、对硝基苄醇、N-羟基琥珀酰亚胺。
8.根据权利要求1所述的含L-谷氨酰胺二肽的合成方法，其特征在于上述步骤(2)中所述的三级胺包括三乙胺、三甲胺、一甲基二乙基胺、二甲基一乙基胺、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉。
9.根据权利要求1所述的含L-谷氨酰胺二肽的合成方法，其特征在于上述步骤(2)中所述的氯甲酸烷基酯包括氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯和氯甲酸丁酯和氯甲酸苄酯。
10.根据权利要求1所述的含L-谷氨酰胺二肽的合成方法，其特征在于上述步骤(2)中所述的L-谷氨酰胺弱碱溶液指的是可溶性的碳酸盐或碳酸氢盐或硼酸盐。
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