CN102993271A - 甘氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备甘氨酰-L-谷氨酰胺的方法，属医药技术领域。采用Boc酸酐对甘氨酸的N端进行保护得N-叔丁氧羰酰-甘氨酸；通过混酐法用氯甲酸酯将N-叔丁氧羰酰-甘氨酸与L-谷氨酰胺缩合成N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺；再通过三氟乙酸对其进行脱保护，得甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品；最后经重结晶得高纯度的甘氨酰-L-谷氨酰胺。原料廉价易得，工业来源充足，反应条件温和，后处理简单，整个反应过程不使用苯类等高毒性溶剂，且基本无三废产生，对环境友好，可用于工业化生产，且精制后产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备甘氨酰-L-谷氨酰胺的方法，属医药技术领域。
背景技术
L-谷氨酰胺(L-Gln)，人体内含量最丰富的游离氨基酸，对于危重和营养不良患者是一种条件必需氨基酸。尽管L-谷氨酰胺生理功能和药理作用受到普遍重视，但由于其在水溶液中溶解度低，高温灭菌和储存时不稳定，限制了其在临床上的广泛应用。甘氨酰-L-谷氨酰胺(Gly-L-Gln)是近年来发现的L-谷氨酰胺的前体药物，具有水溶性好，热稳定性高，在体内易酶解为L-谷氨酰胺等特点，随肠外营养的发展需求量急剧增加。
目前，甘氨酰谷氨酰胺的制备方法主要有以下几种：
1.以氯乙酰氯与谷氨酸-γ-甲酯为原料，生成氯乙酰谷氨酸-γ-甲酯，然后再氨解制得Gly-Gln(JP 63051399，1988)。该方法谷氨酸-γ-甲酯成本高，且中间体氨解时难以彻底，后处理周期长。
2.以氯乙酰氯为起始原料，与L-谷氨酰胺酰胺化，产物在氨水中氨解得到甘氨酰-L-谷氨酰胺(US 5780677，1998)。此方法虽然简单，一定程度上节约了成本，但胺化时放出大量热量，条件不易控制。并且氨解后需长时间高温浓缩氨水，不仅浪费大量动力，而且致副产物较多，难以精制。
3.用保护后的苄氧羰基甘氨酸为主要原料，在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下，制得相应的羟基丁二酰亚胺（HOSU）活化酯，然后与谷氨酰胺反应生成二肽，最后经钯催化氢化脱保护基制得产品(CN 1532204，2004)。该方法中DCC难以除去，产品难以提纯，生产过程复杂，且加压氢化对生产设备要求比较苛刻。
4.以甘氨酸和L-谷氨酰胺为主要原料，首先用邻苯二甲酸酐对甘氨酸进行氨基保护，再生成相应酰氯，与L-谷氨酰胺缩合后再利用水合肼肼解得产品(化学试剂，2011，33，177)。该方法制得产品纯度虽然可以，但中间缩合过程需时刻监测pH，不利于生产控制；而且处理的大量酸液对环境相当不友好。
混酐法是50年代初期发展起来的。反应分两步进行，首先是将酰基氨基酸在低温和叔胺的存在下同氯甲酯反应生成混合酸酐，接着所生成的混合酸酐再同氨基组分反应得到肽。其优点是方法简单，反应速度快，产物的分离和纯化较方便，但存在易消旋化的缺点，因此对反应条件的选择和控制是必要的。
发明内容
针对现有制备方法的不足，本发明的目的是提供一种甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单，环境友好，可用于工业化生产，且精制后产品纯度高。
本发明所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，包含以下步骤：采用Boc酸酐对甘氨酸的N端进行保护得N-叔丁氧羰酰-甘氨酸；通过混酐法用氯甲酸酯将N-叔丁氧羰酰-甘氨酸与L-谷氨酰胺缩合成N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺；再通过三氟乙酸对其进行脱保护，得甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品；最后经重结晶得到高纯度的甘氨酰-L-谷氨酰胺。
本发明制备甘氨酰-L-谷氨酰胺的化学反应式如下：
具体方法按以下步骤进行：
(1)N-叔丁氧羰酰-甘氨酸的制备：
将甘氨酸和氢氧化钠溶于水中，加入有机溶剂，降温至-5～0℃，滴加Boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)的有机相溶液，室温反应，反应完毕后减压蒸去有机溶剂，洗涤、调酸、萃取，得N-叔丁氧羰酰-甘氨酸的乙酸乙酯溶液直接用于下一步；
(2)N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备：
向N-叔丁氧羰酰-甘氨酸的乙酸乙酯溶液中，加入有机碱，在-15～-10℃下滴加氯甲酸酯，搅拌下加入预冷的L-谷氨酰胺的盐溶液，搅拌，转移至室温反应，反应完后静止，分液，水相降温，盐酸酸化，析出白色固体，抽滤，干燥得N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺；
(3)甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备：
将N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺加入到三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温搅拌，减压回收二氯甲烷，低温搅拌下缓慢加入醚，抽滤，干燥得类白色固体即为甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品；
(4)精制
将甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品悬浮于水中，升温搅拌溶解后，加活性炭搅拌脱色，趁热过滤，搅拌下向滤液中滴加有机溶剂，冷却析晶，抽滤，减压干燥得甘氨酰-L-谷氨酰胺。
其中：
步骤(1)中甘氨酸和氢氧化钠的摩尔比为1:1～1:3；有机溶剂为四氢呋喃或丙酮，有机溶剂与水的体积比为1:5～5:1。
Boc酸酐的有机相溶液为Boc酸酐的四氢呋喃或丙酮溶液，Boc酸酐的加入量与甘氨酸的摩尔比为1～2。
步骤(1)中洗涤、调酸、萃取具体为：水相用二氯甲烷或叔丁基甲醚洗涤，稀盐酸调pH为2～3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥；其中萃取用乙酸乙酯体积/mL为甘氨酸量/g的2～3倍。
步骤(2)中有机碱为N-甲基吗啉或三乙胺，有机碱加入量与甘氨酸摩尔比为9:10～2:1。
步骤(2)中氯甲酸酯为氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯中的一种，氯甲酸酯用量与甘氨酸摩尔比为9:10～1:1.5。
步骤(2)中L-谷氨酰胺的盐溶液为L-谷氨酰胺的钠盐或钾盐，由L-谷氨酰胺与氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种以摩尔比1:1～1:1.2制得，浓度在1.5～3mol/L，L-谷氨酰胺与甘氨酸的摩尔比为1:1～5:4。
步骤(2)中盐酸酸化时，水相降温至0～5℃。
步骤(3)中三氟乙酸的二氯甲烷溶液中三氟乙酸的体积分数为15～50%，优选20～30%，三氟乙酸的体积/mL为甘氨酰-L-谷氨酰胺/g的2～5倍。
步骤(3)中所用醚为乙醚或叔丁基甲醚，加入过程温度为-10～5℃。
步骤(4)中水的使用量与甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品的质量比为2～4，优选3；脱色温度为40～60℃。
步骤(4)中所用有机溶剂为甲醇或乙醇，其与水的体积比为1:1～2:1。
步骤(4)中冷却析晶的温度在0～10℃，优选5～10℃。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
（1）所用原料如Boc酸酐、氯甲酸酯等廉价易得，工业来源充足；
（2）反应条件温和，后处理简单，不需要特殊或复杂的反应设备，易于工业化生产；
（3）整个反应过程不使用苯类等高毒性溶剂，且基本无三废产生，对环境友好；
（4）易于精制，精制后产品纯度高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)N-叔丁氧羰酰-甘氨酸(Ⅰ)的制备：
将甘氨酸80g及氢氧化钠45g溶于200ml水中，加入50ml的四氢呋喃作为有机相。混合物降温至0℃，滴加Boc酸酐(400g)的四氢呋喃溶液800ml。滴毕，室温反应5h，减压蒸出大部分有机相后，用叔丁基甲醚100ml洗涤反应液，水相用6mol/L盐酸调pH为2，乙酸乙酯2×160ml萃取，无水硫酸镁干燥过夜，过滤得N-叔丁氧羰酰-甘氨酸的乙酸乙酯溶液。
(2)N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺(Ⅱ)的制备：
向所得N-叔丁氧羰酰-甘氨酸的乙酸乙酯溶液中，加入N-甲基吗啉102g，然后降温至-13℃，滴加氯甲酸异丁酯145g，滴毕搅拌0.5h后，加入预冷至-5℃的L-谷氨酰胺（155g）的氢氧化钠溶液400ml中，搅拌0.5h后转移至室温继续搅拌2.5h，静止分层。水相降温至5℃，用6mol/L盐酸酸化，析出白色固体，抽虑，干燥得N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺。
(3)甘氨酰-L-谷氨酰胺(Ⅲ)的制备：
将N-叔丁氧羰酰-甘氨酰谷氨酰胺110g加入到1500ml体积分数为15%的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温搅拌3h，低于40℃下减压回收二氯甲烷，向残留物中缓慢滴加100ml乙醚，控制温度在-10℃，滴毕，室温搅拌3h后，抽滤，干燥得类白色固体即为二肽粗品。
(4)精制
将二肽粗品50g悬浮于100ml水中，升温至58℃搅拌溶解后，加0.5g活性炭搅拌脱色0.5h，趁热过滤。搅拌下向滤液中滴加100ml甲醇，然后在0℃析晶3h，抽滤，减压干燥得白色甘氨酰-L-谷氨酰胺晶体，纯度为99.7%(HPLC)，[α]20 D=-6.7°(10g/100ml HCl 2N)，进口标准为-5.5°至-7.5°。
实施例2
(1)N-叔丁氧羰酰-甘氨酸(Ⅰ)的制备：
将甘氨酸80g及氢氧化钠100g溶于400ml水中，加入1200ml的四氢呋喃作为有机相。混合物降温至0℃，滴加Boc酸酐(250g)的四氢呋喃溶液360ml。滴毕，室温反应4h，减压蒸出大部分有机相后，用二氯甲烷220ml洗涤反应液，水相用6mol/L盐酸调pH为3，乙酸乙酯2×300ml萃取，无水硫酸镁干燥过夜，过滤得N-叔丁氧羰酰-甘氨酸的乙酸乙酯溶液。
(2)N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺(Ⅱ)的制备：
向所得N-叔丁氧羰酰-甘氨酸的乙酸乙酯溶液中，加入三乙胺182g，然后降温至-15℃，滴加氯甲酸乙酯140g，滴毕后搅拌0.5h，加入预冷至-5℃的L-谷氨酰胺（180g）的碳酸钾溶液770ml中，搅拌0.5h后转移至室温继续搅拌3h，静止分层。水相降温至0℃，用6mol/L盐酸酸化，析出白色固体，抽虑，干燥得N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺。
(3)甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备：
将N-叔丁氧羰酰-甘氨酰谷氨酰胺110g加入到760ml体积分数为30%的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温搅拌2h，低于40℃下减压回收二氯甲烷，向残留物缓慢滴加500ml叔丁基甲醚，控制温度在-2℃，滴毕，室温搅拌3h后，抽滤，干燥得类白色固体即为二肽粗品。
(4)精制
将二肽粗品50g悬浮于180ml水中，升温至43℃搅拌溶解后，加0.5g活性炭搅拌脱色0.5h，趁热过滤。搅拌下向滤液中滴加360ml乙醇，冷却至室温后，在3℃继续析晶3h，抽滤，减压干燥得甘氨酰-L-谷氨酰胺，纯度达99.5%（HPLC)，[α]20 D=-6.8°(10g/100ml HCl 2N)，进口标准为-5.5°至-7.5°。
实施例3
(1)N-叔丁氧羰酰-甘氨酸(Ⅰ)的制备：
将甘氨酸80g及氢氧化钠126g溶于200ml水中，加入800ml的丙酮作为有机相。混合物降温至-5℃，滴加Boc酸酐(380g)的丙酮溶液500ml。滴毕，室温反应2h，减压蒸出大部分有机相后，用二氯甲烷150ml洗涤反应液，用6mol/L盐酸调pH为2，乙酸乙酯2×250ml萃取，无水硫酸镁干燥过夜，过滤得N-叔丁氧羰酰-甘氨酸的乙酸乙酯溶液。
(2)N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺(Ⅱ)的制备：
向所得N-叔丁氧羰酰-甘氨酸的乙酸乙酯溶液中，加入三乙胺36g，然后降温至-11℃，滴加氯甲酸异丁酯185g，滴毕搅拌0.5h后，加入预冷至-6℃的L-谷氨酰胺（170g）的碳酸钠溶液480ml中，搅拌1h后转移至室温继续搅拌2.5h，静止分层。水相降温至2℃，用6mol/L盐酸酸化，析出白色固体，抽虑，干燥得N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺。
(3)甘氨酰-L-谷氨酰胺(Ⅲ)的制备：
将N-叔丁氧羰酰-甘氨酰谷氨酰胺110g加入到1000ml体积分数为50%的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温搅拌2h，低于40℃下减压回收二氯甲烷，向残留物中缓慢滴加500ml乙醚，控制温度在5℃，滴毕，室温搅拌3h后，抽滤，干燥得类白色固体即为二肽粗品。
(4)精制
将二肽粗品50g悬浮于200ml水中，升温至40℃搅拌溶解后，加0.5g活性炭搅拌脱色0.5h，趁热过滤。搅拌下向滤液中滴加375ml甲醇，然后在8℃析晶3h，抽滤，减压干燥得白色甘氨酰-L-谷氨酰胺，纯度为99.7%(HPLC)，[α]20 D=-6.7°(10g/100ml HCl 2N)，进口标准为-5.5°至-7.5°。
Claims (10)
1.一种甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于包含以下步骤：采用Boc酸酐对甘氨酸的N端进行保护得N-叔丁氧羰酰-甘氨酸；通过混酐法用氯甲酸酯将N-叔丁氧羰酰-甘氨酸与L-谷氨酰胺缩合成N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺；再通过三氟乙酸对其进行脱保护，得甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品；最后经重结晶得到高纯度的甘氨酰-L-谷氨酰胺。
2.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于具体方法按以下步骤进行：
(1)N-叔丁氧羰酰-甘氨酸的制备：
将甘氨酸和氢氧化钠溶于水中，加入有机溶剂，降温至-5～0℃，滴加Boc酸酐的有机相溶液，室温反应，反应完毕后减压蒸去有机溶剂，洗涤、调酸、萃取，得N-叔丁氧羰酰-甘氨酸的乙酸乙酯溶液直接用于下一步；
(2)N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备：
向N-叔丁氧羰酰-甘氨酸的乙酸乙酯溶液中，加入有机碱，在-15～-10℃下滴加氯甲酸酯，搅拌下加入预冷的L-谷氨酰胺的盐溶液，搅拌，转移至室温反应，反应完后静止，分液，水相降温，盐酸酸化，析出白色固体，抽滤，干燥得N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺；
(3)甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备：
将N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺加入到三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温搅拌，减压回收二氯甲烷，低温搅拌下缓慢加入醚，抽滤，干燥得类白色固体即为甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品；
(4)精制：
将甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品悬浮于水中，升温搅拌溶解后，加活性炭搅拌脱色，趁热过滤，搅拌下向滤液中滴加有机溶剂，冷却析晶，抽滤，减压干燥得甘氨酰-L-谷氨酰胺。
3.根据权利要求2所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中甘氨酸和氢氧化钠的摩尔比为1:1～1:3；有机溶剂为四氢呋喃或丙酮，有机溶剂与水的体积比为1:5～5:1。
4.根据权利要求2所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中Boc酸酐的有机相溶液为Boc酸酐的四氢呋喃或丙酮溶液，Boc酸酐的加入量与甘氨酸的摩尔比为1～2。
5.根据权利要求2所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中洗涤、调酸、萃取具体为：水相用二氯甲烷或叔丁基甲醚洗涤，稀盐酸调pH为2～3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥；其中萃取用乙酸乙酯体积/mL为甘氨酸量/g的2～3倍。
6.根据权利要求2所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于步骤(2)中有机碱为N-甲基吗啉或三乙胺，有机碱加入量与甘氨酸摩尔比为9:10～2:1。
7.根据权利要求2所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于步骤(2)中氯甲酸酯为氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯中的一种，氯甲酸酯用量与甘氨酸摩尔比为9:10～1:1.5。
8.根据权利要求2所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于步骤(2)中L-谷氨酰胺的盐溶液为L-谷氨酰胺的钠盐或钾盐，由L-谷氨酰胺与氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种以摩尔比1:1～1:1.2制得，浓度在1.5～3mol/L，L-谷氨酰胺与甘氨酸的摩尔比为1:1～5:4。
9.根据权利要求2所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于步骤(3)中三氟乙酸的二氯甲烷溶液中三氟乙酸的体积分数为15～50%，三氟乙酸的体积/mL为N-叔丁氧羰酰-甘氨酰-L-谷氨酰胺/g的2～5倍；步骤(3)中所用醚为乙醚或叔丁基甲醚，加入过程温度为-10～5℃。
10.根据权利要求2所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于步骤(4)中所用有机溶剂为甲醇或乙醇，其体积为水的1～2倍，冷却析晶的温度为0～10℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation of glycyl-L-glutamine Effective date of registration: 20211208 Granted publication date: 20140730 Pledgee: Qi commercial bank Limited by Share Ltd. Linzi branch Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980014351 |