CN111606971A - 一种fapgg的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了N‑[3‑(2‑呋喃基)丙烯酰]‑L‑苯丙氨酰‑甘氨酰‑甘氨酸（FAPGG）的制备方法,属于有机合成技术领域。包括以下步骤：（1）氯化亚砜和双甘肽在乙醇中反应，得到双甘肽乙酯盐酸盐；（2）将N‑[3‑(2‑呋喃基)丙烯酰基]‑L‑苯丙氨酸和双甘肽乙酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，在有机碱和缩合剂条件下，反应得到N‑[3‑(2‑呋喃基)丙烯酰]‑L‑苯丙氨酰‑甘氨酰‑甘氨酸乙酯；（3）将N‑[3‑(2‑呋喃基)丙烯酰]‑L‑苯丙氨酰‑甘氨酰‑甘氨酸乙酯溶于有机溶剂中，在碱性条件下水解得到FAPGG。FAPGG是测定血管紧张素转换酶活性的重要底物，可用于高血压、肺部、肾脏、肝脏和甲状腺等疾病的诊断。本发明所述合成方法路线短，工艺简单，具有可重复性，所得产品纯度高，收率高，适合于工业化生产，具有重大的经济和社会效益。

Description

一种FAPGG的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种制备FAPGG的有机合成方法。
背景技术
高血压是全世界最常见的一种心血管疾病，患者初期无明显症状，一般不会引起病人的重视，直至病发身体表现出强烈的不适，因此，被称为人类健康的“无形杀手”。据有关部门统计，全球高血压患者高达8亿人，其中中国高血压患者约占2亿人，因此，高血压的检测治疗已经成为全世界急需解决的健康问题之一。引起高血压病的因素有很多，其中认为血管紧张素转换酶（ACE）在人体内的调节作用是最主要的因素之一。FAPGG是测定ACE的理想底物，具有灵敏、快速和重复性好等突出特点，并且FAPGG已作为试剂盒在临床上推广使用。ACE是一种含Zn2+的二肽羧基肽酶，遍存于脑、肺、肾、眼球、小肠、胎盘等组织的血管内皮细胞或上皮细胞以及血浆和尿等体液中，所以FAPGG也广泛用于肺部、肝脏、肾脏和甲状腺等疾病的诊断。因此，研究和开发新的FAPGG工艺是十分重要的，且具有重大的经济和社会效益。
FAPGG的合成方法报道仅有两种：文献Zhurnal Obshchei Khimii. 1986, 56(3),690-695和文献上海交通大学学报. 2010, 3 , 240-243,224分别报道了其合成。
文献Zhurnal Obshchei Khimii. 1986, 56(3), 690-695报道了FAPGG的合成：该方法以2-苄基羰基氨基-3-苯基-丙酸喹啉-8基酯、双甘肽乙酯盐酸盐、2-呋喃丙烯酸为原料，羟基苯并三氮唑为多肽合成剂，五步合成目标产物FAPGG。该方法中原料2-苄基羰基氨基-3-苯基-丙酸喹啉-8基酯不易得到，且羟基苯并三氮唑等成本高；第二步用HBr/HOAc脱去Cbz保护基时，产物往往带有颜色，分解生成的溴化苯会产生一些副反应并难以除尽，导致提纯困难，产品质量差；目标产品的收率不高，不适合工艺生产（见以下工艺路线）。
Figure 379391DEST_PATH_IMAGE001
文献上海交通大学学报. 2010, 3 , 240-243,224报道了FAPGG的合成：该方法以2-呋喃丙烯酸、L-苯丙氨酸、甘氨酰甘氨酸为原料，N-羟基琥珀酰亚胺为活化剂，二环己基碳二亚胺为偶联试剂和脱水剂，四步合成目标产物FAPGG。该方法成本高，总收率低仅为7.8%；DCC在活化羧酸酯的过程中会释放一份子的DCU,残留在产品中很难除去，且DCC缩合剂，环境污染大，不利于工业化生产（见以下工艺路线）。
Figure 234214DEST_PATH_IMAGE002
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率，便于实现工业化生产的方法制备FAPGG。
本发明所述的FAPGG制备方法，包括以下步骤：
（1）氯化亚砜和双甘肽在乙醇中反应，得到双甘肽乙酯盐酸盐；
（2）将N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰基]-L-苯丙氨酸和双甘肽乙酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，在有机碱和缩合剂条件下，反应得到N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰]-L-苯丙氨酰-甘氨酰-甘氨酸乙酯；
（3）将N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰]-L-苯丙氨酰-甘氨酰-甘氨酸乙酯溶于有机溶剂中，在碱性条件下水解，加酸过滤得到FAPGG。
按上述方案，步骤（1）向溶液中滴加二氯亚砜时，滴加温度应保持在-10～10℃。
按上述方案，步骤（2）在-10～10℃条件下，向N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰基]-L-苯丙氨酸和双甘肽乙酯盐酸盐中滴加二异丙基乙胺调pH值为8～10，缩合剂BOP，反应时间2～10h，反应温度10～40℃。
按上述方案，步骤（3）中的有机溶剂为丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇中的一种，这里优选1,4-二氧六环。
本发明所述合成方法路线短，工艺简单，具有可重复性，所得产品纯度高，收率高，适合于工业化生产（工艺路线如下）。
FAPGG的工艺流程。
Figure 13952DEST_PATH_IMAGE003
具体实施方式
实施例1
1、双甘肽乙酯盐酸盐的制备。向100mL的三口烧瓶中依次加入10.6g双甘肽和36.8g的无水乙醇，冷却至0℃，缓慢滴加19.1g二氯亚砜，滴加完毕，40℃搅拌反应6h。反应混合物旋蒸除溶剂，然后过滤，得到白色固体，40℃真空干燥，得到15.0g白色固体，收率94.9%。1HNMR(500 MHz,D2O),δ:4.26～3.92(dd,J=15.0,5.0 Hz,2H),4.09～4.07(d,J=10.0 Hz,2H),3.92(s,2H),1.29～1.26(t,J=15.0,5.0 Hz,3H)。
2、N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰]-L-苯丙氨酰-甘氨酰-甘氨酸乙酯的制备。向100mL的三口烧瓶中依次加入5.7gN-[3-(2-呋喃基)丙烯酰]-L-苯丙氨酸、9.4g双甘肽乙酯盐酸盐和30mL的无水二氯甲烷，将此混合物冷却至0℃，在氮气条件下，缓慢滴加11.9g的二异丙基乙胺（调pH值为9）和BOP(17.7g)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，反应在25℃下搅拌反应24h，过滤得到白色固体，30℃真空干燥得5.2g白色固体，收率60.9%，纯度98.8%。 1H NMR(500MHz,DMSO),δ:8.52～8.45(m,2H),8.25(s,1H),7.76(s,1H),7.27～7.14(m,6H),6.74～6.73(d,J=5.0 Hz,1H),6.57(s,1H),6.48～6.45(d,J=15.0Hz,1H), 4.64 (s,1H),4.11～4.06(m,2H),3.85～
3.68(m,4H),3.11～3.07(dd,J=20.0,5.0Hz,1H),2.83～2.78(dd,J=25.0,10.0Hz,1H),1.20～1.17(t,J=
15.0,10.0Hz,3H)。
3、FAPGG的制备。向100mL的三口烧瓶中加4.3g步骤（2）所得的固体，加30mL1,4-二氧六环和10mL去离子水溶解,冷却至0℃，缓慢滴加2mol/L氢氧化钠溶液，调pH至10，25℃搅拌反应12h；旋蒸除溶剂，加入50mL去离子水和20mL二氯甲烷，萃取得水相，水相在冰水浴下用2mol/L盐酸溶液调pH至3，析出白色固体，过滤，30℃真空干燥，得3.9g白色固体，收率97.5%，纯度99.5%。1H NMR(500 MHz,DMSO),δ=12.58（s,1H）,8.53～8.43(m,2H),8.16(s,1H),7.75(s,1H),7.29～7.24(m,6H),6.73(s,1H),6.56～6.46(m,
2H),4.66(s,1H),3.79～3.78(d,J=5.0 Hz,4H),3.12～3.10(d,J=10.0Hz,1H),2.85～2.80(t,J=25.0,10.0
Hz,1H).13C NMR(500 MHz,DMSO),δ:171.60,171.08,169.06,164.84,150.93,144.82,139.02,129.15,
128.91,128.21,128.07,126.36,126.26,125.32,119.14,113.86,112.38,59.77,54.37,41.85,37.36。
实施例2
1、双甘肽乙酯盐酸盐的制备。向250mL的三口烧瓶中依次加入19.8g双甘肽和69.0g的无水乙醇，冷却至0℃，缓慢滴加35.7g二氯亚砜，滴加完毕，40℃搅拌反应6h。反应混合物旋蒸除溶剂，过滤得固体，40℃真空干燥，得28.2g白色固体，收率95.6%。
2、N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰]-L-苯丙氨酰-甘氨酰-甘氨酸乙酯的制备。向250mL的三口烧瓶中依次加入14.3gN-[3-(2-呋喃基)丙烯酰]-L-苯丙氨酸、13.2g双甘肽乙酯盐酸盐和80mL的无水二氯甲烷，将此混合物冷却至0℃，在氮气条件下，缓慢滴加29.7g的二异丙基乙胺（调pH值为9）和BOP(44.3g)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，反应在25℃下搅拌反应24h，过滤得固体，30℃真空干燥得12.8g白色固体，收率60.0%，纯度98.6%。
3、FAPGG的制备。向250mL的三口烧瓶中加8.5g步骤（2）所得的固体，加60mL1,4-二氧六环和20mL去离子水溶解,冷却至0℃，缓慢滴加2mol/L氢氧化钠溶液，调pH至10，25℃搅拌反应12h；旋蒸除溶剂，加入50mL去离子水和20mL二氯甲烷，萃取得水相，冷却至0℃用2mol/L盐酸溶液调pH至3，析出白色固体，过滤得固体，30℃真空干燥，得7.8g白色固体，收率97.6%，纯度99.0%。
实施例3
1、双甘肽乙酯盐酸盐的制备。向250mL的三口烧瓶中依次加入33.0g双甘肽和115.0g的无水乙醇，冷却至0℃，缓慢滴加59.5g二氯亚砜，滴加完毕，40℃搅拌反应6h。反应混合物旋蒸除溶剂，过滤得固体，40℃真空干燥，得46.6g白色固体，收率94.9%。
2、N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰]-L-苯丙氨酰-甘氨酰-甘氨酸乙酯的制备。向250mL的三口烧瓶中依次加入28.5gN-[3-(2-呋喃基)丙烯酰]-L-苯丙氨酸、39.3g双甘肽乙酯盐酸盐和150mL的无水二氯甲烷，将此混合物冷却至0℃，在氮气条件下，缓慢滴加59.3g的二异丙基乙胺（调pH值为9）和BOP(88.4g)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，反应在25℃下搅拌反应24h，过滤得固体，30℃真空干燥得25.7g白色固体，收率60.2%，纯度98.4%。
3、FAPGG的制备。向500mL的三口烧瓶中加21.4g步骤（2）所得的固体，加150mL1,4-二氧六环和50mL去离子水溶解,冷却至0℃，缓慢滴加2mol/L氢氧化钠溶液，调pH至10，25℃搅拌反应12h；旋蒸除溶剂，加入100mL去离子水和50mL二氯甲烷，萃取得水相，冷却至0℃用2mol/L盐酸溶液调pH至3，析出白色固体，过滤得固体，30℃真空干燥，得19.4g白色固体，收率97.1%，纯度99.3%。

Claims (3)

1.化合物FAPGG的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）氯化亚砜和双甘肽在乙醇中反应，得到双甘肽乙酯盐酸盐；
（2）将N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰基]-L-苯丙氨酸和双甘肽乙酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，在有机碱和缩合剂条件下，反应得到N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰]-L-苯丙氨酰-甘氨酰-甘氨酸乙酯；
（3）将N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰]-L-苯丙氨酰-甘氨酰-甘氨酸乙酯溶于有机溶剂中，在碱性条件下水解，加酸过滤得到FAPGG。
2.根据权利要求1所述FAPGG的制备方法，其特征在于：步骤（2）中在-10～10℃条件下滴加有机碱二异丙基乙胺调pH值为8～10，缩合剂BOP，反应时间2～10h，反应温度10～40℃。
3.根据权利要求1所述的FAPGG的制备方法，其特征在于：步骤（3）中的有机溶剂为丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇中的一种，这里优选1,4-二氧六环。
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