CN102212036A - N-（吡嗪-2-基羰基）-l-苯丙氨酸的制备方法 - Google Patents

N-（吡嗪-2-基羰基）-l-苯丙氨酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：(1)氯化亚砜与吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中反应，得到吡嗪-2-甲酰氯；(2)氯化亚砜与L-苯丙氨酸在甲醇中反应，得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；(3)将吡嗪-2-甲酰氯与金属M溶于四氢呋喃中，然后将该溶液加入到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与金属M的四氢呋喃溶液中，得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯；(4)将N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯溶于有机溶剂中，碱性条件下水解得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸。本发明的合成方法操作步骤少，收率高，原料易得，环境污染少。适合工业化生产。

Description

N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的制备方法
技术领域
本发明为一种硼替佐米中间体的制备方法，特别是涉及一种收率高，环境污染少，适合工业化生产的硼替佐米中间体的制备方法。
背景技术
硼替佐米(bortezomib)由美国马萨诸塞州坎布里奇(Cambridge)的Millennium制药公司研发，硼替佐米是第一个二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂，可逆性的与26S蛋白酶体结合，阻断蛋白的降解，防止肿瘤细胞的恶性增殖。主要用于治疗多发性骨髓瘤。其化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。于2003年5月在美国上市，2005年9月在中国上市。
硼替佐米由(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基(三氟乙酸盐)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸缩合而成。N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的合成方法有两种：专利WO2009036281和文献Tetrahedron.2009，65，7105-7108分别报道了其合成。
专利WO2009036281描述了N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸合成：L-苯丙氨酸经酰氯化，酯化反应，生成结构式为11的化合物，化合物11在缩合剂的存在下与吡嗪-2-甲酸缩合生成结构式为12的化合物。化合物12经水解生成化合物1。该路线较长，总收率较低(56.3％)。并在合成中用到了缩合剂DCC，环境污染大，不适合工业生产。
Figure BDA0000054518060000021
文献Tetrahedron.2009，65，7105-7108描述了另一种合成方法。吡嗪-2-甲酸用CDI保护得到活性酯形式；L-苯丙氨酸在BSA的存在下同时保护了氨基和羧基。经过保护的中间体发生缩合反应，最终脱去保护基，得到化合物1。该合成路线用到了CDI和BSA保护试剂，操作繁琐，成本较高也不适合工业生产。
Figure BDA0000054518060000022
发明内容
为了解决现有技术中没有更好的解决化合物1的合成问题，本人根据化合物1的结构特点，发明了一条以低成本，较短的路线，较少的环境污染合成化合物1的路线：
(1)氯化亚砜与吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中反应，得到吡嗪-2-甲酰氯，所说的溶剂为乙醚，四氢呋喃，丙酮，1，4-二氧六环中的一种，优选1，4-二氧六环。；
(2)氯化亚砜与L-苯丙氨酸在甲醇中反应，得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；
(3)将吡嗪-2-甲酰氯与金属M溶于四氢呋喃中，然后将该溶液加入到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与金属M的四氢呋喃溶液中，得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯，其中所述金属M为Zn、Mg、Sn，优选Zn；
(4)将N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯溶于有机溶剂中，碱性条件下水解得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸，所说的碱为氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，碳酸氢钠溶液，三乙胺，二乙胺中的一种，优选氢氧化钠溶液。
Figure BDA0000054518060000031
相对于现有的方法，该合成路线有如下优点：
1.总收率高达95％以上；
2.试剂易得，成本较低，适合工业生产；
3.不使用DCC缩合剂，减少了三废，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
将氯化亚砜(53.7ml，0.733mol)滴加到吡嗪-2-甲酸(9.1g，73.3mmol)中，在78℃下反应3h。减压浓缩后用1，4-二氧六环溶解，制得酰氯溶液。
将L-苯丙氨酸(12.1g，73.3mmol)溶于甲醇(50ml)中，室温搅拌下加入氯化亚砜(53.7ml，0.703mol)，保持55-60℃反应2小时后，冷却至室温，减压浓缩后用1，4-二氧六环溶解，得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。
室温下，将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(15.8g，73.3mmol)的1，4-二氧六环溶液与Zn粉(4.8g，73.3mmol)溶于20ml四氢呋喃中，随后加入吡嗪-2-甲酰氯(10.4g，73.3mmol)的1，4-二氧六环溶液与Zn粉(4.8g，73.3mmol)的四氢呋喃溶液20ml，混合物在室温下搅拌1小时。TLC检测反应完毕，滤除不溶物，有机层蒸干后，残余物溶于氯仿中，经5％HCl、5％Na2CO3、水洗，Na2SO4干燥。蒸除溶剂得油状物。
将油状物溶于丙酮40ml中，室温下加入30％NaOH溶液10ml，搅拌1小时。用1mol/l的盐酸溶液调酸性(PH＝2.0)，并在-5℃下反应2h。二氯甲烷萃取，活性炭脱色，干燥后浓缩得固体19.3g，收率97％。熔点：145-148℃。MS(m/z)：272(M+H)+，294(M+Na)+，310(M+K)+。
实施例2
将氯化亚砜(37.1ml，0.506mol)滴加到吡嗪-2-甲酸(7.0g，50.6mmol)中，在78℃下反应3h。减压浓缩后用1，4-二氧六环溶解，制得酰氯溶液。
将L-苯丙氨酸(8.4g，50.6mmol)溶于甲醇(30ml)中，室温搅拌下加入氯化亚砜(37.1ml，0.506mol)，保持55-60℃反应2小时后，冷却至室温，减压浓缩后用1，4-二氧六环溶解，得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。
室温下，将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(10.9g，50.6mmol)的1，4-二氧六环溶液与Zn粉(3.3g，50.6mmol)溶于20ml四氢呋喃中，随后加入吡嗪-2-甲酰氯(7.2g，50.6mmol)的1，4-二氧六环溶液与Zn粉(3.3g，50.6mmol)的四氢呋喃溶液20ml，混合物在室温下搅拌1小时。TLC检测反应完毕，滤除不溶物，有机层蒸干后，残余物溶于氯仿中，经5％HCl、5％Na2CO3、水洗，Na2SO4干燥。蒸除溶剂得油状物。
将油状物溶于丙酮40ml中，室温下加入30％NaOH溶液10ml，搅拌1小时。用1mol/l的盐酸溶液调酸性(PH＝2.0)，并在-5℃下反应2h。二氯甲烷萃取，活性炭脱色，干燥后浓缩得固体18.9g，收率95％。熔点：145-148℃。MS(m/z)：272(M+H)+，294(M+Na)+，310(M+K)+。
实施例3
将氯化亚砜(59.0ml，0.806mol)滴加到吡嗪-2-甲酸(10.0g，80.6mmol)中，在78℃下反应3h。减压浓缩后用1，4-二氧六环溶解，制得酰氯溶液。
将L-苯丙氨酸(12.1g，73.3mmol)溶于甲醇(50ml)中，室温搅拌下加入氯化亚砜(53.7ml，0.703mol)，保持55-60℃反应2小时后，冷却至室温，减压浓缩后用1，4-二氧六环溶解，得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。
室温下，将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(15.8g，73.3mmol)的1，4-二氧六环溶液与Mg粉(1.8g，73.3mmol)溶于20ml四氢呋喃中，随后加入吡嗪-2-甲酰氯(10.4g，73.3mmol)的1，4-二氧六环溶液与Mg粉(1.8g，73.3mmol)的四氢呋喃溶液20ml，混合物在室温下搅拌1小时。TLC检测反应完毕，滤除不溶物，有机层蒸干后，残余物溶于氯仿中，经5％HCl、5％Na2CO3、水洗，Na2SO4干燥。蒸除溶剂得油状物。
将油状物溶于丙酮40ml中，室温下加入30％NaOH溶液10ml，搅拌1小时。用1mol/l的盐酸溶液调酸性(PH＝2.0)，并在-5℃下反应2h。二氯甲烷萃取，活性炭脱色，干燥后浓缩得固体19.1g，收率96％。熔点：145-148℃。MS(m/z)：272(M+H)+，294(M+Na)+，310(M+K)+。
实施例4
将氯化亚砜(59.0ml，0.806mol)滴加到吡嗪-2-甲酸(10.0g，80.6mmol)中，在78℃下反应3h。减压浓缩后用1，4-二氧六环溶解，制得酰氯溶液。
将L-苯丙氨酸(12.1g，73.3mmol)溶于甲醇(50ml)中，室温搅拌下加入氯化亚砜(53.7ml，0.703mol)，保持55-60℃反应2小时后，冷却至室温，减压浓缩后用1，4-二氧六环溶解，得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。
室温下，将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(15.8g，73.3mmol)的1，4-二氧六环溶液与Sn粉(8.7g，73.3mmol)溶于20ml四氢呋喃中，随后加入吡嗪-2-甲酰氯(10.4g，73.3mmol)的1，4-二氧六环溶液Sn粉(8.7g，73.3mmol)的四氢呋喃溶液20ml，混合物在室温下搅拌1小时。TLC检测反应完毕，滤除不溶物，有机层蒸干后，残余物溶于氯仿中，经5％HCl、5％Na2CO3、水洗，Na2SO4干燥。蒸除溶剂得油状物。
将油状物溶于丙酮40ml中，室温下加入30％NaOH溶液10ml，搅拌1小时。用1mol/l的盐酸溶液调酸性(PH＝2.0)，并在-5℃下反应2h。二氯甲烷萃取，活性炭脱色，干燥后浓缩得固体18.9g，收率95％。熔点：145-148℃。MS(m/z)：272(M+H)+，294(M+Na)+，310(M+K)+。

Claims (3)

1.化合物N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)氯化亚砜与吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中反应，得到吡嗪-2-甲酰氯；
(2)氯化亚砜与L-苯丙氨酸在甲醇中反应，得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；
(3)将吡嗪-2-甲酰氯与金属M溶于四氢呋喃中，然后将该溶液加入到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与金属M的四氢呋喃溶液中，得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯，其中所述金属M为Zn、Mg、Sn，优选Zn；
(4)将N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯溶于有机溶剂中，碱性条件下水解得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，(1)所说的溶剂为乙醚，四氢呋喃，丙酮，1，4-二氧六环中的一种，优选1，4-二氧六环。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，(4)所说的碱为氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，碳酸氢钠溶液，三乙胺，二乙胺中的一种，优选氢氧化钠溶液。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103374026A (zh) * 2012-04-27 2013-10-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种硼替佐米中间体的制备方法
CN111606971A (zh) * 2019-02-24 2020-09-01 长沙理工大学 一种fapgg的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005111008A2 (en) * 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
WO2009036281A2 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Bortezomib and process for producing same
WO2010145376A1 (zh) * 2009-06-19 2010-12-23 北京大学 三肽硼酸（酯）类化合物、其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005111008A2 (en) * 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
WO2009036281A2 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Bortezomib and process for producing same
WO2010145376A1 (zh) * 2009-06-19 2010-12-23 北京大学 三肽硼酸（酯）类化合物、其制备方法和应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103374026A (zh) * 2012-04-27 2013-10-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种硼替佐米中间体的制备方法
CN111606971A (zh) * 2019-02-24 2020-09-01 长沙理工大学 一种fapgg的制备方法
CN111606971B (zh) * 2019-02-24 2023-05-26 长沙理工大学 一种fapgg的制备方法

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