CN103288671A - 一种(3s)-3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗丙肝新药特拉匹韦中间体(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法,以廉价的山梨酸叔丁酯为原料,通过(S)-N-苄基-1-苯乙胺加成和樟脑磺哑嗪氧化得到手性胺,然后脱叔丁基保护,与环丙胺缩合得到酰胺,最后通过加氢还原去苄基保护并成盐酸盐得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐,具有反应步骤少,合成周期较短,应用性强的优点。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域,具体地说,是关于一种抗丙肝新药特拉匹韦中间体(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐是抗丙肝新药特拉匹韦的关键中间体,由于其分子结构具有一定的复杂性并且带有手性,合成方法一般都比较复杂。
WO0218369A2、WO2007022459A2、US20070237818、US20100063252等报道了(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺及其盐酸盐的制备方法,其合成路线分别如图1~图4所示。方法一,以Boc保护的L-正缬氨酸为起始原料,经过7步反应合成如式(2)所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(图1)。方法二,以中间体Cbz保护的L-正缬氨酸为起始原料,经过5步反应合成如式(2)所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(图2)。方法三,以Boc代替Cbz保护,直接以式(5)所示的中间体和环丙基异氰反应,经过脱乙酰基和Boc保护得到如式(1)所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐(图3)。方法四,以反式己烯酸为起始原料,经过缩合、氧化、叠氮开环、加氢还原,最后拆分并成盐得到如式(1’)所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-(2S)-羟基己酰胺盐酸盐,其中,2-羟基的手性不影响抗丙肝新药特拉匹韦的合成(图4)。
以上方法各有优点,然而都存在合成步骤多、经济成本高的缺陷,因此有必要探索新型的、步骤少、成本低的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成路线。
发明内容
本申请的发明人提供了一种新型的制备(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的手性合成方法,以廉价的山梨酸叔丁酯为原料,通过(S)-N-苄基-1-苯乙胺加成和樟脑磺哑嗪氧化得到手性胺,然后脱叔丁基保护,与环丙胺缩合得到酰胺,最后通过加氢还原去苄基保护并成盐酸盐得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐,具有反应步骤少,合成周期较短,应用性强的优点。
因此,本发明的目的在于提供一种(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法。
为了达到上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
一种(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法,合成路线图如图5所示,包括以下步骤:
(A)、以山梨酸叔丁酯为原料,先和(S)-N-苄基-1-苯乙胺锂盐进行加成反应,然后经樟脑磺哑嗪氧化得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸叔丁酯;
(B)、经甲酸脱叔丁基保护得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸;
(C)、在N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐缩合剂的作用下,和环丙胺缩合得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺;
(D)、经加氢还原去苄基保护并成盐酸盐得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐。
根据本发明,所述步骤(A)还包括(S)-N-苄基-1-苯乙胺和正丁基锂反应生成(S)-N-苄基-1-苯乙胺锂盐。
根据本发明,所述步骤(A)在温度为-50~-78°C的条件下进行。
根据本发明,所述步骤(B)在温度为20~30°C的条件下进行。
根据本发明的优选实施例,所述步骤(B)中所述甲酸为98%甲酸。
根据本发明,所述步骤(C)在温度为20~30°C的条件下进行。
根据本发明的优选实施例,所述步骤(D)中所述加氢还原在10%Pd/C催化剂下,氢气压力2MPa,温度为40~50°C的条件下进行。
一种化合物,具有如式(24)所示的结构式:
一种化合物,具有如式(25)所示的结构式:
一种化合物,具有如式(26)所示的结构式:
本发明的有益效果:提供了一种新型的抗丙肝新药特拉匹韦中间体(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法,反应步骤少,合成周期短,原料易得,成本低,操作简单,具有大规模工业应用的广阔前景。
附图说明
图1为一现有的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的合成路线图。
图2为另一现有的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的合成路线图。
图3为另一现有的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成路线图。
图4为另一现有的(3S)-3-氨基-N-环丙基-(2S)-羟基己酰胺盐酸盐的合成路线图。
图5为本发明的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成路线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例,对本发明做进一步说明。应理解,以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
实施例1、(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸叔丁酯的合成
将正丁基锂(68.7mL×1.6M,0.11mol)滴入(S)-N-苄基-1-苯乙胺(23.2g,0.11mol)的四氢呋喃(300mL)溶液,控制外温在-50~-78°C。然后向反应液中加入山梨酸叔丁酯(16.8g,0.1mol)的四氢呋喃(100mL)溶液,并在-50~-78°C反应两小时,然后分批加入樟脑磺哑嗪(25.2g,0.11mol),并在-50~-78°C反应一小时,自然升温至室温25°C左右过夜,加饱和氯化铵(300mL)淬灭反应,用甲基叔丁基醚(500mL)提取,并用饱和食盐水(300mL)洗涤,有机相减压浓缩至干得(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸叔丁酯(24.1g),收率61%。
实施例2、(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸的合成
将(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸叔丁酯(24.1g,61mmol)加入98%甲酸(60mL)中,20~30°C搅拌12小时,反应液减压浓缩至干,加入甲基叔丁基醚(100mL),析出产品过滤得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸(19.7g),收率96%。
实施例3、(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺的合成
将(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸(19.7g,58mmol),N-羟基琥珀酰亚胺(13.3g,116mmol)加入二甲基甲酰胺(100mL)中,20~30°C搅拌0.5小时,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)缩合剂(22.2g,116mmol),20~30°C搅拌1小时,加入环丙胺(6.6g,116mmol),20~30°C搅拌12小时,加入水(200mL)和乙酸乙酯(300mL),有机层用饱和碳酸氢钠(200mL)洗一次,浓缩干后加入甲基叔丁基醚(100mL),析出产品过滤得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺(18.9g),收率86%。
实施例4、(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成
将(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺(18.9g,50mmol)溶于甲醇(200mL),加入36%HCl(10mL),加入10%Pd/C(3.8g,50%含水),氢气置换,加压至2MPa,40~50°C反应12小时,冷却,过滤,浓缩至干,加入异丙醇(50mL),析出固体过滤得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐(9.2g),收率83%。
实施例5、(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成
(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺(3.8g,10mmol)溶于甲醇(40mL),加入36%HCl(1.5mL),加入10%Pd/C(0.8g,50%含水),氢气置换,加压至2MPa,40~50°C反应12小时,冷却,过滤,浓缩至干,加入异丙醇(10mL),析出固体过滤得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐(1.8g),收率81%。产物核磁鉴定结果:1HNMR(500MHz,d6-DMSO):8.05(brs,3H),4.20(d,J=3.2,1H),3.42-3.34(m,1H),2.71-2.65(m,1H),1.51-1.20(m,4H),1.17(d,J=6.5Hz,1H),0.83(t,J=7.6Hz,3H),0.64-0.60(m,2H),0.54-0.49(m,2H)。
Claims (10)
1.一种(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(A)、以山梨酸叔丁酯为原料,先和(S)-N-苄基-1-苯乙胺锂盐进行加成反应,然后经樟脑磺哑嗪氧化得到如式(24)所示的(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸叔丁酯:
(B)、经甲酸脱叔丁基保护得到如式(25)所示的(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸:
(C)、在N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐缩合剂的作用下,和环丙胺缩合得到如式(26)所示的(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺:
(D)、经加氢还原去苄基保护并成盐酸盐得到如式(1)所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐:
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(A)还包括(S)-N-苄基-1-苯乙胺和正丁基锂反应生成(S)-N-苄基-1-苯乙胺锂盐的步骤。
3.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(A)在温度为-50~-78°C的条件下进行。
4.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(B)在温度为20~30°C的条件下进行。
5.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(B)中所述甲酸为98%甲酸。
6.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(C)在温度为20~30°C的条件下进行。
7.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(D)中所述加氢还原在10%Pd/C催化剂下,氢气压力2MPa,温度为40~50°C的条件下进行。
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