CN104513292A

CN104513292A - 一种雷米普利的制备方法

Info

Publication number: CN104513292A
Application number: CN201310461855.XA
Authority: CN
Inventors: 赵志全; 提文利; 张健
Original assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-29
Filing date: 2013-09-29
Publication date: 2015-04-15

Abstract

本发明涉及大规模工业化制备雷米普利的生产方法。直接由化合物（s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸衍生物与N-[1-（s）-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在缩合试剂作用下反应，再经催化氢化脱保护、精制得到雷米普利，本发明通过优化工艺条件减少杂质生成，解决DCU残留问题，总收率60%以上，HLPC检测纯度达99.95%。

Description

一种雷米普利的制备方法

技术领域

本发明属医药合成领域，具体涉及一种作为ACE抑制剂药物雷米普利的制备方法。

背景技术

雷米普利（Ramipril）化学名称：(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，结构式如下：

雷米普利（Ramipril）作为ACE抑制剂，由德国赫斯特公司首先研制开发，用于治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭等。其药效快且强，作用时间长，毒副作用小，是时下市场畅销药物。雷米普利为一前体药物，经胃肠道吸收后在肝脏水解成有活性的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂—雷米普利拉而发挥作用。服用雷米普利可导致血浆肾素活性的升高，和血管紧张素Ⅱ及醛固酮血浆浓度的下降。因为血管紧张素Ⅱ的减少，ACE抑制剂可导致外周血管扩张和血管阻力下降，从而产生有益的血流动力学效应。

雷米普利化合物合成制备涉及两个关键中间体N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-丙氨酸和2-氮杂双环辛烷-3-羧酸反应生成酰胺化合物，其中酰胺键合成方法包括酸酐法、混合酸酐法、活性酯法、缩合法等。（图示如下）

酸酐法（US4587258、WO2005/121084、US20100324304、CN200310108227.X），混合酸酐法(US2007/0232680、WO2009/062999)、活化酯法(US2010/0324304、US20100324304)等，首先将N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-丙氨酸转化成羧酸酐化合物、酰卤代物、活性酯，再与2-氮杂双环辛烷-3-羧酸衍生物反应生成酰胺键化合物，再经脱保护、异构体分离等操作得到雷米普利。上述合成方法都涉及关键中间体N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-丙氨酸的转化，该转化操作增加了生产设备及生产步骤，不利于降低成本和节能降耗。

缩合法(US5061722、CN94107461.7、CN200880115963.9)，使用缩合试剂直接生成酰胺键，不增加设备和操作流程，适宜工业化大规模生产。常规缩合试剂有TBTU、EDC、DIC等，但是价格昂贵，限制了使用范围。缩合试剂参与反应后生成杂质在溶剂介质中残留多，不易除去，影响药品质量。

各种方法制备雷米普利过程中易产生的杂质主要有：分子内环合生成的二酮哌嗪化合物（5）、分解生成二羧酸化合物(6)、分子间反应生成的二聚物(7)，氢解杂质（8）。

同时雷米普利化合物含有5个手性中心，异构体分离困难，专利US5061722需要通过柱分离来达到纯化目的、专利US6407262采用重结晶等方式，效果不明显且增加了工业化成本。

发明内容

本发明提供一种雷米普利的制备方法，针对现有技术存在问题，本发明直接使用手性（s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸衍生物与N-[1-（s）-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸作为原料，避免了异构体分离困难，层析柱分离纯化繁琐、效果差的问题，使用缩合剂DCC-HOBt直接反应得到酰胺化合物，优化工艺条件减少杂质生成，解决DCU残留问题，提高收率，形成适宜工业化大规模制备雷米普利化合物的生产方法。

通过实验发现温度是促成以上杂质生成的关键因素，生成酰胺键和氢解过程中反应温度高都有利于分子内、分子间活性基团相互键合，氢解过程反应温度高也有利于酯键断裂、苯环氢化加氢，本发明通过合理控制温度、选择适宜反应介质、给出了简便可行的处理过程，减少杂质生成，提高收率。

本发明通过以下技术方案来实现,该合成方法包括如下步骤：

a.化合物（2）（s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸保护基盐，与化合物(3）N-[1-（s）-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在有机碱、偶联试剂作用下得到化合物（4）；

R表示烷基、苄基、HA为无机酸；

b.化合物（4）催化氢化脱除保护基得到（1）化合物粗品；

c.粗品结晶精制得到目标化合物雷米普利。

步骤a所述雷米普利的合成方法，式（2）化合物为（s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸保护基盐，R表示烷基、苄基等任一羧基保护基，优选苄基，HA优选HA无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种；

式（3）化合物为N-[1-（s）-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸；所用偶联试剂为二环己基碳二亚胺（DCC）、1-羟基苯并三唑（HOBt）；所用碱为有机碱，优选三乙胺；所用溶剂为惰性溶剂，优选二氯甲烷、氯仿等。

反应温度0-30℃，优选10℃-15℃；反应时间1h-15h，优选6h；反应物料摩尔配比化合物（2）：式（3）化合物：偶联剂：有机碱=1:1：（1-1.5）：（1-1.5）：（1-2），优选1:1:1.2:1.2:1.5。

反应后处理包括，离心甩滤、有机相搅拌酸洗、有机相饱和碳酸盐洗、有机相去离子水搅拌洗涤，有机相浓缩，有机相溶剂溶解降温析晶。后处理操作，搅拌酸洗，搅拌时间30min-5h，优选1h；温度0-50℃，优选20℃；酸选择无机酸，优选盐酸；溶液pH为0-3，优选pH为1-1.5；饱和碳酸盐，优选饱和碳酸氢钠、饱和碳酸钠；有机相浓缩后，加入溶剂，优选乙酸乙酯，溶剂体积：浓缩得油状物重量=1:（5：15），优选1:8；降温析晶，温度0-20℃，优选-15℃。

步骤b氢化反应温度0-30℃，优选10℃-15℃；氢化反应溶剂为含水醇类，优选含水1-20%乙醇；氢化反应催化剂为Pd-C催化剂，优选10%Pd-C；氢化反应催化剂质量，占投料(油状物)质量1-10%，优选5%。

步骤c结晶精制，将粗品溶于溶剂，降温搅拌析晶；c结晶精制，溶剂优选乙酸乙酯；溶剂用量比例，粗品：乙酸乙酯=1Kg:10-20L，优选粗品：乙酸乙酯=1Kg:15L。

结晶精制，降温搅拌析晶温度-20℃-10℃，优选-15℃左右；降温搅拌析晶时间2小时-10小时，优选6小时。

附图说明

图1雷米普利粗品液相图谱

图2雷米普利精制品液相图谱

具体实施方式

以下通过实施例具体说明本发明及其有益效果，本领域普通技术人员对本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明之内。

实施例1苄酯雷米普利制备

向反应釜中依次加入二氯甲烷（250L）、N-[1-（s）-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸（17.5kg）、（s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐（17.7kg）、DCC（15.5kg）、HOBt（8.5kg），搅拌（210rpm），控温10℃左右；向上述釜中缓慢加入三乙胺（13L），1h左右加毕，控温10℃左右；三乙胺加毕，保温10℃左右搅拌反应6h；反应结束，离心甩滤，收集滤液；滤液缓慢加入50L0.5mol/L盐酸，快速搅拌（300rpm），搅拌反应1h；离心甩滤，分液，收集有机相；使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次（200L/次）；分液，收集有机相，使用去离子水洗涤1次（200L/次）；分液，收集有机相，减压浓缩（30℃-40℃，真空度-0.08Mpa-0.1Mpa）;浓缩完毕，得到油状物（30.8kg），加入250L乙酸乙酯溶解，开启冷媒循环，降温至-15℃左右，过夜冷冻析晶；析晶完毕，离心甩滤，去除DCU，收集滤液（DCU含量检测<0.04%）；滤液减压浓缩（30℃-40℃，真空度-0.08Mpa-0.1Mpa）；浓缩完毕，得油状物（30.5kg，收率95.0%）。

实施例2苄酯雷米普利制备

向反应釜中依次加入二氯甲烷（250L）、N-[1-（s）-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸（16.5kg）、（s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸苄酯硫酸盐（19.5kg）、DCC（16.3kg）、HOBt（7.3kg），搅拌（240rpm），控温15℃左右；向上述釜中缓慢加入三乙胺（15L），1.5h左右加毕，控温16℃左右；三乙胺加毕，保温10℃左右搅拌反应6h；反应结束，离心甩滤，收集滤液；滤液缓慢加入45L0.5mol/L盐酸，快速搅拌（300rpm），搅拌反应2h；离心甩滤，分液，收集有机相；使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次（250L/次）；分液，收集有机相，使用去离子水洗涤1次（250L/次）；分液，收集有机相，减压浓缩（30℃-40℃，真空度-0.08Mpa-0.1Mpa）;浓缩完毕，得到油状物（31.5kg），加入200L乙酸乙酯溶解，开启冷媒循环，降温至-10℃左右，过夜冷冻析晶；析晶完毕，离心甩滤，去除DCU，收集滤液，（DCU含量检测<0.04%）；滤液减压浓缩（30℃-40℃，真空度-0.08Mpa-0.1Mpa）；浓缩完毕，得油状物（29.8kg，收率93.2%）。

实施例3雷米普利粗品制备

将实施例1中所得油状物转移至氢化反应釜，加入95%乙醇（200L）、10%钯碳（1.8kg），密闭；氮气置换釜内空气；置换完毕，通入氢气（压力0.4MPa-0.45MPa），控温15℃左右，开启搅拌，保温保压反应；氢气压力表示数已不降低，继续氢化3.5h左右；反应完毕，排气，通入氮气置换；置换完毕，微孔过滤，滤液收集；滤液减压浓缩（30℃-40℃，真空度-0.08Mpa-0.1Mpa）；浓缩完毕，得到油状物（20.7kg，收率82.6%）。

实施例4雷米普利粗品制备

将实施例2中所得油状物转移至氢化反应釜，加入95%乙醇（150L）、10%钯碳（1.5kg），密闭；氮气置换釜内空气；置换完毕，通入氢气（压力0.3MPa-0.4MPa），控温10℃左右，开启搅拌，保温保压反应；氢气压力表示数已不降低，继续氢化2h左右；反应完毕，排气，通入氮气置换；置换完毕，微孔过滤，滤液收集；滤液减压浓缩（30℃-40℃，真空度-0.08Mpa-0.1Mpa）；浓缩完毕，得到油状物（18.5kg，收率80.6%）。

实施例5雷米普利粗品精制

雷米普利粗品（油状物）18.5kg转移至反应釜，加入乙酸乙酯（280L），搅拌溶解，开启循环热水，控温30℃;溶解完全，加入活性炭（1kg），搅拌30min;微孔过滤，滤液转移至反应釜，开启冷媒循环，降温至-15℃，搅拌析晶；析晶结束，离心甩滤，母液回收，滤饼收集，干燥，得到白色雷米普利（15.6kg，收率84.3%，HLPC99.92%）。

实施例6雷米普利粗品精制

雷米普利粗品（油状物）15.3kg转移至反应釜，加入乙酸乙酯（250L），搅拌溶解，开启循环热水，控温25℃;溶解完全，加入活性炭（0.95kg），搅拌45min;微孔过滤，滤液转移至反应釜，开启冷媒循环，降温至-10℃，搅拌析晶；析晶结束，离心甩滤，母液回收，滤饼收集，干燥，得到白色雷米普利（13.1kg，收率85.6%，HLPC99.95%）。

Claims

1.一种雷米普利的制备方法，步骤如下：

R表示烷基、苄基，HA为无机酸；

b.化合物（4）催化氢化脱除保护基得到（1）化合物粗品；

c.粗品结晶精制得到目标化合物雷米普利。

2.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a中HA无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种。

3.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a中化合物（2）为s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐。

4.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a所用偶联试剂为二环己基碳二亚胺（DCC）、1-羟基苯并三唑（HOBt）中的一种或其混合物。

5.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a所用有机碱为三乙胺。

6.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a所用溶剂为惰性溶剂为二氯甲烷或氯仿。

7.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a反应温度0-30℃，最好是10℃-15℃。

8.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a反应时间为6小时。

9.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a反应物料摩尔比为化合物（2）：化合物（3）：偶联剂：有机碱=1:1：1-1.5：1-2，最好是化合物（2）：化合物（3）：偶联剂：有机碱=1:1:1.2:1.5。

10.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤b氢化反应温度0-30℃，最好是10℃-15℃。

11.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤b氢化反应溶剂为含水1-20%乙醇。

12.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤b氢化反应催化剂为Pd-C催化剂，最好是10%Pd-C。

13.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤b氢化反应催化剂用量为化合物（4）质量的1%-10%。

14.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤c结晶精制所用溶剂为乙酸乙酯，其用量最好是粗品：乙酸乙酯=1Kg:10-20L。

15.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤c结晶精制析晶温度-20℃-10℃。

16.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤c结晶精制，降温搅拌析晶时间2小时-10小时。