CN109836475A - 一种雷米普利杂质d转化为雷米普利的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成技术领域，具体公开了一种雷米普利杂质D转化为雷米普利的方法，本发明采用酰化氨基酸水解酶作为催化剂，使雷米普利杂质D转化为雷米普利，反应摩尔收率90％以上，纯度达到了99.9％以上，表现出极佳的底物适应性。同时为特异性水解含肽键的小分子化合物提供了一条高效的途径。该方法过程简单，易操作，很适合与工业上的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种雷米普利杂质D转化为雷米普利的方法。
背景技术
雷米普利(Ramipril)化学名称为(S)-2-[N-(1-乙基羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3,3,0]辛烷-3-羧酸，结构式如下：
雷米普利由德国Hoechst公司开发，1989年于法国首次上市，是一个前体药物，从胃肠道吸收后在肝脏水解生成有活性的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂雷米普利拉，是强效和长时间作用的ACE抑制剂，用于治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭等。
现有技术中，雷米普利是通过多步反应化学合成得来，在反应的过程中容易发生副反应，在合成酰胺键和氢解过程中，由于温度的影响会生产相关杂质，从而引入其他杂质。其中这些杂质中，雷米普利杂质D即雷米普利二酮哌嗪，是雷米普利分子内环合生成的二酮哌嗪化合物，现有技术均是通过精制方法将其除去，其结构式如下：
生物催化剂是一种绿色、有效的催化剂在有机合成的应用中正逐步增多，生物转化方法由于使用可再生的资源，通常被认为比化学方法更加经济、环保和更具有持续性。由于酶作为新兴的催化剂，能够催化特殊化学键的形成和断裂，合成复杂化合物，还可以在温和的条件下制备手性化合物，较其它催化剂表现出较大优势。酰化氨基酸水解酶(aminoacylase)亦简称酰基转移酶(acylase)，为水解N-酰基-L-氨基酸有机酸与氨基酸的酶。亦催化脱氢肽的水解。存在于动物组织、真菌和细菌中，已知猪肾有酰化氨基酸水解酶Ⅰ(EC3.5.1.14)和Ⅱ(EC3.5.1.15)二种。前者显示广泛的特异性，特别以具长的脂肪族侧链的氨基酸衍生物作为良好底物。后者常作用于N-酰基-L-天冬氨酸，此种酶被利用来分离α-氨基酸的旋光异构体。
发明内容
为了将雷米普利粗品中的杂质D除去，本发明采用将杂质D转化为雷米普利的方法。雷米普利杂质D中含有一个酯键，两个酰胺键，其中一个为肽键，如果能将雷米普利杂质D中的肽键水解，水解产物则为雷米普利。由于用传统的酸或碱水解，酯键较酰胺键优先断裂，会生成另一种杂质，而不能转化为雷米普利。
本发明选择酰化氨基酸水解酶水解雷米普利杂质D中的肽键，而不使酯键水解，防止生成其他杂质。
本发明提供了一种雷米普利杂质D转化生成雷米普利的方法，具体内容如下：
一种雷米普利杂质D转化为雷米普利的方法，具体的为雷米普利杂质D在有机溶液中以酰化氨基酸水解酶为催化剂转化为雷米普利。
其中，上述反应是在有机溶液中进行，所述的有机溶液为水和有机溶剂的混合溶液、或磷酸缓冲液和有机溶剂的混合溶液。
所述的水和有机溶剂的混合溶液，水的体积分数为5～45％，优选10～25％。
所述的磷酸缓冲液和有机溶剂的混合溶液，磷酸缓冲液所占的体积分数为10～30％，磷酸缓冲液pH为7.0～9.0。
所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种，优选乙酸乙酯或二氯甲烷。
上述反应时间为40～50h；反应温度为0～30℃，优选20℃。
所述的酰化氨基酸水解酶的用量为每mmol雷米普利杂质D需加入酰化氨基酸水解酶5～25mg。
反应结束后，抽滤将酰化氨基酸水解酶与料液分离，滤液降温析晶，过滤，干燥即得雷米普利产品。
本发明对所用的酰化氨基酸水解酶的来源没有限制，市售的酰化氨基酸水解酶的酶活大于2000U/mg即可。本发明所用雷米普利杂质D可来自于市售购买也可来自于含杂质D的雷米普利粗品，都能使雷米普利杂质D转化为雷米普利。
本发明采用酰化氨基酸水解酶作为催化剂，使雷米普利杂质D转化为雷米普利，酰化氨基酸水解酶催化肽键水解反应，得到了摩尔收率90％以上和纯度99.9％以上的效果，表现出极佳的底物适应性。并且为特异性水解含肽键的小分子化合物提供了一条高效的途径。该方法过程简单，易操作，很适合于工业上的应用。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所作的显而易见的改变和修饰也含在本发明范围内。
实施例1
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，1.5ml水与8.5ml的二氯甲烷的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率98.6％，HPLC纯度99.93％。
实施例2
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，2ml pH8.5的磷酸缓冲液与8ml乙酸乙酯的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率98.9％，HPLC纯度99.96％。
实施例3
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(15mg，固体粉末)，4.5ml水与5.5ml甲基叔丁醚的混合溶液，将圆底烧瓶置于25℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应50h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率93.6％，HPLC纯度99.91％。
实施例4
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(75mg，固体粉末)，2.5ml水与7.5ml1,2-二氯乙烷的混合溶液，将圆底烧瓶置于0℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应45h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率93.1％，HPLC纯度99.93％。
实施例5
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，1ml pH7.0磷酸缓冲液与9ml甲苯的混合溶液，将圆底烧瓶置于5℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率94.8％，HPLC纯度99.94％。
实施例6
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(75mg，固体粉末)，3ml pH9.0磷酸缓冲液与7ml氯仿的混合溶液，将圆底烧瓶置于10℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率90.9％，HPLC纯度99.92％。
实施例7
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(65mg，固体粉末)，3ml水与7ml四氢呋喃的混合溶液，将圆底烧瓶置于30℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应40h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率97.2％，HPLC纯度99.94％。
实施例8
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，0.5ml水与9.5ml二氯甲烷的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率92.7％，HPLC纯度99.90％。
实施例9
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D0.12g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(65mg，固体粉末)，2.5ml pH7.0磷酸缓冲液与7.5ml甲基叔丁醚的混合溶液，将圆底烧瓶置于25℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应45h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率95.9％，HPLC纯度99.93％。
实施例10
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，1.5ml pH8.0磷酸缓冲液与8.5ml1,2-二氯乙烷的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率97.0％，HPLC纯度99.92％。
实施例11
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(70mg，固体粉末)，2ml水与8ml乙酸乙酯的混合溶液，将圆底烧瓶置于0℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应50h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率95.6％，HPLC纯度99.93％。
实施例12
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(70mg，固体粉末)，2.5ml水与7.5ml二氯甲烷的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应50h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率98.1％，HPLC纯度99.95％。
实施例13
在1000ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利粗品50.6g(HPLC纯度93.2％，雷米普利杂质D2.37％)与酰化氨基酸水解酶(70mg，固体粉末)，到60ml水与360ml乙酸乙酯的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品(HPLC纯度95.51％，雷米普利杂质D0.03％)。
实施例14
在1000ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利粗品50.6g(HPLC纯度93.2％，雷米普利杂质D2.37％)与酰化氨基酸水解酶(65mg，固体粉末)，60ml pH8.5磷酸缓冲液与360ml二氯甲烷的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品(HPLC纯度95.54％，雷米普利杂质D0.02％)。
对比实施例1
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，1.5ml水与8.5ml乙腈的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率38.7％，HPLC纯度94.25％。
对比实施例2
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，2ml pH8.5磷酸缓冲液与8ml正己烷的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，10℃反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率19.4％，HPLC纯度90.33％。
对比实施例3
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，2ml pH8.5磷酸缓冲液与8ml吡啶的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率10.9％，HPLC纯度86.58％。
对比实施例4
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，1.5ml水与8.5mlDMF的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率7.9％，HPLC纯度88.30％。
对比实施例5
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，1.5ml水与8.5ml的二氯甲烷的混合溶液，将圆底烧瓶置于40℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率32.6％，HPLC纯度91.96％。
对比实施例6
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，2ml pH8.5的磷酸缓冲液与8ml乙酸乙酯的混合溶液，将圆底烧瓶置于-10℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率44.3％，HPLC纯度90.93％。
对比实施例7
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(5mg，固体粉末)，2ml pH8.5的磷酸缓冲液与8ml乙酸乙酯的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率68.2％，HPLC纯度96.90％。
对比实施例8
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(100mg，固体粉末)，2ml水与8ml乙酸乙酯的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率90.1％，HPLC纯度99.90％。
对比实施例9
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，6ml水与4ml二氯甲烷的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率48.9％，HPLC纯度95.46％。
对比实施例10
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，2ml pH10.5磷酸缓冲液与8ml二氯甲烷的混合溶液，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率67.9％，HPLC纯度91.22％。
对比实施例11
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，10ml乙酸乙酯，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率4.2％，HPLC纯度51.28％。
对比实施例12
在50ml的圆底烧瓶中，加入雷米普利杂质D 1.2g(HPLC纯度99.1％，3mmol)与酰化氨基酸水解酶(60mg，固体粉末)，10ml水，将圆底烧瓶置于20℃，转速为500rpm的磁力搅拌器下反应48h，反应结束，抽滤、滤液降温析晶，过滤、干燥得雷米普利产品，摩尔收率12.3％，HPLC纯度87.31％。
雷米普利用MS质谱和1H-NMR进行分析：
LC-MS：MH+417，
1H-NMR：1.06(d，3H，Me)，1.19(t，3H，Me)，1.30-2.05(m，8H)，2.27-2.47(m，1H)，2.57(m，2H)，2.72(m，1H)3.13，3.19(m，1H)，3.30(m，1H)，3.63(m，1H)，4.08(q，2H，OCH2CH3)，4.30，4.50(m，2H)，7.12-7.30(m，5H，ArH)。
Claims (10)
1.一种雷米普利杂质D转化为雷米普利的方法，其特征在于，雷米普利杂质D在有机溶液中以酰化氨基酸水解酶为催化剂转化为雷米普利。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶液为水和有机溶剂的混合溶液、或磷酸缓冲液和有机溶剂的混合溶液。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的水和有机溶剂的混合溶液中，水的体积分数为5～45％。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的水和有机溶剂的混合溶液中，水的体积分数为10～25％。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的磷酸缓冲液和有机溶剂的混合溶液中磷酸缓冲液所占的体积分数为10～30％，磷酸缓冲液的pH为7.0～9.0。
6.根据权利要求1～5任一所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，酰化氨基酸水解酶的用量为每mmol雷米普利杂质D需要加入5～25mg酰化氨基酸水解酶。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为0℃～30℃，优选20℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为40～50h。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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