CN1639109A - 异构体的动力学拆分和拆分后的异构体 - Google Patents

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Abstract

一种富集相对于不需要的异构体的所需α取代羧酸异构体的动力学拆分方法，该方法包括：(a)在溶剂中，将α取代羧酸，其中α取代是采用一个离去基团，且α碳是手性的，与纯手性胺接触以形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中对纯手性胺如此选择，使不需要的α取代羧酸的胺盐的溶解度在所选反应条件下大于所需α取代羧酸的胺盐的溶解度；(b)在所选反应条件下，将该盐与亲核体反应，其中反应可以有效地产生较少溶解的α取代羧酸的胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以(i)促进亲核体和离去基团的亲核取代，或(ii)在无强碱存在下，造成较少溶解的胺盐的增加；以及(c)将反应保持一段时间，以有效地增加所需α取代羧酸异构体的量。

Description

异构体的动力学拆分和拆分后的异构体
                       相关申请
根据法条35§119(e)，本申请要求美国在先申请No.60/236,937(2000年9月29日提交)的优先权，其全部内容在此引作参考。
                       发明领域
本发明涉及在反应过程中拆分α取代羧酸异构体以将至少部分不需要的异构体转化为所需异构体的方法。
                       背景技术
通常，合成的手性生物活性化合物以外消旋形式使用，因为拆分异构体的技术是不能利用的，或在商业规模的使用上是不实际的。但是，人们发现所述外消旋体的生物活性成分通常仅存在于两种或多种异构体形式中的一种，这意味着至少半数已掌握的化合物不能提供预期的益处。人们同样已知，预期药物的反向对映体具有完全不同的治疗作用。在某些情况下，反向异构体的存在可能是有毒的。尽管如此，生物非活性异构体通常像活性异构体一样是生物可利用的，并且由此提供了没有补偿利益风险的资源。因此，管理者更喜欢一些有效水平的异构体纯度。参见例如，FDA′s Policy Statement for theDevelopment of New Stereoisomeric Drugs(5/1/92)。用于拆分化合物的技术已有提高，使得制造商更容易遵守这一强制规定。尽管如此，本领域需要其它的异构体拆分技术，以适应商业规模并节约成本。
常规的旋光异构体的拆分技术优选包括与辅助手性拆分化合物或部分共价或非共价缔合的手性化合物的沉淀/结晶。有效拆分异构体的色谱法的进展有助于提供分析手段，但是这种技术由于相关成本而在工业应用上受到几分限制。动力学拆分技术是可利用的，例如将与辅助手性拆分化合物共价连接的手性化合物反应的方法，或利用烯醇化和形成席夫碱以转化为异构体形式的方法。
本发明提供了一种拆分异构体混合物同时增加所需异构体的量的新颖并节约成本的技术。本技术避免了与辅助手性拆分化合物部分形成中间共价加合物，其中所述共价键在不破坏所需化学物部分的情况下很难反转。所述中间加合物特别难以从此处描述的动力学拆分技术中使用的α取代羧酸的情况下除去，这是因为α取代的离去基团在除去加合物的化学过程中没有被很好地防护。本发明的技术使用了α取代羧酸与手性胺化合物形成的部分不溶性盐，而出人预料的是，该胺部分不破坏动力学拆分技术的化学过程和现象。
                       发明的概述
本发明提供了一种富集相对于一种不需要的异构体的α取代羧酸的所需异构体的动力学拆分方法，该方法包括：(a)在溶剂中，将α取代羧酸，其中α取代是通过一个离去基团并且α碳是手性的，与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶性盐，其中对纯手性胺如此选择，以使不需要的α取代羧酸的胺盐的溶解度在所选反应条件下大于所需α取代羧酸的胺盐的溶解度；(b)在所选反应条件下，将该盐与亲核体反应，其中反应有效地造成了α取代羧酸的较少溶解的胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以(i)促进亲核体和离去基团的亲核取代，或(ii)在无强碱存在下，使较少溶解的胺盐增加；和(c)将反应保持一段时间，以有效增加所需α取代羧酸异构体的量。
本方法可用于制备α取代羧酸或其衍生物，并包括：(1)进行权利要求1的反应，得到α取代羧酸中至少80％对映体过量；和(2)分离α取代羧酸或其酸加合物，或使α取代羧酸在随后的反应中进行反应。本方法还可包括：(3)将α取代羧酸与亲核试剂反应，以用亲核体置换离去基团。
本发明还提供了一种被离去基团α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的动力学拆分方法，该方法包括：(a)在溶剂中，将α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中如此选择纯手性胺，以使α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的所需异构体的溶解度在所选反应条件下小于反向异构体的溶解度；(b)在所选反应条件下，将该盐与亲核体反应，其中反应有效地造成了较少溶解的α取代羧酸的胺盐的净增加，并且对其中所选条件进行选择，以(i)促进亲核体和离去基团的亲核取代，或(ii)在无强碱存在下，使较少溶解的胺盐增加；和(c)将反应保持一段时间，以有效增加α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的所需异构体的量。该方法还可包括：(d)进行亲核取代反应，用Prt-S-[“-”表示键]取代α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的离去基团，其中Prt是可除去的硫保护基团，因此得到被Prt-S-α取代的S★-异构体；(e)在取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的羧酸部分和L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺(valinamide)之间形成一个酰胺键；和(f)除去保护基团，得到(αS)-α-巯基-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酰基-L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺。
本发明还提供了一种富集相对于不需要的异构体的α取代羧酸的所需异构体的动力学拆分方法，该方法包括：(a)在溶剂中，将α取代羧酸，其中α取代是通过一个离去基团且α碳是手性的，与纯手性胺接触形成盐；对所述纯手性胺如此选择，以使不需要的α取代羧酸的胺盐的溶解度在所选反应条件下大于所需α取代羧酸的胺盐的溶解度；(b)识别上述盐的多晶型物；(c)确定上述多晶型物的非对映体的溶解度差异；(d)通过将所述多晶型物转化为另一多晶型物，以增加上述非对映体溶解度差异；(e)在所选反应条件下，将所述盐与亲核体反应，其中反应可以有效地造成较少溶解的α取代羧酸的胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以(i)促进亲核体和离去基团的亲核取代，或(ii)在无强碱存在下，使较少溶解的胺盐增加；和(f)将反应保持一段时间，以有效增加所需α取代羧酸异构体的量。在一个优选的实施方案中，将所述多晶型物转变为另一多晶型物是通过把所述多晶型物在高温下在一种溶剂中淤浆化而完成的。
本发明还提供了一种被离去基团α取代的3-苯基丙酸的动力学拆分方法，该方法包括：(a)在溶剂中，将α取代的3-苯基丙酸与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中对纯手性胺进行选择，以使α取代3-苯基丙酸的所需异构体的溶解度在所选反应条件下大于反向异构体的溶解度；(b)在所选反应条件下，将该盐与亲核体反应，其中亲核体是所选反应条件下的离去基团的阴离子等价物，在所选择的促进亲核体和离去基团的亲核取代的条件下；和(c)将反应保持一段时间，以有效增加α取代3-苯基丙酸的所需异构体的量。
本发明还提供了一种化合物，其选自：
(R)或(S)-α-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸，作为与纯手性胺的盐，所述纯手性胺不是奎宁；
(R)或(S)-α-(苯甲酰基硫代)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸，作为与纯手性胺的盐，所述纯手性胺不是奎宁。
本发明还提供了一种从(L)-苯基丙氨酸制备(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的方法，该方法包括(a)将(L)-苯基丙氨酸转化为(2S)-2-溴-3-苯基丙酸；(b)将溶剂中的(2S)-2-溴-3-苯基丙酸与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中对纯手性胺如此选择，以使(2S)-2-溴-3-苯基丙酸的胺盐的溶解度在所选反应条件下大于(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的胺盐的溶解度；(c)在所选反应条件下将胺盐与溴反应，其中反应可有效地造成(2R)-2-溴-3-苯基丙酸胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以(i)促进(2S)-2-溴-3-苯基丙酸的亲核外消旋，或(ii)在无强碱存在下，使(2R)-2-溴-3-苯基丙酸增加；和(d)将反应保持一段时间，以有效地增加(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的量。
本发明更进一步提供从大量的源氨基酸制备α取代羧酸的所需对映体的方法，该方法包括：(a)将α氨基羧酸的不需要的对映体转化为α取代羧酸的不需要的对映体，其中α取代是通过一个离去基团并且α碳是手性的；(b)将α取代羧酸的不需要的对映体与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中对纯手性胺要如此选择，以使不需要的对映体的胺盐的溶解度在所选反应条件下大于所需对映体的胺盐的溶解度；(c)在所选反应条件下将胺盐与亲核体反应，其中反应可以有效地造成α取代羧酸的所需对映体胺盐的净增加，并且对其中所选条件进行选择，以(i)促进亲核体和离去基团的亲核取代，或(ii)在无强碱存在下，使α取代羧酸的所需对映体增加；和(d)将反应保持一段时间，以有效地增加α取代羧酸的所需对映体的量。
本发明还提供了下式的化合物：
Figure A0181942700111
其中X是选自氯、溴和碘的卤素；和Y是选自苯基和取代的苯基；和下式的化合物：
其中X是选自氯、溴和碘的卤素；Y是选自S-甲基苄基胺和(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。
                           附图说明
图1显示了∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的盐的多晶型物I和II的X-射线粉末衍射图。
图2显示了∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的盐的多晶型物I的拉曼光谱。
图3显示了∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的盐的多晶型物II的拉曼光谱。
图4显示了用纯∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸多晶型物II的预制非对映体盐进行动力学拆分的结果。
图5显示了用∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸盐多晶型物I和II的混合物进行动力学拆分的结果。
                         发明的详述
根据本发明，动力学拆分已经发展到能够以高对映体过量实际制备手性α取代羧酸。方法包括将外消旋α取代羧酸转化为富含对映体的或对映体纯的手性α取代羧酸。从该方法得到的产物可能是合成具有药物用途的产物的有用中间体以及有用的最终产物。该方法简单，可以在中等温度下用一个单罐转化完成。与本发明的动力学拆分相反，现存的被广泛接受的方法需要酸或酸衍生物与手性拆分加合物共价连接。据信，在本发明中不需要这样的共价连接。另外，对映体纯的α取代羧酸的收率高(例如，60-95％，或更高)。并且，反应得到的产物在绝对纯度和对映体纯度方面具有较高的质量。最后，本方法作为具有最小化学应用的单罐法是经济的。本方法可以使用外消旋原料的两种异构体以高程度完成。再循环的手性拆分加合物可以通过简单的方法回收，因此有助于降低成本并减少浪费。
使用外消旋α取代羧酸的一对非对映体盐(2R和2S)和纯手性胺，开始外消旋的α取代羧酸向高对映体纯度的α取代羧酸的转化。参见以下流程图1。α取代是通过一个离去基团，在流程1中用“X”表示。本方法以淤浆形式进行，因此，与不需要的异构体(2S)相比，所需异构体(流程1所示实施例中的2R)在本方法的溶剂体系中溶解更少。由于非对映体盐的溶解度差异，沉淀富集了所需的非对映体(2R)，同时上层清液富集了不需要的非对映体(2S)。富集的程度可能较小，本方法还提供了有效的异构体富集程度。在上层清液中，至少催化量的亲核体的存在促进了α取代基的置换。这种置换导致了溶解度高的非对映体(2S)转化为溶解度低的非对映体(2R)。过量的所需非对映体(2R)的沉淀和减少的不需要的非对映体(2S)的拆分发生，直至达到非对映体混合物的热力学平衡。采用这种方式，在单个反应容器中，外消旋的α取代羧酸转化为非对映体富集或纯非对映体的盐。纯的手性或对映体富集的α取代羧酸可以从盐中释放出来，并且手性胺可回收再用。该方法的产物可随后用于其它合成转化。该方法的产物充分富集了对映体，使产物或来自后续合成步骤的产物可以被结晶，以进一步提高对映体过量。相对于现有技术的外消旋α取代羧酸的α差向异构方法，本发明使用亲核体而不是强碱实现差向异构。而且，所述转化可以基本上无需采用纯手性胺的胺实际取代离去基团而完成。
流程图1
带有一个α离去基团的手性α取代羧酸作为适合的底物用于动力学拆分方法。以其阴离子形式存在的离去基团也可以起到亲核体的作用。适合的离去基团包括，例如卤素，以及含硫、氧或氮的组分。这些离去基团可以包括，例如氯化物、溴化物、碘化物、链烷酸盐、苯甲酸盐、硫代链烷酸盐、硫代苯甲酸盐、硫醇盐、甲硅烷基醇盐、叠氮化物、氰化物等。通常加入至少催化量的亲核体以促进α取代基的置换。在本发明的一个实施方案中，与α羧酸接触的亲核体不同于离去基团，并且加入量是催化量。溴化四丁铵和溴化钾是有用的催化亲核体。
外消旋α取代羧酸通常可以从市场购买或可很容易地制备。通常从外消旋α-氨基酸可以得到备用的原料源。例如，外消旋2-溴-3-苯基丙酸可以通过用亚硝酸钠和酸处理外消旋苯基丙氨酸，随后加入KBr而制备。
可以认识到，本发明的方法还可用于α取代羧酸的非对映体对，其中非对映体对之间在α中心存在构型差异。在本申请中，原料羧酸底物除手性α中心之外，至少还具有一个另外的手性中心。在本申请中使用本发明的方法，可以在羧酸从手性胺中释放之后，从非对映体混合物中得到纯非对映体。
选择适用于转化的溶剂，以进行至少部分所需非对映体盐的沉淀并使得非对映体对的其它部分保持溶于溶液。选择溶剂和其它反应条件，以在适用于发生立体化学转化差向异构反应的温度下提供上述效果。可以使用混合溶剂以实现本发明。优选的溶剂是沸点在至少大于50℃和小于120℃范围内的溶剂。优选的溶剂是溶剂的混合物，其中筛选试验用于选择达到有利的非对映体溶解度识别的适合的混合物。这种混合物可以包括，例如乙酸异丙酯和甲基叔丁基醚的混合物。
本方法优选在温和的条件下进行。优选不加入强碱，特别是以作为碱催化的烯醇化反应媒介的有效量。本方法的温度优选低于80℃，优选在或低于50-60℃。反应时间通常是24到48小时。在一个优选的实施方案中，本方法通过单罐法完成。当然可以认识到，对于给定的动力学拆分而言，可优选的温度和溶剂将根据进行拆分的具体化合物而变化。例如，可以预期含叠氮的化合物在低温下有效反应。
盐对的形成可以用纯手性胺实现。优选的胺是使得形成非对映体盐对的胺，非对映体对的一个成员至少部分不溶于本方法的溶剂体系。优选的胺是使得形成非对映体对的胺，非对映体对的一个成员在反应条件下优选是沉淀。该沉淀可以是晶体或非晶体。根据用途，这些手性胺可以是，例如S-(+)-1-环己基乙胺、(-)-顺式-桃金娘胺(myrtanylamine)、S-苄基-L-半胱氨醇、S-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇、R-(+)-冰片胺、(1S，2R)-(+)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、(1S，2S)-(+)-假麻黄碱、脱氢松香胺、(-)-辛可尼定、(2S，3R)-(+)-4-二甲基氨基-1，2-二苯基-3-甲基-2-丁醇、L-α-氨基-ε-己内酰胺、(1R，2R，3R，5S)-(-)-异蒎莰胺、S-(-)-1-1’-联萘-2，2’-二胺、(1R，2S)-(-)-麻黄碱、(1R，2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(-)-金雀花碱和S-(+)-α-(甲氧基甲基)苯乙胺。其它可预期在实现本发明中用于其它α取代羧酸的胺的例子包括那些在以下实施例中使用的胺。
适用于形成盐对的胺和溶剂可以通过筛选的方法确定。在初步筛选中，手性胺和溶剂的不定的和独特的混合物在分离容器中与给定的α取代羧酸混合。在模拟差向异构反应的给定时间和温度内，可以在诱导期后，通过目测检验沉淀形式的盐的存在。然后可以通过手性HPLC评估沉淀出的盐，以确定对映体过量。从初步筛选的最有希望的候选物混合物开始，随后进行更大规模的二次筛选，以确定沉淀的回收率、转化的程度和纯度。
可以监测转化的进程，以决定该过程是否充分完成。当检测的对映体比符合实验者设定的标准时，可以判断该过程完成。在一个优选的实施方案中，当混合物转化为热力学平衡的混合物时符合这一标准。优选的HPLC分析方法使用手性柱分离对映体。
从转化过程得到的很少溶解的非对映体盐可以，例如通过过滤、离心作用或倾析分离。例如，将反应混合物冷却至室温并通过过滤回收产生的沉淀。可以用清洗溶剂，例如甲基叔丁基醚清洗含产物的滤饼。
分离一旦结束，可以通过与合适的强酸反应，从其络合的手性胺中释放沉淀的非对映体盐。可用的酸包括甲磺酸、硫酸、磷酸和盐酸，不过其它酸也可以使用。在适当的释放过程中，沉淀的非对映体盐悬浮于基本上不与水混溶的有机溶剂中。向悬浮液中加入水。用强酸调节水相的pH值，并将释放的酸萃取至有机相中。在本发明的一个实施方案中，选择有机萃取溶剂，使释放的酸溶于下一步合成转化中使用的溶剂中。甲基叔丁基醚和乙酸乙酯是该萃取步骤的常用溶剂。或者，可以使用一种碱(例如碳酸氢盐)，将酸部分萃取至水中，并将胺萃取至有机相中。如果需要，水相可以随后被酸化，并将酸萃取至有机相中。
另外，α取代羧酸与纯手性胺接触时形成的盐可以是不同多晶型物的形式。因此，如果本发明的方法提供了不适当的动力学拆分结果，可能是由于上述盐的特定多晶型物。因此，需要慎重区别该盐产生了哪一种多晶型物并确定多晶型物是否是所需的。为了合乎需要，存在于多晶型物中的非对映体的溶解度应当具有适当的差异。本领域技术人员应该很容易确定哪一种或哪几种多晶型物是所需的。例如，粉末X-射线分析或基于拉曼光谱的分析可以用于确定多晶型物。一旦多晶型物被确定，应该确定非对映体的差异以了解多晶型物是否需要。
在麻烦进行了一系列动力学拆分之后，确定盐的多晶型物的效果。更具体而言，对于由∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸形成的盐，只有多晶型物I显示出所需的使得动力学拆分发生的对映体溶解度差异。此外，当多晶型物II是仅有的多晶型物存在形式时，拆分在50-60/50-40(R/S)受阻。在完全拆分至94/6(R/S)之后，只有多晶型物I通过拉曼光谱观察到。因此可以确定，只有在晶形I的存在下，发生了完全拆分(约95∶5(RRS∶SRS))。在晶形II的存在下，拆分在非对映比约为60∶40(RRS∶SRS)时受阻。因此，实施例13提供了一个如何区分盐的不同多晶型物的例子，同时实施例14阐明了多晶型物之间拆分效果的差异。还可以确定，在特定条件下(例如，在晶形I存在下和/或在升高的温度下，将溶剂中的不需要的多晶型物淤浆化-在这种情况下，在极性溶剂中加热至超过60℃并持续一段时间)不需要的多晶型物II可以转化为所需的、热力学稳定的多晶型物I。因此，实施例15阐明了如何能将不需要的多晶型物转化为所需的多晶型物。
制备基质金属蛋白酶抑制剂(αS)-α-巯基-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酰基-L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺VI(以下流程2)的方便途径牵涉到α取代羧酸中间体。金属蛋白酶抑制剂可用于，例如，治疗与被金属蛋白酶催化的结缔组织失控性断裂有关的病理性疾病。这些疾病包括：风湿性关节炎；骨关节炎；脓毒性关节炎；角膜、内皮或胃的溃疡；肿瘤转移或浸润；牙周疾病；蛋白尿；与血小板破裂有关的冠状动脉血栓和骨疾病。这些抑制剂可用的其它适应症包括外伤和节育后的病理鳞屑(squalae)的预防。VI和相关化合物的有效合成以及商业化产品的生产方法是制备临床试验物质所需要的。
VI的制备涉及α-溴代酸中间体I(流程2)。通过本发明的方法将外消旋的I转化为对映体富集的IB。酸I与手性胺II(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇和催化量的溴化四丁铵(TBAB)一起，在乙酸异丙酯(i-PrOAc)和甲基叔丁基醚(MTBE)的混合物中加热。然后用甲磺酸(MSA)酸化非对映体IA，以提供至少85％ee，优选至少87％ee(对映体过量)的纯手性IB。然后用硫代苯甲酸和碳酸钾处理酸IB，提供α中心完全转化的硫代苯甲酸酯中间体III。通过从甲基叔丁基醚和庚烷中结晶，进一步纯化粗硫代苯甲酸酯III，以提供ee提高为至少98％的III，通过手性HPLC分析确定。使用两步法将中间体III与二肽偶合。在第一步中，用Vilsmeier试剂活化该羧酸。已经发现其它适合的活化方法也可以使用，例如使用混合酐(例如使用氯甲酸异丁酯)，使用酰基氯或使用碳二亚胺居间的complings。在第二步中，活化的中间体与二肽IV偶合，得到酰胺键合的中间体V。最后，在二硫苏糖醇(dithiothreitol)(DTT)的存在下，用3-二甲基氨基丙胺(DPAP)和甲醇断裂V的硫代苯甲酸酯保护基团，以88％收率和99.8％对映体纯度得到金属蛋白酶抑制剂VI(相应的面积百分数，手性分析)。
流程图2
Figure A0181942700171
在一个实施方案中，本发明以至少88％ee提供了(a)被一个离去基团(R★或S★异构体，见下面R★和S★的定义)α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸，(b)(R)-α-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸，或(c)上述一种的盐。α取代优选由氯化物、溴化物、碘化物、链烷酸盐、苯甲酸盐、硫代链烷酸盐、硫代苯甲酸盐、硫醇盐、甲硅烷基醇盐和叠氮化物，更优选氯化物、溴化物、碘化物和叠氮化物进行。
在一个实施方案中，本发明以至少99％ee提供了(S)-α-(苯甲酰基硫代)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸或其盐。
其制备取决于α取代羧酸作为中间体的其它试剂是血管肽酶抑制剂，例如Omapatrilat{或者称为[4S-[4α(R*)，7α，10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧-3-苯基丙基)氨基]-5-氧-7H-吡啶并[2，1-b][1，3]硫代氮杂-7-羧酸}和Gemopatrilat{或者称为[(S)-(R*，R*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧-1H-氮杂-1-乙酸}。在该抑制剂的所述合成，以及其它相关的血管肽酶抑制剂的合成中，被离去基团α取代的手性非外消旋α取代3-苯基丙酸可作为有用的合成中间体。具体而言，在Omapatrilat的合成中，(2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)作为优选的合成中间体。(在本申请中使用的2-溴-3-苯基丙酸指的是2-溴-3-苯丙酸、2-溴-3-苯基丙酸或α-溴-3-苯基丙酸)。(2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)是(2S)-2-乙酰基硫代-3-苯基丙酸(VIII)的母体。(2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)是经重氮化-溴化反应，从D-苯基丙氨酸(IXR)衍生而来。参见，WO9942431，US5366272，EP657453和EP629627。与相应的天然产物具有相反立体化学形态的D-苯基丙氨酸(IXR)的成本较高，并且其有效性受到限制。产生(2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)和旋光活性的2-乙酰基硫代-3-苯基丙酸(VIII)的酶促拆分也已有报道。参见JP10014590，JP96188811和JP P2000-23693A。但是，已报道方法的成本相当高。
相反，使用本发明的方法，可以很便利地从便宜的L-苯基丙氨酸(IXS)制备对映体富集或对映体纯的VIIR。总地说来，L-苯基丙氨酸转化为(2S)-2-乙酰基硫代-3-苯基丙酸(VIII)在流程图3中显示。
流程图3
L-苯基丙氨酸(LXS)被转化为(2S)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIS)。随后将VIIS经受动态动力学拆分条件(DKR)。本方法产生相应的对映体，(2S)-2-溴-苯基丙酸(VIIR)。本方法，连同循环情况，在下面的流程图4中进一步说明。(2S)-2-溴-苯基丙酸VIIS通过一个亲核体(溴化物)就地外消旋。(R)-冰片基胺(X)用作纯手性胺。经过动态动力学拆分，形成具有高立体特异性和良好收率的(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的冰片基胺盐(VIIRB)。随后从胺中分离溴代酸(VIIR)，并将其随即转化为(2S)-2-乙酰基硫代-3-苯基丙酸(VIII)。因此，本发明的一个实施方案提供了一种转化一个对映体的α中心构型，以得到其它所需对映体的方法。不需要的对映体比需要的对映体更易得到或更便宜。而且通过本发明的拆分方法，这些优点传递给所需的对映体。
可以认识到，动态动力学拆分方法可以很便利地实现，以制备在苯基上被进一步取代的α取代3-苯基取代的羧酸。这些苯基取代基可以包括，例如在邻位、间位或对位的单取代。另外，这些苯基取代可以包括，例如C1-C6(优选C1-C3)烷基、C1-C6(优选C1-C3)烷氧基、氰基、硝基、卤代(包括氟代、氯代、溴代或碘代)和三氟甲基取代基。优选三种或更少的苯基取代。
本发明的一个实施方案还提供了使用R-冰片胺，从外消旋2-溴-3-苯基丙酸(VII)中分离(2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)的方法。(外消旋VII可以通过在酸性KBr存在下，用亚硝酸钠处理外消旋苯基丙氨酸制备)。相似地，在本发明的动态动力学拆分中，使用脱氢松香胺(Aldrich，Milwaukee，WI)也可以从外消旋VII中分离(2S)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIS)。
在一个实施方案中，本发明提供了(a)被一个离去基团(R★或S★异构体，见下面R★和S★的定义)α取代的3-苯基丙酸，(b)(2R)-2-溴-3-苯基丙酸，或(c)前述之一的盐。α取代优选由氯化物、溴化物、碘化物、链烷酸盐、苯甲酸盐、硫代链烷酸盐、硫代苯甲酸盐、硫醇盐、甲硅烷基醇盐、叠氮化物，更优选氯化物、溴化物、碘化物和叠氮化物进行。
流程图4
更一般地说，可以认识到，本发明提供了利用整体氨基酸源(例如(αL)-氨基酸)制备α取代羧酸的所需对映体的方法，其中α取代是通过氯化物、溴化物、碘化物、链烷酸盐、苯甲酸盐、硫代链烷酸盐、硫代苯甲酸盐、硫醇盐、甲硅烷基醇盐、叠氮化物等进行，且α碳是手性的。α取代羧酸的所需对映体可以具有与原料氨基酸相反的构型。整体氨基酸源是可以从天然产物中得到或容易合成的任何氨基酸。包括，例如用遗传密码编码的氨基酸和正亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、青霉胺(β-巯基缬氨酸)、乙硫氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基丁酸等。如上所阐明的，能够产生α取代羧酸的R-对映体的常规步骤顺序包括在酸性条件下，用亚硝酸盐和适当的阴离子盐(亲核体)重氮化(αL)-氨基酸，进行动态动力学拆分并分离α取代羧酸的R-对映体。适合的阴离子盐包括氯化物、溴化物、碘化物、链烷酸盐、苯甲酸盐、硫代链烷酸盐、硫代苯甲酸盐、硫醇盐、甲硅烷基醇盐和叠氮化物，优选氯化物、溴化物、碘化物和叠氮化物。由于上述工序得到的产物包含α离去基团，所以该工序的产物可以作为有用的对映体富集或对映体纯的中间体。本发明的一个优选的实施方案提供了利用大量含芳环的α氨基酸的整体源，例如苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸，制备手性的、非外消旋的α取代羧酸的方法，其中α取代如上所述。
可以认识到，为了充分实现上述的方法，需要适当的保护基团以保护侧链的成分，即反应性官能团。例如，需要适当的保护/去保护方案，分别用于硫醇、羟基、羧酸和半胱氨酸、丝氨酸、谷氨酸和赖氨酸上的氨基。用于这些官能团的保护基团是有机合成领域的技术人员熟知的，并且可以大量购买。对于硫醇基团，这种保护基团包括，例如硫代酸酯，包括硫代苯甲酸酯和C1-C6硫代链烷酸酯，和硫代氨基甲酸酯。
在一个实施方案中，本发明以至少95％ee提供了(a)被一个离去基团(R★或S★异构体，见下面R★和S★的定义)α取代的3-苯基丙酸，(b)(2R)-2-溴-3-苯基丙酸，或(c)(2S)-2-溴-3-苯基丙酸，(d)前述一种的盐。取代是，例如由氯化物、溴化物、碘化物、链烷酸盐、苯甲酸盐、硫代链烷酸盐、硫代苯甲酸盐、硫醇盐、甲硅烷基醇盐和叠氮化物，优选氯化物、溴化物、碘化物、叠氮化物等进行。
在一个实施方案中，本发明以优选至少98％ee提供了(2S)-2-硫代乙酰基-3-苯基丙酸与手性胺的非对映体盐
本发明还提供了通过本发明方法制备的异构体富集的产物。这种化合物包括那些以80、88、90、95、98或99％ee制备的化合物。
                        定义
对本申请而言，以下术语分别具有以下阐明的含义。
·措词“选择促进阴离子和离去基团的亲核取代的条件”并不是用于指出SN2亲核取代必然发生，而是简单地表明据信可以促进这种亲核取代的适当的反应条件。
·R★和S★异构体是指，在手性碳上具有通常设定的离去基团的化合物，如果离去基团是溴化物，则异构体分别被设定为R或S。
·术语“多晶型物”是指，从固态化合物的至少两种可能的不同分子排列得到的给定化合物的固体晶相。并且，“多晶型物”可以与“晶形”交换使用。
·“强碱”是有效促进相应的α取代羧酸的烯醇化的碱。在某些实施方案中，这种强碱具有pKa至少为12，优选至少15的共轭酸。
·措词“离去基团基本上不被手性胺的胺取代”是指不超过0-2％或0-5％的α取代羧酸在这样一种副反应中被消耗。优选不超过0.5％w/w％的α取代羧酸被如此消耗。
以下实施例进一步说明本发明，但当然不能以任何方式构成对其范围的限制。
实施例1：(αS)-α-巯基-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酰基 -L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺(VI)的制备
将α-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸(I)(111g，362.4mmol)和(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇(II)(手性胺，75g，351mmol，Aldrich)和溴化四丁铵(催化亲核体，2.4g)装入烧瓶中。I通过/自Aerojet Fine Chemicals(a Division of Gencorp，Rancho Cordova，CA)得到。向烧瓶中加入3L乙酸异丙酯(i-ProAc)和甲基叔丁基醚(MTBE)的1∶1混合物。将得到的淤浆加热至55-60℃24至48小时。当非对映体的比例≥94∶6(R∶S)时，反应视为完成。将反应物冷却至室温并将非对映体盐(R)-α-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸，[R-(R*，S*)]-β-氨基-α-苯基苯乙醇盐(1∶1)(IA)通过过滤分离。用850mLMTBE清洗产物饼。将MTBE湿产物饼悬浮于1800mLMTBE中。加入1800mL水。用甲磺酸(～23mL)将水相的pH值调节到1和2之间。进行相分离，并用MTBE(3×1L)萃取较低的水相。用水(250mL)清洗合并的有机相。产物(R)-α-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸(IB)无需分离直接用于下一个步骤。在该过程中收率和质量是101.0g，93.0M％，87.4％ee(对映体过量)。
IB：1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝4.30(m，1H)，3.72(m，2H)，2.96(s，3H)，2.48(m，1H)，2.27(m，1H)，1.39(s，6H).13C NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝176.7，172.2，155.2，61.4，41.7，36.6，33.2，24.4，21.9，21.9.IR(KBr)：ν(cm-1)＝3000(br)，1740(s)，1680(s)，1450(br)，1250(s).
手性HPLC分析：IB
柱                  Chiralpak AD，0.46×25cm，10μ
洗脱液                40％(v/v)乙醇(无水)于己烷中，0.1％(v/v)
                      TFA
流速                  1.0mL/min
检出                  230nm
注射体积              20.0μL
样品制备              5mg在10mL乙醇中(无水)
Rt(min)＝10.0(4.95面积％)，12.0(92.39面积％)
保留时间，分钟
IB的对映体            10.0(I的S-对映体)
IB                    12.0(I的R-对映体)
将IB的MTBE溶液浓缩并共沸干燥至100mg/mL(～1000mL总体积)的浓度。将该干溶液冷却至室温并与碳酸钾粉末(2.0当量)接触。向反应中加入硫代苯甲酸(49.5g，348.0mmol)并将混合物在室温下搅拌3-4小时。在反应完成后，向混合物中加入水(360mL)并用在水中的冰醋酸(～42g)(1∶1)调节水相pH值至3.5和4.5之间。搅拌10-15分钟后，进行各层分离。水相用500mLMTBE萃取。用水清洗合并的有机相。向该混合物中加入约0.1％(v/v)的乙酸并将溶液浓缩至880mL体积。在保持50-55℃的罐温度的同时，缓慢加入庚烷并将溶液保持在此温度，直至结晶变得明显。将该溶液冷却至室温1到2小时，然后再冷却至0到5℃1到2小时。产物通过过滤分离，用冷MTBE/庚烷(1∶1)清洗并干燥至恒重。可以得到白色到灰白色结晶固体产物，(S)-α-苯甲酰基硫代-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸(III)，由I的总收率为68M％，手性HPLC分析99.6％ee。
                                                                      1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝7.98(d，8.0Hz，2H)，7.60(t，8Hz，1H)，7.48(t，8.0Hz，2H)，4.40(m，1H)，3.78(m，2H)，2.96(s，3H)，2.42(m，1H)，2.10(m，1H)，1.47(s，3H)，1.43(s，3H).13C NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝189.6，176.9，172.7，155.3，135.9，133.8，128.6，127.3，61.4，42.7，36.5，30.7，24.4，21.8，21.7.IR(KBr)：ν(cm-1)＝3000(br)，1740(s)，1680(s)，1450(br)，1220(s)，1180(s)，900(s)，780(s)，690(s).
手性HPLC分析：III
柱                   Chiralpak AD，0.46×25cm，10μ
洗脱液               40％(v/v)乙醇(无水)于己烷中，0.1％(v/v)
                      TFA
流速                  1.0mL/min
检测                  230nm
注射体积              20.0μL
样品制备              5mg于10mL乙醇中(无水)
Rt(min)＝8.0(0.20面积％)，10.0(99.80面积％)
通常保留时间，分钟
III                   8.0(S-对映体)
                      10.0(R-对映体)
将III(7.5g，20.6mmol)装入250mL带有热电偶和氮入口管的圆底烧瓶中。向烧瓶中加入乙酸乙酯(75mL)并搅动混合物形成淤浆。将烧瓶冷却至-22到-25℃。在氮气覆盖层下向淤浆中加入Vilsmeier试剂(3.2g，25.0mmol，1.21当量)。搅动反应物直至通过HPLC分析判断反应完成(1-2小时)。
在500mL圆底烧瓶中装入L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺(IV)(二肽，5.83g，22.64mmol)、碳酸钾(0.57g，4.12mmol)和碳酸氢钾(10.31g，102.9mmol)。在搅拌下加入40mL去离子水并搅动混合物。将容器内容物冷却至0℃，并向溶液中加入上述制备的酰基氯溶液，控制加入速度以保持pH值在5.5到8.4范围内。搅动反应物直至通过HPLC分析判断反应完成。进行相分离。用1N HCl(～25mL)处理富集产物的有机相，以除去未反应的IV。用碳酸氢钠溶液(25mL)清洗有机相以除去过量的III，并进行相分离。用水清洗有机相以除去残余DMF。在大气压下浓缩富集产物的有机相以共沸干燥溶液(KF≤0.02％)。将溶液的体积调节至150mL。于70-80℃向反应混合物中缓慢加入庚烷(50mL)。将上述批量物质冷却至25-30℃并使晶体老化4-5小时。过滤产物并用冷乙酸乙酯/庚烷(6∶4)清洗滤饼。湿滤饼在真空烘箱中干燥至恒重。得到白色到灰白色结晶固体(αS)-α-(苯甲酰基硫代)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酰基-L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺(V)10.21g，82.2％收率，HPLC面积％99.7％。
    1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝7.89(d，7.5Hz，2H)，7.60(t，7.4Hz，1H)，7.40-7.46(t，8.0Hz，3H)，7.23(1H，d，9.4Hz)；6.35(1H，br)；4.37-4.41(m，1H)，4.33(1H，d，9.4Hz)；3.60-4.3(m，3H)；2.93(s，3H)；2.75(3H，d，4.7Hz)；1.5-2.5(m，5H)；1.47(s，3H)，1.46(s，3H)；0.99(9H，s)；0.91(6H，dd，15.1Hz).13C NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝191.35；177.62；171.98；170.69；155.66；136.19；133.91；128.73；127.23；61.56；60.62；53.43；44.09；40.89；36.66；34.68；32.58；25.70；25.95；24.81；24.54；23.06；22.07；21.77；21.41.IR(KBr)：ν(cm-1)＝3334(br)，3298，2955，1757(s)，1711，1690，1665，1526，1465，1388，1209，912.
III也可以通过其它合成路线制备。将III(62.87g，172.5mmol)装入装配了热电偶、氮入口管和加料漏斗的250mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入乙酸乙酯(600mL)并搅动混合物以产生淤浆。将烧瓶冷却至0-5℃。在氮气覆盖层下向淤浆中加入氯甲酸异丁酯(24.00g，175.8mmol，1.02当量)。然后向容器中缓慢加入N-甲基吗啉(NMM)的乙酸乙酯(17.02g，168.3mmol，0.98当量于110mL乙酸乙酯中)溶液，保证内部反应温度处于+/-3℃。
向1000mL圆底烧瓶中装入IV(二肽，44.20g，171.7mmol，1.0当量)、NMM(1.75g，17.3mmol，0.10当量)和乙酸乙酯(500mL)。将该溶液在3-4分钟时间内以单一份加入反应容器中。装入期间可以观察到10-12℃的放热。搅拌反应物直至通过反应等分试样的HPLC分析判断反应完成。
通过在剧烈搅拌的反应混合物中加入去离子水(400mL)猝灭反应。将混合物加热至40-50℃以防止产物从有机相中沉淀。进行相分离并用400mL5％(w/v)的碳酸钠的去离子水溶液清洗有机相。将混合物再次加热至40-50℃并进行相分离。有机相最后用去离子水(400mL)清洗，加热至40-50℃并进行相分离。在大气压下浓缩有机相，以共沸干燥溶液并调节最终体积为1200mL。将反应混合物冷却至20-25℃并在30分钟时间内向反应物中加入正庚烷(400mL)。得到的淤浆保持在20-25℃1-4小时，然后在布氏漏斗上过滤。固体用乙酸乙酯/正庚烷的40∶60混合物漂洗，并将产物真空干燥，得到所需的白色到浅粉色结晶固体产物V95.89g。收率92.5％，HPLC面积分析纯度为99.77％。
1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝7.89(d，7.5Hz，2H)，7.60(t，7.4Hz，1H)，7.40-7.46(t，8.0Hz，3H)，7.23(1H，d，9.4Hz)；6.35(1H，br)；4.37-4.41(m，1H)，4.33(1H，d，9.4Hz)；3.60-4.3(m，3H)；2.93(s，3H)；2.75(3H，d，4.7Hz)；1.5-2.5(m，5H)；1.47(s，3H)，1.46(s，3H)；0.99(9H，s)；0.91(6H，dd，15.1Hz).13C NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝191.35；177.62；171.98；170.69；155.66；136.19；133.91；128.73；127.23；61.56；60.62；53.43；44.09；40.89；36.66；34.68；32.58；25.70；25.95；24.81；24.54；23.06；22.07；21.77；21.41.IR(KBr)：ν(cm-1)＝3334(br)，3298，2955，1757(s)，1711，1690，1665，1526，1465，1388，1209，912.
在装配了机械搅拌器、热电偶和加热罩的三颈500mL烧瓶中，在N2氛围下装入V(25g，41.4mmol，1当量)、和DTT(二硫苏糖醇，160mg，0.025当量)。将脱氧乙酸异丙酯(99.8±10mL)装入烧瓶中，搅动得到的淤浆。在一个另外的容器中，将DAPA(3-二甲基氨基丙胺，8.4g，2当量)溶于25±5mL甲醇中。将该溶液脱气。将该DAPA-甲醇溶液加入反应容器中，保持温度在28±10℃的范围。在约28±10℃搅拌反应物，直至通过HPLC判断反应完成。通过加入78mL脱氧2MHCl水溶液猝灭反应，并搅动至少10分钟。进行相分离。用步骤2的78mL1N HCl清洗上层有机相，并搅动至少10分钟。进行相分离并用45ml乙酸异丙酯萃取合并的水层。用78mL水清洗富集产物的有机相并搅动至少10分钟。通过常压蒸馏浓缩该批量物质，直至馏出物的KF＜0.1wt％水含量，最终体积为75mL，且(αS)-α-巯基-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酰基-L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺(VI)与i-PrOAc的HPLC面积％比在90∶10到95∶5之间。将馏出物冷却至室温并精练过滤。用i-PrOAc清洗滤板。将富集产物的乙酸异丙酯溶液的体积调节到75mL。将乙酸异丙酯溶液加热至约80±10℃，然后用VI晶体(～25mg)将溶液引晶。淤浆在75±10℃保持1到2小时。缓慢加入庚烷(～50mL)同时保持75±5℃的罐温度，保持1-2小时。将溶液冷却至室温并保持1到2小时。通过过滤分离产物。用100到150mL脱氧庚烷/乙酸异丙酯3∶2(v/v)溶液清洗产物饼，直至洗液中(αR)-α-巯基-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酰基-L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺的面积百分数小于乙酸异丙酯的面积百分数加VI的面积百分数的0.4％。在真空下，于不超过55℃的温度下干燥产物，直至干燥失重＜1％。得到白色结晶固体VI，18.2g(88.0M％)，HPLC分析99.8％面积％。
1H NMR(500MHz.，CDCl3)：δ(ppm)0.96(3H，d，7.0Hz)；0.97(9H，s)；0.98(3H，d，6.3Hz)；1.40(3H，s)1.41(3H，s)；1.64(1H，m)；1.71(1H，m)；1.73(1H，m)；1.99(1H，m)；2.24(1H，m)；2.33(1H，d，10.1Hz)；2.76(3H，d，4.8Hz)；2.90(3H，s)；3.30(1H，dt，5.0，10.1Hz)；3.56(1H，m)；3.67(1H，dt，4.7，14.6Hz)；4.29(1h，d，9.6Hz)；4.48(1H，m)；6.28(1H，bs)；7.09(1H，d，9.6)；7.29(1H，d，9.3Hz).13C NMR(125MHz.，CDCl3)：δ(ppm)＝21.8；22.0；22.1；23.0；24.5；24.9；26.0；26.6；34.8；36.7；37.0；40.5；41.3；53.1；60.6；61.4；155.7；170.6；172.0；172.1；177.3，IR(KBr)：ν(cm-1)＝3320(s)；2955(m)；1769(m)；1707(vs)；1643(vs)；1539(s)；1464(s)；1385(m)；1368(m).
实施例2：筛选分析，以研究动力学拆分
筛选技术用于确定能够在特殊底物上进行动力学拆分的手性胺和溶剂的独特混合物。因为动力学拆分要求在升高温度下的晶体淤浆，筛选分析确认了手性胺/溶剂的混合物于50℃形成晶体淤浆。将外消旋酸(25μmol)分置于HPLC管瓶的面板内，在每一个管瓶中加入手性胺和溶剂的独特混合物。管瓶在50℃保温0.5小时，并且随后目测盐的存在。然后根据下表评价各管瓶：
  观察结果 描述：
  S 固体；管瓶中含有大量自由流动的固体物质
  T 粉状固体：管瓶中含有附着在容器壁的固体
  LS 少量固体：管瓶中含有少量固体物质
  O 油：管瓶中含有油
所需的响应是“S”-理论上可以给出足够的收率和方法所需的操作特性。响应“T”-具有改善的潜力，如果更好处理的淤浆能够按比例增加。响应“LS”表示物质具有发展潜力，如果收率提高，能够存在相应的溶剂混合物。响应“O”表示继续发展潜力较低的油状物，将这些样品在低温(-10℃)下储存2周，试图诱导固体形成。没有任何观察记录的管瓶表明样品在50℃，以及在低温(-10℃)培育1周后仍留在溶液中。
筛选进展
流程图4
在10种溶剂中，使用4种容易得到的手性胺(见表1)进行I(外消旋溴代酸)的初始手性胺/溶剂筛选。手性胺得自Aldrich。将适当的胺的1M二氯甲烷溶液和溴代酸分置于40个HPLC管瓶中。使用真空离心机除去溶剂，并将需测试的溶剂分置于适当的容器中。在40个溶剂/胺混合物中，R-甲基苯甲胺是最有效的。
表1.初始筛选的结果
    行     胺/溶剂     1  2  3  4  5  6  7  8  9  10 ％R溴代酸
    1     (1R，2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚满醇 杂质46-49
    2     (-)-金雀花碱     S  S  T  O  T  T
    3     (R)-(+)-α-甲基苯甲胺  S  S  T
    4     脱氢松香胺
溶剂：1＝THF，2＝丙酮，3＝乙酸乙酯，4＝乙酸丁酯，5＝正丁醇，6＝乙腈，7＝MTBE，8＝MIBK，9＝乙酸异丙酯，10＝水
初期最优化：在反应组中，总共进行了37种最佳实验，以研究用S-甲基苯甲胺进行的动力学拆分。将这些分析最优化，以得到85％的盐收率，根据手性HPLC分析ee，其中含有的需要和不需要的I的对映体比例为80∶20。
完全筛选：使用43种其它手性胺(Aldrich)和7种溶剂，进行外消旋I的完全筛选。该筛选确定了3种其它的胺，(S)-(-)-α-二苯基-2-吡咯烷甲醇、(1R，2S)-(-)麻黄碱和(1S，2R)-(+)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，在加热至50℃时产生固体。结果见表2所示：
表2：α-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的完全筛选结果
    管瓶 胺   EtOAc   BuOAc   BuOH   CH3CN   MTBE     MIBK   ％R溴代酸
    1 S-(-)-甲硫氨醇   LS   LS
    2 S-(+)-2-(氨基甲基)吡咯烷   O   O   O   O     O
    3 (s)-(-)-苄基-2-吡咯烷甲醇   O
    4 (S)-(+)-亮氨醇(leucinol)   O
    5 (S)-(-)-2-甲基丁胺
    6 (R)-(-)-2-氨基-1-丁醇
    7 (S)-(-)-1-苄基-3-吡咯烷醇   O
    8 (S)-(+)-异亮氨醇   O
    9 (R)-(-)-1-氨基-2-丙醇   O   O
    10 (R)-(-)-2-氨基-1-丙醇   O
    11 (R)-(-)-1-环己基乙胺
    12 (S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇
    13 (S)-(-)-N，N-二甲基-1-苯乙胺   T   O
    14 (S)-(+)-仲丁胺
    15 (S)-(-)-烟碱     O
    16 (S)-(+)-2-吡咯烷甲醇     O
    17 (S)-(-)-α-甲基-4-吡咯烷甲醇     O
    18 (-)-顺式-桃金娘胺
    19 Chirald     O
    20 S-苄基-L-半胱氨醇
    21 (S)-(-)-2-苯基甘氨醇     O
    22 (S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇
    23 [(5R，11R)-(+)-2，8-二甲基-6H，12H，-5，11-亚甲基-二苯[b，f][1，5]二氮芳辛]
    24 (1S，2S)-(+)-N-甲基假麻黄碱     O
    25 (S)-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇     S     S     S     S     S     50.5
    26 (4S，5S)-(-)-2-甲基-5-苯基-2-噁唑啉-4-甲醇     O
    27 (1R，2S)-(-)-N-甲基麻黄碱     O
    28 (1S，2S)-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇     LC     T     T     -
    29 (1S，2S)-(+)-Thiomicamine     O     O
    30 (1R，2S)-(-)-降麻黄碱     O
    31 L-α-氨基-ε己内酰胺     O     O     LO     O     O
    32 R-(+)-冰片胺
    33 (1S，2S)-(+)-2-氨基-3-甲氧基-1-苯基-1-丙醇     O
    34 (1S，2R)-(+)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇     S     T     S     42.9
    35 (1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1，2-丙二醇     O     O
    36 (R)-(-)-异丙肾上腺素     O     O/T     O/T     O
    37 (1S，2S)-(+)-假麻黄碱     O
    38 (R)-(+)-1，1′-联萘-2，2′-二胺     LS
    39 (1R，2S)-(-)-麻黄碱     S     S     S     S     S     S     49.6
    40 (1S，2S)-(+)-1，2-二氨基环己烷     O     O
    41 (1S，2S)-(-)-1，2-二苯基乙二胺
    42 (R)-(+)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸化物
    43 (S)-(+)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇盐酸化物     O
    44 (R)-(-)-盐酸苯肾上腺素
将这些胺的每一种都进行动力学拆分测试。在拆分I中最有效的胺是(1S，2S)-(+)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，它提供含93∶7的对映体(优于不需要的对映体)比例的盐。使用该胺的反向对映体，以93∶7R∶S对映体比例制备正确的对映体(IA)。
实施例3：2-溴-3-苯基丙酸(VII)的筛选
流程图5
通过在49种手性胺和7种溶剂的面板上筛选外消旋2-溴-3-苯基丙酸，研究该动力学拆分，以确定在升高的温度下得到晶体淤浆的手性胺/溶剂的混合物。然后使最有希望的手性胺/溶剂混合物经受动力学拆分条件16小时，并通过手性HPLC分析得到的固体ee。重复给出＞99％ee的产物以制备分析用样品并记录。
筛选分析：
在二氯甲烷中制备手性胺的0.5到1.0M溶液或淤浆。将外消旋溴代酸(通过在酸性KBr存在下，用亚硝酸钠处理外消旋苯基丙氨酸制备外消旋溴代酸)稀释为1.0M在二氯甲烷中的溶液。将约20μmol外消旋溴代酸分置于343个HPLC管瓶中。将约20μmol的每一手性胺分置于7个HPLC管瓶中。使用Savant变速真空装置(Speed Vac)除去溶剂，并将200μL测试溶剂分置于适当的管瓶中，使得每一种手性胺用7种不同的溶剂培育。管瓶在50℃于J-KEM摇床热板上培育0.5h。筛选研究的结果示于表3。用离心过滤器分离每一种手性胺的代表性管瓶给出的结晶产物并用手性HPLC分析ee(表4)。
表3：用外消旋2-溴-3-苯基丙酸完全筛选手性胺和溶剂的结果
    #  胺   THF    EtOAc   BuOAc   BuOH   CH3CN   MTBE   MIBK   对映体比例
    1  S-(-)-甲硫氨醇   O
    2  S-(+)-2-(氨基甲基)吡咯烷   O    O   O   O   O   O
    3  (s)-(-)-1-苄基-2-吡咯烷甲醇
    4  (S)-(+)-亮氨醇(leucinol)
    5  (S)-(-)-2-甲基丁胺
    6  (R)-(-)-2-氨基-1-丁醇   O
    7  (S)-(-)-1-苄基-3-吡咯烷醇   O   O
    8  (S)-(+)-异亮氨醇
    9  (R)-(-)-1-氨基-2-丙醇   O
    10  (R)-(-)-2-氨基-1-丙醇   O
    11  (R)-(-)-1-环己基乙胺   S   O   +30
    12  (S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇
    13  (S)-(-)-N，N-二甲基-1-苯乙胺   T
    14  (S)-(+)-仲丁胺
    15     (S)-(-)-烟碱     T     O
    16     (S)-(+)-2-吡咯烷甲醇     O     O     O     O   O
    17     (S)-(-)-α-甲基-4-吡咯烷甲醇     O     O     O     O
    18     (-)-顺式-桃金娘胺     S     S     S     S   OIL     -41
    19     (2S，3R)-(+)-4-二甲基氨基-1，2-二苯基-3-甲基-2-丁醇     LS     LS     LS     LS     LS     +5
    20     S-苄基-L-半胱氨醇     S     S     S   S     -31
    21     (S)-(-)-2-苯基甘氨醇     T
    22     (S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇
    23     [(5R，11R)-(+)-2，8-二甲基-6H，12H，-5，11-亚甲基-二苯[b，f][1，5]二氮芳辛]
    24     (1S，2S)-(+)-N-甲基假麻黄碱     O
    25     (S)-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇     S     S     S     S     S   S     -20
    26     (4S，5S)-(-)-2-甲基-5-苯基-2-噁唑啉-4-甲醇     O
    27     (1R，2S)-(-)-N-甲基麻黄碱     O
    28     (1S，2S)-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇     LS     LS     LS     LS
    29     (1S，2S)-(+)-Thiomicamine     O
    30     (1R，2S)-(-)-降麻黄碱     O
    31     L-α-氨基-ε己内酰胺     O     O     S     O
    32     R-(+)-冰片胺     S     S     S     S     S     S     S     +8
    33     (1S，2S)-(+)-2-氨基-3-甲氧基-1-苯基-1-丙醇
    34     (1S，2R)-(+)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇     S     S     +66
    35     (1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1，2-丙二醇     O
    36     (R)-(-)-异丙肾上腺素     T     T     T
    37     (1S，2S)-(+)-假麻黄碱     LS     S     +17
    38     (R)-(+)-1，1′-联萘-2，2′-二胺     S     T     +5
    39     (1R，2S)-(-)-麻黄碱     S     S     S     S     S     S     S     +5
    40     (1S，2S)-(+)-1，2-二氨基环己烷     O
    41     (1S，2S)-(-)-1，2-二苯基乙二胺
    42     (R)-(+)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸化物
表4：从手性胺和溶剂筛选中分离的盐的EE值
手性胺     溶剂     盐e.e.
S-(+)-1-环己基乙胺     乙腈     +30
(-)-顺式-桃金娘胺     MTBE     -41
(2S，3R)-(+)-4-二甲基氨基-1，2-二苯基-3-甲基-2-丁醇     MTBE     +5
S-苄基-L-半胱氨醇     乙腈     -31
S-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇     乙酸丁酯     -20
L-α-氨基-ε-己内酰胺     MTBE     +8
R-(+)-冰片胺     乙酸丁酯     +41
(1S，2R)-(+)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇     乙酸丁酯     +66
(1R，2R，3R，5S)-(-)-异蒎莰胺     MTBE     +1
(1S，2S)-(+)-假麻黄碱     MTBE     +17
S-(-)-1-1′-联萘-2，2′二胺     丁醇     +5
(1R，2S)-(-)-麻黄碱     乙酸乙酯     +5
(1R，2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚满醇     乙酸丁酯     -5
(-)-金雀花碱     乙酸乙酯     -3
脱氢松香胺     乙酸丁酯     -13
S-(+)-α-(甲氧基甲基)苯乙胺·HCl     MTBE     +13
动力学拆分筛选：
随后，将ee＞±10的手性胺在稍大规模(0.15-0.35mmol)的第二轮动力学拆分研究中评价。在适当的溶剂(0.17M)中，将手性胺(0.9当量)和外消旋溴代酸在溴化四丁铵(10mg)存在下于50℃保温16小时。采样以确定得到了大量沉淀的那些系统内的转化程度(见表5)。
表5.由筛选研究得到的手性胺的动力学拆分结果
手性胺     溶剂     盐的e.e.   动力学拆分的e.e.
S-(+)-1-环己基乙胺     乙腈     30   少量淤浆
(-)-顺式-桃金娘胺     MTBE     -41   分解
S-苄基-L-半胱氨醇     乙腈     -31   溶液
S-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇     乙酸丁酯     -20   -36
 R-(+)-冰片胺     乙酸丁酯     41   90
(1S，2R)-(+)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇     乙酸丁酯     66   溶液
(1S，2S)-(+)-假麻黄碱     MTBE     17   少量淤浆
脱氢松香胺     乙酸丁酯     -13   -92
(-)-辛可尼定     甲苯   75
实施例4：成功动力学拆分的重复：
(2R)-2-溴-3-苯基丙酸，冰片胺盐(VIIRB)：
向装有60.2mgR-(+)-冰片胺的5mL反应管中，加入0.105mL外消旋2-溴-3-苯基丙酸(VII)、5mg溴化四丁铵和2mL乙酸丁酯。将样品加热至55℃16小时，然后将反应冷却至20℃。过滤反应混合物，用MTBE(2mL)清洗，干燥得到10mg(74％，94.2％所需对映体)VIIRB。
白色固体，IR：KBr 1634，1526，1393.1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(s，6H)，0.91(s，3H)，1.08(m，2H)，1.35(m，1H)，1.61(m，2H)，2.21(m，2H)，2.78(m，1H)，3.22(αβm，2H)，4.32(αβ，1H)，7.28(s，5H)。元素分析：理论值59.69％C，7.38％H，3.66％N，20.90％Br；实际值59.49％C，7.41％H，3.63％N，21.21％Br。
(2S)-2-溴-3-苯基丙酸脱氢松香胺盐(VIISD)：
将脱氢松香胺(82，2mg)、0.046mL外消旋2-溴-3-苯基丙酸(VII)、5mg溴化四丁铵和2mL乙酸丁酯加入5mL反应管中。将样品加热至55℃ 16小时，然后反应冷却至20℃。过滤反应混合物，用MTBE(2mL)清洗，干燥得到50mg(57％，88.2％所需对映体)VIISD。
白色固体，IR：KBr 1608，1558，1378，702.1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，3H)，0.98(s，3H)，1.24(d，6H)，1.37(m，2H)，1.52(m，1H)，1.58(m，2H)，1.63(m，3H)，2.42(m，2H)，2.78(m，2H)，3.28(αβq，2H)，3.78(m，1H)，4.37(m，1H)，6.85(s，1H)，6.98(d，1H)，7.08(s，1H)，7.18(m，5H)。元素分析：理论值67.69％C，7.84％H，2.72％N，15.53％Br；实际值67.65％C，8.02％H，2.81％N，15.28％Br。
HPLC条件：
        流动相：                   97％己烷
                                   3％无水乙醇
                                   加0.1％三氟乙酸
        仪器：                     Hewlett Packard 1090
        柱：                       Chiralcel AD，250mm×4.6mm
        温度：                     室温
        流速：                     2ml/min
        检测器：                   二级管阵列220nm
        保留时间：
                                   R-对映体     5.3分钟
                                   S-对映体     6.4分钟
实施例5：由L-苯基丙氨酸(IXS)制备(2S)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIS)
在一个装有机械搅拌器和温度计的1L夹套反应器中，在氮气流下于15℃加入48％KBr(408.2g，2.42mol)、水(150mL)和甲苯(168mL)。将混合物的温度调至0℃并加入L-苯基丙氨酸(100g，0.605摩尔)。将混合物冷却至-5℃。经2小时，向反应混合物中滴加亚硝酸钠(54.3g，0.787mol)的水(102mL)溶液。加入后，将反应混合物搅拌3小时，然后将温度升至15℃，再搅拌1小时。然后将混合物放置30分钟，进行相分离。用260mL甲苯稀释有机相，然后先用水(两次，每次150mL)，再用盐水(150mL)清洗。然后分离有机相并在MgSO4上干燥。除去溶剂后，得到总量126.5gVIIS。产物纯度为90.0％(含5M％甲苯)并具有94.7％ee。校正甲苯后，收率是88.9％。
实施例6：通过动态动力学拆分筛选分析，由外消旋2-溴-3-苯基丙酸 (VII)制备(2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)
在不同的条件下，使外消旋2-溴-3-苯基丙酸(VII)经受动态动力学拆分过程。使用手性胺、溶剂和催化剂的不同组合。使用装配了70孔加热块的摇床体系。体系的初始测试显示，在该体系中进行的反应得到了类似于在装有搅拌棒的烧瓶中的一个反应的结果。然后，使用该体系进行三个系列的反应(表6，A1-A7，B1-B4，C1-C6)。在反应A1-A7中，通过冰片胺(X)研究了不同相转移催化剂对于2-溴-3-苯基丙酸(VII)的动态动力学拆分的作用。在反应B1-B4中，使用不同的手性胺，(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。在该系列中测试了溶剂的各种组合。在反应C1-C6中，研究了在使用(R)-冰片胺(X)作为手性胺的情况下不同溶剂的作用。反应按照以下步骤进行：将外消旋溴代酸(0.050mL，0.319mmol)装入4mL管瓶中的0.196mmol手性胺1中。然后加入溴化四丁铵或其它相转移催化剂(PTC)(5mg)和1mL溶剂。密封样品并在旋转加热块中(350rpm)加热至55℃ 24小时或48小时，然后冷却至室温，过滤，用2mLMTBE清洗。干燥后，称重溴代酸-胺盐以计算收率。为了确定溴代酸的ee，将每一种盐3mg悬浮于pH1.5含水甲磺酸/2mLMTBE的2mL混合物中。搅拌5分钟后，用水清洗澄清的有机相并在MgSO4上干燥。然后进行有机相的手性HPLC分析(柱：Chiralpak AD 250×4.6mm；柱温：室温；流动相：97.9％己烷，2％无水乙醇和0.1％TFA；流速是1.0ml/分钟并在215nmUV检测)。
结果归纳于表6中。因为使用乙腈作为溶剂的反应C-1给出了最好的ee(93.5％)，在烧瓶中放大反应(约4倍)。在相同条件下进行两个反应(ACN-1，ACN-2)，反应1在24小时终止，而反应2在48小时终止。结果归纳在表7中。24小时的反应给出90.3％ee和78.4％收率，48小时的反应给出96.2％ee和72.9％收率。在其它的三个反应中(ACN-41到ACN-43)，使用TEAB作为催化剂，在不同温度(55-65℃)下进行所述反应，反应在48小时后终止。在所有三个反应中都得到高ee％(97-98％)。
表6.制备(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的动力学拆分-初始反应条件筛选
  Rxn#     手性胺(0.196mmol)     催化剂*(5mg)     溶剂(1mL)     时间(hr)     收率b(％)   e.e.(％)
  A-1     (R)-冰片胺     TBAB     乙酸丁酯     24     57.59   88.5
  A-2     (R)-冰片胺     TBAB     乙酸丁酯     48     40.00   87.0
  A-3     (R)-冰片胺     TMAB     乙酸丁酯     48     77.19   74.3
  A-4     (R)-冰片胺     TEAB     乙酸丁酯     48     77.59   89.4
  A-5     (R)-冰片胺     THAB     乙酸丁酯     48     42.81   89.2
  A-6     (R)-冰片胺     MTOAB     乙酸丁酯     48     40.00   84.5
  A-7     (R)-冰片胺     TOAB     乙酸丁酯     48     64.75   87.6
  B-1     (1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇     TBAB     乙酸异丁酯/MTBE(2∶1v/v)     48     48.80   30.2
  B-2     (1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇     TBAB     乙酸异丁酯/MTBE(3∶1v/v)     48     41.63   31.1
  B-3     (1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇     TBAB     乙酸丁酯/MTBE(2∶1v/v)     48     37.00   31.8
  B-4     (1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇     TBAB     乙酸异丙酯/MTBE(2∶3v/v)     48     65.9   28.0
  C-1     (R)-冰片胺     TBAB     乙腈     48     45.49   93.5
  C-2     (R)-冰片胺     TBAB     MTBE     48     78.93   85.1
  C-3     (R)-冰片胺     TBAB     乙酸乙酯     48     69.57   88.6
  C-4     (R)-冰片胺     TBAB     THF     48     不形成盐   N/A
  C-5     (R)-冰片胺     TBAB     丁醇     48     44.15   84.1
  C-6     (R)-冰片胺     TBAB     异丁醇     48     56.19   78.1
a)催化剂缩写为：TBAB＝溴化四丁铵；TMAB＝溴化四甲铵；TEAB＝溴化四乙铵；THAB＝溴化四己铵；MTOAB＝溴化甲基三辛铵；TOAB＝溴化四辛铵。
b)收率基于手性胺
表7.通过动态动力学拆分并使用乙腈作为溶剂制备(2R)-2-溴-3-苯基丙酸
  Rxn#     (R)-冰片胺(mmol)   催化剂*(20mg)   溶剂(4mL)     温度(℃)     时间(hr)     收率(％)     e.e.(％)
  ACN-1     0.782   TBAB20mg   乙腈     55     24     78.4     90.3
  ACN-2     0.782   TBAB20mg   乙腈     55     48     72.9     96.2
  ACN-41     0.760   TEAB16.8mg   乙腈     55     48     72.0     98.0
  ACN-42     0.760   TEAB16.8mg   乙腈     60     48     52.0     97.8
  ACN-43     0.760   TBAB20mg   乙腈     65     48     52.0     97.3
实施例7：通过动态动力学拆分，由外消旋2-溴-3-苯基丙酸(VII)制 备克级(2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)
随后进行外消旋2-溴-3-苯基丙酸(VII)克级动态动力学拆分反应。因而，在氮气气氛下，将2-溴代酸VII(3.798g，97％纯，16.00mmol)，(R)-冰片胺(X)(2.400g，97％纯，15.19mmol)和TEAB(336mg，1.58mmol)装入带有机械搅棒和冷凝器的200mL圆底烧瓶中。然后加入乙腈(80mL)。将混合物加热至55℃。通过手性HPLC监测反应。48小时后，酸的ee达到86％。72小时后，观察到89.7％的ee。过滤后得到胺-酸盐(VIIRB)，清洗(用8mL乙腈)和真空干燥称重3.85g(66.3％收率)。该结果也归纳在表8中(反应GR-47)。
使用同样程序进行另四个反应，除了在这些反应中，冰片胺以不同的速度(从4.5小时-最高24小时)加入55℃的反应混合物中以外。结果归纳于表8中(反应GR-54，GR-51，GR-52，GR-55)。从所有四个反应都得到高ee％，反应GR-55的ee％最高，其中冰片胺经24小时滴加至反应混合物中。
反应可以更扩大到加入6.0g冰片胺。结果归纳于表8中(反应GR-62)。在上述研究和描述的条件下，溶于50mL乙腈的冰片胺通过注射器唧筒于55℃经24小时加入反应混合物中。48小时后，终止反应并进行处理，得到总量11.33g的冰片胺-溴代酸盐(VIIRB)(78.0％收率)。从冰片胺分离后，溴代酸(VIIR)具有95.75％的ee。
表8.通过动态动力学拆分制备(2R)-2-溴-3-苯基丙酸
    Rxn#     胺(mmol)   酸mmol     TEAB(mg)     CH3CN(mL)     T(℃)     胺加入时间(hr)     反应时间(hr)     胺-酸盐(g)     收率(％)     ee(％)
    GR-47     15.19   16.00     336     80     55     0     48     3.85     66.3     89.70
    Gr-54     7.60   8.00     168     40     55     4.5     48     2.31     79.6     94.54
    GR-51     7.60   8.00     168     40     55     8     48     2.16     74.2     94.80
    GR-52     7.60   8.00     168     40     55     16     48     2.16     74.4     93.13
    GR-55     7.60   8.00     168     40     55     24     48     2.19     75.4     96.36
    GR-62     38.0   40.0     780     200     55     24     48     11.33     78.0     95.75
实施例8：(2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)的释放和再循环及(R)-冰片 胺(X)的再使用
合并不同批次的冰片胺-溴代酸盐VIIRB，并使用总量11.61g(30.36mmol)的盐(合并的盐的d.e.～95％)用于释放(2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)，并再循环(R)-冰片胺(X)。这样，胺-酸盐与50mL水和60mL MTBE混合。随后用甲磺酸调节混合物的pH为1-2，并搅拌15分钟。进行层分离，将水层用20mLMTBE萃取一次，然后用10mLMTBE萃取两次。合并有机层并用5mL水清洗，然后用10mL盐水清洗，随后在MgSO4上干燥。手性HPLC分析显示，MTBE中的酸VIIR具有94.71％ee。有机层直接用于合成(2S)-2-乙酰基硫代-3-苯基丙酸(VIII)(实施例10)。
冰片胺(X)的再循环是通过首先调节由上一步骤得到的冰片胺-甲磺酸(XM)水溶液pH值至10-13，然后将游离胺萃取至MTBE。在除去溶剂后，得到4.308g(R)-冰片胺(X)(通过1H NMR验证纯度＞97％，收率92.6％)。
再循环的冰片胺(X)用于外消旋2-溴-3-苯基丙酸(VII)的动态动力学拆分反应。这样，将7.60mmol冰片胺(X)溶于10mL乙腈中，然后于55℃，经24小时通过注射器唧筒加入在30mL乙腈中的8.0mmol溴代酸和168mgTEAB的反应混合物中。在48小时后，终止反应并进行处理。得到总量2.1g冰片胺-溴代酸盐(VIIRB)(收率72.3％)。在从冰片胺中分离后，溴代酸(VIIR)具有91.80％ee。
实施例9：通过动态动力学拆分，由(2S)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIS)制备 (2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)
通过动力学拆分，进行由(2S)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIS)到(2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)的直接转化(表9)。因而，将7.60mmol冰片胺(X)溶于10mL乙腈中，然后于55℃，通过注射器唧筒经16小时加到30mL乙腈中的8.0mmol(2S)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIS)和168mgTEAB的反应混合物中。在48小时后，终止反应并进行处理。得到总量2.07g冰片胺-溴代酸盐(VIIRB)(收率71.2％)。在从冰片胺(X)中分离后，溴代酸(VIIR)具有95.80％ee.
表9.制备(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的动态动力学拆分
  Rxn   胺(mmol)   酸mmol   TEAB(mg)     CH3CN(mL)   T(℃)   胺加入时间(hr) 反应时间(hr) 胺-酸盐(g) 收率(％)     ee(％)
  DR-61   7.60   8.00   168     40   55   16 48 2.07 71.2     95.8
实施例10.由(2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)制备(2S)-2-乙酰基硫代- 3-苯基丙酸(VIII)
将得自实施例8的(2R)-2-溴-3-苯基丙酸(VIIR)(94.71％ee，～30.36mmol)-MTBE溶液浓缩至30mL，然后转移到装配了机械搅拌器和温度计的100mL三颈圆底烧瓶中。经5分钟，缓慢加入KSAc(3.538g，30.36mmol)。使用水浴保持反应温度低于30℃。将混合物搅拌24小时。加入水(10g)，将混合物搅拌10分钟。进行层分离，有机层用6wt％Na2S2O3溶液清洗(两次，每次10g)，然后用盐水(10g)清洗。除去溶剂后，得到油状产物。将该油状产物在冷却至0℃后固化。得到总量6.40g的产物(VIII)(83.33M％，产物1H NMR测定为16.67M％MTBE，校正MTBE后收率87.1％)，产物的ee为92.4％。
(2S)-2-乙酰基硫代-3-苯基丙酸(VIII)的结晶
将粗(2S)-2-乙酰基硫代-3-苯基丙酸(VIII)(8.29g，88.4％)溶于MTBE(4mL，1.4mL/g)中。将酸的MTBE溶液加热至45℃。向热溶液中滴加庚烷(25mL)直至混浊。得到的淤浆用(2S)-2-乙酰基硫代-3-苯基丙酸晶体引晶，并缓慢冷却至室温而无需搅动。在搅动下经30分钟继续加入庚烷(15mL)。在冰水浴中冷淬后，经真空过滤收集固体(5.5g)，然后用冷庚烷清洗。纯化的(2S)-2-乙酰基硫代-3-苯基丙酸(VIII)通过HPLC分析确定纯度，收率66％，ee是98.7％(纯度98.2％)。
实施例11：由其外消旋母体直接制备(R)-α-(苯甲酰硫代)-3，4，4-三 甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸
在MTBE和i-PrOAc(1∶1，0.26M基于加入的羧酸量)混合物中，将外消旋α-(苯甲酰硫代)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸(1，1.00当量)、(1R，2S)-1，2-二苯基-2-氨基乙醇(0.95-1.00当量)、溴化四丁铵(0.03当量)和硫代苯甲酸(0.02-0.04当量)加热至55-60℃84小时。将混合物冷却至室温，并通过过滤分离拆分的盐。将盐的样品溶于EtOH/1vol％THF的溶液中并进行手性HPLC分析。得到富集的R-非对映体盐(2)的白色固体，收率85％，非对映体比为94.3∶5.7。
实施例12：由其外消旋母体直接制备(S)-α-(苯甲酰硫代)-3，4，4-三 甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸
在MTBE和i-PrOAc(1∶1，0.26M基于加入的羧酸量)混合物中，将外消旋α-(苯甲酰硫代)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸(1，1.00当量)、(1S，2R)-1，2-二苯基-2-氨基乙醇(手性胺，1.05当量)、溴化四丁铵(0.03当量)和硫代苯甲酸(0.02-0.04当量)加热至55-60℃ 15小时。将混合物冷却至室温，并通过过滤分离拆分的盐。将盐的样品溶于EtOH/1vol％THF的溶液中并进行手性HPLC分析。得到富集S-非对映体盐的白色固体，收率80.8％，非对映体比为84.7∶15.3。
实施例13：∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸盐多晶型物 的确认
使用拉曼光谱和X-射线粉末衍射光谱确认∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸盐的两种不同的多晶型物(a.k.a.，晶形)I和II。
通过将手性胺与外消旋∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸盐混合，形成两种多晶型物的一种，或两种的混合物。通过标准X-射线粉末衍射(图1)确定∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸盐的多晶型物I和II。类似地，使用标准拉曼光谱技术，确定多晶型物I和II(分别参见图2和3)。
一般而言，动力学条件＝低温，较少极性溶剂有利于晶形II，同时热力学条件＝高温，极性溶剂和形式I晶种的存在有利于晶形I。
为了制备优选的多晶型物I，优选温度在约 50℃到约 70℃的范围。更优选，温度从60℃到约 65℃。优选的极性溶剂包括，但不限于乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
实施例14：∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸盐的多晶型 物在动力学拆分中的作用
使用预先制备的纯∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸多晶型物II(图4)的非对映体盐和∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸多晶型物I和II的混合物(图5)进行动力学拆分。定期提取淤浆的样品并通过离心作用过滤。通过手性HPLC确定母液和沉淀盐的手性比例，并通过拉曼分析确定固体的多晶型物组分。以沉淀盐中溴代酸的R-对映体的增加而监测两个反应的进程。
当试图使用100％多晶型物II进行动力学拆分过程时，4小时内在沉淀的盐中观察不到R-对映体的增加。母液的手性比例是45％R和55％S，说明两种非对映体的溶解度近乎相等。此时，沉淀盐的多晶型物组分由100％II改变为80％II和20％I。在2小时后，R对映体开始增加，伴有多晶型物组分的进一步改变。在11小时后，该盐包含92％R-对映体并由95％多晶型物I组成。
当动力学拆分过程使用50％多晶型物I和50％多晶型物II时，沉淀盐中R-对映体的量从开始线性增加。母液的手性比例是25％R和75％S，说明两种非对映体溶解度的显著差异。此时，沉淀盐的多晶型物组分从50％I和50％II变为100％I。4小时后该盐包含94％R-对映体。
因此，可以确定，在晶形I的存在下，仅发生约95∶5(RRS∶SRS)的完全拆分，反之在多晶型物II存在下，拆分终止于非对映体的比约为60∶40(RRS∶SRS)。
实施例15：∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的多晶型物 转化
在室温下，通过在指示溶剂中，将浓度为0.13M的外消旋∝-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸与1.0当量手性胺混合制备非对映体盐。随后将得到的淤浆加热至65℃。将沉淀定期取样并通过拉曼光谱确定多晶型物组分。表10显示多晶型物II向晶形I转化的溶剂和温度相关性。
表10.多晶型物(0.13M外消旋非对映体盐的淤浆加热至65℃)
溶剂 0h 0.5h 1.0h 1.5hrs 15.5hrs
EtOAc II(100％) I(100％) I(100％)
庚烷1∶1EtOAc II(100％) II(98％)+I(2％) II(95％)+I(5％) II(90％)+I(10％) I(100％)
庚烷 II(100％) II(100％) II(100％) II(100％) II(100％)
当发现晶形II转化为晶形I时，未观察到晶形I转化为晶形II。
在本说明书中引用的所有的公开和参考文献，包括但不限于专利和专利申请，在此全文引作参考，每一篇公开或参考文献此处均进行充分的陈述以具体而分别引作参考。在本申请中要求优先权的任何专利申请也按照与前述公开和参考文献相同的方式，在此处全文引作参考。
尽管本发明着重描述了优选一些实施方案，但本领域技术人员显然可以使用优选装置和方法的变型，而这是除此处具体描述之外也可用于本发明的实践的。因此，本发明包括了围绕由以下权利要求定义的本发明的主旨和范围内的所有变型。

Claims (29)

1.一种相对于不需要的异构体，富集所需的α取代羧酸异构体的动力学拆分方法，该方法包括：
在溶剂中，将α取代羧酸，其中α取代是采用一个离去基团，且α碳是手性的，与纯手性胺接触以形成在所选反应条件下为部分为不溶解的盐，其中对纯手性胺如此选择，在所选反应条件下使不需要的α取代羧酸的胺盐的溶解度大于所需α取代羧酸的胺盐的溶解度；
在所选反应条件下，将该盐与亲核体反应，其中反应可以有效地产生较少溶解的α取代羧酸的胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以(a)促进亲核体和离去基团的亲核取代，或(b)在无强碱存在下，造成较少溶解的胺盐的增加；以及
将反应保持一段时间，以有效地增加所需α取代羧酸异构体的量。
2.权利要求1的方法，其中对所选条件进行选择，以(a)可以促进阴离子和离去基团的亲核取代。
3.权利要求1的方法，其中对所选条件进行选择，以(b)在无强碱存在下，造成较少溶解的胺盐的增加。
4.权利要求1的方法，其中亲核体是离去基团的阴离子等价物。
5.权利要求1的方法，其中反应基本上没有离去基团和纯手性胺的胺的取代作用下发生。
6.一种制备α取代羧酸或其衍生物的方法，包括(a)进行权利要求1的方法，得到在α取代羧酸中至少80％ee；和(b)分离α取代羧酸或其酸加合物，或在随后的反应中将α取代羧酸发生反应。
7.权利要求6的方法，包括：(c)将α取代羧酸与亲核体反应，以用亲核体置换离去基团。
8.权利要求6或7的方法，包括：步骤(a)或步骤(c)的后续步骤(d)，产生羧酸部分以形成酰胺键。
9.一种富集相对于一种不需要的异构体的所需α取代羧酸异构体的动力学拆分方法，该方法包括：
在溶剂中，将α取代羧酸，其中α取代是采用一个离去基团且α碳是手性的，与纯手性胺接触形成盐；对所述纯手性胺如此选择，使不需要的α取代羧酸的胺盐的溶解度在所选反应条件下大于所需α取代羧酸的胺盐的溶解度；
确认所述盐的多晶型物；
测定所述多晶型物的非对映体的溶解度差异；
通过将所述多晶型物转化为第二种多晶型物，以增加所述非对映体的溶解度差异；
在所选反应条件下将该盐与亲核体反应，其中反应可以有效地造成较少溶解的α取代羧酸的胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以(a)促进亲核体和离去基团的亲核取代，或(b)在无强碱存在下，造成较少溶解的胺盐的增加；以及
将反应保持一段时间，以有效增加所需α取代羧酸异构体的量。
10.权利要求9的方法，其中通过在溶剂中，于升高的温度下，将所述多晶型物淤浆化，以完成所述多晶型物向第二种多晶型物的转化。
11.一种被离去基团α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的动力学拆分方法，该方法包括：
在溶剂中，将α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中对纯手性胺如此选择，使α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的所需异构体的溶解度在所选反应条件下小于反向异构体的溶解度；
在所选反应条件下，将该盐与亲核体反应，其中反应可以有效地造成较少溶解的α取代羧酸的胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以(a)促进亲核体和离去基团的亲核取代，或(b)在无强碱存在下，造成较少溶解的胺盐的增加；
和将反应保持一段时间，以有效地增加α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基丁酸的所需异构体量。
12.权利要求11的方法，其中得到至少80％ee的α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的R★异构体。
13.权利要求11的方法，其中纯手性胺是(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。
14.权利要求11的方法，其中引入动力学拆分反应的亲核体是溴化四烷基铵。
15.一种制备(αS)-α-巯基-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酰基-L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺的方法，包括：
进行权利要求11的动力学拆分；
进行用Prt-S-取代α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的离去基团的亲核取代反应，其中Prt是可除去的硫保护基，因此得到被Prt-S-α取代的S-异构体；
在取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的羧酸部分和-L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺之间形成酰胺键；和
除去保护基团，得到(αS)-α-巯基-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酰基-L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺。
16.权利要求15的方法，还包括：将被Prt-S-α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸结晶，得到异构体纯度增加的S★-异构体。
17.一种被离去基团α取代的3-苯基丙酸的动力学拆分方法，该方法包括：在溶剂中，将α取代的3-苯基丙酸与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中对纯手性胺如此选择，使α取代的3-苯基丙酸的所需异构体的溶解度在所选反应条件下小于反向异构体的溶解度；
在所选反应条件下，将盐与亲核体反应，其中亲核体是离去基团的阴离子等价物，选择反应条件以促进亲核体和离去基团的亲核取代；和
将反应保持一段时间，以有效地增加α取代的3-苯基丙酸所需异构体的量。
18.选自下面的化合物：
(R)或(S)-α-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸，它与纯手性胺形成盐，所述纯手性胺不是奎宁；
(R)或(S)-α-(苯甲酰基硫代)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸，它与纯手性胺形成盐，所述纯手性胺不是奎宁。
19.选自下面的化合物：
至少85％ee的(R)-α-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸；
至少98％ee的(S)-α-(苯甲酰基硫代)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸；或
上述一种的盐。
20.由L-苯基丙氨酸制备(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的方法，该方法包括：
(a)转化L-苯基丙氨酸，形成(2S)-2-溴-3-苯基丙酸；
(b)将溶剂中的(2S)-2-溴-3-苯基丙酸与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中对纯手性胺如此选择，使(2S)-2-溴-3-苯基丙酸的胺盐的溶解度在所选反应条件下大于(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的胺盐的溶解度；
(c)在所选反应条件下，将该胺盐与溴化物反应，其中反应可以有效造成(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的胺盐的净增加，和其中对反应条件进行选择，以(i)促进(2S)-2-溴-3-苯基丙酸的亲核外消旋，或(ii)在强碱不存在下造成(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的增加；和
(d)将反应保持一段时间，以有效地增加(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的量。
21.权利要求20的方法，其中步骤(b)的溶剂是乙腈，四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丁醇、甲基叔丁醚或甲基异丁基酮。
22.权利要求20的方法，其中纯手性胺是(R)-冰片胺。
23.权利要求20的方法，其中引入动力学拆分反应的溴化物是溴化四烷基铵。
24.一种从大量源氨基酸制备α取代羧酸的所需对映体的方法，该方法包括：
(a)将α-氨基羧酸的不需要对映体转化为α-取代羧酸的不需要的对映体，其中α取代是采用一个离去基团和α碳是手性的；
(b)将α-取代羧酸的不需要的对映体与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中对纯手性胺如此选择，使不需要的对映体的胺盐溶解度在所选反应条件下大于所需对映体的胺盐溶解度；
(c)在所选反应条件下，将胺盐与亲核体反应，其中反应可以有效地造成α取代羧酸的所需对映体的胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以(i)促进亲核体和离去基团的亲核取代，或(ii)在无强碱存在下，造成α取代羧酸的所需对映体的增加；和
(d)将反应保持一段时间，以有效地增加所需α取代羧酸对映体的量。
25.下式的化合物：
Figure A018194270006C1
其中X是选自氯、溴和碘的卤素；和
Y是选自苯基和取代的苯基。
26.下式的化合物：
其中X是选自氯、溴和碘或硫代苯甲酸盐；且
Y是选自S-甲基苄基胺和(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇的胺。
27.权利要求26的化合物，其中Y是(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。
28.(2S)-2-硫代乙酰基-3-苯基丙酸与手性胺的非对映体盐。
29.至少98％ee的权利要求28的非对映体盐。
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