CN1216858C - 氨基甲酸酯类化合物及其制法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了分别由式(I)和(II)表示的(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯及其中间体和(S)-3-乙酰氧基-2-芳基-丙醇氨基甲酸酯对于中枢神经系统失调(包括神经肌痛、癫痫和脑中风)具有药用活性，其中X为氧原子或硫原子；Y表示卤元素、三氟甲基或含有一至三个碳原子的低级烷基。

Description

氨基甲酸酯类化合物及其制法
本发明专利申请是申请日为1995年9月21日、申请号为95190934.7、名称为“新氨基甲酸酯类化合物及其制法”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明一般涉及新的、可用作中枢神经系统疾病的药物的对映体氨基甲酸酯类化合物，更具体地涉及衍生自(R)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯的(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯，及其中间体(S)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯。此外，本发明涉及制备该新氨基甲酸酯类化合物的方法。
背景技术
氨基甲酸酯类已有效地用于治疗中枢神经系统(以下简称“CNS”)疾病，尤其是作为抗癫痫药和作用于中枢的肌肉松弛药。例如，在J.Am.Chem.Soc.，73，5779(1951)中报道了2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二(氨基甲酸酯)，并且在J.Pharmacol.Exp.Ther.，104，229(1952)中确定了其药理活性。
美国专利3,265,728揭示了以下列通式A表示的化合物是CNS疾病的有用的药物治疗剂：
Figure C0013746200041
其中，R1是氨基甲酸酯或亚甲基氨基甲酸酯；R2是含1或2个碳原子的烷基，含1或2个碳原子的羟基烷基，羟基或氢；R3是氢或含1或2个碳原子的烷基；而Z是卤素如氟、氯、溴或碘，甲基甲氧基，苯基，硝基或胺基。
此外，其他公开的、作为治疗CNS疾病的非常有用的治疗药物的氨基甲酸酯类化合物，尤其是作为抗癫痫药和作用于中枢的肌肉松弛药的，包括美国专利2,884,444中的2-苯基-1，3-丙二醇二(氨基甲酸酯)和美国专利2,937,119中的异丙基2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二(氨基甲酸酯)(isopropyl meprobamate)。目前，对这些氨基甲酸酯类化合物的各种研究正在本领域中活跃地进行。
发明的内容
在本发明人的深入而广泛的研究探索的基础上，已发现由下列通式I和II表示的氨基甲酸酯类化合物可用于治疗和预防CNS疾病其中包括神经性肌痛、癫痫和大脑中风：
Figure C0013746200051
其中，R是
Figure C0013746200052
或
Figure C0013746200054
其中Y是卤素、三氟甲基或含1-3个碳原子的低级烷基，A是具有1-3个碳原子的烷氧基或烷硫基。
此外，利用生物体内单一对映异构体比外消旋混合物高得多的活性，本发明人开发了式I和II的对映体，这些对映体从未发现过，并且将其用作针对CNS疾病的药用活性成分。
式I和II的氨基甲酸酯类化合物是手性分子，其碳的手性中心位于2-丙基，可以有(S)或(R)-构型。
因此，本发明的一个目的是提供新的由式I和II表示的(S)-对映体化合物，它们具有针对中枢神经系统疾病的药用活性。
本发明的另一目的是提供一种在短时间内，高产率和高纯度地制备式I和II的化合物的方法。
具体实施方式
式II的化合物的制备可以通过，在芳香烃和卤烃的混合物中，在胺类碱的存在下，用光气处理下式III表示的(R)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇，随后再用无水氨处理：
其中R的定义同上。
可供使用的芳香烃包括苯、甲苯和二甲苯，卤烃可选自氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和三氯乙烷的一组化合物。优选的溶剂是甲苯和二氯甲烷的混合物。
作为胺类碱，可使用安替比林、二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺或吡啶，其中优选具有立体(空间)位阻的碱如三乙胺、二异丙基乙胺或安替比林。
当与光气反应时，温度维持在-30至0℃，而与无水氨反应时，温度维持在-70至0℃。
使用时，无水氨被冷凝成液态。其加入量为过量10-100当量，更佳地为过量25-50当量。
根据本发明，式I的化合物可以用式II表示的(S)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯，在缓冲液中经水解酶的催化反应转化而得。将(S)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯通过酶促水解而转变成(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯，可以高产率和高光学纯度地在短时间内完成。
一般，与化学催化剂相比，酶具有更高的催化活性而且产生的副产物更少。此外，因为将(S)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯通过酶促水解而转化成(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯的过程是在低温下，于中性水溶液如磷酸盐缓冲液中进行的，因此可消除由酶引起的副反应。在水解之后，所使用的酶可以仅通过过滤而几乎完全去除，不会降低产物产率。因此，本发明在时间和成本上很有优势。
更具体地，将式II的(S)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯溶解在磷酸盐缓冲液中，然后在0-35℃、常压和水解酶存在下，剧烈地搅拌。优选温度为10-25℃。必须小心控制反应温度。反应温度高于35℃时会加快水解过程但是会使酶的选择性降低，从而不利于产物的光学纯度。
磷酸盐缓冲液的pH为6-9，更佳地为7。例如，如果磷酸盐缓冲液的pH大于或小于7，则产物的光学纯度会下降。为了使酶的选择性不下降，优选将磷酸盐缓冲液稀释成0.01-0.1M的溶液。
至于用于转化的水解酶，有许多种类。代表性的例子包括得自猪胰脏的脂酶(PPL)、念珠菌脂酶(CCL)、曲霉脂酶(ANL)、假单胞菌脂酶(PSL)和来自猪肝脏的酯酶(PLE)，其中优选PLE。
通常在加入酶之后4-5小时，(S)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯转化成(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯的转化反应便结束了。可用薄层色谱或高效液相色谱确定转化反应的终点。
从得到的反应混合物中，可简单地滤去酶，然后通过旋转蒸发器去除溶剂。通过柱色谱纯化，得到式I的(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯，它是一种新的化合物。
同样，式III的(R)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇可以用酶来制备。为此，将PPL、CCL或PSL固定化于cellite。其中优选的是PPL和PSL。将2-芳基-1，3-丙二醇溶解在无水乙酸烷基酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸乙烯基酯)或无水乙酸链烯基酯中，并在-10℃至35℃的温度保温。此后，在剧烈搅拌和无溶剂存在下加入反应物与固定化催化剂体系。此时反应最好在0至35℃的温度于常压进行。特别需要注意的是必须将温度控制在35℃以下，这是因为更高的温度会使反应速度过快，导致光学纯度下降。
反应之后约3小时也可使用高效液相色谱法确定反应是否结束。反应5小时通常足以以85％或更高的产率得到光学纯度为99％或更高的式III的化合物。
为了确定(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯是一种有用的药用质，用标准的最大电休克试验(Maximal Electro-Shock test，MES试验)，对本发明的新化合物进行抗惊厥试验。最后，将0.5g(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯悬浮于100毫升pH7.4的缓冲液中。将制备的悬浮液按300mg/kg的剂量给10只体重约20-25克的雄性CD-1小鼠使用。优选通过注射器进行口服的给药方式。在给药后1小时，用角膜电极以50mA的电流电击小鼠额部中央0.2秒。在10只给予本发明的化合物的雄性小鼠中，9只未发生惊厥并且行为正常。仅1只惊厥死亡。
通过下列实施例可更好地理解本发明。这些实施例用于阐述本发明而不是用于限制本发明。
实施例1
(S)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇氨基甲酸酯
将装有温度计的500ml烧瓶干燥并使氮气流经瓶内冲洗30分钟。当瓶内的湿气和空气被氮气取代之后，将24.5ml 0.6M的光气溶液加入冲洗过的该瓶中，然后加入150ml甲苯。将该烧瓶在含有干冰和丙酮的浴中保持在-30℃。
另外将2.0g(R)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇和4.7g安替比林加入经干燥的100ml烧瓶中。向其中加入70ml氯仿。
向保持在-30℃的光气/甲苯溶液用双头针滴加(R)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇溶液。滴加完毕之后，进行薄层色谱分析，以检测原料是否耗尽。然后将该反应体系冷却至-70℃并缓慢加入50g液氨。在-70℃于搅拌下进行反应。反应完成之后约2小时，用氮气吹出反应体系中存在的过量的氨。滤出沉淀物，用旋转蒸发器除去溶剂甲苯和氯仿。
对产生的浓溶液进行柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯)，得到(S)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇氨基甲酸酯，产率为84.0％，纯度为99.8％。
(S)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇氨基甲酸酯的物理性质：(α)＝+45.3°(0.42，在丙酮中)，
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)：1.99(s，3H)，3.52(q，1H)，4.43(m，4H)，5.25(br，2H)，7.21(m，2H)，7.68(m，1H)，8.56(d，1H)
实施例2
(S)-3-乙酰氧基-2-(2-(3-氯)吡啶基)丙醇氨基甲酸酯
用与实施例1基本相同的方法制备标题化合物，不同的是用(R)-3-乙酰氧基-2-(2-(3-氯)吡啶基)丙醇替代(R)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇作为原料，产率为68.3％，纯度为98.5％。
(α)＝+53.1°(0.50，在丙酮中)
实施例3
(S)-3-乙酰氧基-2-(2-(3-三氟甲基)吡啶基)丙醇氨基甲酸酯
用与实施例1基本相同的方法制备标题化合物，不同的是用(R)-3-乙酰氧基-2-(2-(3-三氟甲基)吡啶基)丙醇替代(R)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇作为原料，产率为63.2％，纯度为99.3％。
(α)＝+24.7°(0.50，在丙酮中)
实施例4
(S)-3-乙酰氧基-2-(2-(3-甲基)吡啶基)丙醇氨基甲酸酯
用与实施例1基本相同的方法制备标题化合物，不同的是用(R)-3-乙酰氧基-2-(2-(3-甲基)吡啶基)丙醇替代(R)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇作为原料，产率为76.8％，纯度为99.3％。
(α)＝+15.3°(0.50，在丙酮中)
实施例5
(S)-3-乙酰氧基-2-(2-(3-硫甲基)吡啶基)丙醇氨基甲酸酯
用与实施例1基本相同的方法制备标题化合物，不同的是用(R)-3-乙酰氧基-2-(2-(3-硫甲基)吡啶基)丙醇替代(R)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇作为原料，产率为67.3％，纯度为99.1％。
(α)＝+37.8°(0.50，在丙酮中)
实施例6
(S)-3-乙酰氧基-2-(2-(4，6-二氯)吡啶基)丙醇氨基甲酸酯
用与实施例1基本相同的方法制备标题化合物，不同的是用(R)-3-乙酰氧基-2-(2-(4，6-二氯)吡啶基)丙醇替代(R)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇作为原料，产率为70.1％，纯度为99.2％。
(α)＝+48.3°(0.50，在丙酮中)
实施例7
(S)-3-乙酰氧基-2-(2-(4，6-二甲氧基)吡啶基)丙醇氨基甲酸酯
用与实施例1基本相同的方法制备标题化合物，不同的是用(R)-3-乙酰氧基-2-(2-(4，6-二甲氧基)吡啶基)丙醇替代(R)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇作为原料，产率为72.9％，纯度为98.9％。
(α)＝+24.1°(0.50，在丙酮中)
实施例8
(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇氨基甲酸酯
向装有磁力搅拌器的250ml烧瓶中加入4.7g安替比林(0.025mol)和1.94g(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇(0.01mol)。向该瓶中加入80ml甲苯和20ml氯仿。
在搅拌下将得到的反应溶液保持在0℃。
在搅拌下于0℃向该溶液中加入14ml 0.6M的光气。出现白色的沉淀物表明反应正在进行。5小时之后，终止反应，过滤反应混合物。
将滤液保持在0℃，并使氨气流入该瓶中30分钟。搅拌30分钟之后，过滤该混合物以除去沉淀物。真空蒸去所用的溶剂。
经柱色谱分离(使用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)作为流动相)，得到(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇氨基甲酸酯，产率为87.2％，纯度为99.2％。
(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇氨基甲酸酯的物理性质：(α)＝+2.5°(0.03，在CHCl3中)，
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)：1.99(s，3H)，3.21-
3.37(m，1H)，4.21-4.38(m，4H)，5.14(b，2H)，7.21-7.30(m，5H)
实施例9
(S)-3-乙酰氧基-2-(邻氯苯基)丙醇氨基甲酸酯
用与实施例8基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(R)-3-乙酰氧基-2-(邻氯苯基)丙醇替代(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇作为原料，产率为63.1％，纯度为99.3％。
(α)＝+13.7°(0.50，在甲醇中)
实施例10
(S)-3-乙酰氧基-2-(邻三氟甲基苯基)丙醇氨基甲酸酯
用与实施例8基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(R)-3-乙酰氧基-2-(邻三氟甲基苯基)丙醇替代(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇作为原料，产率为63.1％，纯度为99.6％。
(α)＝+32.5°(0.50，在甲醇中)
实施例11
(S)-3-乙酰氧基-2-(邻甲基苯基)丙醇氨基甲酸酯
用与实施例8基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(R)-3-乙酰氧基-2-(邻甲基苯基)丙醇替代(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇作为原料，产率为78.7％，纯度为98.5％。
(α)＝+8.3°(0.50，在甲醇中)
实施例12
(S)-3-乙酰氧基-2-(邻硫甲基苯基)丙醇氨基甲酸酯
用与实施例8基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(R)-3-乙酰氧基-2-(邻硫甲基苯基)丙醇替代(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇作为原料，产率为60.3％，纯度为99.4％。
(α)＝+21.9°(0.50，在甲醇中)
实施例13
(S)-3-乙酰氧基-2-(2，4-二氯苯基)丙醇氨基甲酸酯
用与实施例8基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(R)-3-乙酰氧基-2-(2，4-二氯苯基)丙醇替代(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇作为原料，产率为67.5％，纯度为99.7％。
(α)＝+21.7°(0.50，在甲醇中)
实施例14
(S)-3-乙酰氧基-2-(2，4-二甲氧基苯基)丙醇氨基甲酸酯
用与实施例8基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(R)-3-乙酰氧基-2-(2，4-二甲氧基苯基)丙醇替代(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇作为原料，产率为63.0％，纯度为99.1％。
(α)＝+12.4°(0.50，在甲醇中)
实施例15
(S)-2-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
实施例1得到的(S)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇氨基甲酸酯1.0g放在干燥的250ml烧瓶中，加入0.05M磷酸盐缓冲液(pH7)200ml和PLE-A1.1g，然后在室温剧烈搅拌生成的混合物5小时。然后向充分搅拌的混合物加入乙酸乙酯200ml进行溶剂萃取。重复萃取3次。
所得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥。用旋转蒸发器去除过量的乙酸乙酯。经柱色谱分离得到(S)-2-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯，产率为60.0％，纯度为99.5％。
(S)-2-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯的物理性质：(α)＝+24.1°(0.30，在丙酮中)，
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)，ppm (δ)：3.21(s，1H)，3.66(m，2H)，4.30(m，2H)，6.43(br，2H)，7.31(m，2H)，7.76(m，1H)，8.53(d，1H)
实施例16
(S)-2-(2-(3-氯)吡啶基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
用与实施例15基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(S)-3-乙酰氧基-2-(2-(3-氯)吡啶基)丙醇氨基甲酸酯替代(S)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇氨基甲酸酯作为原料，产率为57.3％，纯度为99.8％。
(α)＝+27.8°(0.50，在甲醇中)
实施例17
(S)-2-(2-(3-三氟甲基)吡啶基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
用与实施例15基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(S)-3-乙酰氧基-2-(2-(3-三氟甲基)吡啶基)丙醇氨基甲酸酯替代(S)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇氨基甲酸酯作为原料，产率为63.2％，纯度为99.3％。
(α)＝+3.5°(0.50，在甲醇中)
实施例18
(S)-2-(2-(3-甲基)吡啶基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
用与实施例15基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(S)-3-乙酰氧基-2-(2-(3-甲基)吡啶基)丙醇氨基甲酸酯替代(S)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇氨基甲酸酯作为原料，产率为72.8％，纯度为98.7％。
(α)＝+8.7°(0.50，在甲醇中)
实施例19
(S)-2-(2-(3-硫甲基)吡啶基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
用与实施例15基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(S)-3-乙酰氧基-2-(2-(3-硫甲基)吡啶基)丙醇氨基甲酸酯替代(S)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇氨基甲酸酯作为原料，产率为67.5％，纯度为99.5％。
(α)＝+20.4°(0.50，在甲醇中)
实施例20
(S)-2-(2-(4，6-二氯)吡啶基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
用与实施例15基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(S)-3-乙酰氧基-2-(2-(4，6-二氯)吡啶基)丙醇氨基甲酸酯替代(S)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇氨基甲酸酯作为原料，产率为60.5％，纯度为99.5％。
(α)＝+33.1°(0.50，在甲醇中)
实施例21
(S)-2-(2-(4，6-二甲氧基)吡啶基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
用与实施例15基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(S)-3-乙酰氧基-2-(2-(4，6-二甲氧基)吡啶基)丙醇氨基甲酸酯替代(S)-3-乙酰氧基-2-(2-吡啶基)丙醇氨基甲酸酯作为原料，产率为70.4％，纯度为99.5％。
(α)＝+11.8°(0.50，在甲醇中)
实施例22
(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
向装有磁力搅拌器的500ml烧瓶中加入2.37g实施例8得到的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇氨基甲酸酯(0.01mol)，并加入200ml磷酸盐缓冲液(0.014mol，pH7)和1.2gPLE-A。在室温下搅拌该反应混合物。
当HPLC检测表明，(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇氨基甲酸酯的转化率达到90％时，终止反应，过滤反应混合物。用乙酸乙酯萃取该滤液3次，以分离其中的有机相，然后用旋转蒸发器蒸去过量的溶剂。经柱色谱分离(使用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)的混合物作为流动相)，得到(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯，产率为70.1％，纯度为99.7％。
(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯的物理性质：(α)＝+1.8°(0.03，在乙醇中)，
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)：2.49-2.63(m，1H)，2.95-3.21(m，1H)，3.75-3.88(m，2H)，4.37(d，2H)，4.91(b，2H)，7.21-7.36(m，5H)
实施例23
(S)-2-(邻氯苯基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
用与实施例22基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(S)-3-乙酰氧基-2-(邻氯苯基)丙醇氨基甲酸酯替代(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇氨基甲酸酯作为原料，产率为76.3％，纯度为99.3％。
(α)＝+8.7°(0.50，在甲醇中)
实施例24
(S)-2-(邻三氟甲基苯基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
用与实施例22基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(S)-3-乙酰氧基-2-(邻三氟甲基苯基)丙醇氨基甲酸酯替代(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇氨基甲酸酯作为原料，产率为63.5％，纯度为99.4％。
(α)＝+21.3°(0.50，在甲醇中)
实施例25
(S)-2-(邻甲基苯基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
用与实施例22基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(S)-3-乙酰氧基-2-(邻甲基苯基)丙醇氨基甲酸酯替代(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇氨基甲酸酯作为原料，产率为78.3％，纯度为99.0％。
(α)＝+5.2°(0.50，在甲醇中)
实施例26
(S)-2-(邻硫甲基苯基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
用与实施例22基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(S)-3-乙酰氧基-2-(邻硫甲基苯基)丙醇氨基甲酸酯替代(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇氨基甲酸酯作为原料，产率为75.7％，纯度为98.7％。
(α)＝+18.2°(0.50，在甲醇中)
实施例27
(S)-2-(2，4-二氯苯基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
用与实施例22基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(S)-3-乙酰氧基-2-(2，4-二氯苯基)丙醇氨基甲酸酯替代(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇氨基甲酸酯作为原料，产率为78.9％，纯度为99.7％。
(α)＝+18.0°(0.50，在甲醇中)
实施例28
(S)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯
用与实施例22基本相同的方法合成标题化合物，不同的是用(S)-3-乙酰氧基-2-(2，4-二甲氧基苯基)丙醇氨基甲酸酯替代(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇氨基甲酸酯作为原料，产率为65.3％，纯度为99.2％。
(α)＝+25.1°(0.50在甲醇中)
在此揭示的本发明的其它特点、优点和实例对于本领域的技术人员在阅读了上文之后将是显而易见的。因此，虽然对本发明的具体实例作了详细描述，但可以对这些实例作改变和修改而不脱离所述的和所要求保护的本发明的精神和范围。

Claims (7)

1.一种(S)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯，其特征在于，它由下式II表示：
Figure C001374620002C1
其中，R是
Figure C001374620002C2
其中Y是卤素、三氟甲基或含1-3个碳原子的低级烷基；A是具有1-3个碳原子的烷氧基或烷硫基。
2.一种制备下式II的(S)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯的方法，
其中，R是
Figure C001374620002C4
其中Y是卤素、三氟甲基或含1-3个碳原子的低级烷基；A是具有1-3个碳原子的烷氧基或烷硫基，其特征在于，在芳香烃和卤代烃的混合溶剂中以及胺类碱存在下，用光气处理下式III表示的(R)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇，随后再用无水氨处理：
Figure C001374620003C1
其中R的定义同上，从而可在短时间内获得高光学纯度的产物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，该溶剂混合物中芳香烃选自苯、甲苯和二甲苯，卤代烃选自氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和三氯乙烷。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，该溶剂混合物由甲苯和二氯甲烷组成。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，该胺类碱选自安替比林、二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺和吡啶。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，与光气的反应温度为-30至0℃，对于无水氨反应温度为-70至0℃。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，该无水氨被冷凝成液态，使用时过量10-100当量。
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