KR0139717B1 - 피리딜기를 포함하는 신규한 카바메이트 화합물 - Google Patents

피리딜기를 포함하는 신규한 카바메이트 화합물

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Abstract

본 발명은 피리딜기를 포함하는 신규한 단일 카바메이트 화합물에 관한 것으로서, 좀더 상세하게는 (R)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트와 (S)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트의 2종에 관한 것이다.
본 발명에 따른 광학이성질체는 중추신경계 질병, 예를 들어 신경성 근육통, 간질 뇌졸증의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

피리딜기를 포함하는 신규한 카바메이트 화합물
본 발명은 3-아세톡시-2-(2-피리딜기) 프로판올 카바메이트의 광학이 성질체들로 부터 유도되는 카바메이트 화합물에 관한 것으로서, 좀더 상세하게는 하기 식(Ⅰ)로 표시되는 (R)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트와 하기식(로Ⅱ)로 표시되는 (S)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트 2종에 관한 것이다.
종래의 기술을 살펴보면 J. Am. Chem. Soc. 73, 5779(1951)에 2-메틸-2-프로필-1,3-프로판디올 디카바메이트가 발표되었고, 이것의 약리학적 성능은 J. Pharmacol. Exp. Ther., 104,229(1952)에서 확인된 바 있다.
그밖에도 미합중국 특허 제2,884,444호에 2-페닐-1,3-프로판디올 디카보네이트가, 미합중국 특허 제2,937,119호에 이소프로필 메프로바메이트와 같은 카바메이트류 화합물들이 발표되었다. 이들은 각각 간질치료제 및 근육이완제 등 중추신경계 치료 약물로서 매우 유용하게 이용되고 있으며, 현재 이와 같은 중추신경계 분야에 있어서 카바메이트류 화합물에 대한 계속적인 연구가 활발히 진행되고 있는 실정이다.
본 발명은 이와 같은 추세에 발맞추어 피리딜기를 포함한 카바메이트류 화합물에 대한 연구를 계속한 결과, 상기 구조식(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 카바메이트류 화합물들의 중추신경계 질병, 예를 들어 신경성 근육통, 간질 및 뇌졸증의 치료 및 예방에 유용함을 발견하게 되어 본 발명에 이르게 되었다.
그리고 본 발명자들은 생체내에서는 어떤 한가지의 광학이성체의 활성이 다른 광학이성체의 활성보다 월등히 우수하기 때문에 단일 광학 이성체를 이용하여 신약을 개발하는 것이 일반적인 추세라는 점을 감안하여, 상기 구조식(Ⅰ)과 (Ⅱ) 화합물들이 이전에 보고된 바 없는 광학 이성질체들이라는 점을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
상기 구조식(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 카바메이트 화합물들은 각기 2-프로필 위치의 탄소가 키랄한 탄소(chiral carbon)로서, 각각 (R)-과 (S)-의 광학이성질체로 존재할 수 있다.
즉, 본 발명의 목적은 중추신경계 질병의 치료 또는 예방에 효과가 있는 이전에 발표된 바 없는 하기식(Ⅰ)과 (Ⅱ)로 표시되는 광학활성을 갖는 카바메이트류 화합물들, 구체적으로는 하기식(Ⅰ)로 표시되는 (R)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트의 하기식(Ⅱ)로 표시되는 (S)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트 2종의 화합물을 제공하는데 있다.
또한 본 발명은 하기식(Ⅲ0의 (R)-3-아세톡시-2-(2-피리딜)프로판올 카바메이트 및 하기식(Ⅳ)의 (S)-3-아세톡시-2-(2-피리딜)프로판올 카바메이트를 각각 포스페이트 완충용액하에서 가수분해효소를 이용하여 반응을 진행시켜 각각 상기식(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 화합물을 빠른 시간내에 고수율과 높은 광학적 순도로 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하 본 발명의 화합물 및 이들의 제조방법을 좀더 상술하고자 한다.
본 발명에 따라 상기식(Ⅲ)과 (Ⅳ)의 화합물을 각각 완충용액하에서 가수분해 반응시켜 상기식(Ⅰ)과 (Ⅱ)를 각각 제조하는데 있어서, 가수분해효소를 반응촉매로 도입하므로써 단시간 내에 높은 수율 및 선택률로 반응을 완결시켜서 높은 광학적 순도를 갖는 상기식(Ⅰ)과 (Ⅱ)로 표시되는 새로운 화합물을 제조할 수 있다는 장점이 있다.
그리고 상기의 효소촉매는 여타 촉매에 비하여 상대적으로 높은 촉매활성을 나타내어 낮은 온도를 유지하면서 중성의 수용액 상태에서 반응을 진행시키므로서 반응 부생성물의 생성을 막을 수 있으며, 또한 반응 완료후 여과에 의해 촉매를 제거시켜서 전체 생성물의 수율을 저하시키지 않으면서도 촉매 잔존물이 거의 완벽하게 제거될 수 있으므로 시간 및 제조 비용의 측면에서 매우 경제적이다.
이러한 본 발명의 제조방법을 좀 더 구체적으로 설명하면, 포스페이트 완충용액에 상기식(Ⅲ)으로 표시되는 (R)-3-아세톡시-2-(2-피리딜) 프로판오르 카바메이트 또는 상기식(Ⅳ)로 표시되는 (S)-3-아세톡시-2-(2-피리딜) 프로판올 카바메이트를 용해시키고 여기에 가수분해 효소를 첨가하여 격렬히 교반시키는데, 이때의 반응 온도는 0∼35℃, 압력은 상압을 유지시키며, 바람직하게는 10∼25℃, 상압을 유지시켜야 한다.
이때 반응 온도가 35℃를 넘게되면 반응의 진행은 빨라지지만 선택률이 저하되어 생성물의 광학적 순도가 저하되므로 주의해야 한다.
또한 포스페이트 완충용액의 pH는 6∼9가 유지되어야 하며, 구체적으로는 7이 유지되어야 하는데, 포스페이트 완충용액의 pH가 7보다 높거나 낮을 경우는 생성물의 광학적 순도가 저하되는 경향이 있다. 한편 반응의 선택성 저하를 방지하기 위하여 0.01∼0.1몰 용액으로 희석하여 사용함이 바람직하다.
상기 반응에서 이용된 가수분해효소는 돼지의 췌장에서 추출한 슈도모나스 리파제(PSL), 칸디다 라파제(CCL), 돼지의 간에서 추출한 에스테라제(PLE)등이 있으며, 바람직하게는 PLE를 사용한다.
상기 효소 촉매를 첨가한 뒤, 그 상태의 온도를 계속 유지시키면서 반응을 진행시키며 박막 크로마토그라피법 및 고성능 액체 크로마토그라피법으로 반응 진척도를 파악하여 반응 종결 시점을 결정하게 되는데, 보통 4∼5시간 정도 소요된다.
이렇게 해서 얻어진 반응 혼합액을 단순 여과하여 촉매 를 제거한 뒤, 회전증발기를 이용하여 용매를 모두 날려 버리고 컬럼 크로마토그라피법으로 정제해 주면 상기식(Ⅰ)으로 표시되는 새로운 화합물인 (R)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트 또는 상기식(Ⅱ)로 표시되는 (S)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트를 얻을 수 있다.
본 발명을 다음의 실시예에 의하여 좀더 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1:(R)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트
잘 건조된 250ml 둥근 플라스크에 1.0g의 (R)-3-아세톡시-2-(2-피리딜)프로판올 카바메이트 및 0.05몰의 포스페이트 완충용액(pH=7) 200ml와 PLE-A 1.1g을 넣고 상온에서 격렬히 교반해준다. 반응시작 후 5시간이 경과되면 교반을 멈추고 반응 혼합물에 에틸아세테이트 200ml를 첨가하여 용매추출한다. 이를 3회 반복하여 시행한다.
얻어진 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산 마그네슘으로 처리하여 용액 내부에 존재하는 수분을 모두 제거해준 다음, 여분의 에틸 아세테이트는 회전증발기를 이용하여 모두 날리고 컬럼 크로마토그라피법으로 광학적 순도가 97%인 (R)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 카바메이트를 0.5g 얻을 수 있었다(수율 52%).
(R)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 카바메이트의 물리적 성질:
[α]=-21.1°(0.3in 아세톤)
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(δ(; 3.21(s,1H), 3.66(m,2H), 4.30(m,2H), 6.43(br,2H), 7.31(m,2H), 7.76(m,1H), 8.53(d,1H)
[실시예 2:(S)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트]
1.0g의 (R)-3-아세톡시-2-(2-피리딜)프로판올 카바메이트를 사용하는 대신에 1.0g의 (S)-3-아세톡시-2-(2-피리딜) 프로판올 카바메이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 실시하였다. 얻어진 (S)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 카바메이트는 0.6g이 있고 광학적 순도는 96%였다(수율 62%).
(S)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 카바메이트의 물리적 성질:
[α]=+24.1°(0.3in아세톤)
1H-NMR(CDCl3,200MHz), ppm(δ); 3.21(s,1H), 3.66(m,2H), 4.30(m,2H), 6.43(br, 2H), 7.31(m,2H), 7.76(m,1H), 8.53(d,1H).
[ 비교예 1:(R)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트
잘 건조된 250ml 둥근 플라스크에 1.0g의 (R)-3-아세톡시-2-(2-피리딜) 프로판올 카바메이트 및 0.05몰의 카바메이트 완충용액(pH=10)200ml를 넣고 상온에서 격렬히 교반해준다. 반응시작후 5시간이 경과되면 교반을 멈추고 반응혼합물에 에틸아세테이트 200ml를 첨가하여 용매추출한다. 이를 3회 반복하여 시행한다. 얻어진 에틸 아세테이트 용액은 무수 황산 마그네슘으로 처리하여 용액 내부에 존재하는 수분을 모두 황산 마그네슘으로 처리하여 용액 내부에 존재하는 수분을 모두 제거해준 다음, 여분의 에틸 아세테이트는 회전증발기를 이용하여 모두 날리고 컬럼 크로마토그라피법으로 광학적 순노가 82%인 (R)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 카바메이트 0.3g을 얻을 수 있었다.
상기 실시예 및 비교예로부터 완충용액의 pH가 본 발명의 범위(pH 6∼9)를 초과(비교예 1, pH 10)하는 경우, 최종 생성물의 광학적 순도가 저하됨을 알 수 있었다.

Claims (10)

  1. 하기식(Ⅰ)로 표시되는 (R)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트
  2. 하기식(Ⅱ)로 표시되는 (S)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트
  3. 하기 식(Ⅲ)의 (R)-3-아세톡시-2-(2-피리딜) 프로판올 카바메이트를 완충용액하에서 효소를 촉매로서 반응시켜, 하기식(Ⅰ)로 표시되는 (R)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트를 빠른 시간내에 높은 광학적 순도로 제조하는 것을 특징으로 하는 (R)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 효소가 돼지의 췌장에서 추출한 슈도모나스 리파제(PSL), 칸디다 리파제(CCL) 또는 돼지의 간에서 추출한 에스테라제(PEL)인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 반응의 온도는 0℃∼35℃로 유지됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 사용된 완충용액의 pH가 6∼9로 유지됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 하기식(Ⅳ)의 (S)-3-아세톡시-2-(2-피리딜) 프로판올 카바메이트를 완충용액하에서 효소를 촉매로서 반응시켜, 하기식(Ⅱ)로 표시되는 (S)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트를 빠른 시간내에 높은 광학적 순도로 제조하는 것을 특징으로 하는 (S)-2-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 단일 카바메이트의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 효소가 돼지의 췌장에서 추출한 슈도모나스 리파제(PSL), 칸디다 리파제(CCL) 또는 돼지의 간에서 추출한 에스테라제(PEL)인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 반응의 온도는 0℃∼35℃로 유지됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 사용된 완충용액의 pH가 6∼9로 유지됨을 특징으로 하는 방법.
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