JP2000504224A - 光学的に活性なアミン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 特定の光学的に活性な（Ｓ）−アミンは次のようにして得られる：第１段階において、適切なラセミ体のアミンを、カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼの存在下、並びに場合により希釈剤の存在下でエステルと反応させ、及び、第２の段階において、得られる混合物を分離する。

Description

【発明の詳細な説明】 光学的に活性なアミン類の製造方法 本発明は、薬剤並びに作物保護剤製造用の中間体として使用され得る、公知の 光学的に活性なアミン類を製造するための新規な方法に関する。 最初に、カルボニル炭素に近接する酸部分に電子に富むヘテロ原子を有するエ ステルを用いて、加水分解酵素の存在下でラセミ体のアミンをエナンチオ選択的 アシル化に付し、次に光学的に活性な（Ｓ）−アミンと光学的に活性なアシル化 された（Ｒ）−アミン（＝アミド）とからなる生成混合物を分割し、このように して（Ｓ）−アミンを得、さらに、適切であれば、アミド開裂によって当該アシ ル化された（Ｒ）−アミンから別の鏡像体を得ることにより、光学的に活性な第 一級アミン類及び第二級アミン類を製造し得ることがＤＥ−Ａ４３３２７３８に 既に開示されている。適切な加水分解酵素は、シュウドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍ ｏｎａｓ）、例えばアマノＰ（Ａｍａｎｏ Ｐ）からのリパーゼ、もしくは、シ ュウドモナス種ＤＳＭ８２４６からのリパーゼである。得られる鏡像体の光学純 度は極めて高い。しかしながら、この方法の不利な点は、酵素によるアシル化を 行う際に、かなり長い反応時間を必要とすると共に、該方法が極端に稀薄な溶液 中で行われることである。比較的長い反応時間後でのみ十分高い光学収率で、残 留する（Ｓ）−鏡像体が得られる。従って、達成し得る空時収量には、実際上解 決すべき課題が残されている。その上に、基質に対して比較的多量の酵素を必要 とする事実は不利である。このことに加えて、酵素の活性が極めて高く、それ故 に、精製、濃縮及び後処理は相当大きな資金を必要とする。更に、この作業方法 は回分式処理に適するにすぎない。 さらに、二、三のラセミ体のアミン類は、カンジダ・アンタルクチカ（Ｃａｎ ｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）からのリパーゼの存在下で酢酸エチルとエナ ンチオ選択的に反応して、（Ｓ）−アミンとアセチル化された（Ｒ）−アミン（ ＝アミド）との混合物を生じ、（Ｓ）−アミンとアセチル化された（Ｒ）−アミ ンの双方から（Ｓ）−アミン及びアセチル化された（Ｒ）−アミンを単離させる ことができ、当該アセチル化された（Ｒ）−アミンを次のアミド開裂によって遊 離させることが可能であることが、Ｃｈｉｍｉａ ４８巻５７０頁（１９９４年 ）から諒解され得る。この方法の不利な点は、また、反応時間が至極く長く、さ らに収量が必ずしも満足すべきものではないことである。その上、酵素−基質比 が、また、不利なために、この方法、特に回分処理の経済的な利用は殆ど不可能 である。 今回、式 ［式中、Ｒ¹ とＲ² は異なり、 Ｒ¹ はメチル、エチル又は式（II） −Ｒ³−Ｘ−Ｒ⁴ (II) ｛式中、Ｒ³ はＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキレン基又はＣ₂ 〜Ｃ₁₀アルケニレン基を 表し、 Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリール基又はＣ₇ 〜Ｃ₁₄アラ ルキル基を表し、そして ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ⁵ （ここで、Ｒ⁵ はＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキル又は フェニルである。）を表す。｝ の基であり、そして Ｒ² はＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキル、又は場合により置換されていてもよいＣ₆ 〜 Ｃ₁₄アリールを表す。］ の光学的に活性な（Ｓ）−アミン類は、 ａ） 第１の段階において、式 ［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は上述の意味を有する。］ のラセミ体のアミン類を、カンジダ・アンタルクチカリパーゼの存在下で、並び に、適切であれば希釈剤の存在下で、式 ［式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一もしくは相異なり、それぞれの場合に、場合 により置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル又は場合により置換されていて もよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀アリールを表し、そしてＲ⁵ は、さらに水素を表すことができ る。］ のエステル類と反応させ、並びに ｂ） 第２の段階において、式（I-S ）の（Ｓ）−アミン及び式 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁵ は上述の意味を有する。］ のアシル化された（Ｒ）−アミンを含む得られる混合物を分割する際に得られる ことが見出された。 （Ｒ）−アミン類は、不斉に置換された炭素原子に関して（Ｒ）−配置を示す 式（I ）及び（IV-R）のこれらの光学的に活性な化合物を意味するものと諒解さ れるべきである。同様に、（Ｓ）−アミン類は、キラル中心について（Ｓ）−配 置を示す式（I ）及び（I-S ）のこれらの光学的に活性な化合物を意味するもの と諒解されるべきである。（Ｒ）−及び（Ｓ）−アミン類に関する式において、 不斉に置換された炭素にはそれぞれの場合＊がつけられる。 アルキル及びアリール基に適する置換基は、例えばＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノ基からなる群からの３個までの 同一もしくは異なる置換基である。 式（I ）、（I-S ）及び（IV-R）において、Ｒ¹ 及びＲ² は相互に相異なり、 Ｒ¹ は、好ましくは、メチル、エチル又は式（II）［式中、Ｒ³ はメチレン又は エチレン基を表し、Ｒ⁴ はメチル、エチル、フェニル又はベンジル基を表し、並 びにＸはＯを表す。］の基を表し、並びに Ｒ² は、好ましくはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルを表す。 式（I ）、（I-S ）及び（IV-R）において、Ｒ¹ は、更に特に好ましくは、− ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₃ を表し、Ｒ² はメチルを表す。 式（III ）及び（IV-R）において、Ｒ⁵ は、好ましくは、場合によりＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルで一置換乃至二置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキルを表すか、 又は、場合によりＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ、塩素、臭素、ニ トロ及び／又はシアノで一置換乃至二置換さ れていてもよいフェニルを表す。Ｒ⁵ は、特に好ましくは、置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルを表す。式（III ）において、Ｒ⁶ は、Ｒ⁵ とは独立して、好 ましくはそして特に好ましくは、Ｒ⁵ のもとでは好ましいと言及されそして特に 好ましいと言及される基の一つを表す。Ｒ₅ は更に特に好ましくはメチルを表し 、Ｒ⁶ はエチルを表す。 式（I-S ）の光学的に活性なアミン類を本発明方法により高収量且つ極めてす ぐれた光学純度で製造し得るという事は極めて驚くべきこととして考えられねば ならない。これは、カンジダ・アンタルクチカリパーゼを特別に使用して、特定 のアミンと特定のエステルとを反応させたときに、以前に類似の方法で使用した 酵素系よりも高いエナンチオ選択性と高い反応速度が得られるということは公知 の先行技術からは予期し得なかったためである。 本発明方法は一連の利点を有している。例えば、本方法は、多数の光学的に活 性なアミン類を高収量、且つ、顕著な光学純度で製造することを可能にする。そ の上、本方法を比較的高い物質濃度で行い得、反応時間が短く、また、連続処理 が可能であるという事実は有利である。必要な生体触媒は、多量に入手可能であ ると共に、高温でも安定であるという事は別の利点である。基質に関連して、比 較的少ない量の生体触媒を用いることができる。結局、困難を伴わずに反応を行 うことができると同時に、困難を伴わずに所望の物質を単離することができる。 本発明方法用の出発材料として必要な式（I ）のラセミ体のアミン類は公知で あるか、又は、それ自体公知の方法で製造できる。同様に、必要な式（III ）の エステル類は公知であるか、又は、それ自体公知の方法で製造できる。 必要なリパーゼは天然の形体か、または固定化した形体のどちらかで使用され 得る。考えられる固定化（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）は、例えば微小カプ セルに入れた形体のリパーゼ、又は、無機もしくは有機の支持材料に結合したリ パーゼを用いることである。適切な支持材料の例は、ケイソウ土、イオン交換体 、ゼオライト、多糖類、ポリアミド類 形体のカンジダ・アンタルクチカリパーゼである。 場合により用いられるべき適切な希釈剤はいろんな種類の有機溶媒、特に例え ばジエチルエーテル又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の如きエ ーテル類である。特定の希釈剤を加えずに本方法を行うことも可能である。式（ III ）のエステルを過剰に用いることが得策である。 例えば、式（I ）のラセミ体のアミンのモル当たり、０．５乃至２０モルの式 （III ）のエステルを用いることができる。追加的な希釈剤なしでこの処理を行 う場合、エステルのこの量は１乃至１０モル、特に１乃至５モルである。希釈剤 の添加を伴う処理を行う場合には、エステルのこの量は好ましくは１乃至７モル 、特に１乃至４モルである。 本発明方法は、例えば０乃至９０℃、特に１０乃至６０℃の範囲内の温度で行 うことができる。該方法は、通常大気圧下、適切であれば不活性ガス、例えば窒 素ガス下で行われる。 本発明方法を回分式で実行する場合、該方法は、例えば式(I ）の特定のラセ ミ体のアミン、式（III ）の特定のエステル、適切であれば希 釈剤、及びカンジダ・アンタルクチカリパーゼを任意所望の順序で組み入れ、所 望の変換が達成されるまで、形成される混合物を特定の反応温度で撹拌するよう にして行っても良い。式（I ）のラセミ体のアミンを基準にしたリパーゼの量は 広い範囲内で変えることができる。例えば、式（I ）のラセミ体のアミンを基準 にして０．１乃至４０重量％の固定 応する量の天然リパーゼを用いることができる。この量は、好ましくは固定化リ パーゼについては０．５乃至３０重量％、又は、天然リパーゼについては対応す る量である。 本発明方法を連続的に行う場合には、該方法は、例えば、式（I ）のラセミ体 のアミン、式（III ）のエステル、及び、適切であれば希釈剤を含む混合物が固 定化カンジダ・アンタルクチカリパーゼ上を反応温度で通過するようにして行っ ても良い。ここで、式（I ）のラセミ体のアミンに関して、リパーゼは、例えば 式（I ）のラセミ体のアミンについて特定所望の変換を得るのに必要とされるよ うな量で用いることができる。式（I ）のラセミ体のアミンの所望されている変 換は、式（I-S ）の生成（Ｓ）−アミン中の意図された鏡像体過剰率、又は、式 （IV-R）の生成アシル化（Ｒ）−アミン中の意図された鏡像体過剰率に依存する 。例えば、式（I ）のラセミ体のアミンのｇ当たり、固定化リパーゼ、例 ００００１ｇ）又は、天然リパーゼの対応する量が用いられる。この量は、好ま しくは、０．０００００１乃至０．１ｇの固定化リパーゼ又は対応する量の天然 リパーゼである。 式（I ）のラセミ体のアミンを式（III ）のエステルと反応させた後 に存在する混合物を後処理するときに、回分式処理の場合には、リパーゼを分離 することが最初に必要になる。この分離は、例えば濾過によって行われる。この ようにして分離されたリパーゼは次のバッチで再使用することができる。リパー ゼをこのようにして繰返して再循環させても良い。リパーゼが分離された後に存 在する混合物は、この処理を連続的に実行する際に得られる混合物に相当する。 この混合物は、式（I ）のラセミ体のアミンのＲ形から得られた、式（IV-R）の アシル化された（Ｒ）−アミン、式（I-S ）の所望の（Ｓ）−アミン、使用した エステルから形成されたアルコール、適切であれば式（I ）の未反応（Ｒ）−ア ミン、適切であれば式（III ）の未反応エステル、及び適切であれば希釈剤を含 有する。 式（I-S ）の所望の（Ｓ）−アミンは、例えば蒸留又は抽出によって分離され 得る。蒸留が好ましい。 この分離段階後に残る残留物は捨てるか、又は所望のように使用することがで きる。例えば、残留物が含有する式（IV）のアシル化された（Ｒ）−アミンを例 えば蒸留によって単離して、それだけを得ることができるか、又は、式（IV）の アシル化された（Ｒ）−アミンを単離した後に、それ自体公知の方法でアシル基 を除去することができ、式（I-S ）の製造した（Ｓ）−アミンに対応する（Ｒ） −アミンを得ることができるか、又は、残留物が含有するアシル化された（Ｒ） −アミンは、ラセミ化にかけることができ、アシル基を除去した後に本発明方法 に再使用することができる。 本発明方法で製造され得る式（I-S ）のアミン類は薬剤、又は、殺虫、殺菌・ 殺カビ又は除草特性を有する活性化合物を製造するための貴重な 中間体である。それらは、除草上活性のあるＮ−チエニルクロロアセトアミド類 の製造に特に適している（例えば、ＥＰ−Ａ２９６４６３及びＥＰ−Ａ２１０３ ２０参照）。 実施例 実施例１ 懸濁液を１０ｇの（±）−２−アミノ−１−メトキシプロパンで処理し、３８． ８ｇの酢酸エチルを加えた。この混合物を３０℃で２２時間撹拌した後に、反応 を中止させた。４０％の収率において、（Ｓ）−２−アミノ−１−メトキシプロ パンに対するｅｅ値は９６％（ＧＣ）を超過した。 実施例２ 底がフリットで覆われ且つ４０℃に加熱されたガラス管（長さ２２ｃｍ、内径 １cm）中に、３．７７ｇの固定化カンジダ・アンタルクチカリパー濁液の形体で導入した。ベッド容積（ｂｅｄ ｖｏｌｕｍｅ）は１７mlに達した 。次に、１００mlのＭＴＢＥ及び３８．８ｇの酢酸エチル中に１０ｇの（±）− ２−アミノ−１−メトキシプロパンを含む溶液を１０ml／h の速度でフリット上 に注入した。ラセミ化合物基準で６０％という一定の変換が達成された。（Ｓ） −２−アミノ−１−メトキシプロパンに対するｅｅ値は９７％（ＧＣ）を超えて いた。 実施例３ 実施例１に従って得られた反応混合物から固定化カンジダ・アンタル クチカリパーゼを濾過によって分離し、濾液を蒸留によって後処理した。大気圧 下で酢酸エチル、エタノール及びＭＴＢＥが最初に留出し、次に９９℃では（Ｓ ）−２−アミノ−１−メトキシプロパンが留出し、最後に１３ミリバール及び１ ０５乃至１１０℃で（Ｒ）−Ｎ−アシル−２−アミノ−１−メトキシプロパンが 留出した。 実施例４ 方法は実施例１の場合と同じであるが、実施例３に従って回収したリパーゼは 、新しい固定化アンタルクチカリパーゼの代わりに用いられた。収量と、（Ｓ） −２−アミノ−１−メトキシプロパンに対するｅｅ値は実施例１の場合と同じで あった。 実施例５ 液を１０ｇの（±）−２−アミノ−１−ベンジルオキシプロパン及び２０．８ｇ の酢酸エチルで処理した。混合物を４０℃で撹拌し、５０％の変換に達した後に 中止した。反応溶液を濾過し、塔上で蒸留した。これにより、ｅｅ９５％の（Ｓ ）−２−アミノ−１−ベンジルオキシプロパン（沸点：１．８ミリバールで７３ ℃）３．５ｇを得た。 実施例６ 濁液を１０ｇの（±）−２−アミノ−１−ベンジルオキシブタンと１９．３ｇの 酢酸エチルで処理した。混合物を４０℃で撹拌し、５０％の変換に達した後に中 止した。反応溶液を濾過し、塔上で蒸留した。これによ り、ｅｅ９５％の（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルオキシプロパン（沸点：７ ．６ミリバールで１１１℃〜１１３℃）３．５ｇを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は相異なり、 Ｒ¹ はメチル、エチル、又は、式（II） −Ｒ³ −Ｘ−Ｒ⁴ （II） ｛式中、Ｒ³ はＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキレン基又はＣ₂ 〜Ｃ₁₀アルケニレン基を 表し、 Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリール基又はＣ₇ 〜Ｃ₁₄アラ ルキル基を表し、そして ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ⁵ （ここでＲ⁵ ＝Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀アルキル又はフェニル） を表す。｝ の基であり、そして Ｒ² はＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキル又は場合により置換されていてもよい Ｃ₆ 〜Ｃ₁₄アリールを表す。］ の光学的に活性な（Ｓ）−アミン類の製造方法において、 ａ） 第１の段階において、式 ［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は上述の意味を有する。］ のラセミ体のアミン類を、カンジダ・アンタルクチカリパーゼの存在下 で、及び、適切であれば希釈剤の存在下で、式 ［式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一もしくは相異なり、それぞれの場合、場合に より置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、又は場合により置換されていて もよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀アリールを表し、そしてＲ⁵ は、さらに水素を表すことができ る。］ のエステル類と反応させ、及び ｂ） 第２の段階において、式（I-S ）の（Ｓ）−アミンと、式 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁵ は上述の意味を有する。］ のアシル化された（Ｒ）−アミンとを含む得られる混合物を分割することを特徴 とする方法。 ２．式（I ）、（I-S ）及び（IV-R）において、Ｒ¹ 及びＲ² は相互に相異な り、Ｒ¹ がメチル、エチル又は式（II）（式中、Ｒ³ はメチレン又はエチレン基 を表し、Ｒ⁴ が、メチル、エチル又はフェニル基を表し、ＸはＯを表す。）の基 を表し、Ｒ² がＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルを表すことを特徴とする、請求の範囲１に記 載の方法。 ３．式（III ）及び（IV-R）において、Ｒ⁵ が場合によりＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル で一置換乃至二置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、又は、場合によりＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ、塩素、臭 素、ニトロ及び／又はシアノで置換されていてもよいフェニルを表し、並びに、 式（III ）において、Ｒ⁶ は、Ｒ⁵ とは独立して、Ｒ⁵ について示された条件の 一つを満たすことを特徴とする、請求の範囲１及び２に記載の方法。 ４．Ｒ¹ は−ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₃ を表し、Ｒ² はメチルを表し、並びに、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、相互に独立して、置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルを表すこと を特徴とする、請求の範囲１から３に記載の方法。 ５．方法が有機溶媒の存在下で行われることを特徴とする、請求の範囲１から ４に記載の方法。 ６．式（I ）のラセミ体のアミンのモル当り、０．５乃至２０モルの式（III ）のエステルを用いることを特徴とする、請求の範囲１から５に記載の方法。 ７．方法が０乃至９０℃で行われることを特徴とする、請求の範囲１から６に 記載の方法。 ８．反応を回分式で行う際、０．１乃至１０％（アミン基準）の固定化カンジ ダ・アンタルクチカリパーゼを用い、反応を連続的に行う場合、式（I ）のラセ ミ体のアミンのｇ当たり、少なくとも０．０００００１ｇの固定化カンジダ・ア ンタルクチカリパーゼを用いることを特徴とする、請求の範囲１から７に記載の 方法。 ９．製造された（Ｓ）−アミンを蒸留により分離することを特徴とする、請求 の範囲１から８に記載の方法。 １０．製造された（Ｓ）−アミンを分離した後に、得られるアシル化された（ Ｒ）−アミンを単離し、そして、適切であれば、アシル基を除去することにより アシル化された（Ｒ）−アミンから、製造した（Ｓ） −アミンに対応する（Ｒ）−アミンを得ることを特徴とする、請求の範囲１から ９に記載の方法。