JPH06181797A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は医薬品の重要中間体である光学活性1,
4−ジヒドロピリジンモノカルボン酸化合物を酵素の立
体選択性を利用した不斉合成により製造する方法に関す
る。 【構成】プロキラルな1,4−ジヒドロピリジン化合物を
酵素を触媒とし、フラン誘導体又はピラン誘導体のよう
な有機溶媒中で不斉加水分解反応を行うことにより1,4
−ジヒドロピリジンモノカルボン酸を不斉収率、生成速
度および反応収率が著しく向上する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品の重要中間体であ
る光学活性1,4−ジヒドロピリジンモノカルボン酸化合
物を酵素の立体選択性を利用した不斉合成により製造す
る方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体
の分割に関する方法は報告されている〔ケミカル・ファ
ーマシューティカル・ブリチン（Chem. Pharm. Bul
l.）、37巻、2225頁（1989）およびジャーナル・メディ
シナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、29巻、2504
頁（1986）〕。

【０００３】更に、本発明者らによる光学活性1,4−ジ
ヒドロピリジン化合物を酵素を用いて製造する方法が知
られている（欧州特許公開公報 474129）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
前者の方法においては、どちらか一方のみを選択的に得
ることは出来ず工業的方法とは言えない。不斉炭素原子
を持つ1,4−ジヒドロピリジン骨格を有する医薬品の殆
どはラセミ体として開発され、医薬として医療に供され
ているのが現状であり、速やかに解決することが望まれ
ていた。

【０００５】上記の後者の方法は、酵素触媒による不斉
加水分解に適するプロキラルな新規1,4−ジヒドロピリ
ジン化合物の創製と必要とするどちらか一方の光学活性
体を効率的に合成できる不斉合成法であるが、操作が繁
雑であるため、その収率において、より効率の良い反応
条件の開発が望まれていた。本発明者らは鋭意検討した
結果、特定の溶媒を用いることによって、高い反応性を
示し光学的純度においても極めて有用な方法を見いだ
し、本発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】加水分解酵素触媒による
不斉合成の基質として適する1,4−ジヒドロピリジン化
合物としては、一般式［Ｉ］

【０００７】

【化７】

【０００８】〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同一でも異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニ
トリル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、ア
ルキル基を示し、Ｒ₄はアシルオキシメチル基、置換基
を有するアシルオキシメチル基、アルコキシカルボニル
オキシメチル基、（２−オキソ−1,3−ジオキソレン−
４−イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−1,3−
ジオキソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を表
し、Ｒ₅は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル基
を表し、Ｒ₆は水素原子、低級アルコキシメチル基又は
低級アシルオキシメチル基を表す〕で表されるプロキラ
ルな1,4−ジヒドロピリジン化合物であり、反応溶媒と
して一般式［ＩＶ］、

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、Ｒ₇〜Ｒ₁₀は同一でも異なってい
てもよく、水素原子、アルキル基を表す。）で表される
溶媒（以下、フラン誘導体という）、あるいは、一般式
［Ｖ］

【００１３】

【化１０】

【００１４】（式中、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₅は同一でも異なってい
てもよく、水素原子、アルキル基を表す。）で表される
溶媒（以下、ピラン誘導体という）を用いて、酵素を触
媒として立体選択的に加水分解し、一般式［ＩＩＩ］

【００１５】

【化１１】

【００１６】〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］

【００１７】

【化１２】

【００１８】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同一でも異なっ
ていても良く、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニ
トリル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、ア
ルキル基を示し、Ｒ₄はアシルオキシメチル基、置換基
を有するアシルオキシルメチル基、アルコキシカルボニ
ルオキシメチル基、（２−オキソ−1,3−ジオキソレン
−４−イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−1,3
−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を表
し、Ｒ₅は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル基
を表し、Ｒ₆は水素原子、低級アルコキシルメチル基又
は低級アシルオキシメチル基を表し、＊は光学活性点を
表す。）で表される1,4−ジヒドロピリジン化合物を生
成し、その不斉収率、反応効率共に満足する結果を得る
ことができた。

【００１９】以下に、本発明を詳細に説明する。前記一
般式［Ｉ］および［ＩＩＩ］で表される化合物におい
て、Ｘはアルキル基〔例えばメチル基、ベンジル基、シ
クロヘキシル基等〕或いは一般式［ＩＩ］（式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基、ニトリル基、トリフロロメチル基等であり、これら
は同一でも異なっていても良い。）を表し、Ｒ₄はアシ
ルオキシメチル基〔例えばピバロイルオキシメチル基、
１−アセトキシエチル基等〕、アルコキシカルボニルオ
キシメチル基〔例えば１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル基〕、（２−オキソ−1,3−ジオキソレン−
４−イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチル基〔例えば置換基と
してはメチル基、エチル基等〕及びアシル基〔例えばピ
バロイル基等〕である。Ｒ₅はメチル基、エチル基など
の低級アルキル基や置換基のあるアルキル基〔例えば置
換基としては弗素、塩素、水酸基、低級アルコキシル基
等〕を示す。Ｒ₆は水素原子、低級アルコキシメチル基
〔例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基等〕及び
アシルオキシメチル基〔例えばピバロイルオキシメチル
基等〕を示す。

【００２０】本発明に用いる酵素としては上記一般式
［Ｉ］で表されるプロキラルな1,4−ジヒドロピリジン
化合物から上記一般式［ＩＩＩ］で表される光学活性1,
4−ジヒドロピリジンモノカルボン酸化合物を生成させ
る活性を有する酵素であり、具体的にはシュードモナス
・セパシア（Pseudomonas cepacia）に由来するリパー
ゼが挙げられる。例えばリパーゼＡＨ（商品名：天野製
薬社製）として市販され、これを利用できる。この用い
られる酵素は粗製品であっても、精製されたものであっ
てもよい。又、これらの酵素を生産する菌体も利用でき
る。

【００２１】本発明の反応は通常、０〜40℃、１〜120
時間で行い、反応系に酵素が分散するように行うのが好
ましい。反応に使用する酵素量は使用する酵素の純度に
よって変化するが、市販のリパーゼＡＨを用いる場合に
は、基質に対する重量比で２％以上であれば良い。又、
このようなリパーゼはそのまま用いてもよいが、適当な
担体に担持させて固定化リアクターとしてもよい。

【００２２】本発明の反応には通常水を含む溶媒が反応
溶媒として使用されるが、本発明においては、反応溶媒
としてフラン誘導体あるいはピラン誘導体を用いること
によって本発明が構成される。また、このような条件で
生成した反応生成物は容易に分離することができる。

【００２３】以下、実施例及び比較例により本発明をよ
り具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されたも
のではない。

【００２４】なお、基質となる一般式［Ｉ］の合成は、
［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、32巻、5805頁（1991）］あるいは［同誌、32巻、3
465頁（1991）］に従った。

【００２５】

【実施例】

比較例１ 有機溶媒としてイソプロピルエーテルを使用 水を飽和したイソプロピルエーテル（20ml）に、ビス
（ピバロイルオキシメチル）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−3,5−ピリジンジ
カルボキシレート（500mg）を溶解し、リパーゼＡＨ（1
50mg）を加え、室温にて35時間攪拌した。不溶物をろ
去、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、淡黄
色結晶（390mg、98％）を得た〔（Ｓ）−1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
ピバロイルオキシメトキシカルボニル−３−ピリジンカ
ルボン酸〕。生成物の融点、比旋光度および各種スペク
トルデータを示す。

【００２６】mp : 146-148℃ (ethyl ace
tate/n-Hexane) [α]_D : +27.9°(c=0.8, Acetone) IR(nujol) : 3340, 1750, 1690cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃) δ: 1.10(9H,s,3×CH₃), 2.38(6H,s,2×
CH₃), 5.09(1H,s,>CH-), 5.72(1H,d,J=5.3Hz,OCH_AH_BO),
5.76(1H,d,J=5.3Hz,OCH_AH_BO), 6.04(1H,s,NH), 7.33-
7.39, 7.66-7.69, 7.96-8.07(4H,m,C₆H₄)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 19.89, 20.04, 26.74(3×C), 38.6
5, 39.19, 79.05,102.63, 102.84, 121.55, 122.77, 12
8.73, 134.69,146.53, 146.77, 148.42, 148.94, 165.2
9, 172.21,177.18

【００２７】生成物のジアゾメタンのジエチルエーテル
溶液と処理して得た（Ｓ）−メチルピバロイルオキシメ
チル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−3,5−ピリジンジカルボキシレートをキ
ラルセル（Chiralcel） ＡＤを付した高速液体クロマ
トグラフィー（エタノール／ヘキサン＝１／19）にかけ
てその光学純度を測定した。

【００２８】比較例２〜比較例７ 一般式［Ｉ］の置換基Ｒ₄を変えた各種の基質につい
て、比較例１と同様にして酵素反応を行い、光学活性な
モノカルボン酸を得た。

【００２９】実施例１ 有機溶媒として２−メチルテト
ラハイドロフランを使用 ２−メチルテトラハイドロフラン（30ml）にビス（ピバ
ロイルオキシメチル）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−3,5−ピリジンジカルボ
キシレート（750mg）を溶解し、リパーゼＡＨ（20mg）
を加え、室温にて20時間攪拌した。不溶物をろ去、ジク
ロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、淡黄色結晶
（590mg、99％）を得た。

【００３０】〔（Ｓ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピバロイルオキシ
メトキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。

【００３１】実施例２〜実施例７ 一般式［Ｉ］の置換基Ｒ₄を各種に変えた基質について
実施例１と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。

【００３２】実施例８ 有機溶媒として２−メチルテト
ラハイドロピランを使用 ２−メチルテトラハイドロピラン（20ml）にビス（ピバ
ロイルオキシメチル）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−3,5−ピリジンジカルボ
キシレート（600mg）を溶解し、リパーゼＡＨ（15mg）
を加え、室温にて17時間攪拌した。不溶物をろ去、ジク
ロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、淡黄色結晶
（470mg、98％）を得た。

【００３３】〔（Ｓ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピバロイルオキシ
メトキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。

【００３４】実施例９〜実施例14 一般式［Ｉ］の置換基Ｒ₄を各種に変えた基質について
実施例８と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。

【００３５】実施例15 有機溶媒として2,5−ジメチル
テトラハイドロフランを使用 2,5-ジメチルテトラハイドロフラン（20ml）にビス（ピ
バロイルオキシメチル）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−3,5−ピリジンジカル
ボキシレート（800mg）を溶解し、リパーゼＡＨ（20m
g）を加え、室温にて17時間攪拌した。不溶物をろ去、
ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、淡黄色結
晶（630mg、99％）を得た。

【００３６】〔（Ｓ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピバロイルオキシ
メトキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。

【００３７】実施例16〜実施例21 一般式［Ｉ］の置換基Ｒ₄を各種に変えた基質について
実施例15と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。 比較例１〜７及び実施例１〜21の結果を表１に示す。

【００３８】

【表１】

【００３９】尚、表中で一般式［Ｉ］の置換基Ｒ₄でＰ
ＯＭはピバロイルオキシメチル基、ＭＢＯＭはα−メチ
ルブチロイルオキシメチル基、ＩＶＯＭはイソバレリル
オキシメチル基、ＩＢＯＭはイソブチロイルオキシメチ
ル基、ＢＯＭはブテロイルオキシメチル基、ＰＲＯＭは
プロピオニルオキシメチル基、ＡＣＯＭはアセチルオキ
シメチル基を表す。

【００４０】比較例８〜比較例10 一般式［Ｉ］の置換基Ｘを変えた各種の基質について、
比較例１と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。置換基Ｒ₄はピバロイルオキシメチ
ル基、置換基Ｒ₆は水素原子で行った。

【００４１】実施例22〜実施例24 一般式［Ｉ］の置換基Ｘを変えた各種の基質について、
実施例１と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。置換基Ｒ₄はピバロイルオキシメチ
ル基、Ｒ₆置換基は水素原子で行った。

【００４２】実施例25〜実施例27 一般式［Ｉ］の置換基Ｘを変えた各種の基質について、
実施例８と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。置換基Ｒ₄はピバロイルオキシメチ
ル基、Ｒ₆置換基は水素原子で行った。

【００４３】実施例28〜実施例30 一般式［Ｉ］の置換基Ｘを変えた各種の基質について、
実施例15と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。置換基Ｒ₄はピバロイルオキシメチ
ル基、Ｒ₆置換基は水素原子で行った。

【００４４】比較例11〜比較例14 一般式［Ｉ］の置換基Ｘを変えた各種の基質について、
比較例１と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。置換基Ｒ₄はピバロイルオキシメチ
ル基、置換基Ｒ₆はメトキシメチル基で行った。

【００４５】実施例31〜実施例34 一般式［Ｉ］の置換基Ｘを変えた各種の基質について、
実施例１と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。置換基Ｒ₄はピバロイルオキシメチ
ル基、置換基Ｒ₆はメトキシメチル基で行った。

【００４６】実施例35〜実施例38 一般式［Ｉ］の置換基Ｘを変えた各種の基質について、
実施例８と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。置換基Ｒ₄はピバロイルオキシメチ
ル基、置換基Ｒ₆はメトキシメチル基で行った。

【００４７】実施例39〜実施例42 一般式［Ｉ］の置換基Ｘを変えた各種の基質について、
実施例15と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。置換基Ｒ₄はピバロイルオキシメチ
ル基、置換基Ｒ₆はメトキシメチル基で行った。比較例
８〜14及び実施例22〜42の結果を表２に示す。

【００４８】

【表２】

【００４９】尚、表中で一般式［Ｉ］の置換基ＸでＭｅ
はメチル基、ＣＨはシクロヘキシル基、Ｂｎはベンジル
基、ｍＮＰｈは２−ニトロフェニル基、ＤＣＰｈは２，
３−ジクロロフェニル基、ＴＦＭＰｈはトリフルオロメ
チルフェニル基、Ｐｈはフェニル基を表す。

【００５０】以上の結果より、フラン誘導体 、ピラン
誘導体を溶媒として使用することによって、その反応効
率は著しく向上することが判る。

【００５１】

【発明の効果】このように、本発明の前記式［Ｉ］で表
すプロキラルな1,4−ジヒドロピリジン化合物を酵素を
触媒とし、フラン誘導体又はピラン誘導体のような有機
溶媒中で不斉加水分解反応を行うことにより前記式［Ｉ
ＩＩ］で表される1,4−ジヒドロピリジンモノカルボン
酸を不斉収率、生成速度および反応収率の面において工
業的に実施する上に極めて優れた結果が得られた。本発
明により、従来ラセミ体として開発、医薬として医療に
供されている多くの1,4−ジヒドロピリジン系医薬品を
光学活性体として開発、医療に供する新規方法を見い出
した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐々木 征治 愛知県西春日井郡西春町大字九之坪西城屋 敷51 天野製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 阿知波 一雄 静岡県静岡市上沓谷町15−５

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］ 【化２】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同一でも異なっていてもよ
   く、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又
   はトリフロロメチル基を表す。）或いは、アルキル基を
   示し、Ｒ₄はアシルオキシメチル基、置換基を有するア
   シルオキシメチル基、アルコキシカルボニルオキシメチ
   ル基、（２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）
   メチル基、（５−置換−２−オキソ−1,3−ジオキソレ
   ン−４−イル）メチル基又はアシル基を表し、Ｒ₅は低
   級アルキル基又は置換基を持つアルキル基を表し、Ｒ₆
   は水素原子、低級アルコキシメチル基又は低級アシルオ
   キシメチル基を表す〕で表される1,4−ジヒドロピリジ
   ン化合物に酵素を作用させ、一般式［ＩＩＩ］ 【化３】 〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］ 【化４】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同一でも異なっていても良
   く、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又
   はトリフロロメチル基を表す。）或いは、アルキル基を
   示し、Ｒ₄はアシルオキシメチル基、置換基を有するア
   シルオキシルメチル基、アルコキシカルボニルオキシメ
   チル基、（２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イ
   ル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−1,3−ジオキ
   ソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を表し、Ｒ₅
   は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル基を表し、
   Ｒ₆は水素原子、低級アルコキシルメチル基又は低級ア
   シルオキシメチル基を表し、＊は光学活性点を表す。）
   で表される1,4−ジヒドロピリジン化合物を製造する方
   法において、反応溶媒として一般式［ＩＶ］、 【化５】 （式中、Ｒ₇〜Ｒ₁₀は同一でも異なっていてもよく、水
   素原子、アルキル基を表す。）で表される溶媒、あるい
   は、一般式［Ｖ］ 【化６】 （式中、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₅は同一でも異なっていてもよく、水
   素原子、アルキル基を表す。）で表される溶媒を用いる
   ことを特徴とする光学活性1,4−ジヒドロピリジン化合
   物の製造方法。