JPH05284986A - 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法 - Google Patents
光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法Info
- Publication number
- JPH05284986A JPH05284986A JP11797992A JP11797992A JPH05284986A JP H05284986 A JPH05284986 A JP H05284986A JP 11797992 A JP11797992 A JP 11797992A JP 11797992 A JP11797992 A JP 11797992A JP H05284986 A JPH05284986 A JP H05284986A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituent
- optically active
- acyloxymethyl
- lipase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】酵素を用いて光学活性な１，４−ジヒドロピリ
ジンモノカルボン酸化合物を合成する方法を提供する。 【構成】プロキラルな１，４−ジヒドロピリジン化合物
にシュードモナス属の生産するリパーゼＡＨを用いて不
斉合成反応を行い光学活性な新規１，４−ジヒドロピリ
ジンモノカルボン酸化合物を製造することができる。本
発明により光学純度、収率共に満足できる前記化合物を
合成でき、本化合物は医薬品の重要中間体である。
ジンモノカルボン酸化合物を合成する方法を提供する。 【構成】プロキラルな１，４−ジヒドロピリジン化合物
にシュードモナス属の生産するリパーゼＡＨを用いて不
斉合成反応を行い光学活性な新規１，４−ジヒドロピリ
ジンモノカルボン酸化合物を製造することができる。本
発明により光学純度、収率共に満足できる前記化合物を
合成でき、本化合物は医薬品の重要中間体である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品の重要中間体であ
る光学活性１，４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸化
合物および酵素の立体選択性を利用した不斉合成による
該化合物の製造方法に関する。
る光学活性１，４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸化
合物および酵素の立体選択性を利用した不斉合成による
該化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の分割に関する方法は報告されている〔ケミカル・フ
ァーマシューティカル・ブリチン（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．），３７巻，２２２５頁（１９８９）
およびジャーナル・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．），２９巻，２５０４頁（１９
８６）〕。更に、本発明者らによる光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン化合物を酵素を用いて製造する方法が知
られている（欧州特許公開公報 ４７４１２９）。
体の分割に関する方法は報告されている〔ケミカル・フ
ァーマシューティカル・ブリチン（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．），３７巻，２２２５頁（１９８９）
およびジャーナル・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．），２９巻，２５０４頁（１９
８６）〕。更に、本発明者らによる光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン化合物を酵素を用いて製造する方法が知
られている（欧州特許公開公報 ４７４１２９）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
前者の方法においては、どちらか一方のみを選択的に得
ることは出来ず工業的方法とは言えない。不斉炭素原子
を持つ１，４−ジヒドロピリジン骨格を有する医薬品の
殆どはラセミ体として開発され、医薬として医療に供さ
れているのが現状であり、速やかに解決することが望ま
れていた。また、上記の後者の方法は、酵素触媒による
不斉加水分解に適するプロキラルな新規１，４−ジヒド
ロピリジン化合物の創製と必要とするどちらか一方の光
学活性体を効率的に合成できる不斉合成法であるが、そ
の収率においてより効率の良い酵素の開発が望まれてお
り本発明者らは鋭意検討し、より効率の良い酵素、即ち
リパーゼＡＨを見いだして本発明を完成した。
前者の方法においては、どちらか一方のみを選択的に得
ることは出来ず工業的方法とは言えない。不斉炭素原子
を持つ１，４−ジヒドロピリジン骨格を有する医薬品の
殆どはラセミ体として開発され、医薬として医療に供さ
れているのが現状であり、速やかに解決することが望ま
れていた。また、上記の後者の方法は、酵素触媒による
不斉加水分解に適するプロキラルな新規１，４−ジヒド
ロピリジン化合物の創製と必要とするどちらか一方の光
学活性体を効率的に合成できる不斉合成法であるが、そ
の収率においてより効率の良い酵素の開発が望まれてお
り本発明者らは鋭意検討し、より効率の良い酵素、即ち
リパーゼＡＨを見いだして本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】加水分解酵素触媒による
不斉合成の基質として適する１，４−ジヒドロピリジン
化合物としては、一般式［Ｉ］
不斉合成の基質として適する１，４−ジヒドロピリジン
化合物としては、一般式［Ｉ］
【０００５】
【化５】
【０００６】〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］
【０００７】
【化６】
【０００８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニ
トリル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、ア
ルキル基を示し、Ｒ4はアシルオキシメチル基、置換基
を有するアシルオキシメチル基、アルコキシカルボニル
オキシメチル基、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を
表し、Ｒ5は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル
基を表し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基又
は低級アシルオキシメチル基を表す〕で表されるプロキ
ラルな１，４−ジヒドロピリジン化合物であり、これを
リパーゼＡＨを用いた酵素触媒によって立体選択的に加
水分解し、一般式［ＩＩＩ］
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニ
トリル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、ア
ルキル基を示し、Ｒ4はアシルオキシメチル基、置換基
を有するアシルオキシメチル基、アルコキシカルボニル
オキシメチル基、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を
表し、Ｒ5は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル
基を表し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基又
は低級アシルオキシメチル基を表す〕で表されるプロキ
ラルな１，４−ジヒドロピリジン化合物であり、これを
リパーゼＡＨを用いた酵素触媒によって立体選択的に加
水分解し、一般式［ＩＩＩ］
【０００９】
【化７】
【００１０】〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］
【００１１】
【化８】
【００１２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニ
トリル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、ア
ルキル基を示し、Ｒ4はアシルオキシメチル基、置換基
を有するアシルオキシメチル基、アルコキシカルボニル
オキシメチル基、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を
表し、Ｒ5は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル
基を表し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基又
は低級アシルオキシメチル基を表し、＊は光学活性点を
表す〕で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物を生
成し、その不斉収率、反応収率共に満足する結果を得る
ことができた。
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニ
トリル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、ア
ルキル基を示し、Ｒ4はアシルオキシメチル基、置換基
を有するアシルオキシメチル基、アルコキシカルボニル
オキシメチル基、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を
表し、Ｒ5は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル
基を表し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基又
は低級アシルオキシメチル基を表し、＊は光学活性点を
表す〕で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物を生
成し、その不斉収率、反応収率共に満足する結果を得る
ことができた。
【００１３】以下に、本発明を詳細に説明する。前記一
般式［Ｉ］および［ＩＩＩ］で表される化合物におい
て、Ｘはアルキル基〔例えばメチル基、ベンジル基、シ
クロヘキシル基等〕或いは一般式［ＩＩ］（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基、ニトリル基、トリフロロメチル基等であり、これら
は同一でも異なっていても良い。）を表し、Ｒ4はアシ
ルオキシメチル基〔例えばピバロイルオキシメチル基、
１−アセトキシエチル基等〕、アルコキシカルボニルオ
キシメチル基〔例えば１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル基〕、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル基〔例えば置換基
としてはメチル基、エチル基等〕及びアシル基〔例えば
ピバロイル基等〕である。Ｒ5はメチル基、エチル基な
どの低級アルキル基や置換基のあるアルキル基〔例えば
置換基としては弗素、塩素、水酸基、低級アルコキシル
基等〕を示す。Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル
基〔例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基等〕及
びアシルオキシメチル基〔例えばピバロイルオキシメチ
ル基等〕を示す。
般式［Ｉ］および［ＩＩＩ］で表される化合物におい
て、Ｘはアルキル基〔例えばメチル基、ベンジル基、シ
クロヘキシル基等〕或いは一般式［ＩＩ］（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基、ニトリル基、トリフロロメチル基等であり、これら
は同一でも異なっていても良い。）を表し、Ｒ4はアシ
ルオキシメチル基〔例えばピバロイルオキシメチル基、
１−アセトキシエチル基等〕、アルコキシカルボニルオ
キシメチル基〔例えば１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル基〕、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル基〔例えば置換基
としてはメチル基、エチル基等〕及びアシル基〔例えば
ピバロイル基等〕である。Ｒ5はメチル基、エチル基な
どの低級アルキル基や置換基のあるアルキル基〔例えば
置換基としては弗素、塩素、水酸基、低級アルコキシル
基等〕を示す。Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル
基〔例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基等〕及
びアシルオキシメチル基〔例えばピバロイルオキシメチ
ル基等〕を示す。
【００１４】本発明に用いる酵素としては上記一般式
［Ｉ］で表されるプロキラルな１，４−ジヒドロピリジ
ン化合物から上記一般式［ＩＩＩ］で表される光学活性
１，４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸化合物を生成
させる活性を有する酵素であり、具体的にはシュードモ
ナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃ
ｉａ）に由来するリパーゼが挙げられる。例えばこれら
のリパーゼは、リパーゼＡＨ（商品名：天野製薬社
製）、リパーゼＰＳ（商品名：天野製薬社製）として市
販され、これらを利用できる。より好ましくはリパーゼ
ＡＨが使用される。これらの用いられる酵素は粗製品で
あっても、精製されたものであってもよい。又、これら
の酵素を生産する菌体も利用できる。
［Ｉ］で表されるプロキラルな１，４−ジヒドロピリジ
ン化合物から上記一般式［ＩＩＩ］で表される光学活性
１，４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸化合物を生成
させる活性を有する酵素であり、具体的にはシュードモ
ナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃ
ｉａ）に由来するリパーゼが挙げられる。例えばこれら
のリパーゼは、リパーゼＡＨ（商品名：天野製薬社
製）、リパーゼＰＳ（商品名：天野製薬社製）として市
販され、これらを利用できる。より好ましくはリパーゼ
ＡＨが使用される。これらの用いられる酵素は粗製品で
あっても、精製されたものであってもよい。又、これら
の酵素を生産する菌体も利用できる。
【００１５】本発明の反応は通常、０〜４０℃、１〜１
２０時間で行い、反応系に酵素が分散するように行うの
が好ましい。反応に使用する酵素量は使用する酵素の純
度によって変化するが、市販のリパーゼＡＨ或いはリパ
ーゼＰＳを用いる場合には、基質に対する重量比で５％
以上であれば良い。又、このようなリパーゼはそのまま
用いてもよいが、適当な担体に担持させて固定化リアク
ターとしてもよい。
２０時間で行い、反応系に酵素が分散するように行うの
が好ましい。反応に使用する酵素量は使用する酵素の純
度によって変化するが、市販のリパーゼＡＨ或いはリパ
ーゼＰＳを用いる場合には、基質に対する重量比で５％
以上であれば良い。又、このようなリパーゼはそのまま
用いてもよいが、適当な担体に担持させて固定化リアク
ターとしてもよい。
【００１６】本発明の反応は、通常は水を含む有機溶媒
中で行われる。使用する有機溶媒としては、特に制限さ
れたものではないが、例えばジエチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、エタノール、メタノール、アセトン、
ベンゼン、クロロホルム等を挙げることができる。反応
終了後に酵素は、常法に従って、例えばろ紙を用いたろ
過等で簡単に除くことができる。反応生成物は、例えば
水を多く含む場合にはクロロホルム、ベンゼン、ジエチ
ルエーテル等で抽出、分離できる。更に反応生成物は例
えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて容
易に精製できる。
中で行われる。使用する有機溶媒としては、特に制限さ
れたものではないが、例えばジエチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、エタノール、メタノール、アセトン、
ベンゼン、クロロホルム等を挙げることができる。反応
終了後に酵素は、常法に従って、例えばろ紙を用いたろ
過等で簡単に除くことができる。反応生成物は、例えば
水を多く含む場合にはクロロホルム、ベンゼン、ジエチ
ルエーテル等で抽出、分離できる。更に反応生成物は例
えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて容
易に精製できる。
【００１７】以下、実施例により本発明をより具体的に
詳述するが、本発明はこれらに限定されたものではな
い。
詳述するが、本発明はこれらに限定されたものではな
い。
【００１８】なお、基質となる一般式［Ｉ］の合成は、
［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ），３２巻，５８０５頁（１９９
１）］あるいは［同誌，３２巻，３４６５頁（１９９
１）］に従った。
［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ），３２巻，５８０５頁（１９９
１）］あるいは［同誌，３２巻，３４６５頁（１９９
１）］に従った。
【００１９】
実施例１ 水を飽和したイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に、ビ
ス（ピバロイルオキシメチル）１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−
ピリジンジカルボキシレート（５００ｍｇ）を溶解し、
リパーゼＡＨ（１５０ｍｇ）を加え、室温にて３５時間
攪拌した。不溶物をろ去、ジクロロメタンで洗浄し、ろ
液を減圧濃縮し、淡黄色結晶（３９０ｍｇ，９８％）を
得た〔（Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−５−ピバロイルオキシメ
トキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。生成物
の融点、比旋光度および各種スペクトルデータを示す。
ス（ピバロイルオキシメチル）１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−
ピリジンジカルボキシレート（５００ｍｇ）を溶解し、
リパーゼＡＨ（１５０ｍｇ）を加え、室温にて３５時間
攪拌した。不溶物をろ去、ジクロロメタンで洗浄し、ろ
液を減圧濃縮し、淡黄色結晶（３９０ｍｇ，９８％）を
得た〔（Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−５−ピバロイルオキシメ
トキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。生成物
の融点、比旋光度および各種スペクトルデータを示す。
【００２０】mp : 146-148℃ (ethyl ace
tate/n-Hexane) [α]D : +27.9°(c=0.8, Acetone) IR(nujol) : 3340, 1750, 1690cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10(9H,s,3×CH3), 2.38(6H,s,2×
CH3), 5.09(1H,s,>CH-), 5.72(1H,d,J=5.3Hz,OCHAHBO),
5.76(1H,d,J=5.3Hz,OCHAHBO), 6.04(1H,s,NH), 7.33-
7.39, 7.66-7.69, 7.96-8.07(4H,m,C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 19.89, 20.04, 26.74(3×C), 38.6
5, 39.19, 79.05,102.63, 102.84, 121.55, 122.77, 12
8.73, 134.69,146.53, 146.77, 148.42, 148.94, 165.2
9, 172.21,177.18
tate/n-Hexane) [α]D : +27.9°(c=0.8, Acetone) IR(nujol) : 3340, 1750, 1690cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10(9H,s,3×CH3), 2.38(6H,s,2×
CH3), 5.09(1H,s,>CH-), 5.72(1H,d,J=5.3Hz,OCHAHBO),
5.76(1H,d,J=5.3Hz,OCHAHBO), 6.04(1H,s,NH), 7.33-
7.39, 7.66-7.69, 7.96-8.07(4H,m,C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 19.89, 20.04, 26.74(3×C), 38.6
5, 39.19, 79.05,102.63, 102.84, 121.55, 122.77, 12
8.73, 134.69,146.53, 146.77, 148.42, 148.94, 165.2
9, 172.21,177.18
【００２１】生成物のジアゾメタンのジエチルエーテル
溶液と処理して得た（Ｓ）−メチルピバロイルオキシメ
チル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ートをキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ） ＡＤを付し
た高速液体クロマトグラフィー（エタノール／ヘキサン
＝１／１９）にかけてその光学純度を測定した。
溶液と処理して得た（Ｓ）−メチルピバロイルオキシメ
チル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ートをキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ） ＡＤを付し
た高速液体クロマトグラフィー（エタノール／ヘキサン
＝１／１９）にかけてその光学純度を測定した。
【００２２】実施例２〜実施例７ 一般式［Ｉ］の置換基Ｒ4を変えた各種の基質につい
て、実施例１と同様にして酵素反応を行い、光学活性な
モノカルボン酸を得た。実施例１の結果を含め、各実施
例の結果を表１に示す。
て、実施例１と同様にして酵素反応を行い、光学活性な
モノカルボン酸を得た。実施例１の結果を含め、各実施
例の結果を表１に示す。
【００２３】尚、表中で一般式［Ｉ］の置換基Ｒ4でＰ
ＯＭはピバロイルオキシメチル基、ＭＢＯＭはα−メチ
ルブチロイルオキシメチル基、ＩＶＯＭはイソバレリル
オキシメチル基、ＩＢＯＭはイソブチロイルオキシメチ
ル基、ＢＯＭはブテロイルオキシメチル基、ＰＲＯＭは
プロピオニルオキシメチル基、ＡＣＯＭはアセチルオキ
シメチル基を表す。
ＯＭはピバロイルオキシメチル基、ＭＢＯＭはα−メチ
ルブチロイルオキシメチル基、ＩＶＯＭはイソバレリル
オキシメチル基、ＩＢＯＭはイソブチロイルオキシメチ
ル基、ＢＯＭはブテロイルオキシメチル基、ＰＲＯＭは
プロピオニルオキシメチル基、ＡＣＯＭはアセチルオキ
シメチル基を表す。
【００２４】
【表１】
【００２５】実施例８〜実施例１０ 一般式［Ｉ］の置換基Ｘを変えた各種の基質について、
実施例２と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。置換基Ｒ4はピバロイルオキシメチ
ル基、置換基Ｒ6は水素原子で行った。各実施例の結果
を表２に示す。尚、表中で一般式［Ｉ］の置換基ＸでＭ
ｅはメチル基、ＣＨはシクロヘキシル基、Ｂｎはベンジ
ル基を表す。
実施例２と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。置換基Ｒ4はピバロイルオキシメチ
ル基、置換基Ｒ6は水素原子で行った。各実施例の結果
を表２に示す。尚、表中で一般式［Ｉ］の置換基ＸでＭ
ｅはメチル基、ＣＨはシクロヘキシル基、Ｂｎはベンジ
ル基を表す。
【００２６】
【表２】
【００２７】実施例１１〜実施例１４ 一般式［Ｉ］の置換基Ｘを変えた各種の基質について、
実施例２と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。置換基Ｒ4はピバロイルオキシメチ
ル基、Ｒ6置換基はメトキシメチル基で行った。各実施
例の結果を表３に、生成物の融点及び比旋光度を表４に
示す。尚、表中で一般式［Ｉ］の置換基ＸでｍＮＰｈは
２−ニトロフェニル基、ＤＣＰｈは２，３−ジクロロフ
ェニル基、ＴＦＭＰｈはトリフルオロメチルフェニル
基、Ｐｈはフェニル基を表す。
実施例２と同様にして酵素反応を行い、光学活性なモノ
カルボン酸を得た。置換基Ｒ4はピバロイルオキシメチ
ル基、Ｒ6置換基はメトキシメチル基で行った。各実施
例の結果を表３に、生成物の融点及び比旋光度を表４に
示す。尚、表中で一般式［Ｉ］の置換基ＸでｍＮＰｈは
２−ニトロフェニル基、ＤＣＰｈは２，３−ジクロロフ
ェニル基、ＴＦＭＰｈはトリフルオロメチルフェニル
基、Ｐｈはフェニル基を表す。
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】比較例 欧州公開特許公報（４７４１２９）に記載されているリ
パーゼＰ及びリパーゼＢを用いた結果と、本発明のリパ
ーゼＡＨ及びリパーゼＰＳを用いた方法について比較し
その結果を表５及び表６に表す。尚、表中において使用
酵素でＡＨはリパーゼＡＨを表し、ＰＳはリパーゼＰＳ
を表し、ＢはリパーゼＢを表し、ＰはリパーゼＰを表
す。また、置換基ＸでｍＮＰｈは２−ニトロフェニル
基、Ｍｅはメチル基、ＣＨはシクロヘキシル基、Ｂｎは
ベンジル基、ｍＮＰｈは２−ニトロフェニル基、ＤＣＰ
ｈは２，３−ジクロロフェニル基、ＴＦＭＰｈはトリフ
ルオロメチルフェニル基、Ｐｈはフェニル基を表し、置
換基Ｒ4でＰＯＭはピバロイルオキシメチル基、ＭＢＯ
Ｍはα−メチルブチロイルオキシメチル基、ＩＶＯＭは
イソバレリルオキシメチル基、ＩＢＯＭはイソブチロイ
ルオキシメチル基、ＢＯＭはブテロイルオキシメチル
基、ＰＲＯＭはプロピオニルオキシメチル基、ＡＣＯＭ
はアセチルオキシメチル基を表し、置換基Ｒ6でＨは水
素原子、ＭＯＭはメトキシメチル基を表し、ＥＯＭはエ
トキシメチル基を表す。
パーゼＰ及びリパーゼＢを用いた結果と、本発明のリパ
ーゼＡＨ及びリパーゼＰＳを用いた方法について比較し
その結果を表５及び表６に表す。尚、表中において使用
酵素でＡＨはリパーゼＡＨを表し、ＰＳはリパーゼＰＳ
を表し、ＢはリパーゼＢを表し、ＰはリパーゼＰを表
す。また、置換基ＸでｍＮＰｈは２−ニトロフェニル
基、Ｍｅはメチル基、ＣＨはシクロヘキシル基、Ｂｎは
ベンジル基、ｍＮＰｈは２−ニトロフェニル基、ＤＣＰ
ｈは２，３−ジクロロフェニル基、ＴＦＭＰｈはトリフ
ルオロメチルフェニル基、Ｐｈはフェニル基を表し、置
換基Ｒ4でＰＯＭはピバロイルオキシメチル基、ＭＢＯ
Ｍはα−メチルブチロイルオキシメチル基、ＩＶＯＭは
イソバレリルオキシメチル基、ＩＢＯＭはイソブチロイ
ルオキシメチル基、ＢＯＭはブテロイルオキシメチル
基、ＰＲＯＭはプロピオニルオキシメチル基、ＡＣＯＭ
はアセチルオキシメチル基を表し、置換基Ｒ6でＨは水
素原子、ＭＯＭはメトキシメチル基を表し、ＥＯＭはエ
トキシメチル基を表す。
【００３１】
【表５】
【００３２】
【表６】
【００３３】表５及び表６からも明らかなように、本発
明のリパーゼＡＨを用いる方法によって、その収率は向
上し光学純度においても非常に優れた化合物が得られる
ことが判る。
明のリパーゼＡＨを用いる方法によって、その収率は向
上し光学純度においても非常に優れた化合物が得られる
ことが判る。
【発明の効果】このように、本発明の前記式［Ｉ］で表
すプロキラルな１，４−ジヒドロピリジン化合物をリパ
ーゼＡＨを触媒とする加水分解で副反応であるジカルボ
ン酸の生成を抑え、前記式［ＩＩＩ］で表される光学活
性１，４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸を不斉収
率、反応収率の両面において工業的に実施する上に極め
て優れた結果が得られた。本発明により、従来ラセミ体
として開発、医薬として医療に供されている多くの１，
４−ジヒドロピリジン系医薬品を光学活性体として開
発、医療に供する新規方法を見い出した。
すプロキラルな１，４−ジヒドロピリジン化合物をリパ
ーゼＡＨを触媒とする加水分解で副反応であるジカルボ
ン酸の生成を抑え、前記式［ＩＩＩ］で表される光学活
性１，４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸を不斉収
率、反応収率の両面において工業的に実施する上に極め
て優れた結果が得られた。本発明により、従来ラセミ体
として開発、医薬として医療に供されている多くの１，
４−ジヒドロピリジン系医薬品を光学活性体として開
発、医療に供する新規方法を見い出した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐々木 征治 愛知県西春日井郡西春町大字九之坪西城屋 敷51 天野製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 阿知波 一雄 静岡県静岡市上沓谷町15−５
Claims (1)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］ 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっていてもよ
く、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又
はトリフロロメチル基を表す。）或いは、アルキル基を
示し、Ｒ4はアシルオキシメチル基、置換基を有するア
シルオキシメチル基、アルコキシカルボニルオキシメチ
ル基、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を表し、Ｒ
5は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル基を表
し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基又は低級
アシルオキシメチル基を表す〕で表される１，４−ジヒ
ドロピリジン化合物に酵素を作用させ、一般式［ＩＩ
Ｉ］ 【化３】 〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］ 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっていてもよ
く、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又
はトリフロロメチル基を表す。）或いは、アルキル基を
示し、Ｒ4はアシルオキシメチル基、置換基を有するア
シルオキシメチル基、アルコキシカルボニルオキシメチ
ル基、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を表し、Ｒ
5は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル基を表
し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基又は低級
アシルオキシメチル基を表し、＊は光学活性点を表す〕
で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物を製造する
方法において、酵素としてリパーゼＡＨを用いることを
特徴とする光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11797992A JPH05284986A (ja) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11797992A JPH05284986A (ja) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05284986A true JPH05284986A (ja) | 1993-11-02 |
Family
ID=14725015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11797992A Pending JPH05284986A (ja) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05284986A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100878035B1 (ko) * | 2007-05-16 | 2009-01-13 | 주식회사 대희화학 | 생체 촉매 효소를 이용한 선택적 가수분해방법 |
-
1992
- 1992-04-10 JP JP11797992A patent/JPH05284986A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100878035B1 (ko) * | 2007-05-16 | 2009-01-13 | 주식회사 대희화학 | 생체 촉매 효소를 이용한 선택적 가수분해방법 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0474129B1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same | |
| JP4142444B2 (ja) | ２−アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| US5234821A (en) | Process for preparing 1,4 dihydropyridine compounds | |
| JPH05284986A (ja) | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法 | |
| WO1995033845A1 (fr) | Procede de production d'un compose d'alcool propargylique optiquement actif | |
| JP2003512034A (ja) | キラルエステルの製造方法 | |
| JPH06256278A (ja) | 光学活性α−カルバモイルアルカン酸誘導体およびその製法 | |
| JPH06181797A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JPH06205686A (ja) | 選択的な立体配置を有する光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法 | |
| JP3121656B2 (ja) | 光学活性なグリシドール誘導体およびその製造方法 | |
| JP2887524B2 (ja) | 微生物による光学分割法 | |
| JPH05227991A (ja) | 光学活性な３−ピロリジノール誘導体の製造法 | |
| JP3010382B2 (ja) | （ｒ）−２−プロポキシベンゼン誘導体の製造法 | |
| JPH0823997A (ja) | 光学活性１，２ージオールの製造方法 | |
| JPH07109259A (ja) | 光学活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法 | |
| JP2555129B2 (ja) | （±）ー１ーパラ置換フェニルエタノールの光学分割方法 | |
| JPH08119958A (ja) | 光学活性クロマン化合物の製造方法 | |
| JP3173850B2 (ja) | 光学活性イノシトール誘導体の製造法 | |
| JPH05279370A (ja) | 光学活性カンプトテシン誘導体及びその製法 | |
| JP3046383B2 (ja) | 光学活性インドールヒドロキシ酸類の製造方法 | |
| JPH06107636A (ja) | 光学活性な新規化合物及びその製造法 | |
| JPH01247100A (ja) | 光学活性カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH0767690A (ja) | クロマン誘導体の製造法 | |
| JPH05317090A (ja) | 光学活性化合物の製造方法 | |
| JPS6349099A (ja) | 光学活性な３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの製造法 |