CN1284946A - 取代的异喹啉衍生物及其作为抗惊厥剂的用途 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。其中Q是单环或双环芳基或杂芳基环,R1为氢、C1－6烷基(任选被羟基或C1－4烷氧基取代)、C1－6链烯基、C1－6炔基、C1－6烷基CO－、甲酰基、CF3CO－或C1－6烷基SO2,R2为氢或多至三个选自下列的取代基:卤素、NO2、CN、N3、CF3O－、CF3S－、CF3CO－、三氟甲基二吖丙因基(diazirinyl)、C1－6烷基、C1－6链烯基、C1－6炔基、C1－6全氟烷基、C3－6环烷基、C3－6环烷基－C1－4烷基－、C1－6烷基O－、C1－6烷基CO－、C3－6环烷基O－、C3－6环烷基CO－、C3－6环烷基－C1－4烷基O－、C3－6环烷基－C1－4烷基CO－、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基－C1－4烷基－、C1－6烷基S－、C1－6烷基SO2－、(C1－4烷基)2NSO2、(C1－4烷基)NHSO2、(C1－4烷基)2NCO、(C1－4烷基)NHCO、CONH2、CF3SO2－、C1－6链烯基、C1－6炔基或C1－6羟基烷基;或者－NR3R4其中R3为氢或C1－4烷基,R4为氢、C1－4烷基、甲酰基、－CO2C1－4烷基或－COC1－4烷基;或者两个R2一起形成一个碳环,该环是饱和或不饱和的,并且可以未被取代的或被OH或=O取代的;以及X是卤素、任选由苯基取代的C1－6烷氧基、C1－6烷基、C2－6链烯基;它们可用作治疗和/或预防下列疾病的药物;焦虑症、躁狂症、抑郁症、恐惧症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与戒除成瘾性物质如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂★类有关的效应、抗惊厥剂可治疗和/或预防的疾病,如癫痫包括创伤后癫痫;帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它退化性疾病如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为疾病(OCD)、与AIDS有关的神经性缺陷、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、失眠症和嗜眠症)、抽搐(即Geles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、特别是三叉神经痛、神经性疼痛、牙痛、癌症疼痛、由疾病如糖尿病、多发性硬化(MS)和运动神经元疾病的不适当的神经元活性所导致的神经性神经性烦躁、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能失调或肌萎缩性侧索硬化(ALS)。

Description

取代的异喹啉衍生物及其作为抗惊厥剂的用途
本发明涉及新化合物、其制备方法以及它们作为治疗药物的用途。
US-A-4022900(Marion)公开具有抗高血压和血管舒张性质的苯甲酰氨基-四氢异喹啉类化合物。
WO97／48683(SmithKline Beecham)公开以下的式(A)苯甲酰胺化合物具有抗惊厥活性，并因此被认为可用于治疗和/或预防焦虑症、躁狂症和有关的抑郁病症：其中n和p独立是1-4的整数，并且(n+p)是2-5的整数；
R1是C1-6烷基O-；
R2为氢、卤素、CN、N3、三氟甲基二吖丙因基(diazirinyl)、CF3-、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-或(C1-4烷基)NHSO2；
R3为氢、卤素、NO2、CN、N3、三氟甲基二吖丙因基、C1-6烷基O-、C1-6烷基S-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6链烯基、C1-6炔基、CF3CO-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-，或者-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基，R6为氢、C1-4烷基、-CHO、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；
R4为氢、C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基；以及化合物：N-(7-碘-2-甲基-1，2,3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(7-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲氧基-4-三氟甲基二吖丙因基苯甲酰胺、N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二吖丙因基苯甲酰胺、N-(7-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二吖丙因基-苯甲酰胺和N-(8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰胺。
我们惊奇地发现以下的式(Ⅰ)四氢异喹啉基-甲酰胺化合物具有抗惊厥活性，并被认为可用于治疗和/或预防焦虑症、躁狂症、抑郁症、恐惧症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与戒除成瘾性物质如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类有关的效应、抗惊厥剂可治疗和/或预防的疾病，如癫痫包括创伤后癫痫，帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它退化性疾病如亨廷顿氏舞蹈病(Huntingdon’s chorea)、精神分裂症、强迫观念与行为疾病(OCD)、与AIDS有关的神经性缺陷、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、失眠症和嗜眠症)、抽搐(即Geles de laTourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、特别是三叉神经痛、神经性疼痛、牙痛、癌症疼痛、由疾病如糖尿病、多发性硬化(MS)和运动神经元疾病的不适当的神经元活性所导致的神经性神经性烦躁(neurodysthesias)、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能失调或肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 9881357000111
其中
Q是单环或双环芳基或杂芳基环，
R1为氢、C1-6烷基(任选被羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2，
R2为氢或多至三个选自下列的取代基：卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基二吖丙因基、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷 基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2、(C1-4烷基)2NCO、(C1-4烷基)NHCO、CONH2、CF3SO2、C1-6链烯基、C1-6炔基或C1-6羟基烷基；或者-NR3R4其中R3为氢或C1-4烷基，和R4为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或者两个R2基团一起形成一个碳环，该环是饱和或不饱和的，并且可以未被取代或被OH或=O取代；以及
X是卤素、任选由苯基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基。
当本发明化合物具有手性中心，并且可以以不同对映体形式存在时，本发明延伸至每个对映体形式及其混合物，包括非对映体和外消旋体。链烯基化合物存在几何异构体，本发明延伸至每个异构体形式及其混合物。
环系Q一般是任选取代的苯基或任选取代的苯硫基(thiophenyl)。当两个R2基团形成一个碳环时，该环一般是5-7元环，因此Q可以是萘、1，2-二氢化茚或2，3-二氢-1-茚酮环系。
在式(Ⅰ)中，烷基，包括是其它基团的部分的烷基(如烷氧基或酰基)，可以是直链或支链。在R2中的苯基，包括是其它基团的部分的苯基可任选被一或多个独立选自卤素或C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基所取代。适当的C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。适当的卤代取代基包括氟代、氯代、碘代和溴代。
一组适当的本发明化合物是式(ⅠA)化合物：另一组适当的本发明化合物是式(ⅠB)化合物：
Figure 9881357000122
适当的一组式(Ⅰ)化合物具有：
R1为氢、甲基、乙基、丙基、羟乙基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或甲磺酰基，
R2为氢或一或多个甲基、乙基、正丁基、异丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基甲氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、乙酰氨基、硝基、叠氮基、氰基、溴代、氯代、氟代、碘代、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、异丁酰基、苯甲酰基、碘代苯甲酰基、三氟甲基、全氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙酰基、三氟甲基二吖丙因基、甲磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、二甲基氨磺酰基、CF3SO2；或者两个R2形成苯、环戊烷或环戊酮环；
X是甲基、乙基、氯代、溴代、碘代、氟代、苯乙烯基。
优选的式(Ⅰ)化合物具有：
R1为氢、甲基、羟乙基、甲酰基或三氟乙酰基，
R2为氢或一或多个甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、氰基、溴代、氯代、氟代、碘代、三氟甲基，
X是甲基、乙基、氯代或溴代
在另外一类适用于机理探测的式(Ⅰ)化合物中，R2是对光不稳定的基团，如N3、苯甲酰基和三氟甲基二吖丙因基。在R上还可掺入放射性标记物如125I，3H可位于适当的位置上。
式(Ⅰ)化合物的实例是：N-(8-氯-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-氯-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-(2-羟乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲酰基-8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-乙基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-氯-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-苯乙烯基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-苯乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-苯乙烯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐N-(8-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺
当合成时，这些化合物经常为盐的形式，如盐酸盐或三氟乙酸盐，这些盐也形成本发明的部分。可用这些盐制备药学上可接受的盐。也可能得到这些化合物和其盐的溶剂化物，如水合物，它们也形成本发明的部分。
以上的化合物和其药学上可接受的盐(尤其是盐酸盐)以及药学上可接受的溶剂化物(尤其是水合物)形成本发明的优选方面。
可通过口服、非肠道、舌下、鼻腔、直肠或经皮给药的方式给予哺乳动物这些化合物。
治疗以上所提疾病的有效量依据通常因素而定，如所治疗的疾病的性质和严重性以及哺乳动物的体重。但是，单位剂量一般包含1-1000 mg的该活性化合物，适当的为1-500 mg，例如2-400 mg的剂量范围，如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400 mg。一般每日给予单位剂量一或多次，例如每日1、2、3、4、5或6次，多数为每日1-4次，因此，对70kg的成人来讲，每日总剂量一般在1-1000 mg的范围，例如1-500 mg，即大约0.01-15 mg/kg／日的范围，多数为0.1-6 mg/kg／日，例如1-6 mg/kg／日。
最优选以单位剂量组合物的形式给予式(Ⅰ)化合物，例如单位剂量口服(包括舌下)、直肠、局部或非肠道(特别是静脉内)组合物。
这些组合物可通过混合制备，并适合采用口服或非肠道给药，因此它可以是片剂、胶囊剂、口服液体制剂、散剂、颗粒剂、锭剂、可复制粉剂、可注射和输注溶液或混悬液或栓剂。优选口服给药的组合物，尤其是成型的口服组合物，原因是它们更易于通常使用。
口服给药的片剂和胶囊剂通常以单位剂量形式提供，并含有常用的赋形剂如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和润湿剂。可根据本领域熟知的方法，将片剂包衣。使用的适当填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它相似的物质。适当的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉乙醇酸钠。适当的润滑剂包括，如硬脂酸镁。适当的药学上可接受的润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
这些固体口服组合物可通过常用的混合、填充、压片等方法制备。可用重复性混合操作法将该活性剂完全分配到具有大量填充剂的组合物中。这些操作在本领域中当然是常用的。
口服液体制剂可以是，如水性或油性的混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以是使用前可用水或其它适当的溶媒复制的干燥产品。这些液体制剂可含有常用的添加剂如混悬剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的食用油，乳化剂，例如卵磷脂、单油酸脱水山梨醇酯或阿拉伯树胶；非水溶媒(可包括食用油)，例如杏仁油、精馏椰子油、油酯如甘油酯、聚乙二醇酯或乙醇酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸或山梨酸的甲酯或丙酯，以及如果需要的常用的矫味剂或着色剂。口服制剂还包括常用的缓释制剂，如具有肠衣的片剂或颗粒剂。
对于非肠道给药，可制备成含有该化合物和无菌溶媒的流体单位剂型。依据溶媒和浓度而定，可将该化合物悬浮或溶解。非肠道给药溶液一般通过将该化合物溶于溶媒中，再过滤除菌，然后填充到适当的管制瓶或安瓿中并密封来制备。最好也可将辅助剂如局麻药、防腐剂和缓冲剂溶于该溶媒中。为增强稳定性，在填充入管制瓶中后，可将该组合物冷冻，并真空除去水。
可按基本相同的方法制备非肠道混悬剂，只是将该化合物悬浮于溶媒中代替溶于溶媒中，再暴露于环氧乙烷中灭菌，然后悬浮在无菌介质中。最好组合物中包括表面活性剂或润湿剂以有助于本发明化合物分布均匀。
按惯例，通常该组合物附带有写明或印制的有关医疗上的用途的说明书。
因此，本发明还提供用于治疗和/或预防下列疾病的药用组合物：焦虑症、躁狂症、抑郁症、恐惧症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与戒除成瘾性物质如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类有关的效应、抗惊厥剂可治疗和/或预防的疾病，如癫痫包括创伤后癫痫，帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它退化性疾病如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为疾病(OCD)、与AIDS有关的神经性缺陷、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、失眠症和嗜眠症)、抽搐(即Geles dela Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、特别是三叉神经痛、神经性疼痛、牙痛、癌症疼痛、由疾病如糖尿病、多发性硬化(MS)和运动神经元疾病的不适当的神经元活性所导致的神经性神经性烦躁、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能失调或肌萎缩性侧索硬化(ALS)，该组合物包含式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
本发明还提供治疗和/或预防下列疾病的方法：焦虑症、躁狂症、抑郁症、恐惧症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与戒除成瘾性物质如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类有关的效应、抗惊厥剂可治疗和/或预防的疾病，如癫痫包括创伤后癫痫，帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它退化性疾病如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为疾病(OCD)、与AIDS有关的神经性缺陷、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、失眠症和嗜眠症)、抽搐(即Geles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、特别是三叉神经痛、神经性疼痛、牙痛、癌症疼痛、由疾病如糖尿病、多发性硬化(MS)和运动神经元疾病的不适当的神经元活性所导致的神经性神经性烦躁、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能失调或肌萎缩性侧索硬化(ALS)，该方法包含给予需要的受治疗者有效量或预防量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供应用式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物生产用于治疗和/或预防下列疾病的药物：焦虑症、躁狂症、抑郁症、恐惧症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与戒除成瘾性物质如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类有关的效应、抗惊厥剂可治疗和/或预防的疾病，如癫痫包括创伤后癫痫，帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它退化性疾病如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为疾病(OCD)、与AIDS有关的神经性缺陷、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、失眠症和嗜眠症)、抽搐(即Geles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、特别是三叉神经痛、神经性疼痛、牙痛、癌症疼痛、由疾病如糖尿病、多发性硬化(MS)和运动神经元疾病的不适当的神经元活性所导致的神经性神经性烦躁、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能失调或肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
另一方面，本发明还提供用式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为治疗剂的用途，尤其用于治疗和/或预防焦虑症、躁狂症、抑郁症、恐惧症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与戒除成瘾性物质如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类有关的效应、抗惊厥剂可治疗和/或预防的疾病，如癫痫包括创伤后癫痫，帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它退化性疾病如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为疾病(OCD)、与AIDS有关的神经性缺陷、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、失眠症和嗜眠症)、抽搐(即Geles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、特别是三叉神经痛、神经性疼痛、牙痛、癌症疼痛、由疾病如糖尿病、多发性硬化(MS)和运动神经元疾病的不适当的神经元活性所导致的神经性神经性烦躁、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能失调或肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
本发明的另一方面是制备式(Ⅰ)化合物的方法，它包括使式(Ⅱ)化合物：
Figure 9881357000191
其中R1A是按式(Ⅰ)定义的R1或者是可以转化为R1的基团，XA是权利要求1中定义的X或者是可以转化成X的基团，与式(Ⅲ)化合物反应：
Figure 9881357000192
其中Q按式(Ⅰ)中的定义，Y是Cl或OH，R2A独立是按式(Ⅰ)定义的R2或者是可以转化为R2的基团，并且如果需要，可将XA、R1A或R2A转化成X、R1或R2，将X、R1或R2转化成其它的X、R1或R2，将盐产物转化成游离碱或另一种药学上可接受的盐，或者将游离碱产物转化成药学上可接受的盐。
可以使用常用的胺与羧酸或其活性衍生物(如酰氯)缩合反应的条件。例如，可在乙基(二甲氨基丙基)-碳二亚胺/羟基苯并三唑存在下，在适当的溶剂如二甲基甲酰胺中，使该氨化物与酸反应，但使胺与酰氯一起进行反应可在适当的溶剂(如乙酸乙酯或二氯甲烷)中、任选在碱(如三乙胺)存在下进行。
式(Ⅲ)化合物是酰氯(Y=Cl)的反应一般形成式(Ⅰ)化合物的盐酸盐。也可以通过将HCl气体通入该游离碱溶液中或者加入HCl的醚溶液获得盐酸盐。
在以上偶合反应反应期间或在按以下所述方法制备反应物过程中，当需要保护基时，一般可将R1A或R2A基团转化成R1或R2基团。当用一式(Ⅰ)化合物作为另一式(Ⅰ)化合物的中间体前体时或者当在合成过程结束时易于引进较复杂或活性的取代基时，一般可将一种R1或R2基团转化成另一种R1或R2基团。
制备式(Ⅱ)化合物可通过使式(Ⅳ)硝基-四氢异喹啉：
Figure 9881357000201
与化合物R1AZ反应，其中Z是离去基团如卤素，特别是碘代或甲苯磺酸根，得到中间体式(V)Ⅴ
Figure 9881357000202
它可被氢化，例如，用氯化锡(Ⅱ)和HCl或者氢气和钯/活性炭催化剂得到式(Ⅱ)氨基-四氢异喹啉。
当所设计的R1A是甲基时，也可以使式(Ⅳ)化合物与甲酸和甲醛反应引进N-甲基。
用Stokker，Tet.Lett.，1996，37，5453的方法，可以通过在酸性条件下使N-(硝基苯基)乙基-三氟乙酰胺和低聚甲醛反应得到的2-三氟乙酰基-7-硝基-四氢异喹啉水解来制备式(Ⅳ)的硝基-四氢异喹啉，其中XA为氢。N-(硝基苯基)乙基-三氟乙酰胺可用易于得到的原料通过三氟乙酐与二甲基吡啶和硝基苯乙胺盐酸盐反应来制备，以下说明中举例说明。
式(Ⅱ)化合物还可以用对应的式(Ⅵ)氨基异喹啉(或其硝基衍生物)：
Figure 9881357000211
其中RN是NH2或NO2通过与化合物R1AZ反应，其中Z是离去基团如卤素，特别是碘代或甲苯磺酸根，得到中间体式(Ⅶ)：它可被还原，例如用硼氢化钠，或者被氢化，例如，用氢气和钯/活性炭催化剂，得到式(Ⅱ)四氢异喹啉。当用硝基-异喹啉代替式(Ⅶ)化合物时，可在氢化步骤中将该硝基转化成氨基。
当所设计的R1为氢时，一般在形成式(Ⅰ)的甲酰胺的偶合步骤之前，优选将四氢异喹啉或异喹啉的N保护，例如用叔丁氧基羰基或三氟乙酰基。在标准条件下，也可将该化合物脱保护，例如用三氟乙酸/二氯甲烷或者碳酸钾的甲醇水溶液。
式(Ⅵ)的氨基/硝基-异喹啉和所用的试剂可从市售获得，或者可用文献中所述的常用方法，用商业上提供的原料制备。
取代基XA可以是在以上所述方法中所用的已由商业提供的起始原料存在的基团X。当取代基XA为可以转化为X的基团时，那么可在以上任一过程中引入X，例如通过式(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅶ)芳环化合物的常规取代。可将最适当为卤素的取代基X引入到式(Ⅱ)化合物中，其中XA为氢。例如，按以下说明中的所举例，通过与卤代琥珀酰亚胺反应可引入作为卤素的X。又例如，按以下说明和实施例中的所举例，通过式(Ⅱ)化合物(其中X是溴代)与烷基锡烷反应可引入作为烷基的X。式(Ⅱ)化合物(其中X是溴代)可再应用以下说明中所述的方法，通过将式(Ⅱ)氨基-四氢异喹啉(其中XA为氢)卤化得到。
式(Ⅲ)化合物，可通过使用常用的方法，将可从市售得到的苯甲酸或噻吩羧酸衍生物进一步取代，或者通过将对应的取代的苄醇氧化来制备。另外，苯甲酸可从对应的取代的苯酚制备，例如通过形成乙酸酯、再转化成苯乙酮，然后得到所要求的酸。这些方法的实例见WO 98/41507和WO 98／41508。
当以上所述的中间体是新化合物时，它们也为本发明的一部分。
通过以下说明和实施例进一步阐明本发明化合物的制备。本发明化合物的效用见实施例后的药理数据。
说明1
N-2-(4-硝基苯基)乙基-三氟乙酰胺
于0℃将三氟乙酸酐(10.6 ml)的二氯甲烷溶液(100 ml)滴加入到搅拌的2，6-二甲基吡啶(17.44 ml)和4-硝基苯乙胺盐酸盐(15.2 g，75mmol)溶液中。在25℃、氩气下，将该混合液搅拌过夜，然后用稀柠檬酸(x2)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。有机相中的物质为标题化合物D1，为浅黄色固体(19.04 g)。
说明2
7-硝基-1，2，3，4-四氢-2-三氟乙酰基异喹啉
根据G.E.Stokker，Tet.Lett.，1996，37，5453的方法，在25℃下，将化合物D1(2.26 g，9.15 mmol)和低聚甲醛(0.45 g，14.4 mmol)的乙酸(10 ml)和浓硫酸(15 ml)溶液搅拌20小时。处理后得到标题化合物D2，为白色固体(2.17 g)。1H NMR(CDCl3)δ：3.10(2H，m)，3.92(2H，m)，4.85+4.92(2H，2xs)，7.38(1H，t)，8.10(2H，m)；m/z(EI)：274(M+)
说明3
7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉
在室温下，用碳酸钾(46.6 g)的10％甲醇的水溶液(660 ml)，将化合物D2(17.22 g，63 mmol)水解。用二氯甲烷处理后得到标题化合物(11g)。
说明3
7-氨基-1，2，3，4-四氢-2-三氟乙酰基异喹啉
在大气压力下，将7-硝基化合物D2(0.99 g，3.6 mmol)的乙醇(50ml)溶液经10％披钯炭(450 mg)氢化4小时。通过C盐垫片过滤除去催化剂，真空蒸发得到标题化合物，为白色固体(840 mg)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.84(2H，t)，3.23(2H，br s)，3.82(2H，m)，4.66(2H，d，围绕C-1受限的旋转)，6.47(1H，m)，6.57(1H，m)，6.96(1H，m)
说明4
7-氨基-8-氯-1，2，3，4-四氢-2-三氟乙酰基异喹啉
向胺D3(1.00g)的乙腈(20 ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.60 g)，在室温下，将该溶液搅拌6天。将该溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，再将有机相干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂。将残留物柱层析(硅胶，二氯甲烷，然后2％甲醇/二氯甲烷)，得到7-氨基-8-氯-1，2，3，4-四氢-2-三氟乙酰基异喹啉(0.72 g)，为浅黄色固体。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.85(2H，m)，3.83(2H，dt，受限的酰胺旋转)，4.76(2H,s)，6.68(1H，m)和6.89(1H，m)
说明5
7-氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢-2-三氟乙酰基异喹啉
根据说明4的方法，用胺D3(0.24 g)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.20 g)制备标题化合物(0.27g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.85(2H，m)，3.76-3.87(2H，m，受限的酰胺旋转)，4.72(2H，d由于受限的酰胺旋转)，6.68(1 H，m)和6.93(1H，m)
制备1
3-溴-4-乙氧基苯甲酸
向4-乙氧基苯甲酸(3.6 g，0.022 mol)的氯仿(60ml)溶液中滴加溴(1.13 ml，0.022 mol)的氯仿(20 ml)溶液。在室温下搅拌过夜后，过滤沉淀，干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-D6)δ：1.45(3H，t，J=7 Hz)，4.26(2H，q，J=7 Hz)，7.26(1H，d，J=9 Hz)，7.98(1H，dd，J=2，9 Hz)，8.12(1H，d，J=2 Hz)
制备2
4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸
在氩气下，将3-溴-4-乙氧基苯甲酸甲酯(1.4 g；5.4 mmol)的DMF(25 ml)和甲苯(8 ml)溶液用三氟乙酸钾(1.53 g；10.1 mmol)和碘化铜(I)(2.1 g，10.9 mmol)处理。将该混合液加热至170℃除去水(Dean/Stark)，然后在155℃下过夜。使该混合物冷却，倒入乙醚和水中，通过Kieselguhr过滤。将有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到棕色固体。用1∶1乙醚/汽油，在Kieselgel 60上层析得到固体，再在50℃下，在1∶1甲醇∶NaOH水溶液(50 ml)中水解。处理后得到标题化合物，为白色固体(1g)。1H NMR(DMSO-D6)δ：3.78(3H，s)，7.18(1H，d，J=9 Hz)，7.90(1H，d，J=2 Hz)，8.00(1H，dd，J=2，9 Hz)，12.70-13.10(1H，br，可互换的)
制备3
4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰氯
在室温下，用4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸与草酰氯和DMF的氯仿溶液制备该标题化合物[D.Levin，Chem.Br.，1977，20]，接着真空蒸发。
制备4
3-氯-4-乙氧基苯甲酸1H NMR(DMSO-D6)δ：1.39(3H，t，J=7 Hz)，4.20(2H，q，J=7 Hz)，7.22(1H，d，J=7 Hz)，7.87(2H，m)
制备5
3-溴-4-异丙氧基苯甲酸甲酯
将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(2.5 g，10.8 mmol)的DMF溶液用碳酸钾(3.0 g，21.6 mmol)和2-碘代丙烷(2.76，21.6 mmol)处理，然后在25℃下搅拌48小时。用乙酸乙酯处理得到标题化合物(3.0g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.41(6H，d，J=7 Hz)，3.89(3H，s)，4.66(1H，m)，6.90(1H，d，J=8 Hz)，7.93(1H，dd，J=8，2 Hz)，8.22(1H，d，J=2 Hz)
制备6
3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯
将溴代酯P5(2.5 g，8.3 mmol)的无水二氧六环(30 ml)溶液用(1-乙氧基乙烯基)-三丁基锡(3.58 g，9.9 mmol)处理，接着用四(三苯膦)钯(0)(0.48 g，0.4 mmol)处理，再在100℃下加热18小时。冷却后，将该混合液酸化，处理水溶液，然后提取至乙酸乙酯中得到有色的油状物(5.6 g)。在Kieselgel 60上快速层析[己烷至20％EtAc/己烷]得到标题化合物，为黄色油状物(2.3 g)。
制备7
3-乙酰基-4-异丙基苯甲酸
酯P6(2.3 g)的皂化反应得到标题化合物，为白色固体(1.3 g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.48(6H，d，J=7 Hz)，2.63(3H，s)，4.80(1H，m)，7.00(1H，d，J=8 Hz)，8.17(1H，dd，J=8，2 Hz)，8.46(1H，d，J=2 Hz)
制备8
3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酸
按制备6和7所述类似的方法制备。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.53(3H，t，J=7 Hz)，2.65(3H，s)，4.23(2H，q，J=7 Hz)，7.01(1H，d，J=8 Hz)，8.19(1H，dd，J=8，2 Hz)，8.48(1H，d，J=2 Hz)
实施例1
N-(8-氯-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
向含有三乙胺(0.21 ml)的胺D4(0.28 g)的四氢呋喃(5 ml)溶液中加入3-溴-4-乙氧基苯甲酰氯(0.37g)的四氢呋喃(7 ml)溶液。将该混合液搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，将有机相干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，合并适宜的部分后得到标题化合物(0.31 g)，为无色固体。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.26(3H，t)，2.98(2H，m)，3.85(2H，dt，受限的酰胺旋转)，4.11(2H，q)，4.80(2H，d由于受限的酰胺旋转)，6.98(1H，d)，7.18(1H，t)，7.84(1H，dd)，8.14(1H，d)，8.28(1H，m)和8.39(1H，d)；m/z(API)：507(MH+；100％)
实施例2
N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
将N-(8-氯-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺(0.28g)的甲醇/水(5 ml 9∶1)溶液用碳酸钾(0.38 g)处理，搅拌12小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。残留物经层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1作为洗脱剂)，得到标题化合物(0.18 g)，为无色固体。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.52(3H，t)，2.79(2H，t)，3.11(2H，t)，4.04(2H，s)，4.20(2H，q)，6.96(1H，d，J=6 Hz)，7.09(1H，d，J=8.5 Hz)，7.84(1H，dd，J=8.5，2 Hz)，8.13(1H，d，J=2 Hz)，8.26-8.29(2H，m)；m/z(API)：409，411(MH+；100％)
实施例3
N-(8-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
在80℃下，将N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺(0.12g)的37％甲醛水溶液(0.63 ml)和甲酸(0.34 ml)的溶液搅拌3小时。加入氢氧化钠固体中和该溶液，将水相用二氯甲烷提取。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，减压除去溶剂得到标题化合物(0.11g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.52(3H，t)，2.52(3H，s)，2.68(2H，t)，2.93(2H，t)，3.61(2H，s)，4.8l(2H，q)，6.96(1H，d，J=6 Hz)，7.10(1H，d，J=8.5 Hz)，7.84(1H，dd，J=8.5，2 Hz)，8.13(1H，d，J=2 Hz)，8.25-8.28(2H，m)；m/z(API)：423，425(MH+；100％)
实施例4
N-(8-氯-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
根据实施例1的方法，用胺D4(0.28g)和4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰氯(0.33 g)制备该标题化合物(0.32 g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.99(2H，m)，3.85(2H，dt，受限的酰胺旋转)，4.81(2H，d由于受限的酰胺旋转)，7.12-7.21(2H，m)，8.08(1H，d)，8.16(1H，s)，8.28-8.40(2H，m)；m/z(API)：481(MH+；100％)
实施例5
N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
根据实施例2的方法，用N-(8-氯-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.29 g)制备该标题化合物(0.05 g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.79(2H，t)，3.11(2H，t)，4.00(3H，s)，4.05(2H，s)，7.11(2H，t)，8.09(1H，d)，8.16(1H，s)，8.26(1H，d)和8.31(1H，br.s)；m/z(API)：385(MH+；100％)
实施例6
N-(8-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
根据实施例3的方法，用N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.19 g)制备该标题化合物(0.13g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.53(3H，s)，2.68(2H，t)，2.92(2H，t)，3.61(2H，s)，4.00(3H，s)，7.12(2H，d)，8.09(1H，d)，8.15(1H，s)，8.26(1H，d)和8.29(1H，br.s)；m/z(API)：385(MH+；100％)
实施例7
N-(8-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
根据实施例1的方法，用胺D5(0.22g)和4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰氯(0.22 g)制备该标题化合物(0.32 g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.94-3.01(2H，m)，3.82-3.93(2H，m，受限的酰胺旋转)，4.01(3H，s)，4.78(2H，d由于受限的酰胺旋转)，6.95(1H，d)，7.14(1H，d)，8.04(1H，d)，8.18(1H，s)，8.36(1H，d)和8.39(1H，s)；m/z(API)：524，526(MH+；100％)。
实施例8
N-(8-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
根据实施例2的方法，用N-(8-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.24 g)制备该标题化合物(0.12g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.79(2H，t)，3.11(2H，t)，4.00(5H，s)，7.13(2H，dd)，8.10(1H，dd，J=2.3和8.7 Hz)，8.18(1H，d，J=2.1Hz)，8.25(1H，d，J=8.5 Hz)和8.38(1H，s)；m/z(API)：429，43l(MH+；100％)
实施例9
N-(8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
根据实施例3的方法，用N-(8-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.09g)制备该标题化合物(0.08g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.53(3H，s)，2.67(2H，t)，2.94(2H，t)，3.59(2H，s)，4.00(3H，s)，7.15(2H，t)，8.11(1H，dd)，8.18(1H，d)，8.25(1H，d，J=8.5 Hz)和8.37(1H，s)；m/z(API)：443，445(MH+；100％)
实施例10
N-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
a)将N-(8-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.25g)与氯化锂(0.06g)、四甲基锡(0.08 ml)和双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(0.025 g)在二甲基甲酰胺(5 ml)中混合，再将该混合液加热至100℃ 24小时。减压除去溶剂，过滤(C盐垫片)，滤液经柱层析(硅胶，乙醚洗脱剂)，得到N-(8-甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.16 g)。1H NMR(CDCl3)δ：2.31(3H，m)，2.95-2.99(2H，m)，3.81-3.90(2H，m)，4.07(3H，s)，4.70，4.73(2H，s，由于受限的旋转以2个单峰出现)，7.04-7.12(2H，m)，7.41-7.47(1H，m)，7.63(1H，br.s)，8.08-8.11(2H，m)；m/z(API+)：461(MH+)
b)室温下，将N-(8-甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.15 g)在甲醇∶2N氢氧化钠(15 ml 2∶1)中搅拌1小时。加入2M盐酸(4.5 ml)，减压除去溶剂(10 ml)。将残留溶剂用二氯甲烷提取，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂得到N-(8-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.08 g)。1H NMR(CDCl3)δ：2.31(3H，m)，2.07(3H，s)，2.80(2H，t)，3.09(2H，t)，3.95(2H，s)，3.98(3H，s)，6.98(1H，d)，7.09(1H，d)，7.32(1H，s)，7.69(1H，br.s)，8.07-8.10(2H，m)；m/z(API+)：365(MH+)
c)根据实施例3的方法，用N-(8-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.08 g)制备标题化合物(0.03 g)。1H NMR(CDCl3)δ：2.01(3H，s)，2.48(3H，s)，2.68(2H，t)，2.95(2H，t)，3.48(2H，s)，3.99(3H，s)，7.00(1H，d)，7.09(1H，d)，7.30(1H，d)，7.92(1H，br.s)，8.08(1H，br.s)，8.11(1H，br.s)；m/z(API+)：379(MH+)
实施例11
N-(2-(2-羟乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
a)将N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.192 g)和2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(0.24 g)在二甲基甲酰胺中混合，加热至80℃18小时。减压除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。残留物经柱层析(硅胶，氨/甲醇/二氯甲烷混合液为洗脱剂)，得到N-(2-(2-叔丁基二甲硅烷氧基乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.09 g)。
b)室温下，将N-(2-(2-叔丁基二甲硅烷氧基乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.09 g)的四氢呋喃(10ml)溶液用氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1 M，0.16 ml)处理过夜。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，将有机相干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。残留物经柱层析(硅胶，氨/甲醇/二氯甲烷混合液为洗脱剂)，得到标题化合物(0.04g)。1H NMR(CDCl3)δ：2.80(4H，m)，2.91(2H，m)，3.73(2H，s)，3.75(2H，t)，3.99(3H，s)，7.11(2H，dd)，8.07(1H，dd)，8.16(1H，d)，8.25(1H，d)和8.32(1H，br.s)；m/z(API+)：429(MH+)
实施例12
N-(2-甲酰基-8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
将甲酸乙酸酐(0.21 g)加入到N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.15 g)和二甲氨基吡啶(0.05 g)的二氯甲烷溶液中。室温下，将该混合液搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)猝灭。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。残留物经柱层析(硅胶，氨/甲醇/二氯甲烷混合液为洗脱剂)，得到标题化合物(0.10 g)。1H NMR(d6-DMSO，3530K)δ：3.79和2.90(2H，t，旋转异构体)，3.68(2H，m)，3.99(3H，s)，4.55和4.62(2H，s，旋转异构体)，7.23(1H，d)，7.39(1H，d)，7.44(1H，d)，8.21，8.27，8.32(3H，s)，10.20(1H，s)；m/z(API+)：413(MH+)
实施例13
N-(8-乙基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
将N-(8-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.525 g)、氯化锂(0.127 g)、四乙基锡(0.47 ml)和双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(0.04g)在二甲基甲酰胺(10 ml)中混合，再在通氩气、120℃下，将该混合液搅拌20小时。减压除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中，通过C盐过滤。减压除去溶剂，残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷混合液)，得到标题化合物(0.18g)，为油状物。1H NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t)，2.66(2H，m)，2.99(2H，m)，3.84(2H，m)，4.00(3H，s)，4.77和4.82(2H，s，旋转异构体)，7.10(2H，m)，7.62(2H，m)，8.08(2H，m)；m/z(API+)：475(MH+)
实施例14
N-(8-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
将N-(8-乙基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.157g)溶于甲醇/水(5∶16 ml)中，加入碳酸钾(0.228 g)，再将该混合液搅拌过夜。将该混合液在二氯甲烷和水之间分配，分离有机相，然后减压除去溶剂。残留物经柱层析(硅胶，氨/甲醇/二氯甲烷混合液为洗脱剂)，得到标题化合物(0.97 g)。1H NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t)，2.57(2H，q)，2.82(2H，t)，3.10(2H，t)，3.99(3H，s)，4.04(2H，s)，7.00(1H，d)，7.10(1H，d)，7.49(1H，d)，7.62(1H，br.s)，8.05-8.10(2H，m)；m/z(API+)：379(MH+)
实施例15
N-(8-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
根据实施例2的方法，用N-(8-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.08g)制备该标题化合物(0.08g)。1H NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t)，2.56(3H，s)，2.57(2H，q)，2.68(2H，t)，2.95(2H，m)，3.61(2H，s)，3.99(3H，s)，7.04(1H，d)，7.10(1H，d)，7.51(1H，d)，7.59(1H，s)，8.04-8.09(2H，m)；m/z(API+)：393(MH+)
实施例16
N-(8-氯-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
将N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.193 g)的含有三乙胺(0.055 ml)的二氯甲烷溶液(10 ml)用甲磺酰氯(0.063 g)处理，再将该混合液搅拌48小时。加入水，分离有机相，减压除去溶剂。将残留物与乙醚研磨得到标题化合物(0.19g)。1H NMR(CDCl3)δ：2.91(3H，s)，3.00(2H，t)，3.56(2H，t)，4.01(3H，s)，4.48(2H，s)，7.13(1H，d)，7.23(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.16(1H，s)，8.29(1H，s)，8.35(1H，d)；m／z(API+)：463(MH+)
实施例17
N-(8-苯乙烯基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
将N-(8-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.525g)、二乙酸钯(0.011g)、三(邻-甲苯基)膦(0.03g)、三乙胺(0.15 g)和苯乙烯(0.16g)在乙腈中混合，再加热至回流23小时。将该混合液冷却，在二氯甲烷/水之间分配，分离有机相，然后减压除去溶剂。残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷为洗脱剂)，得到标题化合物(0.46 g)。1H NMR(CDCl3)δ：2.99(2H，m)，3.85(2H，m)，3.93，4.01(3H，s，旋转异构体)，4.75(2H，m)，6.81-7.26(4H，m)，7.39-7.53(3H，m)，7.92-8.40(4H，m)；m/z(API+)：549(MH+)
实施例18
N-(8-苯乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
根据实施例2的方法，用N-(8-苯乙烯基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.439 g)制备该标题化合物(0.08g)。1H NMR(CDCl3)δ：2.83(2H，t)，3.12(2H，t)，3.93(3H，s)，3.99(2H，s)，6.77(1H，d)，6.94(1H，d)，7.00(1H，s)，7.11(1H，d)，7.30-7.50(5H，m)，7.93-7.99(2H，m)，8.16(1H，d)，8.26(1H，s)；m／z(API+)：453(MH+)
实施例19
N-(8-苯乙烯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例3的方法，用N-(8-苯乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.068 g)制备该标题化合物(0.033g)。通过用含有过量醚化HCl的甲醇溶液处理，将该游离碱转化成盐酸盐。1H NMR(CDCl3)δ：2.46(3H，s)，2.66(2H，t)，2.95(2H，t)，3.52(2H，s)，3.93(3H，s)，6.79(1H，d)，6.95(1H，d)，7.00(1H，s)，7.14(1H，d)，7.35-7.53(5H，m)，7.93-7.98(2H，m)，8.20(1H，d)，8.25(1H，s)；m/z(API+)：467(MH+)
用以上的说明、制备和实施例所述的方法制备下列实施例的化合物。
实施例20
N-(8-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.54(3H，t，J=7 Hz)，2.68(3H，s)，2.98(2H，m)，3.87(2H，m，受限的酰胺旋转)，4.25(2H，q，J=7Hz)，4.80(2H，br)，7.05(1H，d，J=8 Hz)，7.19(1H，m)，8.04(1H，d)，8.10(1H，dd，J=8，2Hz)，8.22-8.36(2H，m)和8.32(1H，m)；m/z(API)：537，535(MNa+；100％)，515，513(MH+；10％)
实施例21
N-(8-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ：1.46(3H，t，J=7 Hz)，2.60(3H，s)，2.73(2H，t)，2.93(2H，t)，3.82(2H，s)，4.26(2H，q，J=7Hz)，7.12(1H，d，J=8 Hz)，7.28(2H，m)，8.15(1H，dd，J=8，2Hz)，8.26(2H，s)，9.95(1H，s)；m/z(API)：419，417(MH+；100％)
实施例22
N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.79(2H，t)，3.11(2H，t)，3.97(3H，s)，4.05(2H，s)，7.09(2H，m)，7.68(2H，m)，8.28(2H，m)；m/z(API)：335.1(MH+；100％)
实施例23
N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.51(3H，t，J=7Hz)，2.78(2H，t)，3.10(2H，t)，4.03(2H，s)，4.18(2H，q，J=7 Hz)，6.98(1H，d，J=8 Hz)，7.06(1H，d)，7.77(1H，dd，J=8，2Hz)，7.94(1H，d)，8.23(1H，d)，8.31(1H，s)；m/z(API)：365.1(MH+；100％)
实施例24
N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ：2.70(2H，t)，2.91(2H，t)，3.83(2H，s)，3.94(3H，s)，7.10(1H，d，J=8 Hz)，7.22-7．32(2H，m)，8.02(1H，dd，J=8，2 Hz)，8.22(1H，d，J=2Hz)，9.98(1H，s)；m/z(API)：397，395(MH+；100％)
实施例25
N-(8-氯-1,2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.54(3H，t，J=7 Hz)，2.68(3H，s)，2.80(2H，t)，3.12(2H，t)，4.05(2H，s)，4.24(2H，q，J=7 Hz)，7.07(2H，m)，8.11(1H，dd，J=8，2 Hz)，8.25(2H，m)，8.37(1H，s)；m/z(API)：373.2(MH+；100％)
实施例26
N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺1HNMR(250MHz，CDCl3)δ：1.46(6H，d，J=7 Hz)，2.66(3H，s)，2.78(2H，t)，3.10(2H，t)，4.04(2H，s)，4.80(2H，sep，J=7 Hz)，7.07(2H，d，J=8 Hz)，8.10(1H，dd，J=8，2 Hz)，8.21(1H，d，J=8 Hz)，8.24(1H，d，J=2 Hz)，8.39(1H，s)；m/z(API)：409(MNa+；100％)，387(MH+；18％)
药理数据
1.结合试验方法
WO 92/22293 (Smithkline Beecham)公开具有抗惊厥活性的化合物，尤其包括化合物反-(+)-6-乙酰基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(此后称为化合物)。如WO96/18650(Smithkline Beecham)中所述，已发现WO 92/22293的化合物能与大鼠前脑组织中获得的新受体结合。以下说明受试化合物与新受体部位的亲和力。
方法
取大鼠的整个前脑组织。首先将该组织在缓冲液(一般为50 mMTris／HCl pH 7.4)中均化。将该均化的组织离心洗涤，然后在同一缓冲液中再悬浮，随后在-70℃下贮存备用。
为进行放射性配体结合试验，将以上制备的各等份组织(通常浓度为1-2 mg蛋白质/ml)与溶于缓冲液的各等份[3H]-化合物A混合。该混合液中[3H]-化合物A的最终浓度通常是20 nM。在室温下，将该混合液孵育1小时。然后通过Whatman GF/B玻璃纤维滤膜过滤，从未结合的[3H]-化合物A中分离出与该组织结合的[3H]-化合物A。然后用冰冷的缓冲液快速洗涤滤膜。通过向该滤膜中加入液体闪烁混合液、接着在液体闪烁计数器中计数来测定滤膜上所捕获的与该组织结合的放射活性的量。
为测定[3H]-化合物A的“特异性”结合的量，按以上所述进行平行试验，其中将[3H]-化合物A与组织一起在未标记的化合物A存在下(通常为3μM)孵育。将在该未标记的化合物存在下的[3H]-化合物A的结合量定义为“非特异性”结合。将该量从[3H]-化合物A结合的总量(即在未标记化合物不存在下的结合量)中减去得到[3H]-化合物A与该新部位的“特异性”结合的量。
可以通过在一定浓度范围内的该受试化合物的存在下，将[3H]-化合物A与组织一起孵育来测定受试化合物与新部位结合的亲和力。通过对增加受试化合物的浓度所导致的竞争而引起特异性[3H]-化合物A结合水平的降低作图，用所得到曲线的非线性回归分析来得到化合物亲和力的值，用pKi值表示。
结果
本试验中，pKi值大于6的本发明化合物具有活性。例如：化合物2、3、5、6、8-12、14、15、18、19的pKi值大于7。
2.MEST试验
啮齿动物的最大电休克发作阈值(MEST)试验是用于测定抗惊厥性质的非常敏感的试验1。在该模型中，抗惊厥剂提高电引发的发作阈值而促惊厥剂(proconvulsant)降低该发作闽值。
小鼠模型法
随机将小鼠(雄性幼稚小鼠，Charles River，U.K.CD-1株，25-30g)分成10-20组，按10 ml/kg的剂量，口服或腹膜内给予不同剂量的化合物(0.3-300 mg/kg)或溶媒。然后在给药30或60分钟后，通过角膜电极使小鼠经历单电休克(0.1秒，50 Hz，正弦波形)。根据Dixon和Mood(1948)的“上和下”方法2，测定在特定处理组中，在50％(CC50)小鼠中诱发紧张性发作所要求的平均电流和标准差。用Litchfield和Wilcoxon (1949)的方法3进行溶媒处理和药物处理之间的统计学比较。
对照组动物CC50值一般为14-18 mA。因此，将对照组的第一个动物用16 mA的电流处理。如果未发生紧张性发作，则对下一个小鼠增加电流。如果发生紧张性惊厥，那么则降低电流，按此试验该组中所有的动物。
用Hugo Sachs电恒定电流休克发生仪进行研究，控制所有从0-300 mA休克水平，通常使用2 mA梯度。
结果
将本发明化合物制成甲基纤维素混悬液，以10 mg/kg剂量经口给药，并在给药后1小时测定，结果表明，本发明化合物使发作阈值增加。
大鼠试验模型
用传送稳定电流(0.3秒时间；以5-20 mA梯度从1-300 mA)的Hugo Sachs电刺激仪测定雄性大鼠(Sprague Dawley，80_150 mg，6周龄)的最大电休克发作阈值(下肢紧张性伸展)。该方法与以上提到的小鼠方法相似，详细内容见Upton等4。
计算每一组与对照组相比CC50增加或降低的百分数。
将药物悬浮于1％的甲基纤维素中。
结果
在口服2 mg/kg剂量2h时，实施例2、3、5、6、8和9的化合物分别显示出120％、160％、320％、260％、400％和340％的统计学意义的增加。
参考文献1.Loscher，W.和Schmidt，D.(1988)癫痫研究.，2，145-1812.Dixon，W.J.和Mood，AM.(1948).J.Amer.Stat.Assn.43，109-1263.Litchfield，J.T.和Wilcoxon,F.(1949)．J.Pharmacol.exp.Ther.，96，99-1134.U.Upton，T.P.Blackburn，C.A.Campbell，D.Cooper，M.L.Evans，H.J.Herdon，P.D.King，A.M.Ray，T.O.Stean，W.N．Chan，J.M.Evans和M.Thompson.(1997)B.J.Pharmacol.，121，1679-1686

Claims (11)

1．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
Q是单环或双环芳基或杂芳基环，
R1为氢、C1-6烷基(任选被羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2，
R2为氢或多至三个选自下列的取代基：卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基二吖丙因基(diazirinyl)、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、 C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2、(C1-4烷基)2NCO、(C1-4烷基)NHCO、CONH2、CF3SO2-、C1-6链烯基、C1-6炔基或C1-6羟基烷基；或者-NR3R4其中R3为氢或C1-4烷基，R4为氢、C1-4烷基、甲酰基、- CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或者两个R2一起形成一个碳环，该环是饱和或不饱和的，并且可以未被取代或被OH或=O取代的；以及
X是卤素、任选由苯基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基。
2．根据式(ⅠA)的权利要求1的化合物：
3．根据式(ⅠB)的权利要求1的化合物：
4．根据权利要求1、2或3的化合物，其中：
R1为氢、甲基、乙基、丙基、羟乙基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或甲磺酰基，
R2为氢或一或多个甲基、乙基、正丁基、异丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基甲氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、乙酰氨基、硝基、叠氮基、氰基、溴代、氯代、氟代、碘代、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、异丁酰基、苯甲酰基、碘代苯甲酰基、三氟甲基、全氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙酰基、三氟甲基二吖丙因基、甲磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、二甲基氨磺酰基、CF3SO2；或者两个R2形成苯、环戊烷或环戊酮环；
X是甲基、乙基、氯代、溴代、碘代、氟代、苯乙烯基。
5．根据权利要求1、2或3的化合物，其中：
R1为氢、甲基、甲酰基、羟乙基或三氟乙酰基，
R2为氢或一或多个甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、氰基、溴代、氯代、氟代、碘代、三氟甲基，
X是甲基、乙基、氯代或溴代。
6．式(Ⅰ)化合物选自：N-(8-氯-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-氯-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-溴-2-甲基-1，2，3，4一四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-(2-羟乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲酰基-8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-乙基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-氯-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-苯乙烯基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-苯乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-苯乙烯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(8-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺N-(8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺。
7．制备根据权利要求1-6中任一项的式(Ⅰ)化合物的方法，它包括使式(Ⅱ)化合物：
Figure 9881357000051
其中R1A与式(Ⅰ)中定义的R1相同或者是可以转化为R1的基团，XA与权利要求1中定义的X相同或者是可以转化成X的基团，与式(Ⅲ)化合物反应：
Figure 9881357000061
其中Q与式(Ⅰ)中定义相同，Y是Cl或OH，R2A独立是按式(Ⅰ)中定义的R2或者是可以转化为R2的基团，并且如果需要，可将XA、R1A或R2A基团转化成X、R1或R2，将一种X、R1或R2基团转化成另一种X、R1或R2基团，将盐产物转化成游离碱或另一种药学上可接受的盐，或者将游离碱产物转化成药学上可接受的盐。
8．药用组合物，特别可用于治疗和/或预防焦虑症、躁狂症、抑郁症、恐惧症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与戒除成瘾性物质如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类有关的效应、抗惊厥剂可治疗和/或预防的疾病，如癫痫包括创伤后癫痫，帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它退化性疾病如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为疾病(OCD)、与AIDS有关的神经性缺陷、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、失眠症和嗜眠症)、抽搐(即Geles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、特别是三叉神经痛、神经性疼痛、牙痛、癌症疼痛、由疾病如糖尿病、多发性硬化(MS)和运动神经元疾病的不适当的神经元活性所导致的神经性神经性烦躁(neurodysthesias)、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能失调或肌萎缩性侧索硬化(ALS)，该组合物包含根据权利要求1-6中任一项的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
9．治疗和/或预防下列疾病的方法：焦虑症、躁狂症、抑郁症、恐惧症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与戒除成瘾性物质如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类有关的效应、抗惊厥剂可治疗和/或预防的疾病，如癫痫包括创伤后癫痫，帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它退化性疾病如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为疾病(OCD)、与AIDS有关的神经性缺陷、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、失眠症和嗜眠症)、抽搐(即Geles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、特别是三叉神经痛、神经性疼痛、牙痛、癌症疼痛、由疾病如糖尿病、多发性硬化(MS)和运动神经元疾病的不适当的神经元活性所导致的神经性神经性烦躁、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能失调或肌萎缩性侧索硬化(ALS)，该方法包括给予需要的患者有效量或预防量的根据权利要求1-6中任一项的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
10．应用根据权利要求1-6中任一项的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物制备用于治疗和/或预防下列疾病的药物：焦虑症、躁狂症、抑郁症、恐惧症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与戒除成瘾性物质如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类有关的效应、抗惊厥剂可治疗和/或预防的疾病，如癫痫包括创伤后癫痫，帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它退化性疾病如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为疾病(OCD)、与AIDS有关的神经性缺陷、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、失眠症和嗜眠症)、抽搐(即Geles de laTourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、特别是三叉神经痛、神经性疼痛、牙痛、癌症疼痛、由疾病如糖尿病、多发性硬化(MS)和运动神经元疾病的不适当的神经元活性所导致的神经性神经性烦躁、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能失调或肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
11．用根据权利要求1-6中任一项的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为治疗剂，特别是用于治疗和/或预防下列疾病：焦虑症、躁狂症、抑郁症、恐惧症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与戒除成瘾性物质如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类有关的效应、抗惊厥剂可治疗和/或预防的疾病，如癫痫包括创伤后癫痫，帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它退化性疾病如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为疾病(OCD)、与AIDS有关的神经性缺陷、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、失眠症和嗜眠症)、抽搐(即Geles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、特别是三叉神经痛、神经性疼痛、牙痛、癌症疼痛、由疾病如糖尿病、多发性硬化(MS)和运动神经元疾病的不适当的神经元活性所导致的神经性神经性烦躁、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能失调或肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
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