BG104607A - Заместени изохинолинови производни и използванетоим като антиконвулсанти - Google Patents

Заместени изохинолинови производни и използванетоим като антиконвулсанти Download PDF

Info

Publication number
BG104607A
BG104607A BG104607A BG10460700A BG104607A BG 104607 A BG104607 A BG 104607A BG 104607 A BG104607 A BG 104607A BG 10460700 A BG10460700 A BG 10460700A BG 104607 A BG104607 A BG 104607A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
disorders
tetrahydroisoquinolin
alkyl
methoxy
formula
Prior art date
Application number
BG104607A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Coulton
Roderick Porter
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of BG104607A publication Critical patent/BG104607A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията са полезни за лечение и/или профилактика на безпокойство, мания, депресия, смущения, свързани с паника и/или агресия, смущения, свързанисъс субарахноидална хеморагия или нервен шок, ефекти, свързани с отказване от злоупотреба с различни вещества, като кокаин, никотин, алкохол и бензодиазепини, смущения, които се лекуват и/или предотвратяват с антиконвулсивни средства, като епилепсия, включително следтравматична епилепсия, болест наПаркинсон, психоза, мигрена, церебрална исхемия, болест на Алцхаймер и други дегенеративни заболявания, като хорея на Хънтингтън, шизофрения, маниакални натрапчиви смущения (OCD), неврологични разстройства, свързани със СПИН, смущения в съня, включително смущения в циркадния ритъм, безсъние и нарколепсия, тикове, например синдром на Giles de la Tourette, травматично увреждане на мозъка, звънтене,невралгия, по-специално тригеминална невралгия, невропатична болка, зъбна болка, болка при рак, несъответстваща невронна активност, дължаща се на невродистесия при заболявания като диабет, мултипленасклероза (MS) и моторно невронно заболяване, атаксии, мускулна ригидност (спастично състояние на мускули), дисфункция на темпоромандибуларната става и амиотрофична латерална склероза (ALS). Изобретението се отнася до съединения с формула до техни фармацевтично приемливи соли или техни солвати. Във формулата Q е едноциклен или двуциклен арилов или хетероарилов пръстен, R1 е водород, С1-6 алкил, (по желание заместен с х

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до нови съединения, до метод за тяхното получаване и до използването им като терапевтични средства.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
В US-A-4022900 (Marion) са описани бензамидо-тетрахид роизохинолини с антихипертензивни и съдоразширяващи свойства.
В WO97/48683 (SmithKline Beecham) е казано, че бензамидни съединения с формула (А), дадена по-долу, притежават антиконвулсивно действие, поради което се предполага, че могат да се използват при лечение и/или профилактика на безпокойство, мания и свързани с депресия смущения.
(А) в която пир означават поотделно цели числа от 1 до 4 и (п + р) е от 2 до 5;
R1 е Сь6алкилО-;
R2 е водород, халоген, CFJ, N31 трифлуорометилдиазиринил, CF3,
CF3O-, CF3S-, CF3CO-, С^еадкил, С3.6циклоалкил, С3.6циклоал···· кил-С14алкил-, С16алкилО?, ,‘С1.6&лкилСб-, *С3.6циклоалкилСО-, С3.6циклоалкил-С1.4алкилСО-, фенил, фенокси, бензилокси, бензоил, фенил-С^алкил-, С^алкилв-, С^алкилвО;,-, (С1.4алкил)2NSO2- или (C1.4aAKHA)NHSO2-;
R3 е водород, халоген, NO2, CN, N3, трифлуорометилдиазиринил, С^еалкилО-, С^еалкилв-, С^еалкил, С3.6циклоалкил, С3.6циклоалкил-С^алкил-, С^еалкенил, С^алкинил, CF3CO-, С,.6алкилСО-, С3.6циклоалкилСО-, С3.6циклоалкил-С1.4алкилСО-, фенил, фенокси, бензилокси, бензоил, фенил-Сь4алкил-, или NR5R6, където R5 е водород или С^алкил и R6 е водород, С,.4алкил, -СНО, -СО2С1.4алкил, -СОС^алкил;
R4 е водород, Ст.еалкил, С^алкенил или С^алкинил;
както и съединенията: М-(7-йодо-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-5-ил)-5-бензоил-2-метоксибензамид, И-(7-йодо1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-5-ил)-5-бензоил-2-метоксибензамид, Ν-(5-ηολο-1 ,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-5-бензоил2-метоксибензамид, И-(5-йодо-1 ,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7ил)-2-метокси-4-трифлуорометилдиазиринилбензамид, N-(5-Ho до-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-2-метокси-5-трифлуорометилдиазиринилбензамид, И-(7-йодо-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-5-ил)-2-метокси-5-трифлуорометилдиазиринилбензамид и |М-(8-флуоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-5-ил)-4трет.-бутил-2-метоксибензамид,
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Сега, изненадващо е установено, че тетрахидроизохинолинил-карбоксамидни съединения с формула (I), дадена по-долу, притежават антиконвулсивно действие и се предполага, че могат да се използват при лечение и/или профилактика на безпокойство, мания, депресия, смущения, свързани с паника и/- • ··· · ·A ···· ·«·· • · · «· 3· -····· • · · · · · · ·· • · · · · · · · · ·· • · · * · · · « ·· или агресия, смущения, cfe’fip'SaHH’tbC суб*арЗХноидална хеморагия или нервен шок, ефекти, свързани с отказване от злоупотреба с различни вещества, такива като кокаин, никотин, алкохол и бензодиазепини, смущения, които се лекуват и/или пре дотвратяват с антиконвулсивни средства, такива като епилепсия, включително следтравматична епилепсия, болест на Паркинсон, психоза, мигрена, церебрална исхемия, болест на Алцхаймер и други дегенеративни заболявания, като хорея на Хънтингтън, шизофрения, маниакални натрапчиви смущения (OCD), неврологични разстройства, свързани със СПИН, смущения в съня (включително смущения в циркадния ритъм, безсъние и нарколепсия), тикове (например, синдром на Giles de la Tourette), травматично увреждане на мозъка, звънтене (бучене), невралгия, по-специално тригеминална невралгия, невропатична болка, зъбна болка, болка при рак, несъответстваща невронна активност, дължаща се на невродистесия при заболявания като диабет, мултиплена склероза (MS) и моторно невронно заболяване, атаксии, мускулна ригидност (състояние на спазъм на мускули), дисфункция на темпоромандибуларна става и амиотрофична латерална склероза (ALS).
Изобретението се отнася до съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол:
пръстен в която Q е едноциклен или двуциклен арилов или хетероарилов
R1 водород, ·
,.^λκι/ΓΛ* fHo жблйние ’Заместен с хидрокси или С^далкокси), С^еалкенил, С^еалкинил, С^еалкилСО-, фор мил, CF3CO- или С^6алкил8О2-,
R2 е водород или до три заместителя, избрани от халоген,
NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, трифлуорометилдиазири нил, Ст.еалкил, С^алкенил, С^алкинил, С^еперфлуороалкил, С3 6циклоалкил, Сз.еЦиклоалкил-С^алкил-, С^алкилО-, С^алкилСО-, С3.6циклоалкилО-, С3.6циклоалкилСО-, С3.6циклоалкил-С14-
алкилО-, Сз-еЦиклоалкил-Ст.далкилСО-, фенил, фенокси, бензилокси, бензоил, фенил-С^алкил-, С,.6алкил5-, С^алкилвОг-, (С,_ 4aAKHA)2NSO2-, (C1.4aAKHA)2NHSO2-, (C1.4aAKHA)2NCO-, (С^ал kha)NHCO-, CONH2, CF3SO2, С^алкенил, С^алкинил или С^хидроксиалкил; или -NR3R4, където R3 е водород или С^алкил и
R4 е водород, С^алкил, формил, -СОзС^алкил или -СОСЬ4.
алкил;
или две R2 групи заедно образуват карбоциклен пръстен, който е наситен или ненаситен и е незаместен или заместен с -ОН или =0; и
X е халоген, С^алкокси, С^алкил, С2.6алкенил, по желание заместен с фенил.
Съединенията съгласно изобретението притежават хирални центрове и като такива те могат да съществуват в различни енантиомерни форми, като изобретението включва всяка енантиомерна форма и нейни смеси, включително диастереомери и рацемати. Алкенилови съединения съществуват като геометрични изомери и изобретението обхваща всяка изомерна форма и нейни смеси.
Пръстенната система Q е обикновено по желание заместен фенил или по желание заместен тиофенил. Когато две R2 групи образуват карбоциклен пръстен, това е обикновено 5-7···· · · · · · · · * · · • · п· · · · · • v Q» - · · · · • ··· · · ·· · · · • · · · ♦ · ···· членен пръстен, така че *0* може* да* бъде нафталин или индан, или инданова пръстенна система.
Във формула (I) алкилови групи, включително алкилови групи, които са част от други остатъци, такива като алкокси или ацилов, могат да бъдат с права или с разклонена верига.
Фенилови групи, включително фенилови групи, които са част от други остатъци, в R2 могат по желание да бъдат заместени с един или повече поотделно избрани халоген или С^алкил, Cj.g.
алкокси или С^алкилкарбонил. Подходящи
С3.6циклоалкилови групи са циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова и ци клохексилова. Подходящи хало заместители са флуоро, хлоро, йодо и бромо.
Една подходяща група съединения съгласно изобретението е тази с формула (IA)
и друга подходяща група е тази с формула (IB)
NHCO
R2 (IB)
В подходяща група с формула (I):
R1 е водород, метил, етил, пропил, хидроксиетил, формил, ацетил, трифлуороацетил или метансулфонил;
R2 е водород или един или повече метил, етил, н.-бутил, изопропил, трет.-бутил, фенил, метокси, етокси, изопропокси, ··· ··· ····
н.-бутокси, циклопропилтогетокси; ф’енок£и,*Ъензилокси, амино, ацетиламино, нитро, азидо, циано, бромо, хлоро, флуоро, йодо, ацетил, пропионил, пивалоил, изобутироил, бензоил, йодобензоил, трифлуорометил, перфлуороетил, трифлуорометокси, трифлуороацетил, трифлуорометилдиазиринил, метансулфонил, н.-пропилсулфонил, изопропилсулфонил, диметилсулфамоил, CF 3SO2, или две групи R2 образуват бензенов, циклопентанов или циклопентанонов пръстен;
X е метил, етил, хлоро, бромо, йодо, флуоро, фенилетенил.
В предпочитана група съединения с формула (I):
R1 е водород, метил, хидроксиетил, формил, или трифлуороацетил.
R2 е водород или един или повече метил, етил, изопропил, метокси, етокси, изопропокси, ацетил, пропионил. пивалоил, циано, бромо, хлоро, флуоро, йодо, трифлуорометил:
X е метил, етил, хлоро, или бромо.
В специален клас съединения с формула (I), които са подходящи за използване като механизъм за определяне на проби, R2 групи са фотонеустойчиви , такива като N3. бензоил и трифлуорометилдиазиринил. Освен това, радидиобелязани атоми, такива като ,251, могат да се включат при R, а 3Н може да бъде на подходящи места.
Примери на съединения с формула (I) са: М-(8-хлоро-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7ил)-3-бромо-4-етоксибензамид,
Ν-(8-ΧΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-бромо-4-етоксибензамид,
М-(8-хлоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-бромо-4-етокс и бензамид, • ·« ·
М-(8-хлоро-2-трифлуороацетил-1,2,з’4-тет*рахидроизохинолин-7ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид, 1М-(8-хлоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
М-(8-бромо-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
N-(8-6pOMO-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3трифлуорометилбензамид,
N-(8-6 ром 0-2-м етил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
М-(2,8-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси3-трифлуорометилбензамид, |\Ь(2-(2-хидроксиетил)-8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
Ν-(2-φορΜΜΛ)-8-ΧΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4метокси-3-трифлуорометилбензамид,
М-(8-етил-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
1\1-(8-етил-1 ,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид', ·
М-(8-етил-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокс и-3-т ри флуором етил бензамид,
М-(8-хлоро-2-метансулфонил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-/ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
М-(8-стирил-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4метокси-3-трифлуорометилбензамид хидрохлорид,
М-(8-стирил-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
М-(8-стирил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3трифлуорометилбензамид, • ·· ·
М-(8-бромо-2-трифлуороацетил-1,2,3,*4-тетрахидроизохинолин7-ил)-3-ацетил-4-етоксибензамид,
Ν-(8-6ροινιο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-ацетил-4-етоксибензамид,
Ν-(8-χΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-флуоро-4-метоксибензамид,
Ν-(8-ΧΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-хлоро-4-етоксибензамид,
Ν-(8-ΧΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-бромо-4-метоксибензамид,
Ν-(8-ΧΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-ацетил-4-етоксибензамид,
Ν-(8-ΧΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-ацетил-4-изопропоксибензамид.
При синтезиране тези съединения често се получават в солева форма, такава като хидрохлоридна или трифлуороацетатна и тези соли също са част от изобретението. Такива соли могат да се използват за получаване на фармацевтично приемливи соли. Съединенията и техните соли могат да се получат като солвати, такива като хидрати и те също са част от изобретението.
Горните съединения и техните фармацевтично приемливи соли, по-специално хидрохлоридната и фармацевтично прием ливите солвати, по-специално хидратите, представляват предпочитан аспект на изобретението.
Такива съединения могат да се прилагат към бозайници перорално, парентерално, сублингвално, назално, ректално, локално или трансдермално.
Ефективното количество за лечение на по-горе споменатите смущения зависи от обичайните фактори, такива като ха···· •4» ···· _· Q ·. · • ^ · · рактера и остротата на смущенията, кбЬтб’ подлежат на лечение и теглото на бозайника. Но, стандартна доза обикновено съдържа от 1 до 1000 mg, за предпочитане от 1 до 500 mg, като например количество в границите от 2 до 400 mg, такова като 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 100, 200, 300 и 400 mg от активното вещество. Стандартните дози обикновено се прилагат един или повече пъти дневно, като например 1, 2, 3, 4, 5 или 6 пъти дневно, по-често от 1 до 4 пъти дневно, така че общата дневна доза е нормално в границите, за възрастен с тегло 70 kg, от 1 до 1000 mg, като например от 1 до 500 mg, т.е., в границите от приблизително от 0.01 до 15 mg/kg/дневно, по-често от 0.1 до 6 mg/kg/дневно, като например от 1 до 6 mg/kg/дневно.
До голяма степен се предпочита съединението с формула (I) да се прилага под формата на стандартно дозиран състав, такъв като стандартна орална доза, включително сублингвална. ректална, локална или парентерална (по-специално интравенозна).
Такива състави се приготвят чрез смесване и са съответно пригодени за перорално или парентерално приложение и като такива могат да бъдат във вид на таблетки, капсули, орални течни препарати, прахове, гранули, хапчета за смукане, разтворими прахове, инжекционни и инфузионни разтвори или суспензии, или супозитории. Предпочитат се орално приложимите състави и по-специално формовани орални състави, тъй като те са по-удобни за обща употреба.
Таблетките и капсулите за перорално приложение обикновено са като стандартна (единична) доза и съдържат общоприетите ексципиенти, такива като свързващи вещества, пълнители, разредители, таблетиращи средства, смазващи вещества, дезинтегратори, оцветители, вкусови добавки и умокрящи ве• ···· ·· *··· ·· ·· ·· •-•ΙΓΥ.*···· • · · I Lk · ···· • ····· ····· ··· ··· ···· щества. Таблетките мога‘т*да бъдат с покритие, нанесено по добре известни методи за целта. Подходящи пълнители са целулоза, манитол, лактоза и други подобни агенти. Подходящи дезинтегратори са нишесте, поливинилпиролидон и нишестени производни, такива като нишестен гликолат. Подходящо смазващо вещество е, например, магнезиев стеарат. Подходящи фармацевтично приемливи умокрящи средства са. например натриев лаурилсулфат.
Тези твърди орални състави могат да се приготвят по конвенционалните методи на смесване, напълване, таблетиране или други подобни. Може да се наложи двукратно смесване, за да се разпредели активното вещество в целия състав, като се използват големи количества пълнители. Прилагат се известни операции за тази цел.
Оралните течни препарати могат да бъдат под формата на, например, водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или елексири, или могат да бъдат във вид на сух продукт за разтваряне с вода или с друг подходящ вехикулум преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обичайни добавки, като суспендиращи агенти, например сорбит, сироп, метилцелулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиев стеарат гел или хидрогени рани ядивни мазнини, емулгатори, като например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; неводни вехикулуми (които могат да включват ядивни масла), като например, бадемово масло, фракционирано кокосово масло, мастни естери на глицерин, пропиленгликол или етанол; консерванти, като например метилов или пропилов р-хидроксибензоат или сорбинова киселина и по желание общоприетите вкусови добавки или оцветители. Оралните лекарствени форми включват също кон···· ·· ···· ·· ·· «· · · · · ·
II·-· · · · · • · · · · · · ··· · * · ···· венционални форми със забавено*освобождаване, такива като таблетки или гранули с ентеросолвентно покритие.
За парентерално приложение се приготвят течни стандартни дозирани форми, съдържащи съединението и стерилен вехикулум. Съединението, в зависимост от вехикулума и концентрацията, може да бъде суспендирано или разтворено. Па рентерални разтвори се приготвят нормално чрез разтваряне на съединението във вехикулума и филтърна стерилизация преди напълването в подходяща ампула или флакон и херметизиране. Предпочита се, когато добавки като местни анестезиращи средства, консерванти и буфериращи агенти също се разтворят във вехикулума. За да се повиши стабилността, съставът може да се замрази след напълване във флакона и водата да се отдели вакуумно.
Парентерални суспензии се получават по, по същество, същия начин, с тази разлика, че съединението се суспендира във вехикулума, вместо да се разтваря и се стерилиза като се подлага на действието на етиленоксид преди суспендирането в стерилния флакон. Предпочита се да се включат в състава повърхностноактивно вещество или умокрящ агент, за да се улесни равномерното разпределение на съединението съгласно изобретението.
Съгласно обичайната практика, съставите обикновено се придружават от написани или напечатани указания за използване при съответното лечение.
Или, изобретението по-нататък се отнася и до фармацевтичен състав, който се използва за лечение и/или профилактика на безпокойство, мания, депресия, смущения, свързани с паника и/или агресия, смущения, свързани със субарахноидална хеморагия или нервен шок, ефекти, свързани с отказване от ···· • · злоупотреба с различни • · ··· · ·· •н /-f · · · · •1 ζ* - · · · · •1 · · · · · · « • · · · · · ·· · · · * ·· вещества, такива като кокаин, никотин, алкохол и бензодиазепини, смущения, които се лекуват и/или предотвратяват с антиконвулсивни средства, такива като епилепсия, включително следтравматична епилепсия, болест на Паркинсон, психоза, мигрена, церебрална исхемия, болест на Алцхаймер и други дегенеративни заболявания, като хорея на Хънтингтън, шизофрения, маниакални натрапчиви смущения (OCD), неврологични разстройства, свързани със СПИН, смущения в съня (включително смущения в циркадния ритъм, безсъние и нарколепсия), тикове (например, синдром на Giles de la Tourette), травматично увреждане на мозъка, звънтене (бучене), невралгия, по-специално тригеминална невралгия, невропатична болка, зъбна болка, болка при рак, несъответстваща невронна активност, дължаща се на невродистесия при заболявания като диабет, мултиплена склероза (MS) и моторно невронно заболяване, атаксии, мускулна ригидност (състояние на спазъм на мускули), дисфункция на темпоромандибуларна става и амиотрофична латерална склероза (ALS), който състав съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов солват и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до метод за лечение и/или профилактика на безпокойство, мания, депресия, смущения, свързани с паника и/или агресия, смущения, свързани със субарахноидална хеморагия или нервен шок, ефекти, свързани с отказване от злоупотреба с различни вещества, такива като кокаин, никотин, алкохол и бензодиазепини, смущения, които се лекуват и/или предотвратяват с антиконвулсивни средства, такива като епилепсия, включително следтравматична епилепсия, болест на Паркинсон, психоза, мигрена, церебрална исхемия, • ·· · • · болест на Алцхаймер и други*дегенератив*йи‘Заболявания, като хорея на Хънтингтън, шизофрения, маниакални натрапчиви смущения (OCD), неврологични разстройства, свързани със СПИН, смущения в съня (включително смущения в циркадния ритъм, безсъние и нарколепсия), тикове (например, синдром на Giles de la Tourette), травматично увреждане на мозъка, звънтене (бучене), невралгия, по-специално тригеминална невралгия, невропатична болка, зъбна болка, болка при рак, несъответстваща невронна активност, дължаща се на невродистесия при заболявания като диабет, мултиплена склероза (MS) и моторно невронно заболяване, атаксии, мускулна ригидност (състояние на спазъм на мускули), дисфункция на темпоромандибуларна става и амиотрофична латерална склероза (ALS), който метод включва прилагане към нуждаещия се от това на ефективно или профилактично количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов солват.
Друг аспект на изобретението се отнася до използване на съединение с формула (I) или на негова фармацевтично при
емлива сол или негов солват за производство на лекарство за лечение и/или профилактика на безпокойство, мания, депресия, смущения, свързани с паника и/или агресия, смущения, свър зани със субарахноидална хеморагия или нервен шок, ефекти, свързани с отказване от злоупотреба с различни вещества, такива като кокаин, никотин, алкохол и бензодиазепини, смущения, които се лекуват и/или предотвратяват с антиконвулсивни средства, такива като епилепсия, включително следтравматична епилепсия, болест на Паркинсон, психоза, мигрена, церебрална исхемия, болест на Алцхаймер и други дегенеративни заболявания, като хорея на Хънтингтън, шизофрения, маниакални • ···· ·· >··· *· ·· · - ч 4·- · · · · · • · · · · · · · • ····· ····· • · · ··· ···· натрапчиви смущения (OCDJ, *йеврило*гичнИ разстройства, свързани със СПИН, смущения в съня (включително смущения в циркадния ритъм, безсъние и нарколепсия), тикове (например, синдром на Giles de la Tourette), травматично увреждане на мозъка, звънтене (бучене), невралгия, по-специално тригеминална невралгия, невропатична болка, зъбна болка, болка при рак, несъответстваща невронна активност, дължаща се на невродистесия при заболявания като диабет, мултиплена склероза (MS) и моторно невронно заболяване, атаксии, мускулна ригидност (състояние на спазъм на мускули), дисфункция на темпоромандибуларна става и амиотрофична латерална склероза (ALS).
Друг аспект на изобретението се отнася до използване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов солват като терапевтично средство, по-специално за лечение и/или профилактика на безпокойство, мания, депресия, смущения, свързани с паника и/или агресия, смущения, свързани със субарахноидална хеморагия или нервен шок. ефекти, свързани с отказване от злоупотреба с различни ве
щества, такива като кокаин, никотин, алкохол и бензодиазепини, смущения, които се лекуват и/или предотвратяват с ан тиконвулсивни средства, такива като епилепсия, включително следтравматична епилепсия, болест на Паркинсон. психоза, мигрена, церебрална исхемия, болест на Алцхаймер и други дегенеративни заболявания, като хорея на Хънтингтън, шизоф рения, маниакални натрапчиви смущения (OCD), неврологични разстройства, свързани със СПИН, смущения в съня (включително смущения в циркадния ритъм, безсъние и нарколепсия).
тикове (например, синдром на Giles de la Tourette), травматично увреждане на мозъка, звънтене (бучене), невралгия, поспециално тригеминална невралгия,*невропатична болка, зъбна болка, болка при рак, несъответстваща невронна активност, дължаща се на невродистесия при заболявания като диабет, мултиплена склероза (MS) и моторно невронно заболяване, атаксии, мускулна ригидност (състояние на спазъм на мускули), дисфункция на темпоромандибуларна става и амиотрофична латерална склероза (ALS).
Друг аспект на изобретението е метод за получаване на
съединения с формула (I), който включва взаимодействие на
съединение с формула (II)
R1A^ \νη2
ХА (Н)
в която R'A е R1, както е определен за формула (I) или група, която може да се превърне в R1 и ХА е X, както е определен в претенция 1 или група, която може да се превърне в X със съединение с формула (III)
COY
(lit) в която Q има значенията, дадени за формула (I), Y е CI или ОН и групите R2A са поотделно R2, както е определен за формула (I) или групи, които могат да се превърнат в R2, и когато е необходимо i*pyn*a ХА’ Й1А или Я2А се превръща в група X, R1 или R2, група X, R1 или R2 се превръща в друга група X, R1 или R2, солевият продукт се превръща в свободна основа или друга фармацевтично приемлива сол, или свободната основа се превръща във фармацевтично приемлива сол.
Могат да се приложат обичайните условия за кондензация на амини с карбоксилни киселини или техни активни производни, такива като киселинни хлориди. Така например, амидите и киселините могат да реагират в присъствието на смес от етил(диметиламинопропил)карбодиимид/хидроксибензотриазол в подходящ разтворител, такъв като диметилформамид, а амини и киселинни хлориди могат да си взаимодействат в подходящ разтворител, като етилацетат или дихлорометан, по желание в присъствието на основа, като триетиламин.
Реакцията на съединение с формула (III), което е киселинен хлорид (Y = CI), обикновено води до образуване на хидрохлоридната сол на съединението с формула (I). Хидрохлоридните соли могат също да се получат чрез пропускане на хлороводород-газ през разтвор на свободната основа или чрез добавяне на разтвор на HCI в етер.
Превръщания на група R1A или R2A в група R1 или R2 обикновено се проявяват, когато е необходима защитна група при горната реакция на свързване или при получаването на реагентите по методите, описани по-долу. Междинно превръщане на една R1 или R2 група в друга обикновено настъпва, когато едно съединение с формула (I) се използва като междинен прекурсор на друго съединение с формула (I) или когато е по-лесно се • · · · въвежда по-сложен или реактйвоспособен*за’местител в края на синтезната схема.
Съединения с формула (II) могат да се получат от нитротетрахидроизохинолин с формула (IV)
no2 (IV) чрез взаимодействие със съединение R1AZ, където Z е отцепваща се група, такава като халоген по-специално йодо или тозилат, за да се получи междинното съединение с формула (V)
което може да се хидрогенира, например като се използва или калаен(Н) хлорид и HCI, или водород и катализатор паладий/активен въглен, за да се получи амино-тетрахидроизохинолин с формула (II).
Когато желаната група R’A е метилова, съединението с формула (IV) може да взаимодейства и с мравчена киселина и формалдехид, за да се въведе N-метиловата група.
Нитро-тетрахидроизохинолинът с формула (IV), в който ХА е водород, може да се получи чрез хидролиза на 2-трифлуороацетил-7-нитро-тетрахидроизохинолин, получен чрез взаимодействие на М-(нитрофенил)етил-трифлуороацетамид и параформалдехид при киселинни условия, като се използва процедурата на Stokker, Tet. Lett., 1996, 37, 5453. М-(нитрофенил)• · · · ······ ·· ·· ·· · ·1 Q · · · · · • · “ · I Ο · · · · · • ····· ····· ··· ··· ···· етил-трифлуороацетамиди‘*могат *да*ce получат от лесно достъпни продукти чрез взаимодействие на трифлуороцетен анхидрид с лутидин и нитрофенетиламин хидрохлорид, както е илюстрирано в описанията, дадени по-долу.
Съединения с формула (II) могат да се получат също от съответния амино-изохинолин (или неговия нитро-аналог) с формула (VI)
в която RN е NH2 или NO2 чрез взаимодействие със съединение RlAZ, в което Z е отцепваща се група, такава като халоген и по-специално йодо или тозилат, за да се получи междинно съединение с формула (VII)
което може да се редуцира, например с натриев борохидрид или да се хидрогенира, например с водород и катализатор паладий/активен въглен, за да се получи тетрахидроизохинолин с формула (II). Когато съединението с формула (VII) се замести с нитро-изохинолин, нитрогрупата се превръща в аминогрупа в етапа на хидрогениране.
Когато желаната група R1 е водород, азотът в тетрахидроизохинолина или изохинолина е за предпочитане защитен, как·· ·· ·· · ·· · ····.
• · · 4 Λ · · · · · • · · '· I 9 Ί» ·· ·· ♦ ··· · · · · · · · ····· ·· · · · · · το е прието, преди етапа на свързване, в който се получава карбоксамидът с формула (I), като например с трет.-бутоксикарбонил или трифлуороацетил. Защитата може да бъде снета от съединението при стандартни условия, например с използване на трифлуороцетна киселина/метиленхлорид или на калиев карбонат във воден метанол.
Амино/нитро-изохинолини с формула (VI) и използваните реагенти са търговски продукти или могат да се получат от на, миращи се на пазара продукти като се използват конвенционалните методи, описани в литературата.
Заместителят ХА може да бъде група X, която вече присъства в изходни продукти, които се продават на пазара и които могат да се използват в по-горе Описаните процедури. Когато заместителят ХА е група, която може да се превърне в X, тогава X може да се въведе по време на всяка от процедурите, описани по-горе, като например чрез обичайно заместване в ароматния пръстен на съединения с формули (IV), (V) или (VII).
Най-оптималния вариант е заместителят X като халоген да се въведе в съединение с формула (II), в което ХА е водород.
Т ака
например
X като халоген може да се включи чрез взаимодействие с хало-сукцинимид както е показано в описанията, по-долу. Съгласно друг пример X като алкил може да се въведе чрез взаимодействие на съединение с формула (II), която X е бромо, с алкилстанат, както е показано в описанията и примерите по-долу. Съединението с формула (II), в което X е бромо, може да се получи чрез халогениране на амино-тетрахидроизохинолин с формула (II), в която ХА е водород с NBS, като и тази процедура е илюстрирана в описанията, дадени по-долу.
Съединения с формула (III) могат да се получат чрез понататъшно заместване на намиращи се на пазара бензоена ки·· ···· ·· ·· • о · ···· • “ еС U· “ · · · · · • · · ·· · · · · · ·· ··· ···· ··· ·· · ·· ·· селина или производни на *тйофенка‘рбоксил’на киселина, като се приложат обичайните методи или чрез окисление на съот ветните заместени бензилови алкохоли. Алтернативно, бензое ните киселини могат да се получат от съответно заместени феноли, като например чрез получаване на ацетата, превръ щане в ацетофенон и след това в желаната киселина. Примери
за такива методи са документирани в WO 98/41507 и WO 98/41508.
Когато гореописаните междинни съединения са нови съединения, те също представляват част от изобретението.
Получаването на съединенията съгласно изобретението е илюстрирано по-нататък със следващите Описания и Примери. Полезността на съединенията съгласно изобретението е показана чрез фармакологични данни след примерите.
Описание 1 М-2-(4-нитрофенил)етил-трифлуороацетамид
Разтвор на трифлуороцетен анхидрид (10.6 ml) в дихлорометан (100 ml) се накапва, при разбъркване, към разтвор на 2.6-лутидин (17.44 ml) и 4-нитрофенетиламин хидрохлорид (15.2 д; 75 mmol) при 0°С. Сместа се разбърква при 253С в продължение на една нощ под азот и след това се промива с разредена лимонена киселина (х2) и солна луга и се суши над натриев сулфат. Продуктът в органичната фаза дава съединението, посочено в заглавието, D1, във вид на бледожълто твърдо вещество (19.04 д).
Описание 2
7-нитро-1,2,3,4-тетрахидро-2-трифлуороацетилизохи нолин ···· • · ····
Съединението D1 (2.26 g; 9.15 mmol) и параформалдехид (0.45 g; 14.4 mmol) в оцетна киселина (10 ml) и конц сярна киселина (15 ml) се разбъркват при 25°С в продължение на 20 часа, съгласно метода на G.E. Stokker., Tet. Lett., 1996, 37, 5453. След обработване се получава съединението, посочено в заглавието, D2, във вид на бяло твърдо вещество (2.17 д).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 3.10 (2Н, m), 3.92 (2Н, m), 4.85 + 4.92 (2Н, 2xs), 7.38 (1Н, t), 8.10 (2Н, m); m/z (El): 274 (M + ).
Описание 3
7-нитро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
Съединението D2 (17.22 д; 63 mmol) се хидролизира при стайна температура като се използва разтвор на калиев карбонат (46.6 д) в 10% воден метанол (660 ml). След обработване с дихлорометан се получава съединението, посочено в загла вието (11 д).
Описание 4
7-амино -1,2,3,4-тетрахидро-2-трифлуороацетили зохинолин
7-нитросъединението D2 (0.99 д; 3.6 mmol) се хидрогенира в етанол (50 ml) над 10% паладий върху въглен (450 mg) при атмосферно налягане в продължение на 4 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през слой от Celite, а изпаряване във вакуум дава съединението, посочено в заглавието, като бяло твърдо вещество (840 mg).
Ή ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 2.84 (2Н, t), 3.23 (2Н, br s), 3.82 (2Н,
m), 4.66 (2Н, d, ограничена ротация около С-1), 6.47 (1Н, т),
6.57 (1Н, т), 6.96 (1Н, т).
• · · · ··
·· ·
Описание 5
7-амино-8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-трифлуороацетилизохинолин
Към разтвор на амина D3 (1.00 д) в ацетонитрил (20 ml) се добавя N-хлоросукцинимид (0.60 д) и разтворът се разбърква при стайна температура 6 дни. Разтворът се разрежда с етилацетат, промива се с вода и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, като разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на колонна хроматография (силикагел, дихлорометан, след това 2% метанол/дихлорометан), като се получава 7-амино-8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро-2трифлуороацетилизохинолин (0.72 д), във вид на бледожълто твърдо вещество.
1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 2.85 (2Н, m), 3.83 (2Н, dt, ограничена амидна ротация), 4.76 (2Н, s), 6.68 (1Н, т), и 6.89 (1Н, т).
Описание 6 7-амино-8-бромо-1,2,3,4-тетрахидро-2-трифлуороацетилизохинолин
Съединението, посочено в заглавието (0.27 д) се получава от амина D3 (0.24 д) и N-бромосукцинимид (0.20 д) съгласно метода, описан в Описание 5.
1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 2.85 (2Н, m), 3.76-3.87 (2Н, m, ограничена амидна ротация), 4.72 (2Н, d, дължащ се на ограничена амидна ротация), 6.68 (1Н, т), и 6.93 (1Н, т).
Получаване 1
З-бромо-4-етоксибензоена киселина
I iT'tr->r. nWi.Q!·*, l,iiii 111111111,1 in TLin...... i .............ι,ιι^,.ζ,,η-,,η·.^,.........................шап..*, ···· ♦· ···· ft· ·· • ft · · · ft ft ft ft ft * · ·οο · · · · · • · r e^s> -· · · · · · ft ft ft ··· ft ft ft ft • ·· · · ·· · · · ··
Към разтвор на 4-етоксибензоена киселина (3.6 д, 0.022 mol) в хлороформ (60 ml) се накапва бром (1.13 ml, 0.022 mol) в хлороформ (20 ml). След разбъркване една нощ при стайна температура, утайката се отфилтрува и се суши като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (DMSO-D6) δ: 1.45 (ЗН, t, J = 7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2 Hz).
• n
Получаване 2 4-метокси-З-трифлуорометилбензоена киселина
Метилов естер на З-бромо-4-етоксибензоена киселина (1.4 д: 5.4 mmol) в диметилформамид (25 ml) и толуен (8 ml) се обработва с калиев трифлуороацетат (1.53 д; 10.1 mmol) и меден(1) йодид (2.1 д, 10.9 mmol). Сместа се загрява до 170°С с отстраняване на вода (Дийн-Старк) и след това се нагрява при 155°С една нощ. Сместа се оставя да се охлади, излива се в етер и вода и се филтрува през кизелгур. Органичният слой се ф суши над натриев сулфат и се концентрира във вакуум като се получава кафяво твърдо вещество. Хроматография върху Kieselgel 60 с 1:1 етер/бензин дава твърдо вещество, което се хидролизира в 1:1 метанолен:воден натриев хидроксид (50 ml) при 50°С. Продуктът се обработва и се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (1 д).
1Н ЯМР (DMSO-D6) δ: 3.78 (ЗН, s), 7.18 (1Н, d, J = 9 Hz). 7.90 (1H, d, J = 2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2.9 Hz), 12.70-13.10 (1H, br, обменен).
·♦♦· ·· ···· • · ·· ········ ···-.>····· • · ·- ·>4 -· · · · · · • · · · · · · · · · ····· ·· · · · ··
Получаване 3 4-метокси-З-трифлуорометилбензоилхлорид
Съединението, посочено в заглавието се получава от 4метокси-3-трифлуорометилбензоена киселина при взаимодействие с оксалилхлорид и диметилформамид в хлороформ при стайна температура [D. Levin, Chem. Br., 1977, 20], след вано от вакуумно изпарение.
Получаване 4
3-хлоро-4-етоксибензоена киселина 1Н ЯМР (DMSO-D6) δ: 1.39 (ЗН, t, J = 7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7 Hz), 7.87 (2H, m).
Получаване 5
Метил З-бромо-4-изопропоксибензоат
Метил З-бромо-4-хидроксибензоат (2.5 g, 10.8 mmol) в диметилформамид (35 ml) се обработва с калиев карбонат (3.0 д, 21.6 mmol) и 2-йодопропан (2.76 д, 21.6 mmol), след което се разбърква при 25°С в продължение на 48 часа. След обработване с етилацетат се получава съединението, посочено в заглавието (3.0 д).
Ή ЯМР (250 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (6Н, d, J = 7 Hz), 3.89 (ЗН, s), 4.66 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2 Hz).
Получаване 6
Метил З-ацетил-4-изопропоксибензоат
Бромоестерът P5 (2.5 g, 8.3 mmol) в сух диоксан (30 ml) се обработва с (1-етоксивинил)-трибутилкалай (3.58 д, 9.9 mmol) и след това с тетракистрифенилфосфин паладий(О) (0.48 д, 0.4
I • ·♦·· ·· *··· ·· ·· ·· · · · ····· • · ··· · « · · • · · ·Ο £3 · · · · ·· • · · ” “· · · ·· ··· 99 99 9 9999 mmol) и се нагрява при 1ОО°С в продължение на 18 часа. След охлаждане, сместа се подкиселява, добавя се вода и се екстрахира в етилацетат като се получава оцветено масло (5.6 д). След флашхроматография върху Kieselgel 60 [хексан до 20% етилацетат/хексан] се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто масло (2.3 д).
Получаване 7
З-ацетил-4-изопропоксибензоена киселина
След осапунване на естера Р6 (2.3 д) се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 1.48 (6Н, d, J = 7 Hz), 2.63 (ЗН, s). 4.80 (1Н, m), 7.00 (1Н, d, J = 8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.2 Hz). 8.46 (1H, d, J = 2 Hz).
Получаване 8
З-ацетил-4-етоксибензоена киселина
Получава се по аналогичен начин на този, описан при Получаване 6 и 7.
Ή ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 1.53 (ЗН, t, J = 7 Hz), 2.65 (ЗН, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 8.19 (1H, dd. J = 8.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2 Hz).
Пример 1
1М-(8-хлоро-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-бромо-4-етоксибензамид
Към разтвор на амин D4 (0.28 д) в тетрахидрофуран (5 ml), съдържащ триетиламин (0.21 ml), се добавя З-бромо-4-етоксибензоилхлорид (0.37 д) в тетрахидрофуран (7 ml). Сместа се
разбърква една нощ, разД6‘ля*се между етилацетат и вода и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, след това градиентно ацетат/хексан) и след обединяване на съответните фракции се получава съединението, посочено в заглавието (0.31 д), във вид на безцветно твърдо вещество.
1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 1.26 (ЗН, t), 2.98 (2Н, m), 3.85 (2Н, dt, ограничена амидна ротация), 4.11 (2Н, q), 4.80 (2Н, d, дължащ се на ограничена амидна ротация), 6.98 (1Н, d), 7.18 (1Н, ΐ), 7.84 (1Н, dd), 8.14 (1Н, d), 8.28 (1Н, т) и 8.39 (1Н, d); m/z (API): 507 (МН + ; 100%).
Пример 2
I
Ν-(8-χΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-бромо4-етоксибензамид
Разтвор на И-(8-хлоро-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-бромо-4-етоксибензамид (0.28 д) в метанол/вода (5 ml 9:1) се обработва с калиев карбонат (0.38 д) и се разбърква 12 часа. Сместа се разрежда с дихлорометан и се промива с вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира (силикагел, дихлорометан/метанол/амоняк до 9:1:0.1 елуент), като се получава съединението, посочено в заглавието (0.18 д), във вид на безцветно твърдо вещество.
1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 1.52 (ЗН, t), 2.79 (2Н, t), 3.11 (2Н, t),
4.04 (2Н, s), 4.20 (2Н, q), 6.96 (1Н, d, J = 6Hz), 7.09 (1Н, dd, J =
8.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.5, 2Hz), 8.13 (1H, d, J = 2Hz), 8.268.29 (2H, m); m/z (API): 409, 411 (MH + ; 100%).
Пример 3 • ·
М-(8-хлоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)З-бромо-4-етоксибензамид
Разтвор на 1М-(8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7ил)-3-бромо-4-етоксибензамид (0.12 д) в 37% воден формалдехид (0.63 ml) и мравчена киселина (0.34 ml) се разбърква при 80°С в продължение на 3 часа. Добавя се твърд натриев хидроксид, за да неутрализира разтвора и водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Събраните органични екстракти се
сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.11 д).
1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 1.52 (ЗН, t), 2.52 (ЗН, s), 2.68 (2Н, t), 2.93 (2Н, t), 3.61 (2Н, S). 4.18 (2Н, q), 6.96 (1Н, d, J = 6Hz). 7.10 (1Н, dd, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.5, 2Hz), 8.13 (1H. d, J = 2Hz), 8.25-8.28 (2H, m); m/z (API): 423, 425 (MH; 100%).
Пример 4 М-(8-хлоро-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ид)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид
Съединението, посочено в заглавието (0.32 д). се получава от амин D4 (0.28 д) и 4-метокси-З-трифлуорометилбензоилхлорид (0.33 д) съгласно процедурата, дадена в Пример 1. 1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 2.99 (2Н, m), 3.85 (2Н, dt, ограничена амидна ротация), 4.81 (2Н, d, дължащ се на ограничена амидна ротация), 7.12-7.21 (2Н, т), 8.08 (1Н, d), 8.16 (1Н, s), 8.28-8.40 (2Н, т); m/z (API): 481 (МН + ; 100%).
• · · ·
Пример 5
N-( 8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-и д)-4-метокси-3-трифлуорометилбензам и д
Съединението, посочено в заглавието (0.05 д), се получава от М-(8-хлоро-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.29 д) съгласно процедурата, дадена в Пример 2.
1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 2.79 (2Н, t), 3.11 (2Н, t), 4.00 (ЗН, s), , 4.05 (2Н, s), 7.11 (2Н, t), 8.09 (1Н, d), 8.16 (1Н, s), 8.26 (1Н, d) и 8.31 (1Н, br, s); m/z (API): 385 (МН + ; 100%).
©
Пример 6 М-(8-хлоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)4-метокси-3-трифлуорометилбензам и д
Съединението, посочено в заглавието (0.13 д), се получава от Ν-(8-χΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.19 д) съгласно процедурата, дадена в Пример 3.
Ή ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 2.53 (ЗН, s), 2.68 (2Н, t), 2.92 (2Н, t), © 3.61 (2Н, s), 4.00 (ЗН, S), 7.12 (2Н, d), 8.09 (1Н, d), 8.15 (1Н, s),
8.26 (1Н, d) и 8.29 (1Н, br, s); m/z (API): 385 (ΜΗ; 100%).
Пример 7 М-(8-бромо-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид
Съединението, посочено в заглавието (0.32 д), се получава от амин D5 (0.22 д) и 4-метокси-З-трифлуорометилбензоилхлорид (0.22 д) съгласно процедурата, дадена в Пример 1.
lu^aWi
Ή ЯМР (250 MHz, CDCI3) ’δ: 2.94-3*.01 (2Η*,* гтГ), 3.82-3.93 (2Η, m, ограничена амидна ротация), 4.01 (ЗН, s), 4.78 (2Н, d, дължащ се на ограничена амидна ротация), 6.95 (1Н, d), 7.14 (1Н, d), 8.04 (1Н, d), 8.18 (1Н, s), 8.36 (1Н, d) и 8.39 (1Н, s); m/z (API): 524, 526 (МН + ; 100%).
Пример 8
N-(8-6poMO-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-мет, окси-3-трифлуорометилбензамид
Съединението, посочено в заглавието (0.12 д), се получава от И-(8-бромо-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.24 д) съгласно процедурата, дадена в Пример 2.
1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 2.79 (2Н, t), 3.11 (2Н, t), 4.00 (5Н, s).
7.13 (2Н, dd), 8.10 (1Н, dd, J = 2.3 и 8.7 Hz), 8.18 (1H. d, J = 2.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.5 Hz) и 8.38 (1H, s): m/z (API) 429, 431 (MH*; 100%).
Пример 9 М-(8-бромо-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)4-метокси-З-трифлуорометилбензамид
Съединението, посочено в заглавието (0.08 д), се получава от N-(8-6poMO-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.09 д) съгласно процедурата, дадена в Пример 3.
1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 2.53 (ЗН, s), 2.67 (2Н, t), 2.94 (2Н, t),
3.59 (2Н, s), 4.00 (ЗН, s), 7.15 (2Н, t), 8.11 (1 Н, dd), 8.18 (1Н, d).
8.25 (1Н, d, J = 8.5 Hz) и 8.37 (1Н, s): m/z (API) 443, 445 (ΜΗ*;
100%).
Пример 1 Ο ····
• ·
М-(2,8-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4метокси-3-трифлуорометилбензамид
a) М-(8-бромо-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.25 д) се смесва с литиев хлорид (0.06 д), тетраметилкалай (0.08 ml) и бис(трифенилфосфин)паладиев(П) хлорид (0.025 д) в диметилформамид (5 ml) и сместа се затопля до 100°С в продължение на 24 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, филтрува се (слой Celite) и филтратът се подлага на колонна хроматография (силикагел, диетилетер - елуент) като се получава М-(8-метил-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.16 д).
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 2.31 (ЗН, т), 2.95-2.99 (2Н, т), 3.81-3.90 (2Н. т), 4.07 (ЗН, s), 4.70, 4.73 (2Н, s, появява се като 2 синглета поради ограничената ротация), 7.04-7.12 (2Н, т), 7.41-7.47 (1Н, т), 7.63 (1Н, br. S), 8.08-8.11 (2Н, т); m/z (АРГ): 461 (МН~).
b) Разбърква се 1\1-(8-метил-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.15 д) в метанол:21\1 натриев хидроксид (15 ml 2:1) при стайна температура в продължение на 1 час. Добавя се 2М солна киселина (4.5 ml) и разтворителят (10 ml) се отстранява при понижено налягане. Остатъчният разтворител се екстрахира с дихлорометан, органичната фаза се промива със солна луга, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава И-(8-метил-1,2,3,4тетрах и д рои зохи-нол и н-7-ил)-4-метокси-3-три флуоро метилбензамид (0.08 д).
···· 1Н ЯМР (CDCI3) δ: 2.31 (3H,’fn), ?.Ο7 (ЗК s)’, 2.80 (2Н, t), 3.09 (2Н, t), 3.95 (2Н, s), 3.98 (ЗН, s), 6.98 (1Н, d), 7.32 (1Н, s), 7.69 (1Н, br.s.), 8.07-8.10 (2Н, m); m/z (АРГ): 365 (МН + ).
с) Съединението, посочено в заглавието (0.03 д) се получава от 1М-(8-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-З-трифлуорометилбензамид (0.08 д) съгласно метода, даден в Пример 3.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 2.01 (ЗН, s), 2.48 (ЗН, s), 2.68 (2Н, t), 2.95 (2Н, t), 3.48 (2Н, S), 3.99 (ЗН, s), 7.00 (1Н, d), 7.09 (1Н, d), 7.30 (1Н,
d), 7.92 (1Н, br.s.), 8.08 (1Н, br.s.), 8.11 (1Н, br.s.); m/z (АРГ): 379 (МН + ).
Пример 11 М-(2-(2-хидроксиетил)-8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид
а) Смес от Ν-(8-χΛθρο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)4-метокси-З-трифлуорометилбензамид (0.192 д) и 2-бромоеток-си-трет.-бутилдиметилсилан (0.24 д) се събира с диметилформамид и се затопля до 80°С в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, остатъкът се разтваря в дихлорометан и се промива с наситен натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на колонна хроматография (силикагел, амоняк/метанол/дихлорометан, смеси като елуент) като се получава И-(2-(2-трет.-бутилдиметилсилоксиетил)-8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометил бензамид (0.09 д).
···· ·· ·· • · ·· • · ·· • · ··
b) М-(2-(2-трет.-бутиЛЯи1\йетиХскГлоксМет*йл)-8-хлоро-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.09 д) в тетрахидрофуран (10 ml) се обработва с тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (1М, 0.16 ml) при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с вода, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на колонна хроматография (силикагел, амоняк/метанол/дихлорометан, смеси като елуент) като се получава съединението, посочено в заглавието (0.04 д).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 2.80 (4Н, m), 2.91 (2Н, m), 3.73 (2Н, s), 3.75 (2Н, ΐ), 3.99 (ЗН, s), 7.11 (2Н, dd), 8.07 (1Н, dd), 8.16 (1Н, d), 8.25 (1Н. d) и 8.32 (1Н, br.s.); m/z (АРГ): 429 (МН + ).
Пример 12
N-( 2-формил-8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид
Добавя се анхидрид на мравчена киселина (0.21 д) към N(8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.15 д) и диметиламинопиридин (0.05 д) в дихлорометан. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се охлажда бързо с добавяне на воден натриев хидрогенкарбонат (20 ml). Органичната фаза се отделя и се промива със солна луга, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на колонна хроматография (силикагел, амоняк/метанол/дихлорометан, смеси като елуент) като се получава съединението, посочено в заглавието (0.10 д).
• · · · 1Н ЯМР (d6-DMSO, 353°К)**5:**3.79**и 2.90 |£H’,*t, ротамери), 3.68 (2Н, т), 3.99 (ЗН, s), 4.55 и 4.62 (2Н, s, ротамери), 7.23 (1Н, d), 7.39 (1Н, d), 7.44 (1Н, d), 8.21, 8.27, 8.32 (ЗН, s), 10.20 (1Н, s); m/z (API + ): 413 (МН + ).
Пример 13 М-(8-етил-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид
1М-(8-бромо-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.525 д).
w литиев хлорид (0.127 д), тетраетилкалай (0.47 д) и бис(трифенилфосфин)паладиев(Н) хлорид (0.04 д) се смесват с диметилформамид (10 ml) и сместа се разбърква под аргон при 120°С в продължение на 20 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, остатъкът се разтваря в дихлорометан и се филтрува през Celite. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се подлага на колонна хроматография (силикагел, етилацетат/хексан смеси) като се получава съединението, посочено в заглавието (0.18 д) във вид масло.
© 1Н ЯМР (CDCI3) δ: 1.24 (ЗН, t), 2.66 (2Н, т), 3.84 (2Н, т). 4.00 (ЗН, s), 4.77 и 4.82 (2Н, s, ротамери), 7.10 (2Н, т), 7.62 (2Н, т), 8.08 (2Н, т); m/z (АРГ): 475 (МН + ).
Пример 14
N-( 8-етил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси3-трифлуорометидбензамид
И-(8-етил-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.157 д) се разтваря в метанол/вода (5 : 16 ml), добавя се калиев карбонат (0.228 д) и сместа се разбърква една нощ. Сместа се разделя
между дихлорометан и воХй,*0рга*ни4ната**фа’за се отделя и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на колонна хроматография (силикагел, амоняк/метанол/дихлороматен, смеси като елуент), при което се получава съединението, посочено в заглавието (0.97 д).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 1.15 (ЗН, t), 2.57 (2Н, q), 2.82 (2Н, t), 3.10 (2Н, t), 3.99 (ЗН, s), 4.04 (2Н, s), 7.00 (1Н, d), 7.10 (1Н, d), 7.49 (1Н, d), 7.62 (1Н, br. s.), 8.05-8.10 (2Н, m); m/z (АРГ): 379 (МН + ).
Пример 1 5 w М-(8-етил-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4м етокси-3-трифлуорометилб е н зами д
Съединението, посочено в заглавието (0.08 д), се получава от И-(8-етил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.08 д) съгласно метода, даден в Пример 3.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 1.17 (ЗН, t), 2.56 (ЗН, s), 2.57 (2Н, q), 2.68 (2Н. t), 2.95 (2Н, т), 3.61 (2Н, S), 3.99 (ЗН, s), 7.04 (1Н, d). 7.10 (1Н, d), 7.51 (1Н, d), 7.59 (1Н, s), 8.04-8.09 (2Н, т); m/z (API ): 393 © (МНЦ.
Пример 1 6
М-(8-хлоро-2-метансулфонил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид
Ν-(8-χΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохино-лин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.193 д) в дихлорометан (10 ml), съдържащ триетиламин (0.055 ml), се обработва с метансулфонилхлорид (0.063 д) и сместа се разбърква в продължение на 48 часа. Добавя се вода и органичната фаза се отделя, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се • ·
обработва с диетилетер, ’ήρΗ’κοβΎο ’се пблучава съединението, посочено в заглавието (0.19 д).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 2.91 (ЗН, s), 3.00 (2Н, t), 3.56 (2Н, t), 4.01 (2Н, s), 4.48 (2Н, s), 7.13 (1Н, d), 7.23 (1Н, d), 8.08 (1 Н, dd), 8.16 (1Н, s.), 8.29 (1Н, S), 8.35 (1Н, d); m/z (APR): 463 (МН + ).
Пример 17 М-(8-стирил-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид
Смес от 1М-(8-бромо-2-трифлуороацетил-1,2,3.4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.525 д), паладиев диацетат (0.011 д), трис(о-толил)фосфин (0.03 д), триетиламин (0.15 д) и стирен (0.16 д) се смесват в ацетонитрил и сместа се загрява до температурата на кипене в продължение на 23 часа. Сместа се охлажда, разделя се между дихлорометан/вода, органичната фаза се отделя и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на колонна хроматография (силикагел, етилацетат/хексан смеси като елуент), като се получава съединението, посочено в заглавието (0.46 д).
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 2.99 (2Н, т), 3.85 (2Н, т), 3.93, 4.01 (ЗН. s, ротамери), 4.75 (2Н, т), 6.81-7.26 (4Н, т), 7.39-7.53 (ЗН, т), 7.92-8.40 (4Н, т); m/z (APR): 549 (МН + ).
Пример 18 М-(8-стирил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-племето кси-3-трифлуо ром етилбен за мид
Съединението, посочено в заглавието (0.08 д). се получава от И-(8-стирил-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохи-
··· ··· ···· нолин-7-ил)-4-метокси-3-трйфЛуорОмЬтилб*ен1?амид (0.439 g) съгласно метода, даден в Пример 2.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 2.83 (2Н, t), 3.12 (2Н, t), 3.93 (ЗН, s), 3.99 (2Н, S), 6.77 (1Н, d), 6.94 (1Н, d), 7.00 (1Н, s), 7.11 (1Н, d), 7.30-7.50 (5Н, т), 7.93-7.99 (2Н, т), 8.16 (1Н, d), 8.26 (1Н, s); m/z (APR): 453 (МН + ).
Пример 19
М-(8-стирил-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)4-метокси-З-трифлуорометилбензамид хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието (0.033 д), се получава от И-(8-стирил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид (0.068 д) съгласно метода, даден в Пример 3. Свободната основа се превръща в хидрохлоридната сол чрез обработване на метанолен разтвор с излишък от етерна HCI.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 2.46 (ЗН, s), 2.66 (2Н, t), 2.95 (2Н, t), 3.52 (2Н, s), 3.93 (ЗН, S), 6.79 (1Н, d), 6.95 (1Н, d), 7.00 (1Н, s). 7.14 (1Н, d), 7.35-7.53 (5Н, т), 7.93-7.98 (2Н, т), 8.20 (1 Н, d), 8.25 (1Н, s); m/z (APR): 467 (ΜΗ*).
Следващите примерни съединения се получават като се използват методите, описани в горните Описания, Получавания и Примери.
Пример 20
М-(8-бромо-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-ацетил-4-етоксибензамид 1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 1.54 (ЗН, t, J = 7 Hz), 2.68 (ЗН, s),
2.98 (2H, m), 3.87 (2H, m, ограничена амидна ротация), 4.25 (2Н, ···· q, J = 7 Hz), 4.80 (2H, brJ,:,7:05 (14,*’d, J=Vhz), 7.19 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.10 (1H, dd, J = 8.2 Hz), 8.22-8.36 (2H, m) и 8.32 (1H, m); m/z (API): 537, 535 (MNa+; 100%), (MH + ; 10%).
' Пример 21
М-(8-бромо-1,2,3,4-тетрахидроизохи-нолин-7-ил)-3ацетил-4-етоксибензамид 1H ЯМР (250 MHz, d6DMSO) δ: 1.46 (ЗН, t, J = 7 Hz), 2.60 (ЗН, s), _ 2.73 (2H, t), 2.93 (2H, t), 3.82 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8.26 (2H, s), 9.95 (1H, s); m/z (API): 419, 417 (MH + ; 100%).
Пример 22
1Ч-(8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-флуоро-4-метоксибензамид 1H ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 2.79 (2Η, t), 3.11 (2H, t), 3.97 (ЗН, s). 4.05 (2H, s), 7.09 (2H, m), 7.68 (2H, m), 8.28 (2H, m); m/z (API): 335.1 (MH + ; 100%).
Пример 23
N-( 8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил) -3-хлоро4-етоксибензамид
Ή ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 1.51 (ЗН, t, J = 7 Hz), 2.78 (2H, t). 3.10 (2H, t), 4.03 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.06 (1H, d), 7.77 (1H, dd, J = 8.2 Hz), 7.94 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.31 (1H, d); m/z (API): 365.1 (MH + ; 100%).
Пример 24
Ν-(8-ΧΛθρο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-бромо4-метоксибензамид
ЯМР (250
• · (2Н,
s), 3.94 (ЗН, S), 7.10 (1Н, d, J = 8 Hz), 7.22-7.32 (2Н, m), 8.02 (1Н, dd, J = 8,2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2 Hz), 9.98 (1H, s); m/z (API): 397, 395 (MH + ; 100%).
Пример 25
Ν-(8-ΧΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-ацетид4-етоксибензамид 1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 1.54 (ЗН, t, J = 7 Hz), 2.68 (ЗН, s), ^2.80 (2Н, t), 3.12 (2Н, t), 4.05 (2Н, s), 4.24 (2Н, q. J = 7 Hz), 7.07 φ (2H, m), 8.11 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8.25 (2H, m), 8.37 (1H, s); m/z (API): 373.2 (MH + ; 100%).
Пример 26
Ν-(8-χΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин - 7-ил) -3-ацетил4-изопропоксибензамид
Ή ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 1.46 (6Н, d, J = 7 Hz), 2.66 (ЗН, s). 2.78 (2H, t), 3.10 (2H, t), 4.04 (2H, s), 4.80 (1H, Sep, J = 7 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8.21 (1H, d. J = 8 φ Hz), 8.24 (1H, d, J = 2 Hz), 8.39 (1H, s); m/z (API): 409 (MNa~:
100%), 387 (MH + ; 18%).
ФАРМАКОЛОГИЧНИ РЕЗУЛТАТИ
1. Метод за определяне на свързване
В WO92/22293 (SmithKline Beecham) са описани съединения, които имат антиконвусивно действие, включително, между другото, съединението транс-( + )-6-ацетил-45-(4-флуоробензоиламино)-3,4-дихидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-ЗН-ол (оттук нататък се споменава като съединение А). Установено е, че съединенията, описани в WO 92/22293, се свързват с нов ре····
Ah ···· ·· ·· ·· · - ·39 -····· • · •'“'’Ч · ···· • · · · 9 9 9 9 ·99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 цептор, който може да сеТГоА^чи’ότ *гъкаА* нй* предния мозък на плъх, както е описано в WO 96/18650 (SmithKline Beecham).
Изследван е афинитетът на опитни съединения към новия клетъчен рецептор както следва по-долу.
Метод
Цялото количество тъкан от преден мозък е получено от плъхове. Най-напред тъканта се хомогенизира в буфер (обикновено 50 mM Tris/HCI, pH 7.4). Хомогенизираната тъкан се промива чрез центрофугиране и повторно суспендиране в същия буфер, след което се съхранява при -70°С до използването.
За да се проведе опит на свързване с белязан лиганд. проби от приготвената по-горе тъкан (обикновено с концентрация 1-2 mg протеин/ml) се смесват с проби от [ЗН]-съединение А, разтворени в буфер. Крайната концентрация на [ЗН]-съединение А в сместа е обикновено 20 пМ. Сместа се инкубира при стайна температура 1 час. След това, свързаното с тъканта [ЗН]-съединение А се отделя от несвързаното [ЗН]-съединение А чрез филтруване през филтри от стъклено влакно Whatman GF/В. Филтрите се измиват бързо с ледено-студен буфер. Радиоактивно свързаното количество с тъканта, уловено върху филтрите, се измерва чрез добавяне на течен сцинтилационен бульон към филтрите, следвано от броене в течен сцинтилационен брояч.
За да се определи степента на „специфично “ свързване на [ЗН]-съединение А, се провеждат успоредни опити, както погоре, в които [ЗН]-съединение А и тъкан се инкубират заедно в присъствието на небелязано съединение А (обикновено 3ιιΜ).
Количеството свързано [ЗН]-съединение А, запазващо се в tattuktTnjiii
присъствието на това неб^Ля^аноЧвъЪдин^ни^ се определя като „неспецифично“ свързване. Това количество се изважда от общото количество на свързано [ЗН]-съединение А (т.е., което присъства в отсъствие на небелязано съединение), за да се по лучи степента на „специфично“ свързване на [ЗН]-съединение А с новото място (новия сайт).
Афинитетът на свързването на опитни съединения с новото място може да се определи чрез инкубиране на [ЗН]-съединение А заедно с тъкан в присъствието на различни концентрации в определен интервал от съединението, което трябва да се изследва. Понижаването на степента на специфично свързване на [ЗН]-съединение А в резултат на конкуренция чрез по вишаване концентрациите на съединението при опита се представя графично и се използва нелинеен регресионен анализ на получената крива, за да се определи афинитета на съединението като се използва pKi стойност.
Резултати
Активни са съединения съгласно изобретението, които в този опит имат pKi стойности по-високи от 6. Така например, съединенията от примери 2, 3, 5, 6, 8-12, 14, 15, 18, 19 имат pKi стойности по-високи от 7.
2. MESTTECT
Тестът за праг на максимален електрошоков удар (MEST) при плъхове е особено чувствителен за откриване на потенциални антиконвулсивни свойства1. При този модел, антиконвулсивните средства повишават прага по отношение на индуцирани от електрически ток удари, докато проконвулсанти понижават ударния праг.
• ·4·· Mj 9999 ···· ·« · -· 4 4 - · · · ·· • · · 4 · · · · · • ··· 9 9 9 9 9 9 9
Метод за модел при мишки** *”* ·” ”
Мишки (обикновени, мъжки, Charles River, U.K. CD-1 щам, 25-30 g) произволно (на принципа на случайността) се отделят в групи по 10-20 и се дозират перорално или интраперитонеално с обемна доза 10 ml/kg с различни дози от съединение (0.3 - 300 mg/kg) или с вехикулум. След това, мишките се подлагат на 30-тата или 60-тата минута след дозирането на единичен електрошок (0.1 sec, 50 Hz, синусоидна вълна), приложен през корнеални електроди. Средният ток и стандартната грешка, необходими за индуциране на тоничен удар в 50% (СС50) от мишките в дадена третирана група се определят чрез метод на налучкването („up and down“) на Dixon и Mood (1948)2. Статис тически сравнения между групите, третирани с вехикулум и с лекарство, се правят като се използва метода на Litchfield и Wilcoxon (1949)3.
При контролните животни СС50 е обикновено 14-18 mA. Или. първото животно в контролната група е подложено на ток 16 mA. Ако не последва тоничен удар, токът се усилва за следващата мишка. Ако се получи тонична конвулсия, тогава токът се намалява и така, докато всички животни в групата се тестват.
Изследванията се провеждат като се използва шоков ге нератор с постоянен ток на Hugo Sachs Electronic и се прилагат общо регулируем контрол на степента на шока от 0 до 300 mA и стъпала от 2 mA.
Резултати
Съединения съгласно изобретението, приложени орално под формата на суспензия в метилцелулоза в доза 10 mg/kg и • ···· /М ···· ·· ·· • · · - tf “····· • · · · · ···· • ····· ····· изследвани един час след*доз*ир*ането пок*а‘зв’ат повишение на ударния праг.
Метод за модел при плъхове
Прагът на максимални (тонично протягане на задния крайник) електрошокови удари при мъжки плъхове (Sprague Dawley, 80-150 g, на 6 седмици) се определя с помощта на стимулатора на Hugo Sachs Electronik, който подава постоянен ток (0.3 sec времетраене; от 1-300 mA, на стъпала от 5-20 mA). Процедурата е подобна на тази, дадена по-горе за мишки, а подробности за нея са публикувани от Upton et al.4
Изчислява се процентното повишаване или намаляване на СС50 за всяка група в сравнение с контролата.
Лекарствата са суспендирани в 1% метилцелулоза. Резултати
При перорално дозиране 2 mg/kg, на втория час съединенията от примери 2, 3, 5, 6, 8 и 9 показват статистически значими повишения от 120%, 160%, 320%, 260%, 400% и 340%, съответно.
Цитирана литература
1. Loscher, W. and Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181
2. Dixon, W.J. and Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126
3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99-113
4. N Upton, T.P.Blackburn, C.A.Campbell, D.Cooper, M.L.Evans, H.J.Herdon, P.D.King, A.M.Ray, T.O.Steam, W.N.Chan, J.M. Evans and M.Thompson. (1997). B.J. Pharmacol., 121, 16791686

Claims (11)

  1. ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, или техен солват:
    NHCO
    R2 (I) ф в която Q е едноциклен или двуциклен арилов или хетероарилов мил, no2,
    НИЛ, пръстен,
    R1 водород, С^алкил (по желание заместен с хидрокси или С14алкокси), С^алкенил, С^алкинил, Сь6алкилСО-, форCF3CO- или С^алкилвОг-,
    R2 е водород или до три заместителя, избрани от халоген, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, трифлуорометилдиазириС^алкил, С^алкенил, С^алкинил, С^еперфлуороалкил, С3.
    6циклоалкил, Сз^циклоалкил-С^алкил-, Сг6алкилО-, С,.6алкилС0-, С3.6циклоалкилО-, С3.6циклоалкилСО-, С3.6циклоалкил-С1.4алкилО-, Сз еЦиклоалкил-С^алкилСО-, фенил, фенокси, бензилокси, бензоил, фенил-С^алкил-, С^алкилЗ-, С^алкилвОз-, (С,. 4aAKHA)2NSO2-, (C1.4aAKHA)2NHSO2-, (С1.4алкил)2НСО-, (С,.4алkha)NHCO-, CONH2, CF3SO2, С,.6алкенил, С^алкинил или С16хидроксиалкил; или -NR3R4, където R3 е водород или С^алкил и
    R4 е водород, С^алкил, формил, -СО2С1.4алкил или -СОС14.
    алкил;
    е наситен или ненаситен и е незаместен или заместен с -ОН или =0; и или две R2 групи заедно образуват карбоциклен пръстен, който
    X е халоген, • · · · · · ·
    С**6а*лкил;’С2*’6алкенил, по желание заместен с фенил.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1 с формула (IA) (IA) _
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 с формула (IB)
  4. 4.
    Съединения съгласно претенция
    1, 2 или 3, в които
    R1 е водород, метил, етил, пропил, хидроксиетил, формил.
    ацетил, трифлуороацетил или метансулфонил;
    R2 е водород или един, или повече метил, етил, н.-бутил, изопропил, трет.-бутил, фенил, метокси, етокси, изопропокси, н.-бутокси, циклопропилметокси, фенокси, бензилокси, амино.
    ацетиламино, нитро, азидо, циано, бромо, хлоро, флуоро, йодо, ацетил, пропионил, пивалоил, изобутироил, бензоил, йодобензоил, трифлуорометил, перфлуороетил, трифлуорометокси, трифлуороацетил, трифлуорометилдиазиринил, метансулфонил, н.пропилсулфонил, изопропилсулфонил, диметилсулфамоил, CF 3SO2;
    или две групи R2 образуват бензенов, циклопентанов или циклопентанонов пръстен;
    X е метил, етил, хлоро, бромо, йодо, флуоро, фенилетенил.
  5. 5. Съединения съгласно претенция 1, 2 или 3, в които • · · ·
    R1 е водород, метил,*’йи*Дрок‘ди0тил,’формил, или трифлуороацетил,
    R2 е водород или един, или повече метил, етил, изопропил, метокси, етокси, изопропокси, ацетил, пропионил, пивалоил, циано, бромо, хлоро, флуоро, йодо, трифлуорометил;
    X е метил, етил, хлоро, или бромо.
  6. 6. Съединения с формула (I), избрани от: М-(8-хлоро-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7ил)-3-бромо-4-етокси бензамид,
    Ν-(8-ΧΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-бромо-4-етоксибензамид,
    Ν-(8-ΧΛορο-2-ΜβτπΛ-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-бромо-4-етоксибензамид,
    И-(8-хлоро-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
    Ν-(8-χΛορο-2-ΜβτπΛ-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
    М-(8-бромо-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
  7. 7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
    И-(8-бромо-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3трифлуорометилбензамид,
    Ν-(8-6ροΜθ-2-ΜβτπΛ-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
    М-(2,8-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси3-трифлуорометилбензамид,
    М-(2-(2-хидроксиетил)-8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
    ГЧ-(2-формил)-8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4метокси-3-трифлуором етил бензамид, • · • · • · • · * ·· · • · · · · · · · ♦ · · ·: .· -:46 -.· • · · · · · • ♦ · · · ·
    М-(8-етил-2-трифлуороацеЧйл*-1,2,2Г,4-’тетрахидроизохинолин-7 ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
    Ν-(8-θτηλ-1 ,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
    Ν-(8-θτι/ιλ-2-μθτηλ-1 ,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
    1\1-(8-хлоро-2-метансулфонил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
    М-(8-стирил-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин7-ил)-4-метокси-3-трифлуорометилбензамид,
    М-(8-стирил-1 ^.ЗД-тетрахидроизохинолин^-ил^-метокси-Зтрифлуорометилбензамид,
    М-(8-стирил-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-4метокси-3-трифлуорометилбензамид хидрохлорид,
    М-(8-бромо-2-трифлуороацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин7-ил)-3-ацетил-4-етоксибензамид,
    N-(8-6p0M0-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-ацетил-4-етоксибензамид,
    Ν-(8-χΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-флуоро-4-метоксибензамид,
    Ν-(8-ΧΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-хлоро-4-етоксибензамид,
    Ν-(8-ΧΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-бромо-4-метоксибензамид,
    Ν-(8-χΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-ацетил-4-етоксибензамид,
    Ν-(8-ΧΛορο-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-3-ацетил-4-изопропоксибензамид.
    7. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно всяка претенция от 1 до 6, характеризиращ се с това, че • ·♦♦· · · ···· · · · · ·· · .· ΛV . · · · · · • · · “τ ♦ · · · · · ··· · · · · · · · включва взаимодействие на съединение с*формула (II) в която R1A е R1, както е определен за формула (I) или група, която може да се превърне в R1 _ и ХА е X, както е определен в претенция 1 или група, която може да се превърне в X, със съединение с формула (III)
    COY (III)
    R2A в която Q има значенията, дадени за формула (I), Y е CI или ОН и групите R2A са поотделно R2, както е определен за формула (I) или групи, които могат да се превърнат в R2, и когато е необходимо група ХА, R1A или R2A се превръща в група X, R1 или R2, група X, R’ или R2 се превръща в друга група X, R1 или R2, солевият продукт се превръща в свободна основа или друга фармацевтично приемлива сол, или свободната основа се превръща във фармацевтично приемлива сол.
  8. 8. Фармацевтичен състав, по-специално предназначен за лечение и/или профилактика на безпокойство, мания, депресия, смущения, свързани с паника и/или агресия, смущения, свързани със субарахноидална «к-еморагия· илй*»нервен шок, ефекти, свързани с отказване от злоупотреба с различни вещества, такива като кокаин, ни-котин, алкохол и бензодиазепини, смущения, които се лекуват и/или предотвратяват с антиконвулсивни средства, такива като епилепсия, включително следтравматична епилепсия, болест на Паркинсон, психоза, мигрена, церебрална исхемия, болест на Алцхаймер и други дегенеративни заболявания, като хорея на Хънтингтън, шизофрения, маниакални натрапчиви смущения (OCD), неврологични разстройства, свързани със СПИН, смущения в съня (включително смущения в циркадния ритъм, безсъние и нарколепсия), тикове (например, синдром на Giles de la Tourette), травматично увреждане на мозъка, звънтене (бучене), невралгия, по специално тригеминална невралгия, невропатична болка, зъбна болка, болка при рак, несъответстваща невронна активност, дължаща се на невродистесия при заболявания като диабет, мултиплена склероза (MS) и моторно невронно заболяване, атаксии, мускулна ригидност (спастично състояние на мускулите), дисфункция на темпоромандибуларна става и амиотрофична латерална склероза (ALS), характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I) съгласно всяка претенция от
    1 до 6 или негова фармацевтично приемлива сол или негов солват и фармацевтично приемлив носител.
  9. 9. Метод за лечение и/или профилактика на безпокойство, мания, депресия, смущения, свързани с паника и/или агресия, смущения, свързани със субарахноидална хеморагия или нервен шок, ефекти, свързани с отказване от злоупотреба с различни вещества, такива като кокаин, никотин, алкохол и бензодиазепини, смущения, които се лекуват и/или предотвратяват с антиконвулсивни средства, такива като епилепсия, включително следтравматична епиле’псия, болест на Паркинсон, психоза, мигрена, церебрална исхемия, болест на Алцхаймер и други дегенеративни заболявания, като хорея на Хънтингтън, шизофрения, маниакални натрапчиви смущения (OCD), неврологични разстройства, свързани със СПИН, смущения в съня (включително смущения в циркадния ритъм, безсъние и нарколепсия), тикове (например, синдром на Giles de la Tourette), травма тично увреждане на мозъка, звънтене (бучене) невралгия, поспециално тригеминална невралгия, невропатична болка, зъбна болка, болка при рак, несъответстваща невронна активност, дължаща се на невродистесия при заболявания като диабет, мултиплена склероза (MS) и моторно невронно заболяване, атаксии, мускулна ригидност (спастично състояние на мускулите), дисфункция на темпоромандибуларна става и амиотрофична латерална склероза (ALS), характеризиращ се с това, че включва прилагане към нуждаещия се от това на ефективно или профилактично количество от съединение с формула (I) съглас но всяка претенция от 1 до 6, или на негова фармацевтично приемлива сол или на негов солват.
  10. 10. Използване на съединение с формула (I) съгласно всяка претенция от 1 до 6 или на негова фармацевтично приемлива сол или на негов солват за производство на лекарство за лечение и/или профилактика на безпокойство, мания, депресия, смущения, свързани с паника и/или агресия, смущения, свързани със субарахноидална хеморагия или нервен шок, ефекти, свързани с отказване от злоупотреба с различни вещества, такива като кокаин, никотин, алкохол и бензодиазепини, смущения, които се лекуват и/или предотвратяват с антиконвулсивни средства, такива като епилепсия, включително следтравматична епилепсия, болест на Паркинсон, психоза, мигрена, цереб- ··· ··· ···· рална исхемия, болест на*А*лС1*кай10Гер* и другкГдегенеративни заболявания, като хорея на Хънтингтън, шизофрения, маниакални натрапчиви смущения (OCD), неврологични разстройства, свързани със СПИН, смущения в съня (включително смущения в циркадния ритъм, безсъние и нарколепсия), тикове (например, синдром на Giles de la Tourette), травматично увреждане на мозъка, звънтене (бучене), невралгия, по-специално тригеминална невралгия, невропатична болка, зъбна болка, болка при рак, несъответстваща невронна активност, дължаща се на невродистесия при заболявания като диабет, мултиплена склероза (MS) и моторно невронно заболяване, атаксии, мускулна ригидност (състояние на спазъм на мускули), дисфункция на темпоромандибуларна става и амиотрофична латерална склероза (ALS).
  11. 11. Използване на съединение с формула (I) съгласно всяка претенция от 1 до 6 или на негова фармацевтично приемлива сол или на негов солват като терапевтично средство, по-специално за лечение и/или профилактика на безпокойство, мания, депресия, смущения, свързани с паника и/или агресия, смущения, свързани със субарахноидална хеморагия или нервен шок, ефекти, свързани с отказване от злоупотреба с различни вещества, такива като кокаин, никотин, алкохол и бензодиазепини, смущения, които се лекуват и/или предотвратяват с антиконвулсивни средства, такива като епилепсия, включително следтравматична епилепсия, болест на Паркинсон, психоза, мигрена, церебрална исхемия, болест на Алцхаймер и други дегенеративни заболявания, като хорея на Хънтингтън, шизофрения, маниакални натрапчиви смущения (OCD), неврологични разстройства, свързани със СПИН, смущения в съня (включително смущения в циркадния ритъм, безсъние и нарколепсия), шм тикове (например, синдрбм на Giles* de la To'urette), травматично увреждане на мозъка, звънтене (бучене), невралгия, поспециално тригеминална невралгия, невропатична болка, зъбна болка, болка при рак, несъответстваща невронна активност, дължаща се на невродистесия при заболявания като диабет, мултиплена склероза (MS) и моторно невронно заболяване, атаксии, мускулна ригидност (състояние на спазъм на мускули), дисфункция на темпоромандибуларна става и амиотрофична латерална склероза (ALS).
BG104607A 1997-12-17 2000-07-13 Заместени изохинолинови производни и използванетоим като антиконвулсанти BG104607A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9726695.1A GB9726695D0 (en) 1997-12-17 1997-12-17 Novel compounds
PCT/GB1998/003785 WO1999031068A1 (en) 1997-12-17 1998-12-16 Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104607A true BG104607A (bg) 2001-02-28

Family

ID=10823780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104607A BG104607A (bg) 1997-12-17 2000-07-13 Заместени изохинолинови производни и използванетоим като антиконвулсанти

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6248754B1 (bg)
EP (1) EP1042296B1 (bg)
JP (1) JP2002508360A (bg)
KR (1) KR20010033194A (bg)
CN (1) CN1125052C (bg)
AP (1) AP2000001832A0 (bg)
AR (1) AR014942A1 (bg)
AT (1) ATE260258T1 (bg)
AU (1) AU744451B2 (bg)
BG (1) BG104607A (bg)
BR (1) BR9813642A (bg)
CA (1) CA2315079A1 (bg)
CO (1) CO5080731A1 (bg)
DE (1) DE69821988T2 (bg)
EA (1) EA200000657A1 (bg)
ES (1) ES2216333T3 (bg)
GB (1) GB9726695D0 (bg)
HU (2) HUP0000987A3 (bg)
ID (1) ID24810A (bg)
IL (1) IL136382A0 (bg)
MA (1) MA26583A1 (bg)
NO (1) NO315649B1 (bg)
NZ (1) NZ504706A (bg)
OA (1) OA11526A (bg)
PE (1) PE20000006A1 (bg)
PL (1) PL341222A1 (bg)
SK (1) SK9142000A3 (bg)
TR (1) TR200001791T2 (bg)
WO (1) WO1999031068A1 (bg)
ZA (1) ZA9811503B (bg)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010016657A1 (en) * 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
EP1023269A4 (en) * 1997-09-30 2001-06-27 Molecular Design Int BETA3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
GB9915589D0 (en) * 1999-07-02 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2001042224A1 (en) * 1999-12-09 2001-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
US7173032B2 (en) 2001-09-21 2007-02-06 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
GB0619176D0 (en) * 2006-09-29 2006-11-08 Lectus Therapeutics Ltd Ion channel modulators & uses thereof
TWI459947B (zh) 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
BR9709906A (pt) 1996-06-17 1999-08-10 Smithkline Beecham Plc Derivados de benzamida substituídos e o uso dos mesmos como anticonvulsivantes
TR199902283T2 (xx) 1997-03-18 1999-12-21 Smithkline Beecham P.L.C. �kame edilmi� izokuinolin t�revleri ve bunlar�n antikonvulsant olarak kullan�m�.

Also Published As

Publication number Publication date
GB9726695D0 (en) 1998-02-18
DE69821988T2 (de) 2005-01-05
BR9813642A (pt) 2000-10-17
AU1572499A (en) 1999-07-05
ATE260258T1 (de) 2004-03-15
CN1125052C (zh) 2003-10-22
AP2000001832A0 (en) 2000-06-30
NO20003142D0 (no) 2000-06-16
OA11526A (en) 2004-02-09
HUP0000987A2 (hu) 2000-09-28
DE69821988D1 (de) 2004-04-01
HUP0004663A3 (en) 2002-10-28
NZ504706A (en) 2002-11-26
ES2216333T3 (es) 2004-10-16
AR014942A1 (es) 2001-04-11
TR200001791T2 (tr) 2000-12-21
ID24810A (id) 2000-08-24
WO1999031068A1 (en) 1999-06-24
KR20010033194A (ko) 2001-04-25
EP1042296B1 (en) 2004-02-25
CO5080731A1 (es) 2001-09-25
PL341222A1 (en) 2001-03-26
EA200000657A1 (ru) 2000-12-25
JP2002508360A (ja) 2002-03-19
MA26583A1 (fr) 2004-12-20
IL136382A0 (en) 2001-06-14
CN1284946A (zh) 2001-02-21
EP1042296A1 (en) 2000-10-11
AU744451B2 (en) 2002-02-21
SK9142000A3 (en) 2000-11-07
PE20000006A1 (es) 2000-03-01
US6248754B1 (en) 2001-06-19
HUP0004663A2 (hu) 2001-05-28
NO20003142L (no) 2000-06-16
NO315649B1 (no) 2003-10-06
CA2315079A1 (en) 1999-06-24
HUP0000987A3 (en) 2000-10-30
ZA9811503B (en) 2000-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3690423B2 (ja) 置換イソキノリン誘導体およびその抗痙攣薬としての使用
US6110934A (en) Substituted benzamide derivatives and their use as anticonvulsants
BG104607A (bg) Заместени изохинолинови производни и използванетоим като антиконвулсанти
JP2007145862A (ja) 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣剤としてのその使用
JP2001521026A (ja) 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣薬としての使用
US6277861B1 (en) Anti-convulsant isoquinolyl-benzamide derivatives
JP2001523678A (ja) イソキノリン誘導体およびその治療用途
KR20010072262A (ko) 삼환식 카르복스아미드
JP2002522529A (ja) 置換イソキノリン誘導体およびその抗痙攣剤としての使用
MXPA99008583A (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
CZ20002221A3 (cs) Substituované deriváty isochinolinu a jejich použití jako antikonvulziva
JP2001508402A (ja) 置換ベンズアミド誘導体およびそれらの抗痙攣薬としての使用
KR20000016715A (ko) 치환된 벤즈아미드 유도체 및 항경련제로서의그의 용도ㅔ
CZ326299A3 (cs) Antikonvulsivní isochinolylbenzamidové deriváty
MXPA99008627A (en) Anti-convulsant isoquinolyl-benzamide derivatives