CZ326299A3 - Antikonvulsivní isochinolylbenzamidové deriváty - Google Patents

Abstract

Jsou popsány isochinolylbenzamidové deriváty obecného vzorce I, ve kterémjednotlivé substituenty mají specifické významy, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, farmaceutické prostředky s ohsahem takových sloučenin, způsob léčby a/nebo profylaxe, využívající uvedené isochinolylbezamidové deriváty obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceutické prostředky sjejich obsahem, dáleje popsáno použití těchto sloučenin k výrobě léčiva,jakož i způsob přípravy isochinolylbenzamidových derivátů obecného vzorce I reakcí derivátu isochinolinu s derivátem bezoylchloridu nebo kyseliny benzoové. Popsané sloučeniny nacházejí použití k léčbě a k profylaxi předevšímepilepsie, a takéjiných chorob uvedených v popise.

Description

Antikonvulživní is.ochinolylbenzamidové deriváty

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových sloučenin, způsobu jejich přípravy a jejich využití jako léčivých látek.

Dosavadní stav techniky

US patent 4022900 (Marion) popisuje benzamidotetrahydroisochinoliny mající antihypertenzivní a vazodilatační vlastnosti.

WO 97/48683 (SmithKline Beecham), v době podání této přihlášky dosud nepublikováno, popisuje, že benzamidové sloučeniny obecného vzorce (A) uvedeného níže mají antikonvulzní účinky, a jsou proto' považovány za vhodné k léčbě

	a/nebo prevenci úzkosti, mánie a příbuzných depresivních ruch.
	^<CH2)n\ r4-n - (CH2)px	li			q2:
s	l		·(
i ' *4 A-	ve kterém			-	·
1	n a p jsou nezávislá celá	čísla	od 1 do	4 a	(n+p) je
	: - - -od 2 do '5, ;			.. .

R¹ je alkyl-O-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

R² je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, azidoskupina, trifluoromethyldiazirinylová skupina, skupina vzorce CF₃~, skupina vzorce CF₃O-,skupina vzorce CF₃S-, skupina vzorce CF₃CO-, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alky10- skupina s 1 až 6 atomy _(j uhlíku, alkyl-CO-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alky- . Jí lové části, cykloalkyl-CO- skupina s 3 až 6 atomy uhlí_: ku v cykloalkylová části, cyklóalkylalkyl-CO-skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylová skupina, feno' xyskupina, benzyloxyskupina, benzoylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylS-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- ’ skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)₂NSO₂-skupina s až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo alkyl- . ’ ť

-NHSO₂-skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; | • ₄ . ·' ‘ ' . ' ' · ‘ 1

R^J , je atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyano- · ’ skupina, azidoskupina, difluormethyldiazirinylová sku- ý pina, alkyl-O-skupina·. s 1 až 6 atomy uhlíku, alky1-S-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy J.

uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atomy uh- j líku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina j vzorce CF₃CO-, alkyl-CO-skupina s 1. až . 6 atomy uhlíku _t 1 v alkyíové části, cykloalkyl-CO-skupina s 3 až' 6 atomy , 1 uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkyl-CO-skupiná s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části • «

a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoylová skupina., fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupina vzorce -NR⁵R⁶, «

ve které R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a ^ς R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina -s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina vzorce CH0-, -C0₂-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkiny lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

- j

Podstata vynálezu Nyní bylo překvapivě nalezeno, že karboxamidové sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce (I) mají antikonvulzní účinky a jsou. proto považovány za užitečně v léčbě a/nebo prevenci úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním,krváce* ním nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek,, jako jsou kokain, nikotin, alkohol * a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonova . choroba, psychóza, migréna, mozková ischémie, Alzheimerova / ; choroba a jiných degenerativních chorob jako Huntingdonovy ¹ : v chorey, schizofrenie, obsedantně kompulsivních poruch (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch

spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), úrazových poškození mozku, tinitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie trojklanného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávné neuronální aktivity vedoucí k neurodisthesiím u nemocí jako diabetes, roztroušená sklerosa (MS) a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti (spasticity), poruch funkce temporomandibulárního zkloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS).

Proto tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl:

ve kterém

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku), alkenylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, formyl, skupina vzorce CFgCO- nebo alkyl-SO₂-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku?

í Rr ·: 3 e .atom . vodíku nebo až tři .substituenty vybrané, yy i c?,7 z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce CF₃O—, skupiny vzorce CF₃S-, • 4 skupiny vzorce CF₃CO-, trifluormethyldiazirinylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkeny lové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-O-skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku, cycloalkyl-CO-skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkyl-O-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkyl-CO-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až. 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylové skupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylové skupiny, fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)₂~ -NSC^-skupiny s 1 až. 4 atomy· uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHSO₂-skupiny_: s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkyl)₂NCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupiny vzorce CONH₂~; nebo skupina vzorce -NR⁵R⁶, '···.' ve které R⁵ je atom vodíku nebo alkyiová skupina s. 1 až 4 atomy uhlíku a .

•R⁶ je.-atom -.vodíku,- alkyiová skupina s 1 až 4 atomy uhlíků, formylová skupina, -C0₂-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO—alkylová skupina s 1 • · · · · · • · · · · ·· • ··· • · « 9 · · · · · « · · « • ···· 99 99 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

nebo dvě R² skupiny spolu tvořící karbocyklický kruh, který je nasycen nebo nenasycen a nesubstituován nebo substituován hydroxylovou skupinou nebo oxoskupinou;

a dvě skupiny R³ a dvě skupiny R⁴ jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvě skupiny R³ anebo dvě skupiny R⁴ dohromady tvoří spiroalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, za předpokladu, že alespoň jedna skupina R³ a R⁴ není atom vodíku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou typické isochinolylkaroxamidy, zvláště pak (tetrahydroisochinol-7-yl)-karboxamidy. Karboxamidovou část může představovat benzamid. Jestliže dvě skupiny R² tvoří karbocyklický kruh, jedná se typicky o 5— až 7-členný kruh a karboxamidovou částí může být naftalenkárboxamid nebo indankarboxamid či indanonkarboxamid.

V obecném vzorci (I) alkylové skupiny, včetně alkylevých skupin, které jsou součástí jiných částí, jako alkoxyskupiny či acylové skupiny, mohou být řetězce přímé i rozvětvené. Fenylové skupiny, včetně fenylových skupin, které f*. . · jsou součástí jiných částí, mohou být popřípadě na R² substituovány jednou nebo vícekrát nezávisle vybranými substituenty zvolenými z atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyškupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo al· kylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové čás- -· ti. Vhodné cykloalkylové skupiny _;s '3' až 6 atomy uhlíku zahr- 333b nují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu. Vhodné halogeM • · · ··

nové substituenty zahrnují atomy fluoru, chloru, jodu a bromu . ·

Mělo by se ocenit, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují chirální centra a jako takové mohou existovat v různých enantiomerních formách, předkládaný vynález se vztahuje na každou jejich enantomerní formu a jejich směsi, včetně diastereoisomerů a racemátů.

Jednou ze vhodných skupin sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (IA)

(IA) ve kterém·

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou sl až 4 atomy uhlíku), alkenylová skupina s 1. až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina ,s 1 až 6 atomy uhlíku, formylová skupina, alkyl-CO-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-SO₂-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina vzorce CFgCO-; *

R²² je alkyl-O-skupina- sl· až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl-O- * ^: ' · skupina , s 1 až 6.atomy uhlíkunebo cykloalkylalkyl-O^:

-skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

R je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, azidoskupina, trifluormethyldiazirinylová skupina, perfluoralkylová skupina s.1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce CF₃O-, skupina vzorce CF₃S-,;skupina vzorce CF₃CO-, alkylová skupina s 1 až 6 .atomy;uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová. skupina s 3 až 6 atomy uhlíků v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku, v alkylové části, alkyl-O-skupina s i až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,·cykloalkyl-CO-skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkyl-CO-skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoylová skupina, fenylaikylová skupina s 1 až. 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S-skupina s .1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-skupina s 1 až 6 atomy, uhlíku, (alkyl)₂NSO₂-skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové. části nebo alkyl-NHSO₂-skupina s i až 4 atomy uhlíku, (alkyl)₂NCO-skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,. alkyl-NHCO-skupina s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce . CONH₂-;

R²⁴ je atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, trifluormethyldiazirinylová skupina, alkyl-O-skupina s 1-až 6 atomy uhlíku, alkyl-S-skupina s 1 až 6-atomy uhlíku, alkylová ·': A ; skupina.s 1 a.ž 6 atomy uhlíku/ cykloalkylové skupina + •i·/.· ^; se 3. až 6 atomy .uhlíku, čykloalkylalkylová skupina se až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylová skupina

s l až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce CF₃CO-, alkyl-CO-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cycloalkyl-CO-skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkyl-CO-skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy ..uhlíku v alkylové části, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupina vzorce -NR⁵R⁶, ve které R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a

R⁶je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, -C0₂-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

nebo skupiny R²³ a R²⁴ dohromady tvořící karbocyklický kruh který je nenasycen nebo nasycen a nesubstituován nebo substituován karbonylovou skupinou nebo hydroxyskupinou; a

R⁴ je alkylová skupina s 1. až 6 atomy uhlíku.

'.•;W

II * • · ·

Jiná vhodná skupina má obecný vzorec (IB)

(IB) ve kterém

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo aíkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku), alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, formylová skupina, skupina vzorce CF₃CO- nebo alkyl-SO₂~skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

R² je atom vodíku, nebo až tři substituenty vybrané z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce CF-jO-, skupiny vzorce CF₃S-, skupiny vzorce CF₃CO-, trifluormethyldiazirinylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6

....,,,, atomy uhlíku ,v cykloalkylové části a s Ί až -4 atomy

-,- ,: .uhlíku v. alkylové části , alkyl-O-skupiny s laž 6 a to-+ ·,!

my uhlíku, alkyl-CO-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-O-skupiny s 3 až 6 atomy ·· ·· · ·· ♦· ·· • · · · · · · . · · · · ····· · ' · ···· • ·· ·· · ·· ······ ···· ·· · · ·· ·· ······· ·· ·· uhlíku, cykloalkyl-CO-skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části, cykloalkylalkyl-O-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkyl-COskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylové skupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylové skupiny, fenylalkylové skupiny s s 1. až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)₂~ -MSO₂-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHSO₂-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkyl)₂NCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupiny vzorce CONH₂~; nebo skupina vzorce -NR R , ve které R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 . až 4 atomy uhlíku a

R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku formylová skupina, -C0₂-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.v alkylové části nebo -CO-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

nebo dvé R² skupiny dohromady tvořící karbocýklický kruh, který je nasycen nebo nenasycen a nesubstituován nebo substituován hydroxylovou skupinou nebo oxoskupinou; a každá R³ 'skupina‘je alkylová skupinas 1 áž· 6 atomy uhlíku. ·

Další vhodná skupina má obecný vzorec (IC) ·· ·· • · • · 44 4 4 4 4 ·'

4 4 • 44 4 '··

(IC) ve kterém

R¹ je atom vodíku, alkylová. skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo * alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku)) alkenylová/skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, formylová skupina, skupina vzorce CF^CO- nebo alkyl-SO₂-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

R² je atom vodíku nebo až tři substituenty vybrané z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, ázidoskupiny, skupiny vzorce CF3O-, skupiny vzorce CF3S-, skupiny vzorce CF3CO-, trifluormethyldiazirinylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-skupiny s 1 až 6 atomy uhlí*·· ^ku‘, alkýl-CO-skupiny s 1 až 6 - atomy ·uhlíku v alkylové .

^: 7 é - · části, cykloalkyl-O-skupiny^r s 3_; až ,6 atomy uhlíku, · ·- \ cycloalkyl-CO-skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkyl-O-skupiny se 3 až 6

0 V · · ·· ·* • 0 · ·· • · · 0 ·

0 0 ·

atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkyl-CO-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylové skupiny, fenoxy skupiny, benzyloxyskupiny, benzoylové skupiny, fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S-skupiny s 1 až 6 atomy Uhlíku, alkyl-so₂-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)₂NSO₂-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHSO₂-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkyl)₂~ -NCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alky lové části nebo skupiny vzorce CONH₂-; nebo skupina vzorce -NR⁵R⁶, ve které R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a ·

R⁶ je atom .vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, -C0₂-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

nebo dvě R² skupiny dohromady tvořící karbocyklický kruh, který je nasycen nebo nenasycen a nesubstituován nebo substituován hydroxyskupinou nebo oxoskupinou; a každá R⁴ skupina je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

.Vhodné skupiny -sloučenin obecných vzorců (I), (IB) a (IC) ?

maj í ... .. 7«·'.. Λ .

Ί jako R atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou ·

9 • 9499 skupinu, propylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, methoxyethylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, nebo methansulfonylovou skupinu, jako R² atom vodíku nebo jednu či více skupin zahrnujících methylovou skupinu, ethylovou skupinu) n-butylovou skupinu, isopropylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, fenylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu, cyklopropylmethoxyskupinu, n-butoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu, nitroskupinu,.azidoskupinu,’ kyanoskupinu, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, atom jodu, acetylovou.skupinu, pivaloylovou skupinu, isobutyroylovou skupinu, benzoylovou skupinu, iodbenzoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, perfluorethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, trifluoracetylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, n-propylsulfonylovou skupinu, isopropylsulfonylovou skupinu a dimethylsulfamoylovou skupinu, jedna nebo obě R³ skupiny jsou methylová skupina, jedna' nebo obě R⁴ skupiny jsou methylová skupina.

v ‘

Ve sloučeninách obecného vzorce (IA) jsou skupiny R¹ a R² vhodně vybrány z výše uvedeného seznamu a R²², R²³ a R²⁴ vybrány jako přiměřené položky z výše uvedeného seznamu. pro R².

-7- Upřednostněné skupiny sloučenin Obecného vzorce. (I) ma- . · ·.

jí:

jako R¹ atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, jako R² atom vodíku nebo jednu či více methylových skupin, ethylových skupin, isopropylových skupin, terc.-butylových skupin, methoxyskupin, ethoxy skupin, isopropoxyskupin, atom bromu, atom chloru, kyanoskupin, trifluormethylových skupin, jako jednu nebo obě R³ skupiny methylovou skupinu a jako jednu nebo obě R⁴ skupiny methylovou skupinu.

Příklady sloučenin obecného vzorce (I) jsou:

( + ) N- (1-methyl-l, 2,3,4-tetraisochinol-5-yl)—5-chlor4-ethoxy-2-methoxybenzamid, ( + ) N-(1,2-dimethyl-l,2,3,4-tetraisochinol-5-yl)-5-brom2,4-dimethoxybenzamid, (±) N- (1,2-dimethyl-l ,2,3,4-tetraisochinol-5-yl)-5-chlor4—ethoxy—2—methoxybenzamid, (+) N—(1,2-dimethyl-l ,2,3,4-tetraisochinol-5-yl) -5-chlor4-isopropoxy-2-methoxybenzamid, (±) N- (1,2-dimethyl-l,2,3,4-tetraisochinol-5-yl)-4-terc.butyl-2-methoxybenzamid, ( + )' N—( l, 2-dimethyl-l,2,3,4-tetraisochinol-5-yl)5 - tri f luorme thy 1 - 2 -methoxy- 4 -me thy lben zamid, • ·

N-( 2,4,4-trimethyl-4H-isochinol-7-yl )-4-methoxy3-trifluormethylbenzamid,

N- (2,4,4-trimethyl-4H-isochinol-7-yl )-3-kyan-4-isopropylbenzamid,

N-( 2,4,4-trimethyl-4H-isochinol-7-yl)-3-brom-4-ethyl4 benzamid,

N-(2,4,4-trimethyl-4H-isochinol-7-yl) -3-brom-4-ethoxybenzamid,

N- ( 2,4,4-trimethyl-4H-isochinol-7-yl )-3-chlor-4-isopropoxybenzamid, (+) Ν- (1,2-dimethyl-4H-isochinoi-7-yl) -3-brom-4rethylbenzamid, ( + ) N-( 1,2-dimethyl-4H-isochinol-7-yl)-3-brom-4.-ethoxybenzamid a

Ν- (1,1,. 2-trimethyl-4H-isochinol-7-yl) -4-methoxy3-trifluormethylbenzamid.

Syntetizované sloučeniny jsou často ve formě soli, jako je hydrochlorid nebo trifluoracetát, a takové soli tvoří součást tohoto vynálezu. Takové soli mohou být použity k přípravě farmaceuticky přijatelných solí. Sloučeniny a jejich soli mohou být získány jako solváty, jako jsou hydráty, a tyto také· tvoří·' součást - tohoto vynálezu. . · ·

Shora uvedené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště hydrochlorid, a farmaceuticky přijatelné • * <· · • · solváty, zvláště hydráty, tvoří přednostní aspekt tohoto vynálezu.

Savcům mohou být takovéto sloučeniny podávány per os, parenterálně, sublinguálně, nasálně, rektálně, topicky nebo transdermálně.

Míra účinnosti při léčbě shora popsaných poruch závisí na obvyklých faktorech jako jsou podstata a prudkost léčených poruch a hmotnost savce. Nicméně jednotlivá dávka obvykle obsahuje 1 až 1000 mg, vhodně 1 až 500 mg, například množství v rozmezí od 2 do 400 mg, jako 2, 5, 10, 20 30,

40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktivní sloučeniny. Jednotlivé dávky budou obvykle podávány jedenkrát či vícekrát denně, například 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6krát denně, běžně 1- až 4-krát denně tak, že celková denní dávka bude u 70kg dospělého normálně v rozmezí od 1 do 1000 mg, například 1 až 500 mg, což odpovídá rozmezí přibližně od 0,0.1 do 15 mg/kg za den, běžně pak od 0,1 do 6 mg/kg za den, například od 1 do 6 mg/kg za den.

Dává se značná přednost tomu, aby bylá sloučenina obecného vzorce (I) podávána ve formě přípravku v jednotkové dávce, jako jsou jednotkové dávky orálního, včetně sublinguálního, rektálního, topického, nebo parénterálního (zvláště intravenózního) přípravku.

Takovéto přípravky jsou. připravovány smícháním, a jsou vhodně upraveny pro orální nebo parenterální podání, a jako takové mohou ..existovat. ve formě tablet, tobolek, orálních · tekutých přípravků, prášků, granulí,-·pastilek, prášků k. re- ^; konstituci, injekčních a infuzních roztoků nebo suspenzí nebo čípků. Přednost se dává orálně podávaným přípravkům, zej— • 9

néna tvarovaným orálním přípravkům, protože jsou pro obecné použití pohodlnější.

Tablety a tobolky pro orální podání existují obvykle jako jednotkové dávky a obsahují běžná excipiencia jako pojivá, plniva, ředidla, tabletovací látky, lubrikanty, rozvolňovadla, barviva, příchutě a vlhčiva. Tablety mohou být potaženy způsoby dobře známými v oboru.

/Vhodná plniva zahrnují celulózu, mannitol, laktózu, a podobné látky. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu jako natriumglykolát škrobu. Vhodné lubrikanty zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodné farmaceuticky přijatelná vlhčiva zahrnují laurylsulfát sodný.

Tyto pevné orální přípravky mohou být připravovány běžnými metodami míšení, plnění, tabletování a podobně. Opakované operace míšení mohou být použity k distribuci aktivní, látky v takovém přípravku s využitím většího množství plniv. Takové opérace jsou samozřejmě běžné v oboru.

Orální kapalné přípravky mohou být například ve formě vodné nebo olejové suspenze, roztoku, emulze, sirupu nebo elixíru nebo mohou existovat ve formě suchého produktu určeného před použitím pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendační činidla, například sorbi— tol, sirup, methylcelulosa, želatina, hydroxyethylcelulosa, ' / - karboxymethylcelulosa, gel^: stearátu hlinitého nebo hydro- '' ; genované jedlé tuky;;emulsifiku jící·činidla, napřilad leči— ?

tin, sorbitanmonooleát nebo arabskou gumu; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační látky, například methyl-p-hydroxybenzoát nebo. propyl—p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová, a pokud je nutné, běžné příchutě a barviva. Orální lékové formy zahrnují rovněž béžné formy s pozvolným uvolňováním, jako jsou tablety nebo granule opatřené enterálním povlakem.

Tekuté formy s jednotkovou dávkou k parenterálnímu podání jsou připravovány tak, že obsahují sloučeninu a sterilní vehikulum. Sloučenina může být v závislosti na vehikulu a koncentraci buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky jsou obvykle připravovány rozpuštěním sloučeniny ve vehikulu a filtrační sterilizací a následně plněním do vhodných lahviček nebo ampulí a zapečetěním. Je výhodné rozpustit ve vehikulu rovněž pomocné látky jako jsou lokální anestetikum, konzervační činidla a pufrovací látky..Pro zvýšení stability může být přípravek po naplnění do lahvičky zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.

Parenterální suspenze jsou připravovány v zásadě stejným způsobem, s tím rozdílem, že sloučenina je místo rozpuštění ve vehikulu „suspendována a před suspenzací ve sterilním vehikulu je sterilizována vystavením ethylenoxidu. K usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny podle tohoto vynálezu je vhodné do přípravku přidat surfaktant nebo zvlhčovadlo.

Podle obvyklé praxe budou přípravky obvykle doprovázeny psanými nebo tištěnými pokyny týkajícími se užití k medicínské léčbě. ’’ .. .Proto tento vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek pro použití k léčbě a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, • ·

deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonova choroba,.psychóza, migréna, mozková ischémie, Alzheimerova choroba a jiných degenerativních chorob jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, obsedantně kompulzivních poruch (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), úrazových poškození mozku, tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie trojklanného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávné neuronální aktivity vedoucí k neurodisthesiím u nemocí, jako diabetes, roztroušená sklerosa (MS) a nemoc motorických, neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti (spasticity), poruch funkce temporomandibulárního zkloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS), který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich solvát a farmaceuticky přijatelný nosič.

Předkládaný vynález také skýtá způsob léčby a/nebo profylaxe úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňuj i .antikonvulzní. -.látky-, j ako jsou epilepsie- včetně ‘ ’ posttraumatické epilepsie., Parkinsonova choroba, psychóza/' ' migréna, mozková ischémie, Alzheimerova choroba a jiných degenerativních chorob jako Huntingdonovy chorey, schizofreni21 e, obsedantně kompulzivních poruch (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), úrazových poškození mozku, tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie trojklanného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávné neuronáiní aktivity vedoucí k neurodisthesiím u nemocí jako diabetes, roztroušená sklerosa (MS) a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti (spasticity), poruch funkce temporomandibulárního zkloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS), zahrnující podávání účinného nebo profylaktického množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu trpícímu, který to potřebuje.

V dalším aspektu vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu k výrobě léku k léčbě, a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonova choroba, psychóza, migréna, mozková ischémie, Alzheimerova choroba a jiných degenerativních chorob jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, obsedantně kompulzivních poruch (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmuy nespavosti a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de.la Tourette), úrazových poškození mozků,' tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie trojklanného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí,

nesprávné neuronální aktivity vedoucí k neurodisthesiím u nemocí jako diabetes, roztroušená sklerosa (MS) a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti (spasticity), poruch funkce temporomandibulárního zkloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS).

V dalším aspektu vynález skýtá použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu jako léčivé látky zvláště k léčbě a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese , poruch spojených se subarachnoidálním krvácením.nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonova choroba,; psychóza, migréna, mozková ischémie, Alzheimerova choroba a; jiných degenerativních chorob jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, obsedantně kompulzivních poruch (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), úrazových poškození mozku, tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie trojklanného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávně néurónální aktivity vedoucí k neurodisthesiím u nemocí jako diabetes, roztroušená sklerosa (MS) a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti (spasticity), poruch funkce temporomandibulárního zkloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS).

' Jiným-aspektem^- vynálezu je způsob přípravy shora popsané sloučeniny obecného vzorce (I), který zahrnuje reakci, sloučeniny obecného vzorce (II)

-Λ’

(II) ve kterém

R^1A, R^3A a R^4A jsou R¹, R³ a R⁴ jak byly definovány pro vzorec (I) nebo skupina nebo skupiny přeměnitelné na R¹, R³ a R⁴ se sloučeninou obecného vzorce (III)

(III) ve kterém

Y je atom chlóru nebo hydroxylová skupina a

R^2A skupiny jsou nezávisle R² jak byly definovány pro vzorec (I) nebo skupina nebo skupiny přeměnitelné na R², a když je požadováno přemění' se R^1A, R?^A, R^3A’ nebo R^4A skupina na R¹, R², R³ nebo R⁴ skupinu, přemění se jedna R¹,

R², R³ nebo R⁴ skupina na jinou na R¹, R², R³ nebo R⁴ skupi-

• ·· • .. · ··· nu, nebo přemění se sůl na volnou bázi nebo jinou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo se oddělí některý enantiomer, nebo se přemění produkt ve formě volné báze na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Reakce sloučeniny obecního vzorce (III)/.která je derivátem benzoylchloridu (Y=C1), vede přímo k hydrochloridové soli. Vhodná rozpouštědla zahrnují ethylacetát nebo dichlormethan, popřípadě za přítomnosti báze jako je triethylamin.

V případě,, že sloučenina, obecného vzorce. (III) je derivát kyseliny benzoové (Y=OH), lze použít běžné: podmínky kondenzace. aromatických kyselin s aminy, například reakci komponent ve směsi ethy l ( dimethy laminopropyl)karbodiimidu. a hydroxybenzotriazolu ve vhodném inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid.

Přeměna R^1A, R^2A, R^3A nebo R^4A skupiny na R^,.R², R³ nebo R⁴ skupinu nastává typicky, pokud je potřeba ochranné skupiny během shora uvedené kodenzační reakce nebo během přípravy reaktantů podle níže popsaných postupů. Interkonverze jedné R¹, R², R³ a R⁴ skupiny na jinou nastává typicky pokud je jedna sloučenina obecného vzorce (I) použita jako intermediární prekursor jiné'sloučenina. obecného vzorce (I), nebo pokud je snazší zanést více komplexů nebo reaktivní substituent na konec syntetické sekvence.

Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina, mohou-být připraveny z odpovídajícího isochinolinu vzorce (IV) • 4 4* 4 44 44 ·· • •4 44 4· · 4 4

4 444 4 · · 4 4 4

44 44 4 44 44444 • 4 4 4 4 4 4

44 444 4444 44 44

(IV) reakcí se sloučeninou R^1AZ, ve které Z je odštěpitelná skupina, jako je atom halogenu, zvláště jodu, nebo tosylát, kterou se získá meziprodukt obecného vzorce (V)

NH₂ (V) reakcí kterého za obvyklých podmínek s Grignardovým činidlem obsahujícícím R^4A skupinu, se získá dihydroisochinolin obecného vzorce (VI)

(VI).

který může být hydrogenován, například s použitím vodíku a palladiového katalyzátoru na aktivním uhlí, čímž se získá . tetráhydroisochinolin obecného^!vzorce(II), který je prekursorem sloučeniny obecného vzorce (IA).

·· ·· • · · • · ··· • 0.0 0 • 0 0 0

00 ··

0 0 0 • . 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0

Popřípadě může být sloučeninou obecného vzorce (IV) nitroisochinolin a nitroskupína se konvertuje krokem hydrogenace na aminoskupinu.

Pokud zamýšlený R¹ je atom vodíku, je obvykle vhodná ochrana atomu dusíku na isochinolinu, například vytvořením benzylové nebo 4-methoxybenzylové R^ skupiny při umístování R⁴ skupiny pomocí Grignardova činidla. Ochrana je opět vhodná. před vytvořením benzamidu, například terč.-butoxykarbonylovou skupinou s následným odstraněním chránící skupiny za standardních podmínek, napříklád za použití kyseliny trifluoroctové a methylenchloridu.

Aminoisochinoliny a nitroisochinoliny obecného vzorce (IV), a použitá reagencia jsou komerčně dostupná, nebo mohou být připravena z komerčně dostupných materiálu za použití běžných postupů popsaných v literatuře (například I.W. Matheson a kol.,, J, Med. Chem. 16, 332 (1973)).

Sloučeniny obecného vzorce (II), které jsou prekursory sloučenin obecného vzorce (IB), mohou. být. připraveny z příslušného nitroisochinolindionu obecného vzorce (VII) diR³-substitucí, a to konverzí nitroskupiny na aminoskupinu výše uvedenou katalytickou hydrogenací a následně odstraněním dionové skupiny redukcí diboranem. Nitrodion lze získat působením dýmavé kyseliny dusičné na diR³-isochinolindion (připravený postupem podle H. Takechi a kol., Synthesis; 778 (1992)). Skupina R^1A může být zavedena, jak jě popsáno výše.

··

Φ· • * • · φ ·· • φ φ · φ φ φ φ φ • Φ φφ (VII) « φφ φφφ φ φφφ φφφφ φφ φ φ φ « φ φ φ φ φφφ φφ* φ « φφ φφ ··

Sloučeniny obecného vzorce (II), které jsou prekursory sloučenin obecného vzorce (IC) mohou být připraveny redukci příslušného nitro-3,4-dihydroisochinolinu s,chloridem cínatým na aminosloučeninu a dále pak kvarternizací R^1A-X-halogenidem a následným působením R⁴-Grignardova činidla. Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých obě skupiny R⁴ jsou alkyly, mohou být připraveny nitrací příslušného 1-alkyl-3,4-dihydroisochinolinu (postupem uvedeným v R.D. Larseh a kol., J. Org. Chem. 56, 6034 (1991) a S.S. Abeghe, Syn. Commun. , 26, 127 (1996)) s následnou kvarternizací a působením R⁴-Grignardova činidla, jak bylo shora popsáno.

Sloučeniny obecného vzorce (III) mohou být připraveny použitím běžných.postupů další substitucí komerčně dostupných derivátů kyseliny benzoové, nebo oxidací příslušným způsobem substituovaných benzylalkoholů. Benzoové kyseliny mohou být popřípadě připraveny z příslušným způsobem substituovaných fenolů, například vytvořením acetátu, konverzí na acetofenon a poté na požadovanou kyselinu.

Shora popsané meziprodukty, které jsou novými sloučeninami, tvoří rovněž součást tohoto vynálezu.

• ^v Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu je dále ilustrována v oddílech příprava, popis a příklady. Použití sloučenin podle tohoto vynálezu popisuje oddíl farmakologická • ·

- 28 data, který následuje za příklady.

Příkladv provedení vynálezu

Popis 1 (+) -5-Amino-2-benzyl-l-methyl-l, 2-dihydroisochinolin

K roztoku 15 g (104 mmol) 5-aminoisochinolinu ve 400 ml acetonu se přidá 18,6 ml (156 mmol) benzylbromidu. Směs se míchá 2 h za teploty místnosti, poté se odfiltrováním sraženiny získá 8,64 g oranžové pevné látky. Po dalších 2 hse filtrací získá dalších 4,02 g výtěžku. K roztoku 8,46 g (26,8 mmol) tohoto 5-amino-2-benzylisochinoliniumbromidu v 75 ml tetrahydrofuranu se při teplotě O °C přikape pod argonem 17,89 ml (56,6 mmol) methylmagnesiumchloridu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 h.

Poté se směs nalije do roztoku chloridu amonného a extrahuje etherem. Organická vrstva se pak vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 5,0 g v nadpise uvedené sloučeniny v podobě světle hnědé pevné látky.

Popis 2 (+) -5-Amino-l-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

4,5 g (17,9 mmol) 5-amino-2-benzyl-l-methyl-l,2-dihydroisochinolinu. se rozpustí ve 250 ml ethanolu. Poté se přidá 1 g 10% palladiového katalyzátoru na aktivním uhlí a směs se ' 24 h hydrogenuje za atmosférického tlaku. Poté se katalyzátor séodstraní filtrací přes rozsivkovou zeminu, a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá pevná látka hnědé barvy. Odparek se poté podrobí sloupcové chromá29 tografii, přičemž se eluuje 5% až 10% methanolem v.dichlormethanu. Smísením příslušných frakcí a jejich odpařením ve vakuu se získá 1,26 g hnědé pevné látky.

Popis 3 (+)-5-Amino-2-terc. -butoxykarbonyl-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

0,39 g (2,4 mmol) 5-Amino-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se rozpustí v 25 ml 1,4-dioxanu a 0,8 ml 3M roztoku hydroxidu sodného a zchladí se v ledové lázni. Přidá se 0,53 g (2,4 mmol) di-terc.-butylkarbonátu 'a směs se míchá 2 h za teploty místnosti. Poté se směs nalije do vody a extrahuje etherem. Organická vrstva se pak suší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,251 g bílé pevné látky..

Popis 4· (±)-5-Amino-l, 2-dihydro-l, 2-dimethylisochinolin g (173 mmol) 5-aminoisochinolinu se rozpustí v 500 ml acetonu a přidá se 25 ml (410 mmol·) methyl jodidu. Směs: se míchá 1 h. za teploty místnosti, poté se odfiltruje oranžová sraženina, promyje se acetonem a usuší ve vakuu, čímž se získá 40,3 g oranžové pevné látky. Po 2 h se filtrací získá další výtěžek v podobě 0,84 g oranžové pevné látky. K roztoku 21,013 g (73,19 mmol) tohoto 5-amino-2-methyl-isochinolinjódidu ve Ί50 ml tetrahydrofuranu se -při·; teplotě 0 °C nakape pod argonem 36,6 ml (109,8 mmol) methylmagnesiumchlo- ? ridu. Směs se nechá míchat 2 h za teploty místnosti, poté se nalije do roztoku chloridu amonného a extrahuje etherem. Or.»· • '*! 9 9 * · · • 9 · · · • · · 9 9

9 9 9 * 9 99 9 9 9 t • 9

9999 99 9 9 ganická vrstva se pak suší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 8,52 g tmavě hnědé olejovité látky.

Popis 5 ₄ ( + )-5-Amino-l,2-dimethyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin _Λ K ledově chladnému roztoku 4 g (23,2 mmol) 5-amino-l,2-dihydro-l,2-dimethylisochinolinu v 80 ml methanolu se po částech přidá 3,51 g (92,8 mmol) natriumborhydridu. Směs se nechá přes noc míchat za teploty místnosti, poté se odpaří ve vakuu a odparek se nechá rozdělit mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se pak suší síranem sodným, a odpaří ve vakuu, čímž se získá 4,023 g světle hnědé olejovité látky.

Popis 6 ,

7-Nitro-2,4,4-trimethyl-4H—isochinolin-1,3-dion g (2.4,6 mmol) 2,4,4-trimethyl-4H-isochinolin-1,3-dionu (připraveného podle H. Takechi a kol., Synthesis, 778 (1992)) se za teploty 0°C rozpustí v 50 ml koncentrované kyseliny sírové. Po kapkách se v průběhu 5 min přidá 2,5 »* ml dýmá vé kyseliny dusičné a reakční směs se ohřeje na teplotu 25 °C. Po dobu 30 min se reakční směs míchá při teplotě λ 25 °C, poté se vylije do 100 ml ledově chladné vody a organické látky se extrahují třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu,' čímž sě získá 5,31 g sloučeniny uvedené v nadpise......

(86 %)·.. ’· ' -3-3 ·. ; . ,·,·,·. ..... .. ( ^XH NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,70 (6H, s), 3,42 (3H, • · • · '9 9 9 e · · · » <9 9 9 9 9 • , · · · · · 9 · • · · · ·*····· * « « sj, 7,69 (IH, d, J = 9 Hz), 8,46 (IH, dd, J = 9,2 Hz), 9,07 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API⁺): 249 (M+H)⁺.

Popis 7

7-Amino-2,4,4-trimethyl-4H-isochinolin-l, 3-dion g (20 mmol) 7-nitro-2,4,4-trimethyl-4H-isochinolin-1,3-dionu se rozpustí ve směsi 500 ml methanolu a 100 ml dichlormethanu a vystaví působení 0,5 g 10% palladiového katalyzátoru na aktivním uhlí. Reakční směs se nechá hydrogenovat po 2 h, poté se palladiový katalyzátor odstraní filtrací přes celit. Filtrát se odpaří ve vakuu do sucha, čímž se získá 4,4 g sloučeniny uvedené v nadpise (kvantitativní výtěžek).

^H NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,58 (6H, s), 3,36 (3H, s), 3,83 (2H, široký singlet), 6,96 (IH, dd, J = 6,3 Hz), 7,24 (IH, d, J = 6 Hz), 7,48 (IH, d, J = 3 Hz); m/z (API⁺): 219 (M+H)⁺.

Popis 8

7-Amino-2,4,4-trimethyl-4H-isóchinolinhydrochlorid g (18,3 mmol) 7-amino-2,4,4-trimethyl-4H-isochinolin-1,3-dionu se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu a zahřeje pod zpětným chladičem na teplotu asi 61°C. Po kapkách se ke směsi přidá 88 ml bortetrahydrofuranového komplexu (ÍM roztok v tetrahydrofuranu) - a pokračuje se , v zahřívání po další 3 h.Do reakční směsi .ochlazené·na 0°C se za účelem rozkladu zbylého boru nakape 400 ml methanolu a poté se nechá odpařit ve vakuu. Získaný odparek se po dobu * · v — 32 min zahřívá pod zpětným chladičem ve 400 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí na 0°C a přidají se pelety hydroxidu sodného tak, až se dosáhne zásaditého prostředí (pH 9). Volný amin se extrahuje čtyřikrát vždy 100 ml dichlormethanu, poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Výsledný světle hnědý olej se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a roztok se zpracuje s 1M roztokem chlorovodíku v étheru tak, až se dosáhne kyselého prostředí (pH 2). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a následující triturací se získá 3,3 g sloučeniny uvedené v nadpise v podobě bělavého prášku.

NMR spektrum (volná báze 250 MHz, CDClg) δ: 1,25 (6H, s), 2,37 (2H, s), 2,39 (3H, s) , 3,43 (2H, s) , 3,51 (2H, široký s), 6,32 (ÍH, d, J = 2 Hz), 6,54 (ÍH, dd, J = 8,2 Hz), 7,09 (ÍH, d, J = 8 Hz); m/z (API⁺): 191 (M+H)⁺.

Popis 9 7-Amino-3,4-dihydroisochinolin

0,60 g (3,4 mmol) 7-nitro-3,4-dihydroisochinolinu (připraveného postupem jak uvedl A.P. Vankov a kol., Syn. Commun., 26, 127 (1996)) se rozpustí ve 100 ml ethanolu a ohřeje na teplotu 60 °C. Do tohoto horkého roztoku se přidá roztok 3,08 g (13,7 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 10 ml koncentrované HCI. Výsledná směs se zahřívá 1 h na 60 °C. Po ochlazení se reakční směs nalije do 100 ml vody a pH prostředí se upraví pomocí peletek hydroxidu draselného ná hodnotu 9, čímž se uvolní olejové, reziduum. Toto reziduum se extrahuje do dichlormethanua-suší síranem hořečnatým. ,

Čištěním pomocí chromatografie na silikagelu, eluováním ve směsi konc. amoniaku, methanolu a dichlormethanu (v poměru • · · ·· ·· ·' · · * ♦ · · • · · · · • ' · · • .· · « · « «

0,5 : 4,5.: 95), se získá sloučenina uvedená v nadpise jako 0,44 g tmavě žluté olejovité látky (88 %).

¹H NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ: 2,63 (2H, t, J = 7 Hz), 3,67 (2H, široký s), 3,73 (2H, dt, J =7,2 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2 Hz) , 6,70 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, sj; rn/z (API⁺): 147 (M+H)⁺, 148 (M+H)²⁺.

Popis 10

7-Amino-2-methyl-3,4-dihydroisochinoliniumjodid

Do 0,40 g (2,74 mmol) 7-amino-3,4-dihydroisochinolinu Š. ve 125 ml acetonu se přidá 0,50 ml (8,03 mmol) jodmethanu f ’ a míchá se 18 hodin za teploty místnosti. 0,73 g výsledné žluté sraženiny se zachytí filtrací a usuší ve vakuu za teploty místnosti. (Výtěžek je 92%.) m/z (API)= 161 (M)⁺.

Popis 11 (±) -7-Amino-l, 2-dimethyl tetrahydroisochinolin s-. 0,50 g (1,7 mmol) ( + ) 7-amino-2-methyl-3,4-dichlorisochinoliniumjodidu se suspenduje v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ochladí na -78°C. Do ochlazeného roztoku se najednou přidá 2,1.4 ml 3M roztoku methylmagnezium chloridu v tetrahydrofuranu (6,96 mmol). Reakční směs se nechá 18 ho* * dín. k dosažení teploty místnosti a poté se vlije.do 50 ml .

' vody .? Organické·rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a organický produkt se extrahuje do dichlormethanu. Sušením síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu získáme 0,3 g 98% sloučeniny • ·

uvedené v .nadpise v podobě světle žlutého oleje (98 %). Pro snadnější zacházení se produkt převede na monohydrochlorid.

¹H NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,37 (3H, d, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 2,54 - 2,83 (3H, m), 3,00 (IH, m), 3,50 (3H, m) , 6,45 (IH, d, J = 2 Hz) , 6,51 (IH, dd, J = 8,2 Hz), 6,88 (IH, d, J = 8 Hz); m/z (API): 177 (M+H) ⁺ ..

Popis 12 ( + ) -l-Methyl-7-nitro-3., 4-dihydroisochinolin ' Roztok 2,57 g (17,7 mmol) (+)-l-methyl-3,4-dihydro— isochinolinu v 10 ml konc. kyseliny sírové se přikape při teplotě -5 °C za současného míchání do směsi 1,93 g (19,1 mmol) dusičnanu draselného v 10 ml konc. kyseliny sírové. Směs.se nechá více jak 2 h ohřívat na teplotu místnosti a potom se zahřívá 4 h na 60 °C. Reakční směs se nalije do 100 ml ledově chladné vody a pH prostředí se upraví pomocí pelet hydroxidu draselného na hodnotu 9. Extrakcí třikrát přes 50 ml. dichlormethanu, sušením bezvodým síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá surový produkt, čištěním za pomocí chromatografie na silikagelu a eluováním ve směsi . amoniaku o hustotě 0,88, methanolu a dichlormethanu (v poměru 0,5 : 4,5 :, 95) se získá sloučenina uvedená v nadpise jako 1,92 g tmavě hnědé, olejovité-látky (57 %).

IH NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ: 2,48 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 8 Hz), 3,75 (2H, dt, J = 8,1 Hz), 7,38 (IH, d, J =8 Hz) , 8,24 (IH, dd, J = 8 Hz) , 8,33 (TH, d,· J = 2 Hz); m/z (API): 191 (M+H) ⁺ . Τ T ·'. ·. ?7.'.T . < /

Popis 13

·0 · · · 0 » 4 4 4 · · 0

0

4 ·0 (±)-7-Amino-l-methyl-3,4-dihydroisochinolin g (10,5 mmol) (+)-l-methyl-7-nitro-3,4-dihydroisochinolinu se rozpustí ve 150 ml ethanolu a zahřeje na 60 °C, poté se přidá směs 9,5 g (42,1 mmol) dihydrátu: chloridu cíz natého ve 30 ml koncentrované HCI. Výsledná směs se zahřívá 1 h na 60 °C. Po ochlazení se reakční směs nalije do 200 ml

10'· , vody a pH prostředí se upraví pomocí pelet, hydroxidu draselného na hodnotu 9, čímž se uvolní olejové reziduum. Toto reziduum se extrahuje do dichlormethanu a suší síranem hořečnatým. Čištěním pomocí chromatografie na silikagelu a eluo. . . .

váním ve směsi amoniaku o hustotě 0,88, methanolu a.dichlormethanu (v poměru 0,5 : 4,5 : 95) se získá sloučenina uvedená v nadpise jako 0,93 g tmavě hnědé olejovité látky (55 %).

¹H NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ : 2,35 (3H, s) , 2,59 (2H, t, J = 7 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7 Hz), 3,60 (2H, široký s), 6,71 (IH, dd, J = 8 Hzj, 6,83 (IH, d, J = 2 Hzj, 6,98 (IH, d, J = 8 Hz).

Popis 14 (±) -7-Amino-l, 2-dimethyl-3,4-dihydroisochinoliniuj iodid «*·. 0,90 g (5,6 mmol) (±)-7-amino-l-methyl—3,4-dihydro- isochinolinu ve 125 ml acetonu a 1,0 ml (16 mmol) jodmethanu ;, se míchá po dobu 18 h za teploty místnosti. Výsledná sraženina se zachytí filtrací a suší ve vakuu za teploty místnosíů ti. Takto ,se izoluje 1,44 g v nadpise uvedené sloučeniny £ v podobě oranžového prášku (85 %) . h m/z (API): 175 (M) ⁺ ..

·' ' · · · ·

9 9 9

9 · - • 9 · · ······

- 36 9 9 9 41 ft · · •· · · ·«

Popis 15

7-Amino-l, 2,3-trimethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

1,44.g (4,8 mmol) 7-amino-l,2-dimethyl-3,4-dihydroisochinolinu se suspenduje ve 200 ml tetrahydrofuranu, ochladí na -78 °C a v jedné dávce se přidá 10 ml 3M roztoku methylmagneziumchloridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá 18 hodin až nabude teploty místnosti .a poté se vlije do 200 ml vody.. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a. výsledné olejové reziduum se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Odpařením ve vakuu a chromatografií na silikagelu a eluováním ve směsi amoniaku, o hustotě 0,88, methanolu a dichlormethanu (v poměru 0,5 : 4,5 : 95) se získá 0,07 g sloučeniny uvedené v nadpise v podobě žluté olejovité látky (8 %). Pro snadnější zacházení se produkt převedena monohydrochlorid..

-’-Η NMR spektrum (250 MHz, CDCl₃) 5 : 1,45 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,80 (3H, t, J = 6 HZ), 2,96 (2H, t, J = 6 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz).

Příprava 1 *

Methyl-[3-chlor-4—isopropoxybenzoát]

K 5 g (26,8 mmol) methyl-[3-chlor-4-hydroxybenzoátu] vé. 45 ml dimethylfuranu se přidá 7,41 g (53,6 mmol) uhličitanu· draselného, 3,85 g, (40,2 mmol) 2-jodpropanu a poté se vše míchá 18 h za teploty 25 °C. Zpracováním s ethylacetátem se získá 6,1 g v nadpise uvedené sloučeniny.

···

Příprava 2 * 3-Chlor-4-isopropoxybenzoová kyselina ř

< 5,5 g (24,1 mmol) methyl—[3—chlor—4—isopropoxy— ; benzoátu] se hydrolyzuje za použití 36 ml IM roztoku hydroft' xidu sodného v 80 ml methanolu. Extrahováním a zpracováním »7 s ethylacetátem se získá 4,3 g v nadpise uvedené sloučeniny.

L ¹H NMR spektrum (DMSO) δ: 1,33 (6H, d) , 4,79 (IH, m) , 7,24 . * ' (IH, d) , 7,87 (2H, m)

L

Sí. ‘ í Příprava 3 .

3-Brom-4-ethoxybenzoová kyselina

V nadpise uvedená sloučenina se připraví ze 4-ethylbenzoové kyseliny podobným způsobem jako v postupu 1.

¹H NMR spektrum (DMSO) δ: 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7 Hzj, 7,26 (IH, d, J = 9 Hz), 7,98 (IH, dd, J = 2,9 Hz), 8,12 (IH, d, J = 2 Hz).

Příprava 4 ¹H NMR spektrum (DMSO) δ:. 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 7,28 (2H, q, J = 7 Hzj, 7,50 (IH, d, J = 8 Hz), 7,90 (IH, dd, J = 2,8

3-Brom-4-ethylbenzoová kyselina

V nadpise uvedená sloučenina se připraví ze 4-ethylbenzoové .kyseliny podobným způsobem jako .v postupu 1. .

'· · • · · · · · · · · · · ····· · · · · · · • · · ·· · · * »>»··· • · · · · · '♦ · ·· ·· ··· ···· ·· ··

Hz), 8,07 (1Η, d, J = 8 Hz).

Příprava 5

3- Kyan-4-isopropylbenzoová kyselina

V nadpise uvedená sloučenina se připraví z 4-isopropylbenzoové kyseliny podobným způsobem jako v postupech 1 a 5.

^H. NMR .spektrum (DMSO) δ: 1,07 (6H, d, J = 7 Hz) , 3,13 (1H, m, překrytí), 7,48 (1H, d, J - 7 Hz), 7,96 (1H, dd., J = 2,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2 Hz).

Příprava 6

4- Methoxy-3-trifluormethylbenzoová kyselina

V nadpise uvedená sloučenina se připraví z 3-brom-4-methoxybenzoové kyseliny a draselné soli trifluoroctové kyseliny podobným způsobem- jako v postupech 3 a 4..

¹H NMR spektrum (DMSO) δ: 3,78 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,9 Hz), ^Λ 12,70 - 13,10 (lH, široké, vyměnitelné).

ř _t .

f·’ Příprava 7

ř .

( 4-Methoxy-3-trifluormethylbenzoylchlorid *>.- ; jk· ' ·' V·’·nadpise úvedenáisloučenina sě připraví < z·; A-methoxyV -3-trifluormethylbenzoové kyseliny s oxalylchloridem a dimethylformamidem v chloroformu za teploty místnosti

'·-· * • ;· · · • · . · ί

s následným odpařením ve vakuu.

Postup 1

5-Brom-2,4-methoxybenzoová kyselina

K roztoku 4,0 g (0,022 mmol) 2,4-dimethoxybenzoové kyseliny v 60 ml chloroformu se přikape 1,13 ml (0,022 mmol) bromu ve· 20 ml chloroformu. Vše se nechá míchat přes noc za teploty místnosti, poté se sraženina odfiltruje a vysuší, čímž se získá 2,87 g v nadpise uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky.

Postup 2 ..

5-Brom-4-isopropyl-2-methoxybenzoová kyselina

K roztoku 7,0 g (36,0 mmol) 2-methoxy-4-isopropylbenzoové kyseliny ve 100 ml chloroformu se přikape 1,86 ral t

bromu ve 20 ml chloroformu. Vše se nechá míchat přes noc za teploty místnosti. Odpařením ve vakuu se získá 9,27 g olejovité látky.

m/z (Cl): 275, 273 (MH⁺; 70%)·

Postup 3 [ Methyl - 5 -brom- 4-isopropy1-2-methoxy ] benzoát

9,268 g (34,0 mmol) 5-brom-4-isopropyl-2-methoxybenzoové kyseliny se rozpustí ve 250 ml ethanolu.a přidájíše 2 ml konc. kyseliny sírové. Směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem a odpaří, ve vakuu. Zbylý materiál se vyjme do smě40

si ethylacetátu a vody a organická vrstva .se suší síranem hořečnatým. Odpařením ve vakuu se získá olejová látka, která se pročistí pomocí sloupcové chromatografie Biotage provedené na silikagelu za použití 10% etheru v hexanu, čímž se dostane 5,5 g olejovité látky.

Postup 4

2,4-Dimethoxy-5-trif luormethylbenzoová kyselina

1,5 g (5,4 mmol) methylesteru kyseliny 2,4-dimethoxy-5-brombenzoové ve 25 ml. dimethylf ormamidu a 8 ml toluenu se zpracuje pod argonem s-1,53 g (10,1 mmol)'draselné soli kyseliny trifluoroctové a 2,1 g (10,9 mmol) jodidu mědného. Směs se zahřeje na 170 °C za: odstranění vody (Dean/Stark) a poté nechá přes noc při teplotě 155 °C. Směs se nechá ochladit, nalije do etheru a vody a filtruje přes. silikagel. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá hnědá pevná látka. Chromatografií na silikagelu směsí etheru a benzínu v poměru 1:1. se získá 1,03 g bílé pevné látky, která se hydrolyzuje za teploty 50 °C * v 50 ml roztoku hydroxidu sodného ve vodě a methanolu, které jsou v poměru 1:1. Zpracováním se dostane 1 g sloučeniny uvedené v nadpise v podobě bílé.pevné látky.

Postup 5a *

Methyl-[ 2-methoxy-5-kyan-4-isopropylbenzoát] . · . 550 mg. (6 mmol) kyanidu mědného se přidá do roztoku 861 mg methyl—[ 2-methoxy-5-brom-4-isopropylbenzoátu] ve 30 ’ ml N-methyl-2-pyrolidinonu. Směs. se míchá pod argonem a. vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Směs. se ochladí, nalije • ·· :· · '·

9· ·· ·· • · · · · • · φ · · · • · · · · · · ··· ··· • · · · · · · ·· ······· «· ·· do přebytku ledově chladné vody s ethylacetátem a filtruje. Oddělí se organická fáze, promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane surová hnědá pevná látka, která se vyčistí chromatografií na silikagelu a promývá se směsí ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1:4. Tímto se obdrží 523 mg produktu v._řpodobě bílé pevné látky.

¹H NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 3,38 (IH, sep., J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, sj, 6,91 (IH, sj, 8,08 (IH, sj, m/z (API⁺): 234 (MH⁺; 30%).

Postup 5b

2-Methoxy-5-kyan-4-isopropylbenzoová kyselina

1,25 ml 2N roztoku NaOH se přidá k roztoku 490 mg methylesteru kyseliny 2-methoxy—5-kyan—4-isopropylbenzoové v .10. ml methanolu.. Roztok se míchá přes noc za teploty místnosti . Poté se roztok rozředí vodou, odpaří ve vakuu a promyje ethylacetátem. Pak. se vodní, fáze okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje. roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří dosucha, čímž se získá,418 mg produktu v podobě bílé pevné látky.

¹H NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ:. 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 3,43 (IH, sep.,, J = 7 Hzj, 4,14 (3H, S), 7,00 (IH, s), 8,41 (IH, s) ; m/z (API⁺): 220 (MH⁺; 100%).

Postup 6a

Ethy 1—[ 2-ethoxy— 4 —i s opropyl- 5 -ky anben z oát ] » ·· • · • ···

Do 1,2 g (3,8 mmol) ethyl-[2-ethoxy-4-isopropyl5-brombenzoátu] se zpracuje s 682 mg (7,6 mmol) kyanidu měd’ného ve 40 ml N-methyl-2-pyrolidinonu, jak je .popsáno v postupu 5, čímž se získá 400 mg v nadpise uvedené sloučeniny v podobě olejovité látky.

^τΗ NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,12 (6H, d, J = 7 Hz), 1,30 (1H, t, J = 7 Hz), 1,84 (3H, t, J = 7 Hz), 3,17 (1H, sep. , J = 7 Hz), 3,99 (2H, q, J = 9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 6,69 (1H, s), 7,86 (1H, s); m/z (API⁺): 262 (MH⁺;

100%). ‘

Postup 6b

2-Ethoxy-4-isopropyl-5-kyanbenzoová kyselina

370 mg (1,41 mmol) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy4-isopropyl-5-kyanbenzoové se rozpustí v 5 ml methanolu a po 24h časovém úseku se přidá 2,1. ml (2,1 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného. Roztok se odpaří, ve vakuu, zředí vodou a promyje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 306 mg v nadpise uvedené kyseliny.

^H. NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ:. 1,3,9 (3H, d, J = 7 Hz), 1,66 (3H, t, J = 7 Hz), 3,47 (1H, sep., J = 7 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,03 (1H, s), 8,47 (1H, s); m/z (API⁺): 234 (MH⁺; 100%).

Postup 7

99 99 • 9 9 • · ··· * · · · • 9 9 9 • ·· 99 99

9 9 · · 9 9 · • · · · · « • · 9 ··· 999

9 9 9

999 9999 99 99

4-Ethoxy-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoová kyselina

4-Ethoxy-2-methoxy-5-chlorsulf onylbenzoová. kyselina se v výtěžku připraví postupem jako uvedl M.W. Harrold a kol. v J. Med. Chem., 32., 874 (1989). Ta se použije podle metody R.W. Browna, J.Org.Chem. , 56, 4974 (1991) k. získání v nadpise uvedené sloučeniny v 19% výtěžku.

'9' ¹H NMR spektrum (DMSO) δ: 1,30 (3H, t) , 3,10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, q), 6,73 (ÍH, s), 8,07 (ÍH, s).

fe

Postup 8

Λ

Λ * r- ' ,

4-’Isopropyl-2-methoxy-5-methylsulf onylbenzoová'kyselina

Tato se připraví podobným postupem jako je postup, jenž uvedli C. Hansch, B. Schmidhalter, F. Reiter, W. Saltónstaíi, J.Org.Chem., 21, 265 (1956), čímž se získá meziprodukt 5-chlorsulfonyl-4-isopropyl—2-methoxybenzoová kyselina, která se ve sloučeninu uvedenou v nadpise přemění po-mocí metody podle postupu 7.

^XH NMR spektrum (DMSO) δ: 1,30 (6H, d), 3,21 (3H, s), 3,80 (ÍH, m) , 3,94 (3H, s), 7,26 (ÍH, sj , 8,19 (ÍH, s).

Příklad 1 (a) (+) -2-( terč. -Butoxykarbonyl)-N—( 1-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol-5—yl) -5-chlor-4-ethoxy-2-methoxybenzamid

K roztoku0,251 g (0,9 mmol) 5-amino-2-(terc.-butoxy -karbonyl)-N-( 1-methyl-l , 2,3,4-tetrahydroisochinolinu v 8 ml dichlormethanu a 0,75 ml triethylaminu se přidá 0,262

• · • · <· • · ·

• 9 ·* «· • · · • · · · · » • · • 9 «· g (1,05 mmol) 5-chlor-4-ethoxy-2-methoxybenzoylchloridu a směs se přes noc míchá za. teploty místnosti. Po zředění dalším množstvím dichlormethanu se směs promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva, se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se obdrží béžová tuhá látka. Ta se potom rekrystalizuje z-ethylacetátu. a benzínu a získá 0,124 g bílé pevné látky.

(b) (+) -N- (1-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol-5-yl) 5-chlor-4-ethoxy-2-methoxybenzamidtrifluoracetát

K roztoku 0,124 g (0,47 mmol) výše uvedené BOC chráněné sloučeniny v 5 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přikape 0,37 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok se míchá 3 h při teplotě místnosti a poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž dostaneme 0,192 g béžové pevné látky.

¹H NMR spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,42. (3H, t, J = 6 Hz), 1,60

( 3H,	d, J		6	Hz) ,	2,94	(2H, m), 3,48	(2H,	m), 4,08	(3H, s),
4,28	(2H,	m)	r	6,95	(IH,	s), 7,19 (IH,	d, J	= 6 Hz),	7,32
(IH,	t, J	=	6	Hz ) ,	7,28	(IH/ d, J = 6	HZ),	7,48 (IH,	s),
9,00	(IH,	m)	f	9,30	(IH,	m), 9,73 (IH,	s);	m/z (Cl):	375

(MH⁺).

¢.8l í t..

Příklad 2 (±) -N- (1,2-Dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol-5-yl) 5-brom-2,4-dimethoxybenzamidhydrochlorid

Sloučenina uvedená, v nadpise sepřipraví z 5-amino1,2-dimethyl-l, 2,3,4^tetrahydroisochinolinu a kyseliny 2,4-dimethoxy-5-brombenzoové způsobem podobným jako v příkladu l. Rekrystalizací surového produktu z methanolu • · · · • · · '· · · ·· • 9 <* · ·« • 9 · · · • · » · a ethylacetátu se získá 101 mg bílé pevné látky.

¹H NMR spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,62 (3H, m) , 2,85 (3H, široký s), 3,00 (2H, m), 3,18 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,63 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 6 Hz), 7,35 (1H, t, J = 6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 6 Hz), 8,09 (1H, s), · 9,75 (1H, s), 10,91 (1H, široký s); m/z (Cl): 419 (MH⁺).

Příklad 3 (+ )-N-( 1,2-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-5-yl)5-chlor-4- ethoxy - 2 -methoxyben z amidhy dr ochl or id ·, Sloučenina uvedená V nadpise se připraví z 5-amino-¹¹. 1,2-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a kyseliny

5-chlor—4-ethoxy-2-methoxybenzoové způsobem podobným jako v příkladu 1. Rekrystalizací surového produktu z methanolu

- '. . a ethylacetátu se získá 319 mg světle hnědé pevné látky.

^ΧΗ NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 1,42 (3H, t, J = 6 Hz), 1,56 (1H, d, J = 6 Hz) / 1,70 (2H, d, J = 6 Hz)‘, 2,80 (2H, m) , 3,03 (2H, m), 3,32 - 3,62 (3H, m) , 4,09 (3H, s), 4,29 (2H, m), 4,65 (1H, m), 6,96 (1H, s), 7,12 (1H, m), 7,35 (1H, t, J = 6 Hz), 7,90 (2H, m) , 9,25 (1H, m),

11,42 (1H, široký s); m/z (Cl): 389 (MH⁺) .

. Následující příklady jsou připraveny pomocí metod v · podobných těm, ktere byly výše nastíněny.

I,. ,,·.· . Příklad 4 w

(±) “N- (1 r 2-Dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol-5-yl) U 5-chlor-4-isopropoxy-2-methoxybenzamidhydrochlorid • · ^XH NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 1,32 (6H, d) , 1,6 (3H, m) ,

2,66 (3H, m), 3,02 (2H, m) , 3,58 (2H, m), 4,04 (3H, s),

4,60 (1H, m), 4,97 (1H, m) , 7,17 - 7,90 (1H, m), 9,75 (1H,

m), 11,3 (1H, široký s); m/z (Cl): 403 (MH⁺).

Příklad 5 ( + ) —N-( 1,2-Dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol-5-yl) — 4-terc. -butyl-2-methoxybenzamidhydrochlorid ¹H NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 1,32 (9H, s), 1,61 (3H, m) , 2,82'-(3H, m) , 3,07 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,05 (3H, .s), 4,64 (1H, m), 7,12 (3H, m), 7,34 (1H, m), 7,88 (2H, m), 9,85 (1H, široký s), 11,08 (1H,. široký s); m/z (Cl): 367 (MH⁺).

Příklad 6 (+)—N—( 1,2-Dimethyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinol-5-yl)-5trif.luormethy L-2-methoxy-methy lbenzamidhydrochlorid ^±H NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 1,60 (4H, m) , 2,80 (4H, m) , 3,00 (2.H, m), 3,50 (3H, m) , 4,06 (3H,. s), 4,55 (1H, m) , 7,20 (3H, m), 7,73 (1H, m), 8,08 (1H, m), 9,81 (1H, m), 11,27 (1H, m); m/z (Cl): 393 (MH⁺j.

Příklad 7

N- ( 2 /4,4-Trimethýl-4H-isochihol-7-yl) -4-methoxy3-trifluormethylbenzamidhydrochlorid .

Do 226 mg (1,0 mmol) 7-amino-2,4,4-trimethyl-4H—iso-

4Ί chinolinhydrochloridu v 10 ml. dichlormethanu se postupně přidá 283 mg (1,0 mmol) 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoylchloridu a 0,4 ml (2,9 mmol) triethylaminu. Směs se míchá 18 h při 25 °C a odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se vyčistí chromatografii na silikagelu, vymývá se směsí tvořenou konc. amoniakem, methanolem a dichlormethanem v poměru 0,5 : 4,5 : 95. 337 mg sloučeniny uvedené v nadpise se získá _s v podobě bělavé pěny, která se převede na hydrochlorid (86

%).

¹H NMR spektrum (DMSO-dg) 5: 1,26 (3H, s), 1,37 (3H, s),

2,43 (5H, přesah DMSO), 3,91 (3H, s), 4,30 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9 Hz), 7,58 (2H, m), * 8,18 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 9 Hz)., 9,80 (1H, široký s);

m/z (API⁺): 393 (M+H)⁺.

Příklad 8

N-( 2,4,4—Trimethyl—4H—isochinol-7-yl)-3-kyan—

4-isopropylbenzamid

Připraví se podobným způsobem jako v příkladu 7, za použití 3-kyan-4-isopropylbenzoylchloridu a izoluje se v 70% výtěžku.

NMR spektrum (250 MHz, CDC1-,) 5: 1,31 (6H, s), 1,35 (6H, f «3 d, J = 7 Hz), 2,40 (2H, s), 2,42 (3H, s), 3,44 (1H, m) ,

3,55 (2H, s), 7,37 (3H, s), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,67 (1H, široký s), 8,02 (1H, d, J = 2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2 p ’ Hz); m/z (API⁺): 362 (M+H) ⁺ . ”

I i. > ‘*«í SlíAk. I

Příklad 9 • · ·· • · é · ··

N-( 2,4,4-Trimethyl-4H-isochinol-7-yl)-3-brom-4-ethylbenzamid

Připraví se podobným způsobem jako v příkladu 7, za použití 3-brom-4-ethylbenzoylchloridu a izoluje se v 89% výtěžku.

¹H NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,26 (6H, s), 1,30 (6H, s), 2,39 (2H, s), 2,42 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 8 Hz),

3,54 (2H, s), 7,37 (3H, m) , 7,51 (IH, d, J = 2 Hz), 7,80 (IH, široký s), 8,03 (IH, široký s); m/z (API⁺): 402, 404 (M+H)⁺.

Příklad 10

N- (2,4,4-Trimethyl-4H-isochinol-7-yl) -3-brom-4-ethoxybenzamid

226. mg (1,0 mmol) 7-amino-2,4,4-trimethyl- 4H-isochinolinhydrochloridu. v 10 ml dichlormethanu se zpracuje postupně s 270 mg (1,0 mmol) 3-brom-4-ethoxybenzoylchloridu a 0,4 ml (2,9 mmol) triethylaminu. Směs se míchá 18 h při 25 °C a odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se vyčistí chromatografií. na silikagelu, eluuje se směsí tvořenou amoniakem o'hustotě 0,88, methanolem a dichlormethanem v poměru 0,5 : 4,5 : 95. 291 mg sloučeniny uvedené v nadpise se získá v podobě bělavé pěny (70%).

¹H NMR spektrum [volná báze] (250 MHz, CDC1₃) δ:. 1,30 (6H, s) , 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39 (2H, s), 2,41 (3H, s),

3,53 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 6,93 (IH, d, J = 9 Hzj, 7,34 (3H, m), 7,65 (IH, Široký s), 7,8O.(1H, dd, J =

9,2 Hz), 8,04 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API⁺): 418, 420 (M+H)⁺.

část sloučeniny uvedené v nadpise byla převedena na hydrochloridovou sůl.

¹H NMR spektrum (250 MHz, DMSO-dg) δ: 1,21 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (3H, s), 2,34, - 2, 44 (2H, široký s) , 2,83 (3H, d, J = 4Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,15 - 4,37 (2H, m), 7,13 (IH, d, J = 9 Hz), 7,37 (IH, d, J = 8 Hz), 7,52 (IH, široký s), 7,54 (IH, d, J = 9 Hz), 7,89 (IH, dd, J = 9,2 Hzj, 8,12 (IH, d, J = 2 Hz), 10,18. (IH, s) , 10,35 (IH, široký s).

Příklad ll

N- ( 2,4,4-Trimethyl—4H-isochinol-7-yl )-3-chlor-4-isopropoxy— benzamid

Připraví se podobným způsobem jako v příkladu 7, za použití 3-chlor-4-isopropoxybenzoylchloridu a izoluje se v 84% výtěžku.

¹H NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,30 (6H, s) , 1,42 (6H, d, J = 6 Hz), 2,39 (2H, s), 2,41 (3H, s), 3,53 (2H, s),

4,66 (IH, septet, J = 6 Hz), 6,98 (IH, d, J = 9 Hz), 7,35 (3H, m) , 7,68 (IH, široký s) , 7,74 (IH, dd, J = 9,2 Hz), 7,87 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API): 387, 389 (M+H) ⁺ .

Příklad 12 (±) -N- (.1,2-Dimethyl-4Hrhydroisochinol-7-yl)-3-brom-4-ethylbenzamid

0,106 g (0,50 mmol) (+)-7-amino-l,2-dimethyltetra- 50 · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 . 0 · · 0 0 0 · · · 01 · 0 0 ·····» 0 0 0 0 0-0 * 0 0

..0 0 00' 0000000 00 0 0 hydroisochinolinmonohydrochloridu v 10 ml dichlormethanu se postupně zpracuje s 0,124 g (0,50 mmol) 3-brom-4-ethylbenzoylchloridu a 0,3 ml (2,2 mmol) triethylaminu. Směs se míchá 18 h při teplotě místnosti. Odpařením ve vakuu vznikne olejovitý odparek, který se čistí chromatografií na silikagelu, při eluování směsí tvořenou konc. amoniakem, methanolem a dichlormethanem v poměru 0,5 : 4,5 : 95. 0,149 g sloučeniny uvedené v nadpise se získá v podobě bělavé pěny (77 %).

l-H NMR spektrum (250 MHz, CDClj) δ: 1,23 (3H, t, J = 8 Hz),

rt- .	1,36	(3H,	d, 7 = 7	Hz) ,	2,46	(3H, s),	2,60	(IH, m), 2,80
	(4H,	m) ,	3,54 (IH,	q, 7	= 7 Hz), 7,02	(IH,	d, J = 8 Hz),
1	7,25	(IH,	d, J = 8	Hz) ,	7,32	(IH, dd,	7 =	8,2 Hz), 8,00
bít· V	(IH,	d, J	= 2 Hz),	8,17	(IH,	s); m/z	(API)	: 387, 389 (M+H)+

Příklad 13 (+) -N- (1,2-Dimethyl-4H-isochinol-7-yl) -3-brom-4-ethoxybenzamid

Připraví, se způsobem jako je popsáno v příkladu 12, za použití 3-brom-4-ethoxybenzoylchloridu a izoluje se v 90% výtěžku.

f ¹H NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,36 (3H, d, J = 7 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 2,64 (IH, m), 2,80 (2H, m) , 3,00 (IH, m) , 3,55 (IH, q, J = 7 Hz), 4,13 (2H, q, J =7 Hz), 6,85 (IH, d, J = 9 Hz) , 7,02 (IH, d, 7=8 Hz) , 7,32 (IH, d, J = 8,2 HZ), 7,45 (IH, s), 7,77 (IH, dd, J = 9,2 Hz) , 8,06 (IH, s) 8,08 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API)':

403, 405 (M+H)¹.

Příklad 14 '

• ·'

• · · · ··

Ν- (1,1,2-Trimethyl-4H-isochinol-7-yl) -4-methoxy3—trifluormethylbenzamid

Sloučenina uvedená v nadpise se připraví ze 77 mg (0,3 mmol) 7-amino-l,1,2-trimethyltetraisochinolinmonohydrochloridu a. 83 mg (0,3 mmol) 3-trifluormethyl-4-methoxybenzoylchloridu podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 jako 0,132 g bělavé pěny (99 %).

^ΧΗ NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,40 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,78 - 2,93 (4H, m), 3,95 (3H, s), 7,00 (IH, s), 7,03 (TH, s) , 7,33 (IH, dd, J = 8,2 Hz), 7,59 (IH, d, J = 2 Hz), 8,03 - 8,10 (3H, m); m/z (API): 393 (M+H)⁺.

Farmakologická data

1. Metoda testu vázání

Dokument WO 92/22293 (SmithKline Beecham) popisuje

sloučeniny s antikonvulzními účinky, zahrnující, mimo jiné v

sloučeninu trans-(+)-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)3,4-dihydro—2,2-dimethyl-2H—l-benzopyran-3R-ol (dále jen sloučenina¹ A). Bylo zjištěno, že sloučeniny z WO 92/22293 se váží na nový receptor, který lze získat ze tkáně předního mozku krys, jak je popsáno v WO 96/18650 (SmithKline Beecham) . Afinita testovaných sloučenin k novému receptorovému místu se posuzuje následujícím způsobem.

Metodika • ·

Z krys se získá veškerá tkáň předního mozku. Tkáň se nejprve homogenizuje v pufru (obvykle 50mM Tris/HCl, pH 7,4). Homogenizovaná tkáň se promyje centrifugací a resuspenzuje v témže pufru, poté se až do použití skladuje za teploty -70 °C.

K provedení metody vázání radioligandu se shora uvedeným způsobem připravené alikvoty tkáně (obvykle v koncentraci 1 až 2 mg proteinu/ml) smíchají s alikvoty [³H]-sloučeniny A rozpuštěn v pufru. Výsledná koncentrace [³H]-sloučeniny A ve směsi je obvykle 20 nM. Směs se inkubuje za. teploty místnosti po dobu 1 h. [ ^JH]-sloučenina A navázaná na tkáň se poté filtrací přes Whatman GF/B filtry ze skleněných vláken oddělí od nenavázané [³H]-sloučeniny A. Filtry se potom urychlené propláchnou ledově chladným pufrem. Míra radioaktivity navázané na tkáň zachycenou na filtrech se měří přidáním kapalného scintilačního koktejlu, na filtry a následným odečtením na měřidle kapalné scintilace.

Aby se určilo množství specificky vázané [³H]-sloučeniny A, provádějí se paralelní, zkoušky jak: bylo uvedeno výše, ve kterých je [³H]-sloučenina A dohromady inkubována se tkání za přítomnosti neznačené sloučeniny A (obvykle 3 μΜ). Množství vázané [³H]-sloučeniny A, které zůstane za přítomnosti neznačené sloučeniny je definováno jako nespecificky vázané. Toto množství se odečte od celkového množství vázající [³H]-sloučeniny A (t.j.. přítomné v nepřítomnosti neznačené sloučeniny), k získání množství specificky vázané [ ³H]-sloučeniny A na nových místech.

Afinitu vázání testovaných sloučenin k novým místům lze odhadnout společnou inkubací [³H]-sloučeniny A a tkáně v přítomnosti řady koncentrací testované sloučeniny. Pokles • · '· -Ά:

« · • · ·· hladiny specificky navázané [³H]-sloučeniny A jako .důsledek kompetice při vzrůstajících koncentracích testované sloučeniny se znázorňuje graficky a k odhadu, afinity sloučeniny ve vyjádření pKř hodnot se použije nelineární regresní analýza výsledné křivky.

Výsledky

Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly v testu aktivní. Například sloučeniny z příkladů 1 až 14 měly:pKi. hodnoty vyšší než 7.

2. MEST test

Test maximálního prahu elektrošokových.záchvatů (MEST) na hlodavcích je obzvláště citlivý k detekci potenciálních antikonvulžních vlastností¹. V tomto modelu antikonvulsivní látky zvyšují prahové hodnoty elektricky indukovaných záchvatů zatímco prokonvulziva prahové hodnoty záchvatů snižují.

Metodika modelu na myších ’*

fe.

L

Myši (netknutí samci, Charles River, kmen U.K. CD - 1, hmotnost 25 - 30 g) se náhodně přiřadí do skupin po 10 až 20 a dávkují orálně a intraperitoneálně v dávkových množstvích 10 ml/kg s různými dávkami sloučeniny od 0,3 do 300 mg/kg. nebo vehikula. Po 30 nebo 60 min po podání dávky se myši podrobí prostřednictvím rohovkových elektrod jednomu elektrošoku (0,1 s, 50 Hz, ve formě sinusové vlny). Střední proud a směrodatná odchylka vyžadované k indukci tonických záchvatů u 50 % myší (CC₅₀) u určité léčené skupiny se určí up and down metodou podle Dixona a Mooda (1948)². Statistické srovnání mezi skupinami léčenými vehikulem a léčivem

a.

'*«£·' • ·

se provede použitím metody kterou popsal Litchfield a Wilcoxon (1949)³.

U kontrolních zvířat je CC_5Q obvykle:14 až 18 mA. .Proto se první zvíře z kontrolní skupiny podrobí.elektrickému proudu 16 mA. Pokud se tonický záchvat nedostaví, -proud je pro následující myš zvýšen. Pokud se tonická konvulze objeví, pak je proud snížen a to se provádí do té doby, než jsou všechna zvířata ve skupině otestována.

Studie jsou prováděny pomocí Hugo Sachs Constant Current Shock generátoru s celkovým proměnlivým, nastavením hladin šoků od 0 do 300 mA, přičemž se obvykle používají jednotlivé stupně po 2 mA.

Výsledky (Λ

Sloučeniny podle tohoto vynálezu dávkované perorálně po 10 mg/kg jako suspenze v methylcelulóze a testované 1 h po podání dávky ukazují vzestup prahu záchvatu.

V perorální dávce 10 mg/kg po 2 h, vykázaly sloučeniny z příkladů 4, 5 a 6 procentuální nárůst 47, 46 a 36 %.

Metodika modelu na krysách

Práh maximálních elektrošokových záchvatů (extenze zadních končetin) u samců krys (Sprague Dawley, 80 až 150 g, 6 týdnů staří) se určí pomocí Hugo Sachs Electronik stimulátoru, který produkuje konstantní proud (trvání 0,3 s, od 1 do 300 mA, po 5 až 20mA stupních). Postup je podobný jako ten, který byl nastíněn výše pro myši a detailně jej publikoval Upton a kol.⁴..

• ·· • ·

Spočítá se procento zvýšení nebo.snížení CC_5Q pro každou skupinu ve srovnání s.kontrolní skupinou.

Léky jsou suspendovány v 1% methylceluloze.

Výsledky

Sloučeniny z příkladů 7 až 11 vykázaly v perorálních dávkách 2 mg/kg po 2 h nárůst uvedený v tabulce.

Tabulka

PKi MEST u krys

Příklad č Sloučenina A 2 mg/kg

p.o. po 2h

E7	8,5	510
E8	8,0	120
E9	8,3	53
E10	8,2	294
Eli	7,9/	204
Literatura.	•
1. '	W. Loscher a D. Schmidt; Epilepsy Res., 2,	145 - 181

(1988)

2.

W.J. Dixon a A.M. Mood, J. Amer. Stát. Assn., 43, 109 -

126 (1948)

3. J.T. Litchfield a F. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther.,

96, 99 - 113 (1949)

4. N. Upton, T.P. Blackburn, C.A. Campe 11, D. Cooper, M.L. Evans, H.J. Herdon, P.D. King, A.M. Ray, T.O, Stean, W.N. Chán,

J.M. Evans a M. Thompson, B. J. Pharmacol., 121, 1679 - 1686 (1997)

Claims (9)

1. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl:

R (I) ve kterém

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může. být popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, formylová skupina, skupina vzorce CFgCO- nebo alkyl-SO₂~skupina s 1- až 6 atomy uhlíku; ’

R² je atom vodíku nebo až tři substituenty vybrané z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce CF₃O-, skupiny vzorce CF₃S-, skupiny vzorce CF₃CO-, trifluormethyldiazirinylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s. 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylové sku: piny- s . l· až 6 .atomy uhlíku, perf luoralky lové skupiny ..· s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v - cykloalkylové části a s i až 4; atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-O-skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku, cycloalkyl-CO-skupiny s 3 až .6..atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkyl-O- skupiny sé 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkyl-CO-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,, fenylové skupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylové skupiny, fenylalkylové skupiny s· s 1 až 4;atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)₂NSO₂-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-NHSO₂-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkyl)₂-NCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupiny vzorce CONH₂-; nebo skupina vzorce -NR⁵R⁶, ve které R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a

R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, -CO^-alkylová skupina s 1 až 4' atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

nebo dvě R² skupiny spolu tvořící karbocyklický kruh, který je nasycen nebo nenasycen a nesubstituován nebo substituován hydroxyskupinou nebo oxoskupinou; .·.< ,,?·, a dvě skupiny R³ a dvě skupiny R⁴ jsou každá nezávisle ·· ·· •atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvě skupiny R³ anebo dvě skupiny R⁴ dohromady tvoří spiroalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, za předpokladu, že alespoň jedna skupina R³ a skupina R⁴ není atom vodíku.

2. Sloučenina obecného vzorce (TA) (IA) ve kterém

R·¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo aíkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, formylová skupina, alkyl-CO-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-SO₂-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina vzorce CF₃CO-;

2 9

R je alkyl-O-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl-O-skupina s '3/ až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkyl -Oskupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

* R^· ¹ - je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, ažidóskupina, trifluormethyldiazirinylová skupina, perfluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina • ·· ♦· ·· ·« · · · ·♦ ·

R²⁴ vzorce CF₃O-, skupina vzorce CF₃S-, skupina vzorce CF₃CO-, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až. 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-CO-skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkyl-CO-skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v,alkylové části, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina,benzoylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-skupina s l až 6 atomy uhlíku, (alkyl)₂NSO₂ skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo alkyl-NHSO₂ skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkyl)₂NCO-skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHCO-skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce CONH₂-;

je atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, trifluoromethyldiazirinýlová skupina, alkyl-O-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-S-skupiny s l až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylová skupina s 1 až 6 . atomy uhlíku, alkinylová··skupina s 1 až6 atomy uhlíku,, skupina vzorce CF₃CO-, alkyl-ČO-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cycloalkyl-CO-skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cyklo·· ·· • ·. .· • · ··· • · · • · · ·· ·· • · · · • · · ·.

··· ··· • · ·· ·· alkylalkyl-CO-skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části as 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupina vzorce NR⁵R⁶, ve které R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a

R je atom vodíku, alkylová skupina s 1. až 4,atomy uhlíku, formylová skupina, -C0₂-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-alkylová skupina s· 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

nebo skupiny R²³ a R²⁴ dohromady tvořící karbocýklický kruh, který je nasycen nebo nenasycen a nesubstituován nebo substituován karbonylovou skupinou nebo hydroxyskupinou; a

R⁴ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

3. Sloučenina obecného vzorce (IB)

Rx. x^R3 II J—nh—co—L 4r^RZ í ve kterém . ... ... .. je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy

R^J ·· ·· I · · » · · ·· uhlíku, která může být popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, formylová skupina, skupina vzorce CF₃CO- nebo alkyl-SO₂-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

L,

R² je atom vodíku nebo až tři substituenty vybrané z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce CF₃O-, skupiny vzorce CF₃S-, skupiny vzorce CF₃CO-, trifluormethyldiazirinylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy, uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, .alkinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylové skupiny s l až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-O-skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalky1-CO-skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkyl-O-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkyl-CO-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylové skupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylové skupiny, fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; alkyl-S-skupiny s 1' až 6 atomy uhlí- . .' ku, alkyl-SO₂-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) ₂-NSO-j-skupiny s 1 ,až 4 atomy uhlíku v každé alkylové .W·'' části, alkyl-NHSO₂-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, «4 • · »

• 000 • 0 0 0

0' · ·· 00 «« • 0 0 0 0 • 0« «000 «0 0· • ·· 0 • 0 0 « ·0· 00« • » «0 «« (alkyl)₂NC0-skupiny s l až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupiny vzorce CONH₂-; nebo -NR⁵R⁶ skupina, ve které R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a

R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, -C0₂~alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

nebo dvě R² skupiny dohromady tvořící karbocyklický kruh, který je nasycen nebo nenasycen a nesubstituován nebo substituován hydroxyskupinou nebo oxoskupinou; a každá R³ skupina je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

4. Sloučenina obecného vzorce (IC) ve kterém

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až. 6 atomy .

uhlíku, kterámůže být popřípadě substituovanáhydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyiová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylová

- 64 R^z skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alky1-CO-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, formylová skupina, skupina vzorce CF₃CO- nebo alkyl-SO₂-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

je atom vodíku nebo až tři substituenty vybrané z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, skupiny vzorce CF₃O-, skupiny vzorce CF₃S-, skupiny vzorce CF₃CO-, trifluormethyldiazirinylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-O-skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku, cycloalkyl-CO-skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části,. cykloalkylalkyl-O- skupiny se3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části as 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkyl-CO-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylové skupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylové skupiny, fenylalkylové skupiny s 1 až. 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)₂NSO₂-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHSO₂-skupiny s 1 až 4.atomy uhlíku, .....

(alkyl.)₂ŇCO-skupiny s 1 až -4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupiny vzorce CONH₂-; nebo

9 « t 9 •S .’·» I .·

9 9

-NR⁵R⁶ skupina, ve které R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a

R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, -CO₂-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

nebo dvě R² skupiny dohromady tvořící, karbocyklický kruh který je nasycen nebo nenasycen a nesubstituován nebo substituován hydroxylovou skupinou nebo oxoskupinou; a každá R⁴ skupina je alkylová skupina s. 1 až 6 atomy uhlíku.

5. Sloučenina, která je vybrána ze souboru skládajícího se z ( + ) N—( l-methyl-l,2,3,4-tetraisochinol-5-yl)-5-chlor4-ethoxy-2-methoxybenzamidu, (+) Ν-(1,2-dimethyl-l,2,3,4-tetraisochinol-5-yl)-5-brom2,4-dimethoxybenzamidu, ( + ) Ν-(1,2-dimethyl-l ,,2,3,4-tetraisochinol-5-yl)-5-chlor4-ethoxy-2-methoxyb‘enzamidu, (+) Ν-(1,2-dimethyl-l,2,3,4-tetřaisochinol-5-yl)-5-chlor4-isopropoxy-2-methoxybenzamidu, (±) Ν— (1,2-dimethyl-l,2,3,4-tetraisochinol-5-yl)-4-terc.butyl-2-methoxybenzamidu, ·« ( + ) Ν- (1,2-dimethyl-l ,2,3,4-tetraisochinol-5-yl) 5 -1 r i f luormethyl - 2 -methoxy- 4 -methy lben z amidu,

Ϊ £

¢.

N-( 2,4,4-trimethyl-4H-isochinol-7-yl)-4-methoxy3-trifluormethylbenzamidu,

N-(2,4,4-trimethyl-4H-isochinol-7-yl )-3-kyan-4-isopropylbenzamidu,

N-( 2,4,4-trimethyl-4H—isochinol-7-yl)-3-brom-4-ethylbenzamidu,

N-( 2,4,4-trimethyl-4H-isochinol-7-yl)-3-brom-4-ethoxybenzamidu,

N- ( 2,4,4-trimethyl-4H-isochinol-7-yl)-3-chlor-4-isopropoxy/ benzamidu, íř' .

( + ) N-( 1,2-dimethyl-4H-isochinol-7-yl)-3-brom-4-ethylbenzamidu, ( + ) N-( 1,2-dimethyl—4H-isochinol-7-yl)-3-brom—4-ethoxybenzamidu a ý

/ N-(l,2, 3-trimethyl-4H-isochinol-7-yl)-4-methoxyn 3-trif luormethylbenzamidu.

A ,'ř.

6. Farmaceutický prostředek pro použití v léčbě a/nebo

- - profylaxi úzkosti,, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch- spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a. benzodiazepiny,

• · ·'» * · · ft ··ft ···· • ftft • *>

poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonova choroba, psychóza, migréna, mozková ischémie, Alzheimerova choroba a jiných degenerativních chorob jako Huntingdonovy chorey., .'schizofrenie, obsedantně kompulsivních poruch neboli,OCD, neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku:, včetne poruch cirkadiánního rytmu, nespavosti a narkolepsie, tiků, například syndromu Giles de la Tourette, úrazových poškozeni mozku., tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie.trojklanného nervu, neuropatických bolestí:, bolestí , zubů,. nádorových bolestí, nesprávné neuronální aktivity vedoucí k neurodisťhesiím u.nemocí jako diabetes, roztroušená sklerosa neboli MS a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuh» losti či spasticity, poruch funkce temporomandibulárního zkloubení a amyotrofické laterální sklerózy neboli ALS, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle, některého z předchozích nároků a farmaceuticky přija* telný nosič.

7. Způsob léčby a/nebo profylaxe úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou , léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulL,:_<3 zní látky, jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epiρ lepsie, Parkinsonova choroba, psychóza, migréna, mozková ischémie, Alzheimerova choroba a jiných degenerativních chorob $ jako Huntihgdoriový'chorey, schizofrenie/ Obsedantně kompul— ' z i vnich poruch. neboli' OCD, neurologických deficitu: spoj ených .: - : r:-v>I s AIDS, poruch spánku, včetně poruch cirkadiánního rytmu, [ nespavosti a narkolepsie, tiků, například syndromu Giles de .·?

» *· • · • · ·· h

i la Tourette, úrazových poškození¹ mozku, tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie trojklanného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávné neuronální aktivity vedoucí k neurodisthesiím u nemocí jako diabetes, roztroušená sklerosa neboli MS a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti či spasticity, poruch funkce temporomandibulárního zkloubení a amyotrofické laterální sklerózy neboli ALS, vyznačující se tím, že spočívá v podávání účinného nebo profylaktického množství sloučeniny.uvedené podle některého z předchozích nároků 1 až 5 trpícímu, který ji potřebuje.

8. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, k výrobě léčiva k léčbě a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidáiním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonova choroba, psychóza, migréna, mozková ischémie, Alzheimerova choroba a jiných degenerativních chorob jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, obsedantně kompulzivních poruch neboli OCD, neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku, včetně poruch cirkadiánníhO rytmu, nespavosti a narkolepsie, tiků, například syndromu Giies de la Tourette, úrazových poškození mozku, tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie trojklanného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávné neuronálňíaktivity vedoucí k neurodisthesiím u nemocí jako diabetes, roztroušená sklerosa neboli MS a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti či spasticity, poruch funkce temporomandibulárního zkloubení a. amyotrofické laterální

9 · »a *,· sklerózy neboli ALS.

9. Způsob přípravy sloučenin podle.některého z nároků 1 až 5, v y z n a č u j í c í se ti. m,. že. zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) ve kterém ve ‘kterém

R^1A, R^3a a R^4A, jsou R¹, R³ a R⁴ jak byly definovány pro vzorec (!) nebo skupina nebo skupiny přeměnitelné na R¹, R³ a R⁴, se sloučeninou obecného vzorce (III) (III)

Y je atom chloru nebo hydroxyskupina a

2 A o

R -skupiny- jsou nezávisle R^z, jak byly definovány pro vzorec (I) nebo skupina nebo skupiny přeměnitelné na R², a pokud je (požadováno, přemění se R^^A , R^2A, R^3A nebo R^4A skupiny na R¹, R², R³ nebo R⁴ skupinu, přemění se jedna R¹, R², R³ nebo R⁴ skupina na jinou na R¹, R², R³ nebo R⁴ skupinu, nebo přemění se produkt ve formě soli na volnou bázi nebo jinou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo se oddělí některý enantiomer, nebo se přemění produktu tvořený volnou bází na farmaceuticky přijatelnou sůl.