JP2007145862A - 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣剤としてのその使用 - Google Patents
置換イソキノリン誘導体および抗痙攣剤としてのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007145862A JP2007145862A JP2007049789A JP2007049789A JP2007145862A JP 2007145862 A JP2007145862 A JP 2007145862A JP 2007049789 A JP2007049789 A JP 2007049789A JP 2007049789 A JP2007049789 A JP 2007049789A JP 2007145862 A JP2007145862 A JP 2007145862A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydroisoquinolin
- chloro
- bromo
- alkyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【課題】 抗痙攣活性を有するカルボキシアミド化合物の提供。
【解決手段】 下記の式（Ｉ）：
で表され、化合物Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−アジドベンズアミドおよびＮ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドを除く化合物、その医薬上許容される塩またはその溶媒和物およびそれを有効成分とする医薬組成物。
【選択図】 なし
【解決手段】 下記の式（Ｉ）：
で表され、化合物Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−アジドベンズアミドおよびＮ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドを除く化合物、その医薬上許容される塩またはその溶媒和物およびそれを有効成分とする医薬組成物。
【選択図】 なし
Description
本発明は、新規化合物、その製造法およびその治療剤としての使用に関する。
先行文献である米国特許第４，０２２，９００号（Marion Laboratories Inc.）は、降圧特性を有するベンズアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを開示する。先行文献である国際特許出願公開番号ＷＯ９７／４８６８３、ＷＯ９８／４１５０７、ＷＯ９８／４１５０８、ＷＯ９７／４８６８３、ＷＯ９９／２１８３６およびＷＯ９９／３１０６８（SmithKline Beecham）は、イソキノリニルベンズアミド誘導体およびその抗痙攣剤としての使用を開示する。
この度、意外にも、下記の式（Ｉ）で表されるカルボキシアミド化合物が、抗痙攣活性を有することが見出され、したがって、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防に有用であると考えられる。
したがって、第１の態様として、本発明は、式（Ｉ）：
[式中：
Ｑは、単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素またはハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３Ｓ−、ＣＦ３ＳＯ２、ＣＦ３ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アルキルＯ−、Ｃ１−６アルキルＣＯ−、Ｃ３−６シクロアルキルＯ−、Ｃ３−６シクロアルキルＣＯ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルＯ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アルキルＳ−、Ｃ１−６アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＣＯ−、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ２から選択される３個までの置換基あるいは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここに、Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり、およびＲ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、ホルミル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＯＣ１−４アルキルであるか、または２個のＲ２基が一緒になって飽和または不飽和および非置換または−ＯＨまたは＝Ｏにより置換された炭素環式環を形成する基であり；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ペルフルオロアルキルであり、および；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ペルフルオロアルキルを意味する]
で表される化合物、ただし：
Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−アジドベンズアミドおよび；
Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドを除く化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
Ｑは、単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素またはハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３Ｓ−、ＣＦ３ＳＯ２、ＣＦ３ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アルキルＯ−、Ｃ１−６アルキルＣＯ−、Ｃ３−６シクロアルキルＯ−、Ｃ３−６シクロアルキルＣＯ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルＯ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アルキルＳ−、Ｃ１−６アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＣＯ−、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ２から選択される３個までの置換基あるいは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここに、Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり、およびＲ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、ホルミル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＯＣ１−４アルキルであるか、または２個のＲ２基が一緒になって飽和または不飽和および非置換または−ＯＨまたは＝Ｏにより置換された炭素環式環を形成する基であり；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ペルフルオロアルキルであり、および；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ペルフルオロアルキルを意味する]
で表される化合物、ただし：
Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−アジドベンズアミドおよび；
Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドを除く化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、典型的には、（テトラヒドロイソキノリン−７−イル）カルボキシアミドである。
環系Ｑは、典型的には、非置換または置換フェニルまたは非置換または置換チオフェニルである。２個のＲ２基が、炭素環式環を形成する場合、これは、典型的には、５〜７員環であり、およびＱは、ナフタレン、インダンまたはインダノン環系であってもよい。アルコキシまたはアシルのような他の基の一部であるアルキル基を含む式（Ｉ）のアルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。他の基の一部であるフェニル基を含むＲ２中のフェニル基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルカルボニルから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい。適当には、Ｃ３−６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。適当には、ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを含む。
環系Ｑは、典型的には、非置換または置換フェニルまたは非置換または置換チオフェニルである。２個のＲ２基が、炭素環式環を形成する場合、これは、典型的には、５〜７員環であり、およびＱは、ナフタレン、インダンまたはインダノン環系であってもよい。アルコキシまたはアシルのような他の基の一部であるアルキル基を含む式（Ｉ）のアルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。他の基の一部であるフェニル基を含むＲ２中のフェニル基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルカルボニルから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい。適当には、Ｃ３−６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。適当には、ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを含む。
適当な一群の本発明の化合物は、式（ＩＡ）：
で表される化合物からなり、もう一つ別の適当な一群の化合物は、式（ＩＢ）：
[式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは、本明細書の上記と同意義である]
で表される化合物からなる。
で表される化合物からなる。
適当な一群の式（Ｉ）で表される化合物は；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素または１またはそれ以上の次の基；
メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、アジド、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、イソ−ブチロイル、ベンゾイル、ヨードベンゾイル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセチル、メタンスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ジメチルスルファモイルであるか、または２個のＲ２基が、ベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成する基であり；
Ｘが、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、Ｃ１−６ペルフルオロアルキルであり、および；
Ｙが、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ペルフルオロアルキル
である化合物である。
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素または１またはそれ以上の次の基；
メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、アジド、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、イソ−ブチロイル、ベンゾイル、ヨードベンゾイル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセチル、メタンスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ジメチルスルファモイルであるか、または２個のＲ２基が、ベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成する基であり；
Ｘが、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、Ｃ１−６ペルフルオロアルキルであり、および；
Ｙが、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ペルフルオロアルキル
である化合物である。
式（Ｉ）で表される化合物の好ましい群は：
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素または１またはそれ以上の次の基；
メチル、エチル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、フェノキシ、アセトキシ、ニトロ、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アジド、トリフルオロメトキシであり；
Ｘが、ヨード、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルであり、および；
Ｙが、水素、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチル
である化合物である。
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素または１またはそれ以上の次の基；
メチル、エチル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、フェノキシ、アセトキシ、ニトロ、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アジド、トリフルオロメトキシであり；
Ｘが、ヨード、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルであり、および；
Ｙが、水素、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチル
である化合物である。
以下の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の一例であるが、何ら本発明を制限するものではない：
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エチル−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−ペンタフルオロエチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−イソ−プロポキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド，または
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エチル−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−ペンタフルオロエチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−イソ−プロポキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド，または
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
製造する場合、これらの化合物は、しばしば、塩酸塩またはトロフルオロ酢酸塩のような塩の形態であり、また、これらの塩も本発明の一部を形成する。このような塩は、医薬上許容される塩の製造に使用できる。化合物およびこれらの塩は、水和物のような溶媒和物として得ることができ、またこれらも本発明の一部を形成する。
上記化合物およびその医薬上許容される塩、特に塩酸塩、および医薬上許容される溶媒和物、特に水和物は、本発明の好ましい様態を形成する。
上記化合物およびその医薬上許容される塩、特に塩酸塩、および医薬上許容される溶媒和物、特に水和物は、本発明の好ましい様態を形成する。
このような化合物の哺乳類への投与は、経口、非経口、舌下、鼻腔、直腸、局所または経皮投与によってもよい。
上記疾患の治療の有効量は、治療する疾患の性質および重篤度および哺乳類の体重のような通例の因子に依存している。しかしながら、通常、単位用量は、活性化合物を、１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇ、例えば、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇのように２〜４００ｍｇの範囲の量を含む。通常、単位用量は、１回または１日１回以上、例えば１日に１、２、３、４、５、また６回、好ましくは、１日に１〜４回投与され、これらの１日の総投与量は、通常の範囲であり、７０ｋｇの成人に対し１〜１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇであり、これは、約０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には、０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日であり、例えば、１〜６ｍｇ／ｋｇ／日である。
上記疾患の治療の有効量は、治療する疾患の性質および重篤度および哺乳類の体重のような通例の因子に依存している。しかしながら、通常、単位用量は、活性化合物を、１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇ、例えば、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇのように２〜４００ｍｇの範囲の量を含む。通常、単位用量は、１回または１日１回以上、例えば１日に１、２、３、４、５、また６回、好ましくは、１日に１〜４回投与され、これらの１日の総投与量は、通常の範囲であり、７０ｋｇの成人に対し１〜１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇであり、これは、約０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には、０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日であり、例えば、１〜６ｍｇ／ｋｇ／日である。
式（Ｉ）で表される化合物は、舌下、直腸、局所または経皮（特に、静脈）組成物のような単位用量組成物の剤形で投与されることが、非常に好ましい。
このような組成物は、混合物により処方され、適当には、経口または経皮投与に適しており、これらは、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射および注入溶液または懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与できる組成物は一般的な使用に対してより便利であるので、特に成形された経口用組成物が好ましい。
経口投与用の錠剤、およびカプセルは、通常単位形態であり、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび湿剤のような従来の賦形剤を含む。錠剤は、当業者によく知られた方法によりコートできる。使用する適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な試薬を含む。適当な崩壊剤は、スターチ、ポリビニルピロリドンおよびスターチグリコールナトリウムのようなスターチ誘導体を含む。適当な滑剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。適当な医薬上許容される湿剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。
これらの固体経口組成物は、混合、充填、打錠のような従来の方法により製造できる。繰り返しの混合操作を、大量の充填剤を使用する組成物全体に活性剤を分布させるために使用できる。もちろん、このような操作は当業者にとって慣用的なものである。
このような組成物は、混合物により処方され、適当には、経口または経皮投与に適しており、これらは、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射および注入溶液または懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与できる組成物は一般的な使用に対してより便利であるので、特に成形された経口用組成物が好ましい。
経口投与用の錠剤、およびカプセルは、通常単位形態であり、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび湿剤のような従来の賦形剤を含む。錠剤は、当業者によく知られた方法によりコートできる。使用する適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な試薬を含む。適当な崩壊剤は、スターチ、ポリビニルピロリドンおよびスターチグリコールナトリウムのようなスターチ誘導体を含む。適当な滑剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。適当な医薬上許容される湿剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。
これらの固体経口組成物は、混合、充填、打錠のような従来の方法により製造できる。繰り返しの混合操作を、大量の充填剤を使用する組成物全体に活性剤を分布させるために使用できる。もちろん、このような操作は当業者にとって慣用的なものである。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルで復元する乾燥粉末であってもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳濁化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含む）、例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルのような油性エステル；防腐剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、ならびに所望により、従来のフレーバーまたは着色剤のような慣用的な添加剤を含んでもよい。また、経口用製剤は、腸溶性コーティングを有する錠剤または顆粒のような従来の徐放性製剤を含んでいてもよい。
非経口投与用の流動性単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクルを含んで製造する。ビヒクルおよび濃度に応じて化合物は、懸濁させることも溶解させることもできる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶解し、濾過滅菌し、ついで適当な瓶またはアンプルに充填し封することにより製造する。また、有利には、局部麻酔剤、防腐剤および結合剤のような補助剤は、ビヒクルに溶解する。安定性の向上のため、組成物は、瓶充填後冷凍し、減圧下で水を除去できる。
非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁し、酸化エチレンに曝することにより滅菌し、ついで滅菌ビヒクルに懸濁すること以外実質的には同様の方法で製造される。有利には、界面活性剤または湿剤は、本発明の化合物の均一な分布を促進するために組成物に含まれる。
一般的な方法だが、通常、組成物に医学治療に関する使用のための指示を記載または印刷して添えつける。
非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁し、酸化エチレンに曝することにより滅菌し、ついで滅菌ビヒクルに懸濁すること以外実質的には同様の方法で製造される。有利には、界面活性剤または湿剤は、本発明の化合物の均一な分布を促進するために組成物に含まれる。
一般的な方法だが、通常、組成物に医学治療に関する使用のための指示を記載または印刷して添えつける。
したがって、本発明は、さらに、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防で使用する式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、以下に示す治療および／または予防を必要とする患者に、有効または予防量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与することを特徴とする、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防方法を提供する。
さらなる態様として、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物の、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防用の医薬の製造における使用を提供する。
さらなる態様として、本発明は、特に 不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防用の治療剤としての式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される許容される塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
さらなる態様として、本発明は、式（ＩＩ）；
[式中、Ｒ１ＡはＲ１または、好ましくは、Ｒ１に変換可能な基、およびＲ１、ＸおよびＹは、本明細書の上記と同意義である]
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
[式中、Ｑは本明細書の上記と同意義であり、
Ｙは、ＣｌまたはＯＨのような脱離基であり、および；
Ｒ２Ａは、水素またはＲ２に対して上記で定義した３個までの置換基を意味し、ここに、Ｒ２Ａ基は、独立して、Ｒ２基またはＲ２に変換可能な基であってもよい]
で表される化合物と反応させること；
必要ならば、Ｒ１ＡまたはＲ２Ａ基をそれぞれＲ１またＲ２基に変換すること；
一のＲ１またはＲ２基を、他のＲ１またはＲ２基に変換すること；
塩生成物を遊離塩基または医薬上許容される塩に変換すること、または
遊離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換すること；
を特徴とする上記に定義した式（Ｉ）で表される化合物の製造法を提供する。
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｙは、ＣｌまたはＯＨのような脱離基であり、および；
Ｒ２Ａは、水素またはＲ２に対して上記で定義した３個までの置換基を意味し、ここに、Ｒ２Ａ基は、独立して、Ｒ２基またはＲ２に変換可能な基であってもよい]
で表される化合物と反応させること；
必要ならば、Ｒ１ＡまたはＲ２Ａ基をそれぞれＲ１またＲ２基に変換すること；
一のＲ１またはＲ２基を、他のＲ１またはＲ２基に変換すること；
塩生成物を遊離塩基または医薬上許容される塩に変換すること、または
遊離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換すること；
を特徴とする上記に定義した式（Ｉ）で表される化合物の製造法を提供する。
酸塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）である式（ＩＩＩ）で表される化合物の反応は、直接塩酸塩を誘導する。適当な溶媒は、酢酸エチルまたはジクロロメタンを含み、所望により、トリメチルアミンのような塩基存在下であってもよい。式（ＩＩＩ）で表される化合物が、芳香族酸（Ｙ＝ＯＨ）である場合、そのような酸とアミンを縮合させる、例えば、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中（ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物中で成分を反応させる従来の条件が使用できる。
脱離基が上記カップリング反応の間または下記の手順による反応の前処理の間に必要とされる場合、Ｒ１ＡまたはＲ２Ａ基のＲ１またはＲ２基への変換が、典型的に生じる。１つのＲ１またはＲ２基の他への相互変換は、典型的に、１つの式（Ｉ）で表される化合物が、他の式（Ｉ）で表される化合物の直接の前駆体として使用される場合、または実験手順の終りに、より複雑で活性な置換基の誘導がより容易である場合に生じる。
Ｒ１Ａが水素またはトリフルオロアセチルおよびＸおよびＹが共にクロロである式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｒ１Ａが水素またはトリフルオロアセチル、ＸがクロロおよびＹが水素である式（ＩＩ）で表される化合物から、氷酢酸中、Ｎ−クロロモルホリンとの反応により製造できる。
脱離基が上記カップリング反応の間または下記の手順による反応の前処理の間に必要とされる場合、Ｒ１ＡまたはＲ２Ａ基のＲ１またはＲ２基への変換が、典型的に生じる。１つのＲ１またはＲ２基の他への相互変換は、典型的に、１つの式（Ｉ）で表される化合物が、他の式（Ｉ）で表される化合物の直接の前駆体として使用される場合、または実験手順の終りに、より複雑で活性な置換基の誘導がより容易である場合に生じる。
Ｒ１Ａが水素またはトリフルオロアセチルおよびＸおよびＹが共にクロロである式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｒ１Ａが水素またはトリフルオロアセチル、ＸがクロロおよびＹが水素である式（ＩＩ）で表される化合物から、氷酢酸中、Ｎ−クロロモルホリンとの反応により製造できる。
Ｒ１Ａが水素またはトリフルオロアセチル、ＸがクロロおよびＹが水素である式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｒ１Ａが水素またはトリフルオロアセチル、ＸがクロロおよびＹが水素である式（ＩＶ）で表される化合物から、濃塩酸中塩化スズ（ＩＩ）との反応により製造できる。
Ｒ１Ａが水素またはトリフルオロアセチル、ＸがクロロおよびＹが水素である式（ＩＶ）で表される化合物は、ＸがヨードおよびＹが水素である式（ＩＶ）で表される化合物から、不活性ガス雰囲気下、塩化銅（Ｉ）の存在下加熱することにより製造できる。
Ｒ１Ａが水素またはトリフルオロアセチル、ＸがヨードおよびＹが水素である式（ＩＶ）で表される化合物は、Ｒ１Ａが水素またはトリフルオロアセチルおよびＹが水素である式（Ｖ）で表される化合物から、G.A.Olahら、J.Org.Chem., 1993, 58, 3194の手順に従って、トリフリック酸中Ｎ−ヨード琥珀酸イミドとの反応により製造できる。
Ｒ１Ａが水素およびＹが水素である式（Ｖ）で表される化合物は、Ｙが水素である式（ＶＩ）で表される化合物から、メタノール中炭酸カリウムとの加水分解により製造できる。
Ｙが水素である式（ＶＩ）で表される化合物は、酸性条件下、Stokker、Tet.Lett.、1996, 37, 5453の手順を使用して、Ｎ−（ニトロフェニル）エチルトリフルオロアセトアミドおよびパラホルムアルデヒドの反応により製造できる。Ｎ−（ニトロフェニル）エチルトリフルオロアセトアミドは、下記の記載の説明のように、トリフルオロ無水酢酸とルチジンおよびニトロフェニルアミン塩酸塩との反応により、容易に入手できる物質から製造できる。
また、式（ＩＩ）で表される化合物は、対応する式（ＶＩＩ）：
[式中、ＲＮは、ＮＨ２またはＮＯ２およびＸおよびＹは、上記と同意義である]
で表される対応するアミノイソキノリン（または、そのニトロ−類似物）から、Ｚがハロゲン、特にヨードまたはトシレートのような脱離基であり、Ｒ１Ａがベンジルまたは４−メトキシベンジルである化合物Ｒ１ＡＺとの反応により製造でき、式（ＶＩＩＩ）
で表される中間体を得、これは、例えば、ホウ水素化ナトリウムを使用して還元するか、または例えば、水素およびパラジウム／活性炭の触媒を使用して水素化し、式（ＩＩ）で表されるテトラヒドロイソキノリンを得ることができる。式（ＶＩＩＩ）で表される化合物がニトロイソキノリンにより置換されている場合、ニトロ基は、水素化工程でアミノ基に変換される。
Ｒ１が水素を意味する場合、テトラヒドロイソキノリンまたはイソキノリン分子の窒素原子は、好ましくは従来のように、式（Ｉ）で表されるカルボキシアミドを形成するカップリングン工程の前に、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチルまたはベンジルで保護する。化合物は、基本的な条件下、例えば、トリフルオロ酢酸／塩化メチレンまたは水性メタノール中炭酸カリウムを使用する触媒水素化分解により脱保護できる。
で表される対応するアミノイソキノリン（または、そのニトロ−類似物）から、Ｚがハロゲン、特にヨードまたはトシレートのような脱離基であり、Ｒ１Ａがベンジルまたは４−メトキシベンジルである化合物Ｒ１ＡＺとの反応により製造でき、式（ＶＩＩＩ）
Ｒ１が水素を意味する場合、テトラヒドロイソキノリンまたはイソキノリン分子の窒素原子は、好ましくは従来のように、式（Ｉ）で表されるカルボキシアミドを形成するカップリングン工程の前に、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチルまたはベンジルで保護する。化合物は、基本的な条件下、例えば、トリフルオロ酢酸／塩化メチレンまたは水性メタノール中炭酸カリウムを使用する触媒水素化分解により脱保護できる。
式（ＶＩＩＩ）で表されるアミノ／ニトロ−イソキノリンおよび使用する試薬は、商業的に入手でき、または、商業的に入手できる物質から文献に記載された従来の手順を使用して製造できる。
置換基ＸおよびＹは、上記手順の間、例えば、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩＩＩ）で表される化合物の芳香環の従来の置換基により導入でき、または上記の手順で有用な商業的に入手できる出発物質で与えられてもよい。最も適当な置換基ＸおよびＹは、式（ＩＸ）：
[式中、ＲＮおよびＲ１Ａは、上記と同意義である]
で表される化合物に誘導される。例えば、ハロゲンのようなＸは、ハロスクシンイミドとの反応により組み入れることができ、またはＸ＝ＣＦ３は、下記の記載で説明するように、トリフルオロ酢酸銅（Ｉ）を用いるヨードの置換により導入できる。
置換基ＸおよびＹは、上記手順の間、例えば、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩＩＩ）で表される化合物の芳香環の従来の置換基により導入でき、または上記の手順で有用な商業的に入手できる出発物質で与えられてもよい。最も適当な置換基ＸおよびＹは、式（ＩＸ）：
で表される化合物に誘導される。例えば、ハロゲンのようなＸは、ハロスクシンイミドとの反応により組み入れることができ、またはＸ＝ＣＦ３は、下記の記載で説明するように、トリフルオロ酢酸銅（Ｉ）を用いるヨードの置換により導入できる。
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、商業的に入手できる安息香酸、またはチオフェンカルボン酸誘導体の従来の手順を使用するさらなる置換により、または対応する置換ベンジルアルコールの酸化により製造できる。別法として、安息香酸は、対応する置換フェノールから、例えば、酢酸塩の形成、アセトフェノン、ついで、所望する酸への変換により製造できる。これら手順の一例は、ＷＯ９８／４１５０７およびＷＯ９８／４１５０８に記載されている。
上記中間体は新規化合物であり、また、これらは本発明の一部を形成する。
本発明の化合物の製造法を以下の記載および実施例でさらに説明する。これらの例は何ら本発明を制限するものではない。
上記中間体は新規化合物であり、また、これらは本発明の一部を形成する。
本発明の化合物の製造法を以下の記載および実施例でさらに説明する。これらの例は何ら本発明を制限するものではない。
記載１
Ｎ−２−（４−ニトロフェニル）エチル−トリフルオロアセトアミド
トリフルオロ無水酢酸（１０．６ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を、２，６−ルチジン（１７．４４ｍｌ）および４−ニトロフェネチルアミンヒドロクロライド（１５．２ｇ；７５ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で滴下した。混合物を２５℃、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌し、ついで、希釈クエン酸（×２）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相の物質から、淡黄色の固体として標題化合物Ｄ１（１９．０４ｇ）を得た。
Ｎ−２−（４−ニトロフェニル）エチル−トリフルオロアセトアミド
トリフルオロ無水酢酸（１０．６ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を、２，６−ルチジン（１７．４４ｍｌ）および４−ニトロフェネチルアミンヒドロクロライド（１５．２ｇ；７５ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で滴下した。混合物を２５℃、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌し、ついで、希釈クエン酸（×２）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相の物質から、淡黄色の固体として標題化合物Ｄ１（１９．０４ｇ）を得た。
記載２
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロアセチル−イソキノリン
G.E. Stokker.、Tet. Lett., 1996, 37, 5453の手順に従って、酢酸（１０ｍｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）中の記載１の生成物（２．２６ｇ；９．１５ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（０．４５ｇ；１４．４ミリモル）を、２５℃で２０時間撹拌した。後処理を行い、白色固体として標題化合物Ｄ２（２．１７ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ：3.10 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.85 + 4.92 (2H, 2xs), 7.38 (1H, t), 8.10 (2H, m)；ｍ／ｚ (EI): 274 (Ｍ+)
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロアセチル−イソキノリン
G.E. Stokker.、Tet. Lett., 1996, 37, 5453の手順に従って、酢酸（１０ｍｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）中の記載１の生成物（２．２６ｇ；９．１５ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（０．４５ｇ；１４．４ミリモル）を、２５℃で２０時間撹拌した。後処理を行い、白色固体として標題化合物Ｄ２（２．１７ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ：3.10 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.85 + 4.92 (2H, 2xs), 7.38 (1H, t), 8.10 (2H, m)；ｍ／ｚ (EI): 274 (Ｍ+)
記載３
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載２の生成物（１７．２２ｇ；６３ミリモル）を、室温で、１０％水性メタノール（６６０ｍｌ）中の炭酸カリウム（４６．６ｇ）溶液を用いて加水分解した。ジクロロメタンで後処理を行い、標題化合物（１１ｇ）を得た。
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載２の生成物（１７．２２ｇ；６３ミリモル）を、室温で、１０％水性メタノール（６６０ｍｌ）中の炭酸カリウム（４６．６ｇ）溶液を用いて加水分解した。ジクロロメタンで後処理を行い、標題化合物（１１ｇ）を得た。
記載４
５−ヨード−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
G.A.Olahら、J.Org.Chem., 1993, 58, 3194の手順に従って、トリフリック酸（５ｍｌ）中の記載３の生成物（７５０ｍｇ；３．９ミリモル）およびＮ−ヨウ化琥珀酸イミド（１．１３ｇ）の溶液を、室温で、２５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３中に慎重に注ぎ、ついで、エーテル（２×）で抽出した。合した有機抽出物を、水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発し残渣を得た。２％メタノール−ジクロロメタン中、Kieselgel 60クロマトグラフィーにより標題化合物（６５０ｍｇ）を得た。
５−ヨード−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
G.A.Olahら、J.Org.Chem., 1993, 58, 3194の手順に従って、トリフリック酸（５ｍｌ）中の記載３の生成物（７５０ｍｇ；３．９ミリモル）およびＮ−ヨウ化琥珀酸イミド（１．１３ｇ）の溶液を、室温で、２５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３中に慎重に注ぎ、ついで、エーテル（２×）で抽出した。合した有機抽出物を、水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発し残渣を得た。２％メタノール−ジクロロメタン中、Kieselgel 60クロマトグラフィーにより標題化合物（６５０ｍｇ）を得た。
記載５
７−アミノ−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載４の生成物（６５０ｍｇ；２．１４ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、５０℃で、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）中塩化スズ（ＩＩ）（１．４２ｇ）溶液で処理した。得られた黄色の溶液を、１０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、生成物をジクロロメタンで抽出した。Kieselgel 60フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン）により、標題化合物（４２８ｍｇ；７３％）を得た。
７−アミノ−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載４の生成物（６５０ｍｇ；２．１４ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、５０℃で、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）中塩化スズ（ＩＩ）（１．４２ｇ）溶液で処理した。得られた黄色の溶液を、１０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、生成物をジクロロメタンで抽出した。Kieselgel 60フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン）により、標題化合物（４２８ｍｇ；７３％）を得た。
記載６
５−ヨード−７−ニトロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載２の生成物から、記載４と同様の手順を用いて標題化合物を製造した。
ｍ／ｚ (API+): 401 (MH+; 45%)
５−ヨード−７−ニトロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載２の生成物から、記載４と同様の手順を用いて標題化合物を製造した。
ｍ／ｚ (API+): 401 (MH+; 45%)
記載７
５−クロロ−７−ニトロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の記載６の生成物（８１０ｍｇ）を、塩化銅（Ｉ）（６０５ｍｇ）で処理し、アルゴン雰囲気下１２５℃で１８時間過熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水間で分配した。ついで、有機層を、水（×３）、水性チオ硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で蒸発し、赤色ガムとして標題化合物（５１９ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.09 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.85, 4.92 (2H, 2s, 回転異性体), 7.99 (1H, m), 8.20 (1H, m)
５−クロロ−７−ニトロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の記載６の生成物（８１０ｍｇ）を、塩化銅（Ｉ）（６０５ｍｇ）で処理し、アルゴン雰囲気下１２５℃で１８時間過熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水間で分配した。ついで、有機層を、水（×３）、水性チオ硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で蒸発し、赤色ガムとして標題化合物（５１９ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.09 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.85, 4.92 (2H, 2s, 回転異性体), 7.99 (1H, m), 8.20 (1H, m)
記載８
７−アミノ−５−クロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載７の生成物（２．１４ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、５０℃で、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）（１．４２ｇ）の溶液で処理した。得られた黄色の溶液を、１０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。Kieselgel 60フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン）により、標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.84 (2H, m), 3.67 (2H, brs), 3.83 (2H, m), 4.61, 4.67 (2H, 2s, 回転異性体), 6.33 (1H, m), 6.65 (1H, m)
７−アミノ−５−クロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載７の生成物（２．１４ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、５０℃で、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）（１．４２ｇ）の溶液で処理した。得られた黄色の溶液を、１０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。Kieselgel 60フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン）により、標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.84 (2H, m), 3.67 (2H, brs), 3.83 (2H, m), 4.61, 4.67 (2H, 2s, 回転異性体), 6.33 (1H, m), 6.65 (1H, m)
記載９
７−アミノ−５，８−ジクロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載８の生成物（１５０ｍｇ；０．５４ミリモル）を、氷酢酸（６ｍｌ）中でＮ−クロロモルホリン（１００ｍｇ；０．８９ミリモル）と、２５℃で、３０分間塩素化し、ついで、記載８と同様の塩基性化処理により、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
m/z (API+): 315, 313 (MH+; 求める同位体型)
７−アミノ−５，８−ジクロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載８の生成物（１５０ｍｇ；０．５４ミリモル）を、氷酢酸（６ｍｌ）中でＮ−クロロモルホリン（１００ｍｇ；０．８９ミリモル）と、２５℃で、３０分間塩素化し、ついで、記載８と同様の塩基性化処理により、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
m/z (API+): 315, 313 (MH+; 求める同位体型)
記載１０
７−アミノ−５−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載６の生成物および臭化銅（ＩＩ）から、記載７と同様の方法を用い、ついで、記載８で使用した手順に従って塩化スズ（ＩＩ）還元し標題化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.86 (2H, m), 3.68 (2H, brs), 3.85 (2H, m), 4.62, 4.69 (2H, 2s, 回転異性体), 6.39 (1H, m), 6.85 (1H, m)
７−アミノ−５−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載６の生成物および臭化銅（ＩＩ）から、記載７と同様の方法を用い、ついで、記載８で使用した手順に従って塩化スズ（ＩＩ）還元し標題化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.86 (2H, m), 3.68 (2H, brs), 3.85 (2H, m), 4.62, 4.69 (2H, 2s, 回転異性体), 6.39 (1H, m), 6.85 (1H, m)
記載１１
７−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載６の生成物およびトリフルオロ酢酸カリウムから製造６と同様の手順を用いて製造し、ついで、エタノール中の炭素担体１０％パラジウム（１００ｍｇ）で、大気圧下で一晩水素化し、標題化合物を製造した。Kieselgulhrのパットを通す濾過により触媒を除去し、減圧下で蒸発して標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.98 (2H, brm), 3.82 (4H, m), 4.67, 4.72 (2H, 2s, 回転異性体), 6.60 (1H, m), 6.88 (1H, m)
７−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載６の生成物およびトリフルオロ酢酸カリウムから製造６と同様の手順を用いて製造し、ついで、エタノール中の炭素担体１０％パラジウム（１００ｍｇ）で、大気圧下で一晩水素化し、標題化合物を製造した。Kieselgulhrのパットを通す濾過により触媒を除去し、減圧下で蒸発して標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.98 (2H, brm), 3.82 (4H, m), 4.67, 4.72 (2H, 2s, 回転異性体), 6.60 (1H, m), 6.88 (1H, m)
製造１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ酢酸塩
３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２５．２５ｇ、０．１６８０ｍｏｌｅ）、無水酢酸（３４．３１ｇ、０．３３６ｍｏｌｅ）および酢酸ナトリウム（１３．７８ｇ、０．１６８０ｍｏｌｅ）の混合物を、１００℃で２時間過熱した。化合物を冷却し、水（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し油状の酢酸化合物（３３．３３ｇ）を得た。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ酢酸塩
３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２５．２５ｇ、０．１６８０ｍｏｌｅ）、無水酢酸（３４．３１ｇ、０．３３６ｍｏｌｅ）および酢酸ナトリウム（１３．７８ｇ、０．１６８０ｍｏｌｅ）の混合物を、１００℃で２時間過熱した。化合物を冷却し、水（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し油状の酢酸化合物（３３．３３ｇ）を得た。
製造２
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトフェノン
製造１の酢酸塩（３３．２３ｇ、０．１７３ｍｏｌｅ）およびＡｌＣｌ３（２５．６１ｇｆ、０．１９２ｍｏｌｅ）の混合物を、前もって１２０℃に過熱した油浴にいれ、機械で撹拌した。ついで、油浴温度を１６５℃に上げ、４５分間維持し、ついで１２０度に冷却されるまで放置した。ついで、水蒸気蒸留（１９０〜２００℃）のため、反応混合物（４×２５０ｍｌ）に水を加えた。蒸留物をエーテルで抽出し、合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトフェノン（１８．０５ｇ）を得た。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトフェノン
製造１の酢酸塩（３３．２３ｇ、０．１７３ｍｏｌｅ）およびＡｌＣｌ３（２５．６１ｇｆ、０．１９２ｍｏｌｅ）の混合物を、前もって１２０℃に過熱した油浴にいれ、機械で撹拌した。ついで、油浴温度を１６５℃に上げ、４５分間維持し、ついで１２０度に冷却されるまで放置した。ついで、水蒸気蒸留（１９０〜２００℃）のため、反応混合物（４×２５０ｍｌ）に水を加えた。蒸留物をエーテルで抽出し、合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトフェノン（１８．０５ｇ）を得た。
製造３
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェノン
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトフェノン（１２．６５ｇ）、炭酸カリウム（１３．１４ｇ）および硫酸ジメチル（８．９９ｍｌ）のアセトン（２００ｍｌ）中懸濁液を４８時間還流した。冷却後、混合物を濾過した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色のオイル（１２．０５ｇ）を得た。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェノン
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトフェノン（１２．６５ｇ）、炭酸カリウム（１３．１４ｇ）および硫酸ジメチル（８．９９ｍｌ）のアセトン（２００ｍｌ）中懸濁液を４８時間還流した。冷却後、混合物を濾過した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色のオイル（１２．０５ｇ）を得た。
製造４
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸
製造３のアセトフェノン（１１．０ｇ、５３ミリモル）を、水酸化ナトリウム（２８．６８ｇ）、次亜塩素酸ナトリウム（１８２ｍｌ、１２％ｗ／ｗ）および水（７０ｍｌ）の溶液に撹拌しながら加えた。１．２５時間加熱後、混合物を０℃に冷却し、水中のメタ重亜硫酸ナトリウム（４１．１ｇ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ついで、濃ＨＣｌ（４５ｍｌ）で酸性化（ｐＨ１）した。酢酸エチルで処理し、白色固体として標題化合物（８．９ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (9H, s), 3.85 (3H, s), 6.96 - 7.12 (2H, m), 7.60 (1H, d), 12.30 - 12.60 (1H, br)
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸
製造３のアセトフェノン（１１．０ｇ、５３ミリモル）を、水酸化ナトリウム（２８．６８ｇ）、次亜塩素酸ナトリウム（１８２ｍｌ、１２％ｗ／ｗ）および水（７０ｍｌ）の溶液に撹拌しながら加えた。１．２５時間加熱後、混合物を０℃に冷却し、水中のメタ重亜硫酸ナトリウム（４１．１ｇ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ついで、濃ＨＣｌ（４５ｍｌ）で酸性化（ｐＨ１）した。酢酸エチルで処理し、白色固体として標題化合物（８．９ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (9H, s), 3.85 (3H, s), 6.96 - 7.12 (2H, m), 7.60 (1H, d), 12.30 - 12.60 (1H, br)
製造５
５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸
クロロホルム（６０ｍｌ）中の２，４−ジメトキシ安息香酸（４．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）溶液に、クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（１．１３ｍｌ、０．０２２ｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌後、沈殿物を濾過し、乾燥して、白色固体として、標題化合物（２．８７ｇ）を得た。
５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸
クロロホルム（６０ｍｌ）中の２，４−ジメトキシ安息香酸（４．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）溶液に、クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（１．１３ｍｌ、０．０２２ｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌後、沈殿物を濾過し、乾燥して、白色固体として、標題化合物（２．８７ｇ）を得た。
製造６
２，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸
ＤＭＦ（２５ｍｌ）およびトルエン（８ｍｌ）中の５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸（１．５ｇ；５．４ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸カリウム（１．５３ｇ；１０．１ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．１ｇ、１０．９ミリモル）で処理した。混合物を脱水で１７０℃に過熱し（ディーン・スターク法）、ついで、一晩１５５℃にし；ついで、放置して冷却し、エーテルおよび水中に注ぎ、Kieselguhrを通し濾過した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し茶色の固体を得た。１：１エーテル／ペトロールでKieselgel 60のクロマトグラフィーにより白色固体（１．０３ｇ）を得、これを１：１メタノール：水性ＮａＯＨ（５０ｍｌ）中、５０℃で加水分解した。処理し、白色固体として標題化合物（１ｇ）を得た。
２，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸
ＤＭＦ（２５ｍｌ）およびトルエン（８ｍｌ）中の５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸（１．５ｇ；５．４ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸カリウム（１．５３ｇ；１０．１ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．１ｇ、１０．９ミリモル）で処理した。混合物を脱水で１７０℃に過熱し（ディーン・スターク法）、ついで、一晩１５５℃にし；ついで、放置して冷却し、エーテルおよび水中に注ぎ、Kieselguhrを通し濾過した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し茶色の固体を得た。１：１エーテル／ペトロールでKieselgel 60のクロマトグラフィーにより白色固体（１．０３ｇ）を得、これを１：１メタノール：水性ＮａＯＨ（５０ｍｌ）中、５０℃で加水分解した。処理し、白色固体として標題化合物（１ｇ）を得た。
製造７
３−ブロモ−４−エトキシ安息香酸
製造５と同様の方法で、４−エトキシ安息香酸から、標題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.45 (3H, t, J = 7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2 Hz)
３−ブロモ−４−エトキシ安息香酸
製造５と同様の方法で、４−エトキシ安息香酸から、標題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.45 (3H, t, J = 7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2 Hz)
製造８
４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸
製造６と同様の方法で、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸およびトリフルオロ酢酸カリウムから標題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 3.78 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 12.70 - 13.10 (1H, br,交換可能)
４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸
製造６と同様の方法で、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸およびトリフルオロ酢酸カリウムから標題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 3.78 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 12.70 - 13.10 (1H, br,交換可能)
製造９
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイッククロライド
４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸から、クロロホルム中の塩化オキサリルおよびＤＭＦで、室温で製造し[D. Levin, Chem. Br., 1977, 20]、ついで減圧下で蒸発し標題化合物を製造した。
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイッククロライド
４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸から、クロロホルム中の塩化オキサリルおよびＤＭＦで、室温で製造し[D. Levin, Chem. Br., 1977, 20]、ついで減圧下で蒸発し標題化合物を製造した。
製造１０
３−ブロモ−４−エチル安息香酸
４−エチル安息香酸から標題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz)
３−ブロモ−４−エチル安息香酸
４−エチル安息香酸から標題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz)
製造１１
４−イソ−プロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸
メチル３−ブロモ４−イソ−プロピルベンゾエートから製造６に記載のように製造し、白色固体として単離した。
m/z (API): 231.1 [M-H]
４−イソ−プロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸
メチル３−ブロモ４−イソ−プロピルベンゾエートから製造６に記載のように製造し、白色固体として単離した。
m/z (API): 231.1 [M-H]
製造１２
３−シアノ−４−イソ−プロピル安息香酸
４−イソ−プロピル安息香酸から製造１記載と同様の方法で、標題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.07 (6H, d, J = 7 Hz), 3.13 (1H,m, 重複), 7.48 (1H, d, J = 7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2 Hz)
３−シアノ−４−イソ−プロピル安息香酸
４−イソ−プロピル安息香酸から製造１記載と同様の方法で、標題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.07 (6H, d, J = 7 Hz), 3.13 (1H,m, 重複), 7.48 (1H, d, J = 7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2 Hz)
製造１３
メチル３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンゾエート
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中のメチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート（２．５ｇ、１０．８ミリモル）を炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．６ミリモル）、２−ヨードプロパン（２．７６、２１．６ミリモル）で処理し、ついで、２５℃で４８時間撹拌した。酢酸エチルで処理し、標題化合物（３．０ｇ）を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.41 (6H, d, J=7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.66 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2 Hz)
メチル３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンゾエート
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中のメチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート（２．５ｇ、１０．８ミリモル）を炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．６ミリモル）、２−ヨードプロパン（２．７６、２１．６ミリモル）で処理し、ついで、２５℃で４８時間撹拌した。酢酸エチルで処理し、標題化合物（３．０ｇ）を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.41 (6H, d, J=7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.66 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2 Hz)
製造１４
メチル３−シアノ−４−イソ−プロポキシベンゾエート
Ｎ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）中のメチル３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンゾエート（２．０ｇ、７．３ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）を、４時間激しく加熱還流した。酢酸エチルで処理し、標題化合物（１．０ｇ）を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.56 (6H, d, J=7 Hz), 4.05 (3H, s), 4.88 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2 Hz)
メチル３−シアノ−４−イソ−プロポキシベンゾエート
Ｎ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）中のメチル３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンゾエート（２．０ｇ、７．３ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）を、４時間激しく加熱還流した。酢酸エチルで処理し、標題化合物（１．０ｇ）を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.56 (6H, d, J=7 Hz), 4.05 (3H, s), 4.88 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2 Hz)
製造１５
３−シアノ−４−イソ−プロポキシ安息香酸
Ｐ１４のけん化により、灰白色の固体として酸を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J=7 Hz), 4.67 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2 Hz)
３−シアノ−４−イソ−プロポキシ安息香酸
Ｐ１４のけん化により、灰白色の固体として酸を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J=7 Hz), 4.67 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2 Hz)
製造１６
イソ−プロピル３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンゾエート
乾燥ジオキサン（３０ｍｌ）中のブロモエステル（２．５ｇ、８．３ミリモル）を、（１−エトキシビニル）−トリブチルスズ（３．５８ｇ、９．９ミリモル）ついで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．４８ｇ、０．４ミリモル）で処理し、１００℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を酸性化し、水性処理し、酢酸エチルに抽出し有色のオイル（５．６ｇ）を得た。Kieselgel 60フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン〜２０％ＥｔＡｃ／ヘキサン]により、黄色のオイルとして標題化合物（２．３ｇ）を得た。
m/z (API+): 265.2 (MH+, 90%)
イソ−プロピル３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンゾエート
乾燥ジオキサン（３０ｍｌ）中のブロモエステル（２．５ｇ、８．３ミリモル）を、（１−エトキシビニル）−トリブチルスズ（３．５８ｇ、９．９ミリモル）ついで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．４８ｇ、０．４ミリモル）で処理し、１００℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を酸性化し、水性処理し、酢酸エチルに抽出し有色のオイル（５．６ｇ）を得た。Kieselgel 60フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン〜２０％ＥｔＡｃ／ヘキサン]により、黄色のオイルとして標題化合物（２．３ｇ）を得た。
m/z (API+): 265.2 (MH+, 90%)
製造１７
３−アセチル−４−イソ−プロポキシ安息香酸
Ｐ１６（２．３ｇ）のけん化により、白色固体として標題化合物（１．３ｇ）を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.48 (6H, d, J=7 Hz), 2.63 (3H, s), 4.80 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2 Hz)
３−アセチル−４−イソ−プロポキシ安息香酸
Ｐ１６（２．３ｇ）のけん化により、白色固体として標題化合物（１．３ｇ）を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.48 (6H, d, J=7 Hz), 2.63 (3H, s), 4.80 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2 Hz)
製造１８
メチル３−シアノ−４−エトキシベンゾエート
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, d, J=7 Hz), 3.91 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2 Hz)
メチル３−シアノ−４−エトキシベンゾエート
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, d, J=7 Hz), 3.91 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2 Hz)
製造１９
３−アセチル−４−エトキシ安息香酸
製造１６および１７に記載と同様の方法で製造した。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, t, J=7 Hz), 2.65 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2 Hz)
３−アセチル−４−エトキシ安息香酸
製造１６および１７に記載と同様の方法で製造した。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, t, J=7 Hz), 2.65 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2 Hz)
製造２０
３−クロロ−４−エトキシ安息香酸
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.39 (3H, t, J = 7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7 Hz), 7.87 (2H, m)
３−クロロ−４−エトキシ安息香酸
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.39 (3H, t, J = 7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7 Hz), 7.87 (2H, m)
手順１ａ
メチル２−メトキシ−５−シアノ−４−イソ−プロピルベンゾエート
シアン化銅（Ｉ）（５５０ｍｇ、６ミリモル）を、メチル２−メトキシ−５−ブロモ−４−イソ−プロピルベンゾエート（８６１ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍｌ）溶液中に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌し、４時間過熱還流した。混合物を冷却し、過剰の氷／水および酢酸エチルに注ぎ、濾過した。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。蒸発により粗茶色の固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色固体（５２３ｍｇ）として得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.33 (6H, d, J=7Hz), 3.38 (1H, sep, J=7Hz), 3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.91 (1H, s), 8.08 (1H, s);
ｍ／ｚ (API+): 234 (MH+, 30%)
メチル２−メトキシ−５−シアノ−４−イソ−プロピルベンゾエート
シアン化銅（Ｉ）（５５０ｍｇ、６ミリモル）を、メチル２−メトキシ−５−ブロモ−４−イソ−プロピルベンゾエート（８６１ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍｌ）溶液中に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌し、４時間過熱還流した。混合物を冷却し、過剰の氷／水および酢酸エチルに注ぎ、濾過した。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。蒸発により粗茶色の固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色固体（５２３ｍｇ）として得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.33 (6H, d, J=7Hz), 3.38 (1H, sep, J=7Hz), 3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.91 (1H, s), 8.08 (1H, s);
ｍ／ｚ (API+): 234 (MH+, 30%)
手順１ｂ
２−メトキシ−５−シアノ−４−イソ−プロピル安息香酸
２規定ＮａＯＨ（１．２５ｍｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中のメチルエステルＰ１ａ（４９０ｍｇ）に加えた。溶液を室温で一晩室温で撹拌した。ついで、溶液を水で希釈し、減圧化で濃縮して酢酸エチルで洗浄した。ついで、水相を、２規定ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して乾燥し白色固体（４１８ｍｇ）として生成物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J=7Hz), 3.43 (1H, ７重線, J=7Hz), 4.14 (3H,s), 7.00 (1H, s), 8.41 (1H, s);
ｍ／ｚ (API+): 220 (MH+, 100%)
２−メトキシ−５−シアノ−４−イソ−プロピル安息香酸
２規定ＮａＯＨ（１．２５ｍｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中のメチルエステルＰ１ａ（４９０ｍｇ）に加えた。溶液を室温で一晩室温で撹拌した。ついで、溶液を水で希釈し、減圧化で濃縮して酢酸エチルで洗浄した。ついで、水相を、２規定ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して乾燥し白色固体（４１８ｍｇ）として生成物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J=7Hz), 3.43 (1H, ７重線, J=7Hz), 4.14 (3H,s), 7.00 (1H, s), 8.41 (1H, s);
ｍ／ｚ (API+): 220 (MH+, 100%)
手順２
Ｎ−（５−クロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミド
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５−クロロ−２−テノイル酸（９０ｍｇ、０．５５ミリモル）およびオキサリルクロライド（０．０５ｍｌ、０．６ミリモル）を、２滴のＤＭＦで処理し２５℃で３０分撹拌した。減圧下で蒸発し固体を得、これをＤ８（１５５ｍｇ、０．５５ミリモル）のトリエチルアミン（０．１ｍｇ）を有するジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に加えた。室温で２０時間後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１規定ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下で蒸発し、白色固体として標題化合物（１４８ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.96 (2H, m), 3.88 (2H, m), 4.73, 4.77 (2H, 2s, 回転異性体), 6.95 (1H, d, J = 5 Hz), 7.20 - 7.60 (3H, m), 7.70 (1H, br);
ｍ／ｚ (API+): 424.8, 422.9 (MH+; 100%)
Ｎ−（５−クロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミド
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５−クロロ−２−テノイル酸（９０ｍｇ、０．５５ミリモル）およびオキサリルクロライド（０．０５ｍｌ、０．６ミリモル）を、２滴のＤＭＦで処理し２５℃で３０分撹拌した。減圧下で蒸発し固体を得、これをＤ８（１５５ｍｇ、０．５５ミリモル）のトリエチルアミン（０．１ｍｇ）を有するジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に加えた。室温で２０時間後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１規定ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下で蒸発し、白色固体として標題化合物（１４８ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.96 (2H, m), 3.88 (2H, m), 4.73, 4.77 (2H, 2s, 回転異性体), 6.95 (1H, d, J = 5 Hz), 7.20 - 7.60 (3H, m), 7.70 (1H, br);
ｍ／ｚ (API+): 424.8, 422.9 (MH+; 100%)
実施例１
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミド
手順２の化合物（１４８ｍｇ、０．３５ミリモル）および炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．８ミリモル）の２０％水性メタノール（５０ｍｌ）中懸濁液を、２５℃で１８時間撹拌した。記載３と同様の処理をし、標題化合物を白色固体（６８ｍｇ）として得た。
1H NMR (d6DMSO) δ: 2.57 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.81 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5 Hz), 10.31 (1H, s);
ｍ／ｚ (API+): 329.1, 327.1 (MH+; 30%).
以下の実施例は、記載、製造、手順および実施例１に前記した方法を用いて製造した。
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミド
手順２の化合物（１４８ｍｇ、０．３５ミリモル）および炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．８ミリモル）の２０％水性メタノール（５０ｍｌ）中懸濁液を、２５℃で１８時間撹拌した。記載３と同様の処理をし、標題化合物を白色固体（６８ｍｇ）として得た。
1H NMR (d6DMSO) δ: 2.57 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.81 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5 Hz), 10.31 (1H, s);
ｍ／ｚ (API+): 329.1, 327.1 (MH+; 30%).
以下の実施例は、記載、製造、手順および実施例１に前記した方法を用いて製造した。
実施例２
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 365 (MH+)
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 365 (MH+)
実施例３
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.31 (6H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.44 (1H, m), 3.88 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 1 Hz), 7.51 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 328 (MH+).
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.31 (6H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.44 (1H, m), 3.88 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 1 Hz), 7.51 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 328 (MH+).
実施例４
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.71 - 2.76 (2H, m), 3.14 - 3.19 (2H, m), 3.98 (ca 5H, s), 7.09 (1H, d, J = 9 Hz), 7.29 (ca 1H, brs), 7.50 (1H, d, J = 2 Hz), 7.80 (1H, br), 8.05 - 8.07 (2H, m);
ｍ／ｚ (API+): 385 (MH+)
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.71 - 2.76 (2H, m), 3.14 - 3.19 (2H, m), 3.98 (ca 5H, s), 7.09 (1H, d, J = 9 Hz), 7.29 (ca 1H, brs), 7.50 (1H, d, J = 2 Hz), 7.80 (1H, br), 8.05 - 8.07 (2H, m);
ｍ／ｚ (API+): 385 (MH+)
実施例５
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (250MHz, CDCl3-d４ MeOH): δ: 特に 2.76 - 2.81 (2H, m), 3.13 - 3.18 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.03 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.43 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.19 - 8.23 (2H, m);
ｍ／ｚ (API+): 342 (MH+)
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (250MHz, CDCl3-d４ MeOH): δ: 特に 2.76 - 2.81 (2H, m), 3.13 - 3.18 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.03 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.43 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.19 - 8.23 (2H, m);
ｍ／ｚ (API+): 342 (MH+)
実施例６
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (250MHz, d４ MeOH) δ: 特に 2.69 - 2.74 (2H, m), 3.03 - 3.08 (2H, m), 3.88 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API+) 351, 353 (MH+)
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (250MHz, d４ MeOH) δ: 特に 2.69 - 2.74 (2H, m), 3.03 - 3.08 (2H, m), 3.88 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API+) 351, 353 (MH+)
実施例７
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (250 MHz, d４ MeOH) δ: 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 2.61 - 2.66 (2H, m), 2.96 - 3.00 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, brs), 7.55 (1H, d, J = 2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API+) 409, 411 (MH+)
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (250 MHz, d４ MeOH) δ: 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 2.61 - 2.66 (2H, m), 2.96 - 3.00 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, brs), 7.55 (1H, d, J = 2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API+) 409, 411 (MH+)
実施例８
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
1H NMR (250MHz, d４ MeOH) δ: 1.16 (6H, d, J = 6 Hz), 2.35 (3H, s), 2.46 - 2.51 (2H, m), 2.81 - 2.86 (2H, m), 3.66 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 387 (MH+)
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
1H NMR (250MHz, d４ MeOH) δ: 1.16 (6H, d, J = 6 Hz), 2.35 (3H, s), 2.46 - 2.51 (2H, m), 2.81 - 2.86 (2H, m), 3.66 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 387 (MH+)
実施例９
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エチルベンズアミド
1H NMR (250MHz, d４MeOH) δ: 1.03 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.57 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.75 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 357 (MH+)
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エチルベンズアミド
1H NMR (250MHz, d４MeOH) δ: 1.03 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.57 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.75 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 357 (MH+)
実施例１０
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エチルベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t), 2.77 (4H, m), 3.17 (2H, t), 3.98 (2H, s), 7.28 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 8.01 (1H, d);
m/z (API+): 393.1 (M+; 95%)
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エチルベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t), 2.77 (4H, m), 3.17 (2H, t), 3.98 (2H, s), 7.28 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 8.01 (1H, d);
m/z (API+): 393.1 (M+; 95%)
実施例１１
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (6H, d), 2.74 (2H, t), 3.17 (2H, t), 3.99 (2H, s), 4.67 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.74 (1H, dd), 7.87 (1H, d);
m/z (API+): 379.2 (MH+;100%)
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (6H, d), 2.74 (2H, t), 3.17 (2H, t), 3.99 (2H, s), 4.67 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.74 (1H, dd), 7.87 (1H, d);
m/z (API+): 379.2 (MH+;100%)
実施例１２
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, t), 2.74 (2H, t), 3.17 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.21 (2H, q), 7.07 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.69 (1H, s), 8.03 (2H, m);
m/z (API+): 399.1 (MH+; 100%).
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, t), 2.74 (2H, t), 3.17 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.21 (2H, q), 7.07 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.69 (1H, s), 8.03 (2H, m);
m/z (API+): 399.1 (MH+; 100%).
実施例１３
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, t), 2.75 (2H, t), 3.17 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.24 (2H, q), 7.06 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.07 (2H, m);
m/z (API+): 356.2 (MH+;100%).
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, t), 2.75 (2H, t), 3.17 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.24 (2H, q), 7.06 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.07 (2H, m);
m/z (API+): 356.2 (MH+;100%).
実施例１４
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t), 2.68 (3H, s), 2.74 (2H, t), 3.17 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.24 (2H, q), 7.07 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.14 (1H, dd), 8.18 (1H, d);
m/z (API+): 373.3 (MH+;100%)
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t), 2.68 (3H, s), 2.74 (2H, t), 3.17 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.24 (2H, q), 7.07 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.14 (1H, dd), 8.18 (1H, d);
m/z (API+): 373.3 (MH+;100%)
実施例１５
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エチル−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t), 2.75 (2H, t), 2.90 (2H, q), 3.18 (2H, t), 4.00 (2H, s), 7.31 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, dd), 8.08 (1H, d);
m/z (API+): 383.2 (MH+; 100%).
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エチル−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t), 2.75 (2H, t), 2.90 (2H, q), 3.18 (2H, t), 4.00 (2H, s), 7.31 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, dd), 8.08 (1H, d);
m/z (API+): 383.2 (MH+; 100%).
実施例１６
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (d６DMSO) δ: 2.46 (2H, t), 2.78 (2H, t), 3.66 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 1 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 10.07 (1H, s);
ｍ／ｚ (API+): 420.9, 419.0, (MH+, 求める異性体型100%).
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (d６DMSO) δ: 2.46 (2H, t), 2.78 (2H, t), 3.66 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 1 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 10.07 (1H, s);
ｍ／ｚ (API+): 420.9, 419.0, (MH+, 求める異性体型100%).
実施例１７
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (CD3OD) δ: 2.68 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2 Hz);
m/z (API+): 396.9 (MH+;90%)., 395.0 (MH+;60%).
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (CD3OD) δ: 2.68 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2 Hz);
m/z (API+): 396.9 (MH+;90%)., 395.0 (MH+;60%).
実施例１８
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (CD3OD) δ: 2.67 (2H, t, J = 7 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7 Hz), 3.81 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.11 (1H, t, J = 10 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1 Hz), 7.58 7.63 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8, 2 Hz);
m/z (API+): 335 (MH+;100%).
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (CD3OD) δ: 2.67 (2H, t, J = 7 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7 Hz), 3.81 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.11 (1H, t, J = 10 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1 Hz), 7.58 7.63 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8, 2 Hz);
m/z (API+): 335 (MH+;100%).
実施例１９
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (6H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.66 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2 Hz), 7.49(1H, d, J = 2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2 Hz);
m/z (API+): 424.9, 423.0 (MH+;100%).
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (6H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.66 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2 Hz), 7.49(1H, d, J = 2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2 Hz);
m/z (API+): 424.9, 423.0 (MH+;100%).
実施例２０
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−ペンタフルオロエチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.73 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.95 (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.1 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.81 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.07 (1H, d);
m/z (API+): 435 (M+H)+
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−ペンタフルオロエチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.73 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.95 (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.1 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.81 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.07 (1H, d);
m/z (API+): 435 (M+H)+
実施例２１
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−イソ−プロポキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40 (6H, d, J = 6 Hz), 2.71 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.10 (2H, s), 4.72 (1H, m), 7.04 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.02 (3H, m);
m/z (API+): 413 (MH+; 90%).
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−イソ−プロポキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40 (6H, d, J = 6 Hz), 2.71 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.10 (2H, s), 4.72 (1H, m), 7.04 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.02 (3H, m);
m/z (API+): 413 (MH+; 90%).
実施例２２
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (250MHz, d6 DMSO) δ: 2.56 (2H, t), 2.98 (2H, t), 3.83 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.26 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.23 (1H, d), 10.19 (1H, s);
ｍ／ｚ (API+): 440.8 (MH+100%).
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (250MHz, d6 DMSO) δ: 2.56 (2H, t), 2.98 (2H, t), 3.83 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.26 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.23 (1H, d), 10.19 (1H, s);
ｍ／ｚ (API+): 440.8 (MH+100%).
実施例２３
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.73 (2H, t), 3.19 (2H, t), 3.99 (ca 5H, s), 7.08 (1H, d, J = 9 Hz), 7.35 (1H, d), 7.70 (1H, d, J = 2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.07 (2H, m)
ｍ／ｚ (API+): 428.2 (MH+)
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.73 (2H, t), 3.19 (2H, t), 3.99 (ca 5H, s), 7.08 (1H, d, J = 9 Hz), 7.35 (1H, d), 7.70 (1H, d, J = 2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.07 (2H, m)
ｍ／ｚ (API+): 428.2 (MH+)
実施例２４
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, t), 2.73 (2H, t), 3.19 (2H, t), 3.98 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.05 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.03 (2H, m);
m/z (API+): 443 (MH+; 100%)
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, t), 2.73 (2H, t), 3.19 (2H, t), 3.98 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.05 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.03 (2H, m);
m/z (API+): 443 (MH+; 100%)
実施例２５
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (250MHz, d6 DMSO) δ: 1.46 (3H, t), 2.63 (2H, t), 3.06 (2H, t), 3.91 (2H, s), 4.36 (2H, q), 7.45 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 8.41 (1H, d), 10.29 (1H, s);
m/z (API+): 400 (MH+; 100%)
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (250MHz, d6 DMSO) δ: 1.46 (3H, t), 2.63 (2H, t), 3.06 (2H, t), 3.91 (2H, s), 4.36 (2H, q), 7.45 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 8.41 (1H, d), 10.29 (1H, s);
m/z (API+): 400 (MH+; 100%)
実施例２６
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t), 2.67 (3H, s), 2.70 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.98 (2H, s), 4.23 (2H, q), 7.07 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.13 (1H, dd), 8.19 (1H, d);
m/z (API+): 417 (MH+;100%)
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t), 2.67 (3H, s), 2.70 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.98 (2H, s), 4.23 (2H, q), 7.07 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.13 (1H, dd), 8.19 (1H, d);
m/z (API+): 417 (MH+;100%)
実施例２７
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.46 (6H, d, J = 6 Hz), 2.66 (3H, s), 2.71 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.99 (2H, s), 4.81 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 8.5, 2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 431 (MH+)
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.46 (6H, d, J = 6 Hz), 2.66 (3H, s), 2.71 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.99 (2H, s), 4.81 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 8.5, 2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 431 (MH+)
実施例２８
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1 Hz), 7.66 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 409 (MH+)
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1 Hz), 7.66 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 409 (MH+)
実施例２９
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1 Hz), 7.66 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ(API+): 454.9 (MH+ 100%)
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1 Hz), 7.66 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ(API+): 454.9 (MH+ 100%)
実施例３０
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7 Hz), 3.44 (1H, m), 3.99 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 1 Hz), 7.53 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 398 (MH+)
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7 Hz), 3.44 (1H, m), 3.99 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 1 Hz), 7.53 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 398 (MH+)
実施例３１
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.91 (2H, m), 3.14 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1 Hz), 7.66 (1H, d), 7.79 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 399 (MH+ 90%)
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.91 (2H, m), 3.14 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1 Hz), 7.66 (1H, d), 7.79 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API+): 399 (MH+ 90%)
実施例３２
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 2.88 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.05 (2H, m), 7.07 (1H, m), 7.61 (2H, m), 8.01 (1H, m), 8.08 (2H, m);
ｍ／ｚ (API+): 419 (MH+ 85%)
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 2.88 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.05 (2H, m), 7.07 (1H, m), 7.61 (2H, m), 8.01 (1H, m), 8.08 (2H, m);
ｍ／ｚ (API+): 419 (MH+ 85%)
実施例３３
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 2.91 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.08 (2H, s), 7.03 (1H, t, J = 7 Hz), 7.61 (4H, m), 7.78 (1H, brs);
ｍ／ｚ (API+): 369 (MH+ 85%)
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ: 2.91 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.08 (2H, s), 7.03 (1H, t, J = 7 Hz), 7.61 (4H, m), 7.78 (1H, brs);
ｍ／ｚ (API+): 369 (MH+ 85%)
実施例３４
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.52 (3H, t), 2.76 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.00 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.51 (1H, s);
m/z (API+): 399.0 (M+; 100%)
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.52 (3H, t), 2.76 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.00 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.51 (1H, s);
m/z (API+): 399.0 (M+; 100%)
実施例３５
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, t), 2.78 (2H, t), 3.16 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.19 (2H, q), 6.97 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.52 (1H, s);
m/z (API+): 445.0 (MH+; 100%)
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, t), 2.78 (2H, t), 3.16 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.19 (2H, q), 6.97 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.52 (1H, s);
m/z (API+): 445.0 (MH+; 100%)
実施例３６
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t), 2.77 (2H, t), 3.15 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.26 (2H, q), 7.09 (1H, d), 8.10 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.49 (1H, s);
m/z (API+): 390.1 (M+; 100%)
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t), 2.77 (2H, t), 3.15 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.26 (2H, q), 7.09 (1H, d), 8.10 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.49 (1H, s);
m/z (API+): 390.1 (M+; 100%)
実施例３７
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t), 2.68 (3H, s), 2.75 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.03 (2H, s), 4.25 (2H, q), 7.09 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.48 (1H, s);
m/z (API+): 407.1 (M+; 100%)
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t), 2.68 (3H, s), 2.75 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.03 (2H, s), 4.25 (2H, q), 7.09 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.48 (1H, s);
m/z (API+): 407.1 (M+; 100%)
実施例３８
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 2.75 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.97 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.06 (1H, t), 7.66 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.50 (1H, s);
m/z (API+): 369.0 (M+; 70%), 410.3 (M+K+, 100%)
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 2.75 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.97 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.06 (1H, t), 7.66 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.50 (1H, s);
m/z (API+): 369.0 (M+; 70%), 410.3 (M+K+, 100%)
実施例３９
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 2.76 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.99 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.51 (1H, s);
m/z (API+): 452.9 (M+Na+; 100%)
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 2.76 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.99 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.51 (1H, s);
m/z (API+): 452.9 (M+Na+; 100%)
実施例４０
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.46 (6H, d, J = 6 Hz), 2.67 (3H, s), 2.75 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.03 (2H, s), 4.82 (1H, m), 7.09 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 8.23 (!H, d), 8.40 (1H, s), 8.48 (1H, s);
m/z (API+): 421.0 (M+; 100%)
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 1.46 (6H, d, J = 6 Hz), 2.67 (3H, s), 2.75 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.03 (2H, s), 4.82 (1H, m), 7.09 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 8.23 (!H, d), 8.40 (1H, s), 8.48 (1H, s);
m/z (API+): 421.0 (M+; 100%)
実施例４１
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
m/z (API+): 370.0 (MH+; M+ C20H20ClN3O2として予想される同位体型100%)
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
m/z (API+): 370.0 (MH+; M+ C20H20ClN3O2として予想される同位体型100%)
医学データ
１．結合分析法
ＷＯ９２／２２２９３（スミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham））は、抗痙攣活性を有する化合物、即ちトランス−（+）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール化合物（以下、化合物Ａと称する）を含んで開示している。ＷＯ９６／１８６５０（スミスクライン・ビーチャム）に記載のように、ＷＯ９２／２２２９３の化合物は、ラット前脳組織から得ることができる新規受容体に結合することが見出された。化合物の新規受容体部への結合性の試験は、以下のように評価する。
１．結合分析法
ＷＯ９２／２２２９３（スミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham））は、抗痙攣活性を有する化合物、即ちトランス−（+）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール化合物（以下、化合物Ａと称する）を含んで開示している。ＷＯ９６／１８６５０（スミスクライン・ビーチャム）に記載のように、ＷＯ９２／２２２９３の化合物は、ラット前脳組織から得ることができる新規受容体に結合することが見出された。化合物の新規受容体部への結合性の試験は、以下のように評価する。
方法
全前脳組織をラットから得る。該組織を、最初に緩衝液中（通常５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で均質化する。均質化した組織を遠心分離で洗浄し、同じ緩衝液に再懸濁し、ついで使用するまで−７０℃で保存する。
放射性リガンド結合分析を行うために、上記した分取組織のアリコート（通常１〜２ｍｇ蛋白／ｍｌの濃度）を、緩衝液中に溶解した分取した[３Ｈ]−化合物Ａのアリコートと混合する。混合物中の[３Ｈ]−化合物Ａの最終濃度は、通常２０ｎＭである。混合物を室温で１時間インキュベートする。ついで、組織に結合した[３Ｈ]−化合物Ａを、結合していない[３Ｈ]−化合物Ａから、Whatman GF/B ガラスファイバーフィルターを通す濾過により分離する。ついで、フィルターをすみやかに氷冷緩衝液で洗浄する。フィルター上に捕捉された組織に結合した放射能の量を、液体シンチレーションカクテルを該フィルターに添加し、ついで液体シンチレーションカウンターで計数することにより測定する。
全前脳組織をラットから得る。該組織を、最初に緩衝液中（通常５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で均質化する。均質化した組織を遠心分離で洗浄し、同じ緩衝液に再懸濁し、ついで使用するまで−７０℃で保存する。
放射性リガンド結合分析を行うために、上記した分取組織のアリコート（通常１〜２ｍｇ蛋白／ｍｌの濃度）を、緩衝液中に溶解した分取した[３Ｈ]−化合物Ａのアリコートと混合する。混合物中の[３Ｈ]−化合物Ａの最終濃度は、通常２０ｎＭである。混合物を室温で１時間インキュベートする。ついで、組織に結合した[３Ｈ]−化合物Ａを、結合していない[３Ｈ]−化合物Ａから、Whatman GF/B ガラスファイバーフィルターを通す濾過により分離する。ついで、フィルターをすみやかに氷冷緩衝液で洗浄する。フィルター上に捕捉された組織に結合した放射能の量を、液体シンチレーションカクテルを該フィルターに添加し、ついで液体シンチレーションカウンターで計数することにより測定する。
[３Ｈ]−化合物Ａの「特異」結合を測定するため、[３Ｈ]−化合物Ａおよび組織を、非標識化合物Ａ（通常３μＭ）の存在下、共にインキュベートする、並列分析を上記のように行う。この非標識化合物存在下、残りの[３Ｈ]−化合物Ａの結合量は、「非特異」結合として定義する。この量を、結合した[３Ｈ]−化合物Ａの総量（すなわち、非標識化合物の不存在下での量）から引き、[３Ｈ]−化合物Ａと新規部位との「特異」結合の量を得る。
試験化合物の新規部位への結合の結合性は、[３Ｈ]−化合物Ａおよび組織を、試験すべき一連の濃度の化合物の下で、共にインキュベートすることにより評価できる。試験化合物の濃度の増加による競合の結果として特異的[３Ｈ]−化合物Ａ結合のレベルの低下をグラフにプロットし、得られた曲線の非直線回帰分析を使用して、ｐＫｉ値によって、化合物の結合性の評価を得る。
試験化合物の新規部位への結合の結合性は、[３Ｈ]−化合物Ａおよび組織を、試験すべき一連の濃度の化合物の下で、共にインキュベートすることにより評価できる。試験化合物の濃度の増加による競合の結果として特異的[３Ｈ]−化合物Ａ結合のレベルの低下をグラフにプロットし、得られた曲線の非直線回帰分析を使用して、ｐＫｉ値によって、化合物の結合性の評価を得る。
結果
本発明の化合物は、本試験において活性（ｐＫｉ＞６）であった。例えば、実施例１、１０〜１２、１５、３８の化合物は、７より大きなｐＫｉ値を与え、実施例２〜９、１３、１４、１６、２２〜３７、３９〜４１の化合物は、８より大きな値を与えた。
本発明の化合物は、本試験において活性（ｐＫｉ＞６）であった。例えば、実施例１、１０〜１２、１５、３８の化合物は、７より大きなｐＫｉ値を与え、実施例２〜９、１３、１４、１６、２２〜３７、３９〜４１の化合物は、８より大きな値を与えた。
２．ＭＥＳＴ試験
齧歯類での、最大電気ショック発作（ＭＥＳＴ）閾値試験は、可能性のある抗痙攣特性の検出に特に敏感である１。このモデルでは、抗痙攣剤は、電気誘導発作に対する閾値を上げるが、痙攣促進剤は発作閾値を下げる。
齧歯類での、最大電気ショック発作（ＭＥＳＴ）閾値試験は、可能性のある抗痙攣特性の検出に特に敏感である１。このモデルでは、抗痙攣剤は、電気誘導発作に対する閾値を上げるが、痙攣促進剤は発作閾値を下げる。
マウスモデル法
マウス（未処置のオス、Charles River, U,K, CD-1 系、２０〜３０ｇ）を、１０〜２０の群に無作為に分け、種々の用量の化合物（０．３〜３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの容量で、経口または腹膜内投与する。ついで、マウスを、投与後３０または６０分で、単電気ショック（０．１秒、５０Ｈｚ、サイン波型）を、角膜電極を経て与える。個々の治療群のマウスの５０％（ＣＣ５０）にて緊張性発作を誘発するのに必要な平均電流および標準誤差は、Dixon and Mood (1948)2の「アップ・アンド・ダウン」法により決定する。ビヒクル処理群と薬剤処理群の間の統計上の比較は、Litchfield and Wilcoxon (1949)法を使用して行う３。
対照動物において、ＣＣ５０は、通常１４〜１８ｍＡである。したがって、対照群の第１の動物は、１６ｍＡの電流を受ける。緊張性発作が起こらない場合、その後のマウスに対して電流を上げる。ついで、緊張性痙攣が起こらなかった場合、電流を減少し、以下同様に、その群の全ての動物を試験する。
研究は、通常使用する２ｍＡ間隔で０〜３００ｍＡのショックレベルを完全に可変制御できるHugo Sachs Electronik Constant Current Shoch Generatorを使用して行う。
マウス（未処置のオス、Charles River, U,K, CD-1 系、２０〜３０ｇ）を、１０〜２０の群に無作為に分け、種々の用量の化合物（０．３〜３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの容量で、経口または腹膜内投与する。ついで、マウスを、投与後３０または６０分で、単電気ショック（０．１秒、５０Ｈｚ、サイン波型）を、角膜電極を経て与える。個々の治療群のマウスの５０％（ＣＣ５０）にて緊張性発作を誘発するのに必要な平均電流および標準誤差は、Dixon and Mood (1948)2の「アップ・アンド・ダウン」法により決定する。ビヒクル処理群と薬剤処理群の間の統計上の比較は、Litchfield and Wilcoxon (1949)法を使用して行う３。
対照動物において、ＣＣ５０は、通常１４〜１８ｍＡである。したがって、対照群の第１の動物は、１６ｍＡの電流を受ける。緊張性発作が起こらない場合、その後のマウスに対して電流を上げる。ついで、緊張性痙攣が起こらなかった場合、電流を減少し、以下同様に、その群の全ての動物を試験する。
研究は、通常使用する２ｍＡ間隔で０〜３００ｍＡのショックレベルを完全に可変制御できるHugo Sachs Electronik Constant Current Shoch Generatorを使用して行う。
結果
経口で、メチルセルロース中の懸濁液として、１０ｍｇ／ｋｇで投与され、投与後１時間で試験した本発明の化合物は、発作閾値の増加を示した。
経口で、メチルセルロース中の懸濁液として、１０ｍｇ／ｋｇで投与され、投与後１時間で試験した本発明の化合物は、発作閾値の増加を示した。
ラットモデル方法
オスのラット（Sprague Dawley、８０〜１５０ｇ、６週齢）の最大（緊張性後肢伸長）電気ショック発作に対する閾値を、一定の電流（０．３秒持続時間、５〜２０ｍＡ間隔で１〜３００ｍＡ）を送達するHugo Sachs 電気刺激装置により決定した。手順はマウスに対する上記と同様であり、完全な詳細は、Uptonらにより公開されている４。
制御と比較した各々の群に対するＣＣ５０の増加および減少のパーセンテージを計算する。薬物を１％メチルセルロースに懸濁させる。
オスのラット（Sprague Dawley、８０〜１５０ｇ、６週齢）の最大（緊張性後肢伸長）電気ショック発作に対する閾値を、一定の電流（０．３秒持続時間、５〜２０ｍＡ間隔で１〜３００ｍＡ）を送達するHugo Sachs 電気刺激装置により決定した。手順はマウスに対する上記と同様であり、完全な詳細は、Uptonらにより公開されている４。
制御と比較した各々の群に対するＣＣ５０の増加および減少のパーセンテージを計算する。薬物を１％メチルセルロースに懸濁させる。
結果
経口で、２ｍｇ／ｋｇの投与量で、２時間後、実施例２、３、５、７および８の化合物は、それぞれ３９８、１４０、２１０、４１０および１１４％の有意な増加を与えた。
経口で、２ｍｇ／ｋｇの投与量で、２時間後、実施例２、３、５、７および８の化合物は、それぞれ３９８、１４０、２１０、４１０および１１４％の有意な増加を与えた。
参考文献
1. Loscher, W. and Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181
2. Dixon, W.J. and Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126
3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F.(1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99-113
4. N.Upton, T.P.Blackburn, C.A.Campbell, D.Cooper, M.L.Evans, H.J.Herdon, P.D.King, A.M.Ray, T.O.Stean, W.N.Chan, J.M.Evans and M.Thompson. (1997). B. J. Pharmacol., 121, 1679-1686
1. Loscher, W. and Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181
2. Dixon, W.J. and Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126
3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F.(1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99-113
4. N.Upton, T.P.Blackburn, C.A.Campbell, D.Cooper, M.L.Evans, H.J.Herdon, P.D.King, A.M.Ray, T.O.Stean, W.N.Chan, J.M.Evans and M.Thompson. (1997). B. J. Pharmacol., 121, 1679-1686
Claims (11)
- 式（Ｉ）：
Ｑは、単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素またはハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３Ｓ−、ＣＦ３ＳＯ２、ＣＦ３ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アルキルＯ−、Ｃ１−６アルキルＣＯ−、Ｃ３−６シクロアルキルＯ−、Ｃ３−６シクロアルキルＣＯ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルＯ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アルキルＳ−、Ｃ１−６アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＣＯ−、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ２から選択される３個までの置換基あるいは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここに、Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、ホルミル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＯＣ１−４アルキルであるか、または２個のＲ２基は一緒になって飽和または不飽和であり、非置換または−ＯＨまたは＝Ｏにより置換された炭素環式環を形成する基であり；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ペルフルオロアルキル、および；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ペルフルオロアルキルを意味する]
で表される化合物；ただし、化合物Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−アジドベンズアミドおよびＮ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドを除く、またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。 - （テトラヒドロイソキノリン−７−イル）カルボキシアミドである請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物。
- 式（ＩＡ）：
で表される化合物である請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物。 - 式（ＩＢ）：
で表される化合物である請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物。 - Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素または１またはそれ以上の次の基；
メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、アジド、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、イソ−ブチロイル、ベンゾイル、ヨードベンゾイル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセチル、メタンスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ジメチルスルファモイルであるか、または２個のＲ２基が、ベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成し；
Ｘが、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、Ｃ１−６ペルフルオロアルキルであり、および；
Ｙが、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ペルフルオロアルキルである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。 - Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素または１またはそれ以上の次の基；
メチル、エチル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、フェノキシ、アセトキシ、ニトロ、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アジド、トリフルオロメトキシであり；
Ｘが、ヨード、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルであり；
Ｙが、水素、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。 - Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エチル−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−ペンタフルオロエチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−イソ−プロポキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド，または
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロポキシベンズアミド；
である請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。 - 式（ＩＩ）：
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｙは、ＣｌまたはＯＨのような脱離基であり、および；
Ｒ２Ａは、水素またはＲ２に対して上記で定義した３個までの置換基を意味し、ここに、Ｒ２Ａ基は、独立して、Ｒ２基またはＲ２に変換可能な基であってもよい]
で表される化合物と反応させ；
要すれば、Ｒ１ＡまたはＲ２Ａ基をそれぞれＲ１またＲ２基に変換するか；
あるＲ１またはＲ２基を、他のＲ１またはＲ２基に変換するか；
塩生成物を遊離塩基または医薬上許容される塩に変換するか、または遊離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換すること；
を特徴とする請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の製造法。 - 不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防に使用される医薬組成物であって、式（Ｉ）で表される化合物、またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防方法であって、その治療／または予防を必要とする患者に、有効または予防量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与することを特徴とする方法。
- 不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防用の医薬の製造に対する式（Ｉ）で表される化合物、またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9915589.7A GB9915589D0 (en) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Novel compounds |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001507806A Division JP4108977B2 (ja) | 1999-07-02 | 2000-06-29 | 新規化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007145862A true JP2007145862A (ja) | 2007-06-14 |
Family
ID=10856577
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001507806A Expired - Fee Related JP4108977B2 (ja) | 1999-07-02 | 2000-06-29 | 新規化合物 |
| JP2007049789A Withdrawn JP2007145862A (ja) | 1999-07-02 | 2007-02-28 | 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣剤としてのその使用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001507806A Expired - Fee Related JP4108977B2 (ja) | 1999-07-02 | 2000-06-29 | 新規化合物 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6492388B1 (ja) |
| EP (2) | EP1367055B1 (ja) |
| JP (2) | JP4108977B2 (ja) |
| KR (1) | KR20020016879A (ja) |
| CN (1) | CN1192022C (ja) |
| AR (1) | AR029375A1 (ja) |
| AT (2) | ATE260259T1 (ja) |
| AU (1) | AU762716B2 (ja) |
| BR (1) | BR0011862A (ja) |
| CA (2) | CA2527931A1 (ja) |
| CO (1) | CO5200763A1 (ja) |
| CY (1) | CY1105373T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20014721A3 (ja) |
| DE (2) | DE60023362T2 (ja) |
| DK (2) | DK1200409T3 (ja) |
| ES (2) | ES2214287T3 (ja) |
| GB (1) | GB9915589D0 (ja) |
| GC (1) | GC0000195A (ja) |
| HK (2) | HK1062436A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0203210A3 (ja) |
| IL (1) | IL147103A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA02000064A (ja) |
| MY (1) | MY123639A (ja) |
| NO (2) | NO20016273D0 (ja) |
| NZ (2) | NZ516130A (ja) |
| PL (1) | PL355845A1 (ja) |
| PT (1) | PT1200409E (ja) |
| SI (2) | SI1367055T1 (ja) |
| WO (1) | WO2001002366A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200200341B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010016657A1 (en) * | 1997-03-18 | 2001-08-23 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants |
| GB9915589D0 (en) * | 1999-07-02 | 1999-09-01 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CN100341163C (zh) * | 2004-03-29 | 2007-10-03 | 宏齐科技股份有限公司 | 白光发光二极管单元 |
| GB0518237D0 (en) * | 2005-09-07 | 2005-10-19 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| EP2927215A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-07 | Farma-Derma S.R.L. | Copper chelators |
Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4022900A (en) * | 1970-09-09 | 1977-05-10 | Marion Laboratories, Inc. | Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents |
| US4666556A (en) | 1986-05-12 | 1987-05-19 | International Business Machines Corporation | Trench sidewall isolation by polysilicon oxidation |
| KR920020676A (ko) | 1991-04-09 | 1992-11-21 | 김광호 | 반도체 장치의 소자분리 방법 |
| US5254873A (en) | 1991-12-09 | 1993-10-19 | Motorola, Inc. | Trench structure having a germanium silicate region |
| US5266813A (en) | 1992-01-24 | 1993-11-30 | International Business Machines Corporation | Isolation technique for silicon germanium devices |
| EP0631306B1 (de) | 1993-06-23 | 2000-04-26 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von einem Isolationsgraben in einem Substrat für Smart-Power-Technologien |
| US5406111A (en) | 1994-03-04 | 1995-04-11 | Motorola Inc. | Protection device for an intergrated circuit and method of formation |
| JP3271453B2 (ja) | 1994-12-28 | 2002-04-02 | 三菱電機株式会社 | 半導体装置における素子分離領域の形成方法 |
| US5455194A (en) | 1995-03-06 | 1995-10-03 | Motorola Inc. | Encapsulation method for localized oxidation of silicon with trench isolation |
| US5719085A (en) | 1995-09-29 | 1998-02-17 | Intel Corporation | Shallow trench isolation technique |
| AR008234A1 (es) * | 1996-06-17 | 1999-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de benzamidas, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas y su uso para la preparacion de un medicamento |
| US5793090A (en) | 1997-01-10 | 1998-08-11 | Advanced Micro Devices, Inc. | Integrated circuit having multiple LDD and/or source/drain implant steps to enhance circuit performance |
| GB9726695D0 (en) * | 1997-12-17 | 1998-02-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| KR100568654B1 (ko) * | 1997-03-18 | 2006-04-07 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 치환된 이소퀴놀린 유도체 및 진경제로서의 그의 용도 |
| DZ2446A1 (fr) * | 1997-03-18 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Plc | Nouveaux composés |
| US5837612A (en) | 1997-08-01 | 1998-11-17 | Motorola, Inc. | Silicon chemical mechanical polish etch (CMP) stop for reduced trench fill erosion and method for formation |
| US6136664A (en) | 1997-08-07 | 2000-10-24 | International Business Machines Corporation | Filling of high aspect ratio trench isolation |
| US6306722B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-10-23 | United Microelectronics Corp. | Method for fabricating shallow trench isolation structure |
| US6013937A (en) | 1997-09-26 | 2000-01-11 | Siemens Aktiengesellshaft | Buffer layer for improving control of layer thickness |
| WO1999021836A1 (en) | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Smithkline Beecham Plc | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants |
| US5882983A (en) | 1997-12-19 | 1999-03-16 | Advanced Micro Devices, Inc. | Trench isolation structure partially bound between a pair of low K dielectric structures |
| KR100248888B1 (ko) | 1998-01-07 | 2000-03-15 | 윤종용 | 트랜치 격리의 형성 방법 |
| KR100275908B1 (ko) | 1998-03-02 | 2000-12-15 | 윤종용 | 집적 회로에 트렌치 아이솔레이션을 형성하는방법 |
| US6080618A (en) | 1998-03-31 | 2000-06-27 | Siemens Aktiengesellschaft | Controllability of a buried device layer |
| US6214696B1 (en) | 1998-04-22 | 2001-04-10 | Texas Instruments - Acer Incorporated | Method of fabricating deep-shallow trench isolation |
| US6168961B1 (en) | 1998-05-21 | 2001-01-02 | Memc Electronic Materials, Inc. | Process for the preparation of epitaxial wafers for resistivity measurements |
| US6146970A (en) | 1998-05-26 | 2000-11-14 | Motorola Inc. | Capped shallow trench isolation and method of formation |
| US6265282B1 (en) | 1998-08-17 | 2001-07-24 | Micron Technology, Inc. | Process for making an isolation structure |
| US6074931A (en) | 1998-11-05 | 2000-06-13 | Vanguard International Semiconductor Corporation | Process for recess-free planarization of shallow trench isolation |
| US6080637A (en) | 1998-12-07 | 2000-06-27 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company | Shallow trench isolation technology to eliminate a kink effect |
| US6548261B1 (en) | 1998-12-30 | 2003-04-15 | Case Western Reserve University | Alzheimer model for drug screening |
| US6037238A (en) | 1999-01-04 | 2000-03-14 | Vanguard International Semiconductor Corporation | Process to reduce defect formation occurring during shallow trench isolation formation |
| US6271143B1 (en) | 1999-05-06 | 2001-08-07 | Motorola, Inc. | Method for preventing trench fill erosion |
| TW413887B (en) | 1999-06-09 | 2000-12-01 | Mosel Vitelic Inc | Method for forming trench-type power metal oxide semiconductor field effect transistor |
| US6207531B1 (en) | 1999-07-02 | 2001-03-27 | Promos Technologies, Inc. | Shallow trench isolation using UV/O3 passivation prior to trench fill |
| GB9915589D0 (en) * | 1999-07-02 | 1999-09-01 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6524931B1 (en) | 1999-07-20 | 2003-02-25 | Motorola, Inc. | Method for forming a trench isolation structure in an integrated circuit |
| US6150212A (en) | 1999-07-22 | 2000-11-21 | International Business Machines Corporation | Shallow trench isolation method utilizing combination of spacer and fill |
| US6426278B1 (en) | 1999-10-07 | 2002-07-30 | International Business Machines Corporation | Projection gas immersion laser dopant process (PGILD) fabrication of diffusion halos |
| US6399512B1 (en) | 2000-06-15 | 2002-06-04 | Cypress Semiconductor Corporation | Method of making metallization and contact structures in an integrated circuit comprising an etch stop layer |
| US6365446B1 (en) | 2000-07-03 | 2002-04-02 | Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. | Formation of silicided ultra-shallow junctions using implant through metal technology and laser annealing process |
| US6468853B1 (en) | 2000-08-18 | 2002-10-22 | Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. | Method of fabricating a shallow trench isolation structure with reduced local oxide recess near corner |
| US6943078B1 (en) | 2000-08-31 | 2005-09-13 | Micron Technology, Inc. | Method and structure for reducing leakage current in capacitors |
| US6391731B1 (en) | 2001-02-15 | 2002-05-21 | Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. | Activating source and drain junctions and extensions using a single laser anneal |
| US6646322B2 (en) | 2001-03-02 | 2003-11-11 | Amberwave Systems Corporation | Relaxed silicon germanium platform for high speed CMOS electronics and high speed analog circuits |
| US6456370B1 (en) | 2001-03-29 | 2002-09-24 | Fitel Usa Corp. | Method of measuring bending loss with an optical time domain reflectometer |
| US6498383B2 (en) | 2001-05-23 | 2002-12-24 | International Business Machines Corporation | Oxynitride shallow trench isolation and method of formation |
| US20030049893A1 (en) | 2001-06-08 | 2003-03-13 | Matthew Currie | Method for isolating semiconductor devices |
| US6548399B1 (en) | 2001-11-20 | 2003-04-15 | Intel Corporation | Method of forming a semiconductor device using a carbon doped oxide layer to control the chemical mechanical polishing of a dielectric layer |
| US6656749B1 (en) | 2001-12-13 | 2003-12-02 | Advanced Micro Devices, Inc. | In-situ monitoring during laser thermal annealing |
| US6566228B1 (en) | 2002-02-26 | 2003-05-20 | International Business Machines Corporation | Trench isolation processes using polysilicon-assisted fill |
| US6613646B1 (en) | 2002-03-25 | 2003-09-02 | Advanced Micro Devices, Inc. | Methods for reduced trench isolation step height |
| US6548361B1 (en) | 2002-05-15 | 2003-04-15 | Advanced Micro Devices, Inc. | SOI MOSFET and method of fabrication |
| US6759702B2 (en) | 2002-09-30 | 2004-07-06 | International Business Machines Corporation | Memory cell with vertical transistor and trench capacitor with reduced burried strap |
| US6706586B1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-03-16 | International Business Machines Corporation | Method of trench sidewall enhancement |
| US6706581B1 (en) | 2002-10-29 | 2004-03-16 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company | Dual gate dielectric scheme: SiON for high performance devices and high k for low power devices |
| US6888214B2 (en) | 2002-11-12 | 2005-05-03 | Micron Technology, Inc. | Isolation techniques for reducing dark current in CMOS image sensors |
| US6673696B1 (en) | 2003-01-14 | 2004-01-06 | Advanced Micro Devices, Inc. | Post trench fill oxidation process for strained silicon processes |
-
1999
- 1999-07-02 GB GBGB9915589.7A patent/GB9915589D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-29 NZ NZ516130A patent/NZ516130A/en unknown
- 2000-06-29 CZ CZ20014721A patent/CZ20014721A3/cs unknown
- 2000-06-29 DE DE60023362T patent/DE60023362T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 EP EP03076336A patent/EP1367055B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 AU AU56928/00A patent/AU762716B2/en not_active Ceased
- 2000-06-29 DK DK00942223T patent/DK1200409T3/da active
- 2000-06-29 JP JP2001507806A patent/JP4108977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 HU HU0203210A patent/HUP0203210A3/hu unknown
- 2000-06-29 CN CNB008124183A patent/CN1192022C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 SI SI200030777T patent/SI1367055T1/sl unknown
- 2000-06-29 DK DK03076336T patent/DK1367055T3/da active
- 2000-06-29 BR BR0011862-1A patent/BR0011862A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 PT PT00942223T patent/PT1200409E/pt unknown
- 2000-06-29 ES ES00942223T patent/ES2214287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 CA CA002527931A patent/CA2527931A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-29 EP EP00942223A patent/EP1200409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 PL PL00355845A patent/PL355845A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 ES ES03076336T patent/ES2251665T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 WO PCT/GB2000/002500 patent/WO2001002366A2/en active IP Right Grant
- 2000-06-29 KR KR1020017016975A patent/KR20020016879A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 IL IL14710300A patent/IL147103A0/xx unknown
- 2000-06-29 SI SI200030374T patent/SI1200409T1/xx unknown
- 2000-06-29 DE DE60008539T patent/DE60008539T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 CA CA002376495A patent/CA2376495A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-29 US US10/019,104 patent/US6492388B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 AT AT00942223T patent/ATE260259T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 MX MXPA02000064A patent/MXPA02000064A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 NZ NZ534600A patent/NZ534600A/xx unknown
- 2000-06-29 AT AT03076336T patent/ATE307115T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 CO CO00049344A patent/CO5200763A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-30 MY MYPI20003014 patent/MY123639A/en unknown
- 2000-06-30 AR ARP000103344A patent/AR029375A1/es unknown
- 2000-07-02 GC GCP2000747 patent/GC0000195A/en active
-
2001
- 2001-12-20 NO NO20016273A patent/NO20016273D0/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-15 ZA ZA200200341A patent/ZA200200341B/en unknown
- 2002-09-11 US US10/241,621 patent/US6770657B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-27 HK HK04103853A patent/HK1062436A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-27 HK HK02107175.0A patent/HK1047090B/zh unknown
-
2004
- 2004-01-12 US US10/755,748 patent/US7105536B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-10 CY CY20061100021T patent/CY1105373T1/el unknown
- 2006-03-07 NO NO20061099A patent/NO20061099L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-02-28 JP JP2007049789A patent/JP2007145862A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3690423B2 (ja) | 置換イソキノリン誘導体およびその抗痙攣薬としての使用 | |
| US20030144320A1 (en) | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants | |
| JP2007145862A (ja) | 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣剤としてのその使用 | |
| CZ416498A3 (cs) | Substituovaný benzamidový derivát a jeho použití jako antikonvulsantu | |
| US6248754B1 (en) | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants | |
| US6274594B1 (en) | Isoquinoline derivatives and their therapeutical use | |
| JP2001521026A (ja) | 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣薬としての使用 | |
| US6277861B1 (en) | Anti-convulsant isoquinolyl-benzamide derivatives | |
| US20010025045A1 (en) | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants | |
| JP2002522529A (ja) | 置換イソキノリン誘導体およびその抗痙攣剤としての使用 | |
| KR20000016715A (ko) | 치환된 벤즈아미드 유도체 및 항경련제로서의그의 용도ㅔ | |
| MXPA99008583A (en) | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants | |
| CZ20002221A3 (cs) | Substituované deriváty isochinolinu a jejich použití jako antikonvulziva |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070417 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20090423 |