KR20020016879A - 신규 화합물 - Google Patents

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KR20020016879A
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chloro
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KR1020017016975A
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존 데이비드 할링
메르빈 톰프슨
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피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
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Publication date
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 및 제약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 용매화물은 항경련 활성을 가지며, 다양한 질환의 치료에 유용하다:
<화학식 I>
(상기 식 중,
Q는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 수소이고;
R2는 수소, 또는 할로겐, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3SO2-, CF3CO-, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6퍼플루오로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬O-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬O-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2-, (C1-4알킬)NHSO2-, (C1-4알킬)2NCO-, (C1-4알킬)NHCO-, CONH2, 또는 -NR3R4(여기서, R3은 수소 또는 C1-4알킬이고, R4는 수소, C1-4알킬, 포르밀, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임)로부터 선택된 3개 이하의 치환체이거나, 또는 두 개의 R2기가 함께 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나 또는 -OH 또는 =O에 의해 치환된 카르보시클릭 고리를 형성하고;
X는 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬 또는 C1-6퍼플루오로알킬이고;
Y는 수소, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬 또는 C1-6퍼플루오로알킬이고;
단, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-아지도벤즈아미드 및 N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드는 제외됨).

Description

신규 화합물{Noble Compounds}
종래 기술 문헌 미국 특허 제4,022,900호 (마리온 래보러토리즈 인크. (Marion Laboratories Inc.))에는 항고혈압 성질을 갖는 벤즈아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린이 기재되어 있다. 종래 기술 문헌 국제 출원 공개 번호 WO 97/48683, WO 98/41507, WO 98/41508, WO 97/48683, WO 99/21836 및 WO 99/31068 (스미스클라인 비이참 (SmithKline Beecham))에는 이소퀴놀리닐 벤즈아미드 유도체 및 항경련제로서의 이의 용도가 기재되어 있다.
본 발명은 신규 화합물, 이의 제조 방법, 및 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 하기 화학식 (I)의 카르복스아미드 화합물이 항경련 활성을 가지며, 따라서 불안, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경성 쇼크와 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 중독성 물질로부터의 금단과 관련된 효과, 항경련제로 치료가능하고(하거나) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌 허혈, 알쯔하이머병 및 헌팅톤 무도병과 같은 다른 퇴행성 질병, 정신분열증, 강박성장애 (OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결핍, 수면 장애 (일간 리듬 장애, 불면 및 수면발작 포함), 티크 (예, 길레스 데 라 뚜렛 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경병증성 통증, 치통, 암성 통증, 당뇨병, 다발성 경화증 (MS) 및 운동 신경원성 질환과 같은 질병에서 신경이감각증을 야기하는 부적절한 신경 활성, 운동 실조, 근 경직 (강직), 턱 관절 기증부전 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료 및(또는) 예방에 유용할 것으로 믿어진다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(상기 식 중,
Q는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 수소이고;
R2는 수소, 또는 할로겐, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3SO2-, CF3CO-, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6퍼플루오로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬O-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬O-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2-, (C1-4알킬)NHSO2-, (C1-4알킬)2NCO-, (C1-4알킬)NHCO-, CONH2, 또는 -NR3R4(여기서, R3은 수소 또는 C1-4알킬이고, R4는 수소, C1-4알킬, 포르밀, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임)로부터 선택된 3개 이하의 치환체이거나, 또는 두 개의 R2기가 함께 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나 또는 -OH 또는 =O에 의해 치환된 카르보시클릭 고리를 형성하고;
X는 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬 또는 C1-6퍼플루오로알킬이고;
Y는 수소, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬 또는 C1-6퍼플루오로알킬이고;
단, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-아지도벤즈아미드 및 N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드는 제외됨).
본 발명의 화합물은 전형적으로 (테트라히드로이소퀴놀린-7-일)카르복스아미드이다.
고리계 Q는 전형적으로 비치환되거나 또는 치환된 페닐, 또는 비치환되거나 또는 치환된 티오페닐이다. 두 개의 R2기가 카르보시클릭 고리를 형성하는 경우,이것은 전형적으로 5-7원 고리이고, Q는 나프탈렌, 인단 또는 인다논 고리계이다.
알콕시 또는 아실과 같은 다른 부분의 일부인 알킬기를 포함하여, 화학식 (I)의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 다른 부분의 일부인 페닐기를 포함하여, R2의 페닐기는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환될 수 있다. 적합한 C3-6시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 적합한 할로 치환체는 플루오로, 클로로, 요오도 및 브로모를 포함한다.
본 발명의 화합물의 적합한 군은 하기 화학식 (IA)의 화합물로 이루어진다:
또다른 적합한 군의 화합물은 하기 화학식 (IB)의 화합물로 이루어진다:
(상기 식 중, R1, R2, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 (I)의 화합물의 적합한 군은
R1이 수소이고;
R2가 수소, 또는 메틸, 에틸, n-부틸, 이소프로필, t-부틸, 페닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시, 시클로프로필메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 아세틸아미노, 니트로, 아지도, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 아세틸, 피발로일, 이소부티로일, 벤조일, 요오도벤조일, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로아세틸, 메탄술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐 및 디메틸술파모일 중의 하나 이상의 기이거나, 또는 두 개의 R2기가 벤젠, 시클로펜탄 또는 시클로펜타논 고리를 형성하고;
X는 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로 또는 C1-6퍼플루오로알킬이고;
Y는 수소, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬 또는 C1-6퍼플루오로알킬
인 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 군은
R1이 수소이고;
R2가 수소, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 페닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 아세톡시, 니트로, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 아세틸, 피발로일, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 아지도 및 트리플루오로메톡시 중의 하나 이상의 기이고;
X는 요오도, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이고;
Y는 수소, 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메틸
인 것이다.
하기 화합물들은 화학식 (I)의 화합물의 예이나, 어떤 식으로도 본 발명을 제한하는 것은 아니다:
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로티오펜-2-카르복스아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소프로필벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-메톡시벤즈아미드
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-메톡시벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-이소프로폭시벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에틸벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에틸벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소프로폭시벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에틸-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-이소프로폭시벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-펜타플루오로에틸벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소프로폭시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드,
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-이소프로폭시벤즈아미드,
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소프로필벤즈아미드,
N-(5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드,
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드,
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-이소프로폭시벤즈아미드,
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소프로폭시벤즈아미드.
합성시, 상기 화합물들은 종종 염산염 또는 트리플루오로아세테이트염과 같은 염 형태로 존재하고, 이러한 염도 본 발명의 일부를 형성한다. 이러한 염은 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물 및 이의 염은 수화물과 같은 용매화물로서 얻어질 수 있고, 이들도 본 발명의 일부를 형성한다.
상기 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염 (특히, 염산염), 및 제약학적으로 허용되는 용매화물 (특히, 수화물)은 본 발명의 바람직한 태양을 형성한다.
상기 화합물의 포유류로의 투여는 경구, 비경구, 설하, 경비, 직장, 국소 또는 경피 투여에 의할 수 있다.
상기 기술된 질환을 치료하는데 유효한 양은 치료될 질환의 성격 및 강도, 및 포유류의 체중과 같은 일반적인 인자에 의존한다. 그러나, 단위 투여량은 정상적으로 1 내지 1000 mg, 적합하게는 1 내지 500 mg, 예를 들면, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 및 400 mg과 같은 2 내지 400 mg 범위의 활성 화합물의 양을 함유할 것이다. 단위 투여량은 일일 총 투여량이 정상적으로 70 kg의 성인에대하여 1 내지 1000 mg, 예를 들면 1 내지 500 mg 범위, 즉, 약 0.01 내지 15 mg/kg/1 일, 더 일반적으로는 0.1 내지 6 mg/kg/1 일, 예를 들면 1 내지 6 mg/kg/1 일 범위가 되도록, 정상적으로 일일 1회 또는 그 이상, 예를 들면 일일 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회, 더 일반적으로는 일일 1 내지 4회 투여될 것이다.
화학식 (I)의 화합물이 단위 투여 조성물, 예를 들면, 설하, 직장, 국소 또는 비경구 (특히 정맥내) 조성물을 포함하는 경구 단위 투여의 형태로 투여되는 것이 매우 바람직하다.
상기 조성물은 혼합물에 의해 제조되고, 경구 또는 비경구 투여에 적합하게 변경되며, 그 자체가 정제, 캡슐, 경구 액상 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성가능한 분말, 주사 및 주입가능한 용액 또는 현탁액, 또는 좌제 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물, 특히 모양을 갖춘 경구 조성물은 이들이 일반적인 사용에 있어서 더 편리하기 때문에 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 일반적으로 단위 투여로 제공되며, 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미료 및 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유한다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 사용에 적합한 충전제는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 다른 유사 물질을 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 전분 유도체를 포함한다. 적합한 윤활제는 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 제약학적으로 허용되는 적합한 습윤제는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
이 고형 경구 조성물은 혼합, 충전, 타정 등의 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 반복된 혼합 공정을 사용하여 다량의 충전제를 사용하는 이들 조성물 중에 활성제를 분포시킬수 있다. 물론, 이러한 공정은 당업계에 통상적인 것이다.
경구 액상 제제는 예를 들면, 수성 또는 유성의, 현탁액, 용액, 유제, 시럽 또는 엘릭실 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적당한 비히클과 재구성하기 위한 탈수 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁화제, 예를 들면, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비수성 비히클 (식용유를 포함할 수 있음), 예를 들면, 아몬드유, 분류된(fractionated) 코코넛유, 글리세린의 에스테르와 같은 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 또는 소르빈산과 같은 통상의 첨가제, 및 필요한 경우 통상의 향미료 또는 착색제를 함유할 수 있다. 경구 조성물은 또한 통상의 서방형 제제, 예를 들면, 장용 코팅을 갖는 정제 또는 과립을 포함한다.
비경구 투여에 있어서는, 화합물 및 멸균 비히클을 함유하는 유동성의 단위 투여 형태가 제조된다. 비히클 및 농도에 따라, 화합물은 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 비경구 용액은 정상적으로 화합물을 비히클에 용해시키고, 여과 멸균한 후, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전하고, 밀봉함으로써 제조된다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 또한 비히클에 용해시킨다. 안정성을 증진시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전한 후에 동결하고, 진공 하에서 수분을 제거할 수 있다.
비경구 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신 비히클에 현탁시키고, 멸균 비히클에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균하는 것을 제외하고는, 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 유리하게는, 본 발명의 화합물의 균일한 분포를 촉진하기 위해 조성물에 계면활성제 또는 습윤제를 포함한다.
흔히 있는 것처럼, 조성물은 통상 관련된 치료에 사용하기 위한 기입되거나 또는 인쇄된 사용법을 수반할 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 불안, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경성 쇼크와 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 중독성 물질로부터의 금단과 관련된 효과, 항경련제로 치료가능하고(하거나) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌 허혈, 알쯔하이머병 및 헌팅톤 무도병과 같은 다른 퇴행성 질병, 정신분열증, 강박성 장애 (OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결핍, 수면 장애 (일간 리듬 장애, 불면 및 수면발작 포함), 티크 (예, 길레스 데 라 뚜렛 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경병증성 통증, 치통, 암성 통증, 당뇨병, 다발성 경화증 (MS) 및 운동 신경원성 질환과 같은 질병에서 신경이감각증을 야기하는 부적절한 신경 활성, 운동 실조, 근 경직 (강직), 턱 관절 기증부전 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 유효량 또는 예방량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경성 쇼크와 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 중독성 물질로부터의 금단과 관련된 효과, 항경련제로 치료가능하고(하거나) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌 허혈, 알쯔하이머병 및 헌팅톤 무도병과 같은 다른 퇴행성 질병, 정신분열증, 강박성 장애 (OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결핍, 수면 장애 (일간 리듬 장애, 불면 및 수면발작 포함), 티크 (예, 길레스 데 라 뚜렛 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경병증성 통증, 치통, 암성 통증, 당뇨병, 다발성 경화증 (MS) 및 운동 신경원성 질환과 같은 질병에서 신경이감각증을 야기하는 부적절한 신경 활성, 운동 실조, 근 경직 (강직), 턱 관절 기증부전 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 불안, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경성 쇼크와 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 중독성 물질로부터의 금단과 관련된 효과, 항경련제로 치료가능하고(하거나) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌 허혈, 알쯔하이머병 및 헌팅톤 무도병과 같은 다른 퇴행성 질병, 정신분열증, 강박성 장애 (OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결핍, 수면 장애 (일간리듬 장애, 불면 및 수면발작 포함), 티크 (예, 길레스 데 라 뚜렛 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경병증성 통증, 치통, 암성 통증, 당뇨병, 다발성 경화증 (MS) 및 운동 신경원성 질환과 같은 질병에서 신경이감각증을 야기하는 부적절한 신경 활성, 운동 실조, 근 경직 (강직), 턱 관절 기증부전 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 특히, 불안, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경성 쇼크와 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 중독성 물질로부터의 금단과 관련된 효과, 항경련제로 치료가능하고(하거나) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌 허혈, 알쯔하이머병 및 헌팅톤 무도병과 같은 다른 퇴행성 질병, 정신분열증, 강박성 장애 (OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결핍, 수면 장애 (일간 리듬 장애, 불면 및 수면발작 포함), 티크 (예, 길레스 데 라 뚜렛 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경병증성 통증, 치통, 암성 통증, 당뇨병, 다발성 경화증 (MS) 및 운동 신경원성 질환과 같은 질병에서 신경이감각증을 야기하는 부적절한 신경 활성, 운동 실조, 근 경직 (강직), 턱 관절 기증부전 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료 및(또는) 예방을 위한 치료제로서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, R1A또는 R2A기를 각각 R1또는 R2기로 전환하거나, 한 R1또는 R2를 또다른 R1또는 R2기로 전환하거나, 염 생성물을 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염으로 전환하거나, 또는 유리 염기 생성물을 제약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 것을 포함하는, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(상기 식 중, R1A는 R1또는 바람직하게는 R1으로 전환가능한 기이고, R1, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)
(상기 식 중,
Q는 상기 정의된 바와 같고;
Y는 Cl 또는 OH와 같은 이탈기이고;
R2A는 수소, 또는 R2에 대해 상기 정의된 바와 같은 3개 이하의 치환체를 나타내고, 여기서 R2A기는독립적으로 R2기 또는 R2로 전환가능한 기일 수 있음).
산 염화물 (Y = Cl)인 화학식 (III)의 화합물의 반응은 직접 염산염을 생성할 것이다. 적합한 용매는 임의로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하의 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄을 포함한다. 화학식 (III)의 화합물이 방향족 산 (Y = OH)인 경우, 예를 들면, 디메틸 포름아미드와 같은 적합한 용매 중의 (디메틸아미노프로필)-에틸-카르보디이미드/히드록시벤조트리아졸의 혼합물 중에서 성분들을 반응시키는, 이러한 산과 아민의 축합을 위한 통상적인 조건을 사용할 수 있다.
R1A또는 R2A기의 R1또는 R2기로의 전환은 통상적인 상기 커플링 반응 도중 또는 하기 기술된 공정에 의한 반응물의 제조 도중에 보호기가 필요한 경우에 발생한다. 한 R1또는 R2기로부터의 다른 것으로의 상호전환은 통상적으로 화학식 (I)의 한 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물의 임시 전구체로 사용하거나, 또는 합성 순서의 말기에 더 복잡하거나 또는 반응성인 치환체를 도입하는 것이 더 용이한 경우에 발생한다.
R1A가 수소 또는 트리플로오로아세틸이고, X 및 Y가 모두 클로로인 화학식 (II)의 화합물은 R1A가 수소 또는 트리플루오로아세틸이고, X가 클로로이고, Y가 수소인 하기 화학식 (IV)의 화합물을 빙초산 중에서 N-클로로모르폴린과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R1A가 수소 또는 트리플로오로아세틸이고, X가 클로로이고, Y가 수소인 화학식 (II)의 화합물은 R1A가 수소 또는 트리플루오로아세틸이고, X가 클로로이고, Y가 수소인 하기 화학식 (IV)의 화합물을 진한 염산 중에서 염화주석 (II)으로 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
R1A가 수소 또는 트리플루오로아세틸이고, X가 클로로이고, Y가 수소인 화학식 (IV)의 화합물은 X가 요오도이고, Y가 수소인 화학식 (IV)의 화합물을 불활성 분위기 하에서 염화구리(I)의 존재 하에 가열함으로써 제조할 수 있다:
R1A가 수소 또는 트리플루오로아세틸이고, X가 요오도이고, Y가 수소인 화학식 (IV)의 화합물은 문헌[G. A. Olah 등, J. Org. Chem., 1993, 58, 3194]의 방법에 따라, R1A가 수소 또는 트리플루오로아세틸이고, Y가 수소인 하기 화학식 (V)의 화합물을 트리플릭산(triflic acid) 중에서 N-요오도숙신이미드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
R1A가 수소이고, Y가 수소인 화학식 (V)의 화합물은 Y가 수소인 하기 화학식 (VI)의 화합물을 메탄올 중에서 탄산칼륨으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다:
Y가 수소인 화학식 (VI)의 화합물은 문헌[Stokker, Tet. Lett., 1996, 37, 5453]의 방법을 사용하여, 산성 조건에서 N-(니트로페닐)에틸 트리플루오로아세트아미드 및 파라포름알데히드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. N-(니트로페닐)에틸 트리플루오로아세트아미드는 하기 설명에서와 같이, 트리플루오르아세트산 무수물을 루티딘 및 니트로펜에틸아민 염산염과 반응시킴으로써 쉽게 이용가능한 물질로부터 제조할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 또한 하기 화학식 (VII)의 대응 아미노이소퀴놀린(또는 이의 니트로 유사체)을 화합물 R1AZ (여기서, Z는 할로겐, 특히, 요오도 또는 토실레이트와 같은 이탈기이고, R1A는 벤질 또는 4-메톡시벤질임)와 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 중간체를 얻고, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여환원하거나, 또는 예를 들면 수소 및 팔라듐/활성탄 촉매를 사용하여 수소화하여 화학식 (II)의 테트라히드로이소퀴놀린을 얻음으로부터 제조할 수 있다:
(상기 식 중, RN은 NH2또는 NO2이고, Y는 상기 정의된 바와 같음)
화학식 VIII의 화합물이 니트로이소퀴놀린으로 치환된 경우, 니트로기는 수소화 단계에서 아미노기로 전환된다.
목적하는 R1이 수소인 경우, 테트라히드로이소퀴놀린 또는 이소퀴놀린 분자의 질소 원자는 바람직하게는, 편의상 화학식 (I)의 카르복스아미드를 형성하는 커플링 단계 전에 예를 들면, tert-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸 또는 벤질에 의해 보호된다. 예를 들면, 트리플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드 또는 촉매적 수소분해인 메탄올 수용액 중의 탄산칼륨을 사용하여 표준 조건 하에서 화합물을 탈보호할 수 있다.
화학식 (VIII)의 아미노/니트로-이소퀴놀린 및 사용된 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기재된 통상의 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 물질로부터 제조할 수 있다.
치환체 X 및 Y는 예를 들면, 화학식 (IV), (V) 또는 (VIII)의 화합물의 방향족 고리의 통상적인 치환에 의해 상기 과정 중의 어느 단계 중에도 도입될 수 있거나, 또는 상기 기술된 공정에 사용가능한 상업적으로 입수가능한 출발 물질 상에 존재할 수 있다. 가장 적합하게는, 치환체 X 및 Y는 하기 화학식 (IX)의 화합물에 도입된다:
(상기 식 중, RN및 R1A는 상기 정의된 바와 같음).
예를 들면, 할로겐인 X는 할로숙신이미드와의 반응에 의해 혼입될 수 있거나, 또는 X = CF3는 하기 설명에서와 같이 요오도를 트리플루오로아세테이트산 구리(I)로 치환함으로써 도입될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 상업적으로 입수가능한 벤조산 또는 티오펜 카르복실산 유도체를 통상의 방법을 사용하여 추가로 치환하거나, 또는 대응하는 치환된 벤질 알콜을 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 벤조산은 예를 들면, 아세테이트를 형성하고, 아세토페논 및 이어서 목적하는 산으로 전환시킴으로써 대응하는 치환된 페놀로부터 제조할 수 있다. 이 공정의 예가 WO 98/41507 및 WO 98/41508에 설명되어 있다.
상기 기술된 중간체가 신규 화합물일 경우, 이들은 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 화합물의 제조는 하기 설명 및 실시예에 의해 추가로 설명되나, 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
설명 1
N-2-(4-니트로페닐)에틸-트리플루오로아세트아미드
디클로로메탄 100 ml 중의 트리플루오로아세트산 무수물 10.6 ml의 용액을 0 ℃에서 2,6-루티딘 17.44 ml 및 4-니트로펜에틸아민 염산염 15.2 g (75 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 25 ℃에서 밤새 교반한 다음, 묽은 시트르산 (2회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 탈수시켰다. 유기상 중의 물질로부터 표제 화합물 D1 19.04 g을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
설명 2
7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-트리플루오르아세틸-이소퀴놀린
아세트산 10 ml 중의 설명 1로부터의 생성물 2.26 g (9.15 mmol) 및 파라포름알데히드 0.45 g (14.4 mmol), 및 진한 H2SO415 ml를 문헌[G. E. Stokker., Tet. Lett., 1996, 37, 5453]의 방법에 따라 25 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 워크업하여 표제 화합물 D2 2.17 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ: 3.10 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.85 + 4.92 (2H, 2xs), 7.38 (1H, t), 8.10 (2H, m); m/z (EI): 274 (M+)
설명 3
7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
설명 2의 생성물 17.22 g (63 mmol)을 10% 메탄올 수용액 660 ml 중의 탄산칼륨 46.6 g의 용액을 사용하여 실온에서 가수분해하였다. 디클로로메탄으로 워크업하여 표제 화합물 11 g을 얻었다.
설명 4
5-요오도-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
트리플릭산 5 ml 중의 설명 3의 생성물 750 mg (3.9 mmol) 및 N-요오도숙신이미드 1.13 g을 문헌[G. A. Olah 등, J. Org. Chem., 1993, 58, 3194]의 방법에 따라 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3에 조심스럽게 부은 다음, 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 나트륨 티오술페이트 수용액으로 세척하고, 탈수시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 잔사를 얻었다. 2% 메탄올-디클로로메탄 중에서 키젤겔(Kieselgel)로 크로마토그래피하여 표제 화합물 650 mg을 얻었다.
설명 5
7-아미노-5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
50 ℃의 에탄올 20 ml 중의 설명 4의 생성물 650 mg (2.14 mmol)의 용액을 진한 염산 3 ml 중의 염화 주석(II) 1.42 g의 용액으로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 10% 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 키젤겔 60(5% 메탄올-디클로로메탄)으로 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 428 mg (73%)을 얻었다.
설명 6
5-요오도-7-니트로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
설명 4와 유사한 방법을 사용하여 설명 2의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
m/z (API+):401 (MH+; 45%)
설명 7
5-클로로-7-니트로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
무수 DMF 15 ml 중의 설명 6으로부터의 생성물 810 mg을 염화구리(I) 605 mg으로 처리하고, 아르곤 하에서 125 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 이어서, 유기층을 물(3회), 나트륨 티오술페이트 수용액 및 염수로 세척하고, 탈수시켰다 (MgSO4). 진공에서 증발시켜 표제 화합물 519 mg을 적색 검으로서 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ: 3.09 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.85, 4.92 (2H, 2s, 회전이성질체), 7.99 (1H, m), 8.20 (1H, m).
설명 8
7-아미노-5-클로로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
50 ℃의 에탄올 20 ml 중의 설명 7의 생성물 2.14 mmol의 용액을 진한 염산 3 ml 중의 염화 주석(II) 1.42 g의 용액으로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 10% 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 키젤겔 60(5% 메탄올-디클로로메탄)으로 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ: 2.84 (2H, m), 3.67 (2H, brs), 3.83 (2H, m), 4.61, 4.67 (2H, 2s, 회전이성질체), 6.33 (1H, m), 6.65 (1H, m).
설명 9
7-아미노-5,8-디클로로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
설명 8로부터의 생성물 150 mg (0.54 mmol)을 25 ℃에서 30분 동안 빙초산 6 ml 중에서 N-클로로모르폴린 100 mg (0.89 mmol)으로 염소화한 후, 설명 8과 유사하게 염기성 워크업하여 표제 화합물 70 mg을 얻었다.
m/z (API+):315,313 (MH+; 50% 예상된 동위 원소 패턴)
설명 10
7-아미노-5-브로모-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
설명 7과 유사한 방법을 사용한 후 설명 8에 사용된 방법에 따라 염화주석(II) 환원하여, 설명 6의 생성물 및 브롬화구리(II)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDC13) δ: 2.86 (2H, m), 3.68 (2H, brs), 3.85 (2H, m), 4.62, 4.69 (2H, 2s, 회전이성질체), 6.39 (1H, m), 6.85 (1H, m).
설명 11
7-아미노-5-트리플루오로메틸-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
제조 6과 유사한 방법을 사용한 후 주위 압력에서 밤새 에탄올 중의 10% 탄소 상 팔라듐 100 mg 상에서 수소화하여, 설명 6의 생성물 및 칼륨 트리플루오로아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 규조토 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDC13) δ: 2.98 (2H, brm), 3.82 (4H, m), 4.67, 4.72 (2H, 2s, 회전 이성질체), 6.60 (1H, m), 6.88 (1H, m).
제제 1
4-tert-부틸-페녹시아세테이트
3-tert-부틸페놀 25.25 g (0.1680 mole), 아세트산 무수물 34.31 g(0.336 mole) 및 나트륨 아세테이트 13.78 g (0.1680 mole)의 혼합물을 100 ℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 물 200 ml에 부어 냉각시키고, 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 진공에서 농축하여 아세테이트 화합물 33.33 g을 오일로서 얻었다.
제제 2
4-tert-부틸-2-히드록시 아세토페논
아세테이트 제제 1 33.23 g (0.173 mole) 및 AlCl325.61 g (0.192 mole)의 혼합물을 120 ℃로 예열된 오일조 (oil bath) 중에 놓고, 기계적으로 교반하였다. 이어서, 오일조 온도를 165 ℃로 올리고, 45분 동안 방치한 후, 120 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 물을 적가하여(4 x 250 ml) 생성물을 수증기 증류하였다 (조 온도 190-200 ℃). 증류액을 에테르로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 진공에서 농축하여 4-tert-부틸-2-히드록시 아세토페논 18.05 g을 오일로서 얻었다.
제제 3
4-ter-부틸-2-메톡시 아세토페논
아세톤 200 ml 중의 4-tert-부틸-2-히드록시 아세토페논 12.65 g, 탄산칼륨 13.14 g 및 디메틸 술페이트 8.99 ml의 현탁액을 48시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 진공에서 농축하여 황색 오일 12.05 g을 얻었다.
제제 4
4-ter-부틸-2-메톡시벤조산
제제 3의 아세토페논 11.0 g (53 mmol)을 교반하면서 80 ℃의 수산화나트륨 28.68 g, 나트륨 하이포클로리트 182 ml (12% w/w) 및 물 70 ml의 용액에 첨가하였다. 1.25시간 동안 가열한 후, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물 170 ml 중의 나트륨 메타비술피트 41.1 g의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 진한 염산 45 ml로 산성화(pH 1)하였다. 에틸 아세테이트로 워크업하여 표제 화합물 8.9 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.30 (9H, s), 3.85 (3H, s), 6.96-7.12 (2H, m), 7.60 (1H, d), 12.30-12.60 (1H, br).
제제 5
5-브로모-2,4-디메톡시벤조산
클로로포름 60 ml 중의 2,4-디메톡시벤조산 4.0 g (0.022 mol)의 용액에 클로로포름 20 ml 중의 브롬 1.13 ml (0.022 mol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 침전물을 여과하고, 탈수시켜 표제 화합물 2.87 g을 백색 고체로서 얻었다.
제제 6
2,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산
아르곤 하의 DMF 25 ml 및 톨루엔 8 ml 중의 5-브로모-2,4-디메톡시벤조산메틸 에스테르 1.5 g (5.4 mmol)을 칼륨 트리플루오로아세테이트 1.53 g (10.1 mmol) 및 요오드화구리(I) 2.1 g (10.9 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 170 ℃까지 가열하여 물을 제거하고 (Dean/Stark), 155 ℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 에테르 및 물에 붓고, 규조토를 통하여 여과하였다. 유기 층을 탈수시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 1:1 에테르/가솔린을 사용하여 키젤겔 60으로 크로마토그래피하여 백색 고체 1.03 g을 얻고, 50 ℃의 1:1 메탄올성 NaOH: NaOH 수용액 50 ml 중에서 가수분해하였다. 워크업하여 표제 화합물 1 g을 백색 고체로서 얻었다.
제제 7
3-브로모-4-에톡시벤조산
제제 5와 유사한 방식으로 4-에톡시벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1. 45 (3H, t, J = 7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2 Hz)
제제 8
4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산
제제 6과 유사한 방식으로 3-브로모-4-메톡시벤조산 및 칼륨 트리플루오로아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-D6) δ: 3.78 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 12.70-13.10 (1H, br, 교환가능)
제제 9
4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드
실온에서 클로로포름 중의 옥살릴 클로라이드 및 DMF와 함께 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산으로부터 표제 화합물을 제조[D. Levin, Chem. Br., 1997, 20]한 후, 진공에서 증발시켰다.
제제 10
3-브로모-4-에틸벤조산
4-에틸벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz).
제제 11
4-이소프로필-3-트리플루오로메틸벤조산
제제 6에 기술된 바와 같이, 메틸 3-브로모-4-이소프로필벤조에이트로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다.
m/z (API): 231.1 [M-H].
제제 12
3-시아노-4-이소프로필벤조산
방법 1에 기술된 바와 유사하게, 4-이소프로필벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.07 (6H, d, J = 7 Hz), 3.13 (lH, m, 겹침), 7.48 (1H, d, J = 7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2 Hz).
제제 13
메틸 3-브로모-4-이소프로폭시벤조에이트
DMF 35 ml 중의 메틸 3-브로모-4-히드록시벤조에이트 2.5 g (10.8 mmol)을 탄산칼륨 3.0 g (21.6 mmol) 및 2-요오도프로판 2.76 g (21.6 mmol)으로 처리한 다음, 25 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 워크업하여 표제 화합물 3.0 g을 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (6H, d, J=7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.66 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.22 (1H, d, J = 2 Hz)
제제 14
메틸 3-시아노-4-이소프로폭시벤조에이트
N-메틸 피롤리돈 50 ml 중의 메틸 3-브로모-4-이소프로폭시벤조에이트 2.0 g (7.3 mmol) 및 시안화구리(I)를 격렬히 환류하면서 4시간 동안 가열하였다. 에틸아세테이트로 워크업하여 표제 화합물 1.0 g을 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1.56 (6H, d, J=7 Hz), 4.05 (3H, s), 4.88 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 8.31 (1H, dd, J=8.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2 Hz)
제제 15
3-시아노-4-이소프로폭시벤조산
제제 14를 비누화시켜 산을 회색을 띈 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J=7 Hz), 4.67 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 8.11 (1H, dd, J=8.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2 Hz)
제제 16
이소프로필 3-아세틸-4-이소프로폭시벤조에이트
무수 디옥산 30 ml 중의 브로모 에스테르 2.5 g (8.3 mmol)을 (1-에톡시비닐)-트리부틸 주석 3.58 g (9.9 mmol)에 이어서 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(o) 0.48 g (0.4 mmol)으로 처리하고, 100 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 산성화하고, 물로 워크업하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 착색된 오일 5.6 g을 얻었다. 키젤겔 60 (헥산 내지 20% EtAc/헥산)으로 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.3 g을 황색 오일로서 얻었다.
m/z (API+): 265.2 (MH+, 90%).
제제 17
3-아세틸-4-이소프로폭시벤조산
에스테르 (제제 16)를 비누화하여 표제 화합물 1.3 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (6H, d, J=7 Hz), 2.63 (3H, s), 4.80 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 8.17 (1H, dd, J=8.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2 Hz).
제제 18
메틸 3-시아노-4-에톡시벤조에이트
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, d, J=7 Hz), 3.91 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 8.25 (1H, dd, J=8.2 Hz), 8.32 (1H, d. J = 2 Hz).
제제 19
3-아세틸-4-에톡시벤조산
제제 16 및 17에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, t, J=7 Hz), 2.65 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2 Hz).
제제 20
3-클로로-4-에톡시벤조산
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.39 (3H, t, J = 7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7 Hz), 7.87 (2H, m).
공정 1a
메틸 2-메톡시-5-시아노-4-이소프로필벤조에이트
시안화구리(I) 550 mg (6 mmol)을 N-메틸-2-피롤리디논 30 ml 중의 메틸 2-메톡시-5-브로모-4-이소프로필벤조에이트 861 mg의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 교반하고, 환류 하에 4시간 동안 끓였다. 혼합물을 냉각시키고, 과량의 얼음/물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 여과하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 탈수시켰다 (MgSO4). 증발시켜 조악한(crude) 갈색 고체를 얻고, 에틸 아세테이트/n-헥산(1:4)으로 용리하면서 실리카겔로 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물 523 mg을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (6H, d, J=7Hz), 3.38 (1H, sep, J=7Hz), 3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.91 (1H, s), 8.08 (1H, s); m/z (API+): 234 (MH+, 30%).
공정 1b
2-메톡시-5-시아노-4-이소프로필벤조산
2N NaOH 1.25 ml를 메탄올 10 ml 중의 메틸 에스테르 (공정 1a) 490 mg의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 2N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염수로 세척하고, 탈수시키고(MgSO4), 탈수될 때까지 증발시켜 생성물 418 mg을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J=7Hz), 3.43 (1H, sep, J=7Hz), 4.14 (3H, s), 7.00 (1H, s), 8.41 (1H, s); m/z (API+): 220 (MH+, 100%).
공정 2
N-(5-클로로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로티오펜-2-카르복스아미드
디클로로메탄 2 ml 중의 5-클로로-2-텐산 90 mg (0.55 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 0.05 ml (0.6 mmol)를 DMF 2 방울로 처리하고, 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 진공에서 증발시켜 고체를 얻고, 고체를 트리에틸아민 0.1 ml를 함유하는 디클로로메탄 10 ml 중의 설명 D8 화합물 155 mg (0.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 20시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하고, 1N 염산 100 ml, 물 100 ml 및 염수 50 ml로 세척하고, 탈수시켰다 (MgSO4). 진공에서 증발시켜 표제 화합물 148 mg을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.96 (2H, m), 3.88 (2H, m), 4.73, 4.77 (2H, 2s, 회전이성질체), 6.95 (1H, d, J = 5 Hz), 7.20-7.60 (3H, m), 7.70 (1H, br); m/z (API+): 424.8, 422.9 (MH+; 100%).
실시예 1
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로티오펜-2-카르복스아미드
20% 메탄올 수용액 50 ml 중의 방법 2의 화합물 148 mg (0.35 mmol) 및 탄산칼륨 800 mg (5.8 mmol)의 현탁액을 25 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 설명 3과 유사하게 워크업하여 표제 화합물 68 mg을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (d6DMSO) δ: 2.57 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.81 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5 Hz), 10.31 (1H, s); m/z (API+): 329.1, 327.1 (MH+; 30%).
하기 실시예는 설명, 제제, 공정 및 실시예 1에 이미 기술된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 2
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 1 Hz); m/z (API+): 365 (MH+).
실시예 3
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소프로필벤즈아미드
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.31 (6H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.44 (1H, m), 3.88 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 1 Hz), 7.51 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J = 7,1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1 Hz); m/z (API+): 328 (MH+).
실시예 4
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2.71-2.76 (2H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.98 (ca 5H, s), 7.09 (1H, d, J = 9 Hz), 7.29 (ca 1H, brs), 7.50 (1H, d, J = 2 Hz), 7.80 (1H, br), 8.05-8.07 (2H, m); m/z (API+): 385 (MH+).
실시예 5
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-메톡시벤즈아미드
1H NMR (250 MHz, CDCl3-d4MeOH) δ: 특히 2.76-2.81 (2H, m), 3.13-3.18 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.03 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.43 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.19-8.23 (2H, m); m/z (API+): 342 (MH+).
실시예 6
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-메톡시벤즈아미드
1H NMR (250 MHz, d4MeOH) δ: 특히 2.69-2.74 (2H, m), 3.03-3.08 (2H, m), 3.88 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2 Hz) ; m/z (API+) 351,353 (MH+).
실시예 7
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (250 MHz, d4MeOH) δ: 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 2.61-2.66 (2H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7. 5 Hz), 7.21 (1H, brs), 7.55 (1H, d, J = 2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+) 409,411 (MH+).
실시예 8
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-이소프로폭시벤즈아미드
1H NMR (250 MHz, d4MeOH) δ: 1.16 (6H, d, J = 6 Hz), 2.35 (3H, s), 2.46-2.51 (2H, m), 2.81-2.86 (2H, m), 3.66 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 387 (MH+).
실시예 9
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에틸벤즈아미드
1H NMR (250 MHz, d4MeOH) δ: 1.03 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.57 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.75 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5,2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 357 (MH+).
실시예 10
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에틸벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t), 2.77 (4H, m), 3.17 (2H, t), 3.98 (2H,s), 7.28 (1 H, d), 7.34 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 8.01 (1H, d); m/z (API +): 393.1 (M+; 95%).
실시예 11
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소프로폭시벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (6H, d), 2.74 (2H, t), 3.17 (2H, t), 3.99 (2H, s), 4.67 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.74 (1H, dd), 7.87 (1H, d); m/z (API+): 379.2 (MH+; 100%).
실시예 12
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, t), 2.74 (2H, t), 3.17 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.21 (2H, q), 7.07 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.69 (1H, s), 8.03 (2H, m); m/z (API+): 399.1 (MH+; 100%).
실시예 13
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, t), 2.75 (2H, t), 3.17 (2H, t), 4.00 (2H,s), 4.24 (2H, q), 7.06 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.07 (2H, m); m/z (API+): 356.2 (MH+; 100%).
실시예 14
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t), 2.68 (3H, s), 2.74 (2H, t), 3.17 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.24 (2H, q), 7.07 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.14 (1H, dd), 8.18 (1H, d); m/z (API+): 373.3 (MH+; 100%).
실시예 15
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에틸-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t), 2.75 (2H, t), 2.90 (2H, q), 3.18 (2H, t), 4.00 (2H, s), 7.31 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, dd), 8.08 (1H, d); m/z (API+): 383.2 (MH+; 100%).
실시예 16
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
1H NMR (d6DMSO) δ: 2.46 (2H, t), 2.78 (2H, t), 3.66 (2H, s), 3.82 (3H,s), 7.27 (1H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 1 Hz), 8.10 (1H, dd, J= 8,1 Hz), 10.07 (1H, s); m/z (API+): 420.9, 419.0, (MH+, 100% 예상된 동위원서 패턴).
실시예 17
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드
1H NMR (CD3OD) δ: 2.68 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 396.9 (MH+; 90%), 395.0 (MH+; 60%).
실시예 18
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
1H NMR (CD3OD) δ: 2.67 (2H, t, J = 7 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7 Hz), 3.81 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.11 (1H, t, J = 10 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1 Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.2 Hz); m/z (API+): 335 (MH+; 100%).
실시예 19
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-이소프로폭시벤즈아미드
1H NMR (CD3OD) δ: 1.42 (6H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.66 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 424.9, 423.0 (MH+; 100%).
실시예 20
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-펜타플루오로에틸벤즈아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.73 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.95 (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.1 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.81 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.07 (1H, d); m/z (API+): 435 (M+H)+.
실시예 21
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소프로폭시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (6H, d, J = 6 Hz), 2.71 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.10 (2H, s), 4.72 (1H, m), 7.04 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.02 (3H, m); m/z (API+): 413 (MH+; 90%).
실시예 22
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드
1H NMR (250 MHz, d6DMSO) δ: 2.56 (2H, t), 2.98 (2H, t), 3.83 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.26 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.23 (1H, d), 10.19 (1H, s); m/z (API+): 440.8 (MH+; 100%).
실시예 23
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 2.73 (2H, t), 3.19 (2H, t), 3.99 (ca 5H, s), 7.08 (1H, d, J = 9 Hz), 7.35 (1H, d), 7.70 (1H, d, J = 2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.07 (2H, m); m/z (API+): 428.2 (MH+).
실시예 24
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, t), 2.73 (2H, t), 3.19 (2H, t), 3.98 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.05 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.03 (2H, m); m/z (API+): 443 (MH+; 100%).
실시예 25
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (250 MHz, d6DMSO) δ: 1.46 (3H, t), 2.63 (2H, t), 3.06 (2H, t), 3.91 (2H, s), 4.36 (2H, q), 7.45 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 8.41 (1H, d), 10.29 (1H, s); m/z (API+): 400 (MH+; 100%).
실시예 26
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t), 2.67 (3H, s), 2.70 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.98 (2H, s), 4.23 (2H, q), 7.07 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.13 (1H, dd), 8.19 (1H, d); m/z (API+): 417 (MH+; 100%).
실시예 27
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-이소프로폭시벤즈아미드
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (6H, d, J = 6 Hz), 2.66 (3H, s), 2.71 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.99 (2H, s), 4.81 (lH, m), 7.07 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2 Hz), 7.72 (lH, d, J = 2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 8. 5, 2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2 Hz) ; m/z (API+): 431 (MH+).
실시예 28
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1 Hz), 7.66 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1 Hz); m/z (API+): 409 (MH+).
실시예 29
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.17 (2H. t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (IH, d, J = 1 Hz), 7.66 (1 H, d), 7.71 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1 Hz); m/z (API+): 454.9 (MH+ 100%).
실시예 30
N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소프로필벤즈아미드
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7Hz), 3.18 (2H, t, J = 7 Hz), 3.44 (1H, m), 3.99 (2H, s), 7.35 (IH, d, J = 1 Hz), 7.53 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 7,1 Hz), 8.11 (IH, d, J = 1 Hz); m/z (API+): 398 (MH+).
실시예 31
N-(5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.91 (2H, m), 3.14 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (IH, d, J = 8 Hz), 7.59 (IH, d, J = 1 Hz), 7.66 (1H, d), 7.79 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 1 Hz); m/z (API+): 399 (MH+ 90%).
실시예 32
N-(5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 2.88 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.05 (2H, m), 7.07 (1H, m), 7.61 (2H, m), 8.01 (1H, m), 8.08 (2H, m); m/z (API+): 419 (MH+ 85%).
실시예 33
N-(5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 2.91 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.08 (2H, s), 7.03 (1H, t, J = 7 Hz), 7.61 (4H, m), 7.78 (IH, brs); m/z (API+): 369 (MH+ 85%).
실시예 34
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.52 (3H, t), 2.76 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.00 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.51 (1H, s); m/z (API+): 399.0 (M+; 100%).
실시예 35
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, t), 2.78 (2H, t), 3.16 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.19 (2H, q), 6.97 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.52 (1H, s); m/z (API+): 445.0 (MH+; 100%).
실시예 36
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t), 2.77 (2H, t), 3.15 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.26 (2H, q), 7.09 (1H, d), 8.10 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.49 (1H, s); m/z (API+): 390.1 (M+; 100%).
실시예 37
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t), 2.68 (3H, s), 2.75 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.03 (2H, s), 4.25 (2H, q), 7.09 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.48 (1H, s); m/z (API+): 407.1 (M+; 100%).
실시예 38
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 2.75 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.97 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.06 (1H, t), 7.66 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.50 (1H, s); m/z (API+): 369.0 (M+; 70%), 410.3 (M+K+, 100%).
실시예 39
N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 2.76 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.99 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.51 (1H, s); m/z (API+) : 452.9 (M+Na+; 100%).
실시예 40
N-(5,8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-이소프로폭시벤즈아미드
1H NMR (CDCl3) δ: 1.46 (6H, d, J = 6 Hz), 2.67 (3H, s), 2.75 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.03 (2H, s), 4.82 (1H, m), 7.09 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 8.23 ( ! H, d), 8.40 (1H, s), 8.48 (1H, s); m/z (API+): 421.0 (M+; 100%).
실시예 41
N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소프로폭시벤즈아미드
m/z (API+): 370.0 (MH+; 100%, M+ C20H20ClN302에 대한 예상된 동위원소 패턴).
약리 데이타
1. 결합 분석 방법
WO 92/22293 (스미스클라인 비이참)에는 특히 화합물 트랜스-(+)-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 (이후 명세서에서 화합물 A라고 함)를 포함하여, 항경련 활성을 갖는 화합물이 기재되어 있다. WO 96/18650 (스미스클라인 비이참)에 기재된 바와 같이, WO 92/22293의 화합물들이 랫트(rat) 전뇌 조직으로부터 얻을 수 있는 신규 수용체에 결합한다는 것이 밝혀졌다. 신규 슈용체에 대한 시험 화합물의 친화도는 다음과 같이 분석한다.
방법
전뇌 조직 전체를 랫트로부터 얻는다. 조직을 먼저 완충액(통상 50 mM Tris/HCl, pH 7.4) 중에서 균질화한다. 균질화된 조직을 원심분리에 의해 세척하고, 동일 완충액에 재현탁시킨 다음, -70 ℃에서 사용할 때까지 저장한다.
방사성리간드(radioligand) 결합 분석을 수행하기 위해, 상기와 같이 제조한 조직 분취량(통상 1-2 mg 단백질/ml의 농도)을 완충액 중에 용해된 [3H]-화합물 A 분취량과 혼합한다. 혼합물 중의 [3H]-화합물 A의 최종 농도는 통상 20nM이다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양한다. 조직에 결합된 [3H]-화합물 A를 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과하여 비결합 [3H]-화합물 A로부터 분리한다. 필터를 빙냉 완충액으로 신속하게 세척한다. 액체 섬광 칵테일을 필터에 첨가한 후 액체 섬광 계수기에서 계수함으로써, 필터에 포획된 조직에 결합된 방사능의 양을 측정한다.
[3H]-화합물 A의 "특이적" 결합량을 결정하기 위해, [3H]-화합물 A 및 조직을 비표지된 화합물 A(통상 3 μM)의 존재 하에서 함께 배양하는 병렬 분석을 수행한다. 이 비표지된 화합물의 존재 하에서 남아있는 [3H]-화합물 A의 결합량을 "비특이적" 결합으로 정의한다. [3H]-화합물 A 총 결합량(즉, 비표지된 화합물의 부재 하에 존재하는 결합량)으로부터 이 양을 빼서 신규 자리에 대한 [3H]-화합물 A의 "특이적" 결합량을 얻는다.
신규 자리에 대한 시험 화합물의 결합 친화도는 일정 범위의 농도의 시험할 화합물의 존재 하에 [3H]-화합물 A 및 조직을 배양함으로써 평가할 수 있다. 시험 화합물의 농도를 증가시키는 것에 의한 경쟁의 결과인 [3H]-화합물 A의 특이적 결합 수준의 감소를 그래프로 플롯팅하고, 생성된 커브의 비선형 회귀 분석을 사용하여 pKi 값의 측면에서 화합물 친화도를 평가한다.
결과
본 발명의 화합물들은 본 시험에서 활성을 나타내었다 (pKi > 6). 예를 들면, 실시예 1, 10-12, 15 및 38의 화합물들은 7을 초과하는 pKi 값을 나타내었고, 실시예 2-9, 13, 14, 16, 22-37 및 39-41의 화합물들은 8을 초과하는 값을 나타내었다.
2. MEST 시험
설치류에서의 최대 전기쇼크 경련 역치 (MEST) 시험은 특히 잠재적인 항경련 성질을 발견하는데 민감하다1. 이 모델에서, 항경련제는 전기적으로 유도된 경련에 대한 역치를 증가시키는 반면, 전구경련제는 경련 역치를 더 낮춘다.
마우스(mouse) 모델을 위한 방법
마우스(나이브 수컷, 영국 샤를레스 리버, CD-1 스트레인, 25-30 g)를 10 내지 20개의 군에 무작위 배정하고, 다양한 농도의 화합물(0.3-300 mg/kg) 또는 비히클을 10 ml/kg의 투여 용량으로 경구 또는 복강내 투여한다. 투여 후 30분 또는 60분에 마우스를 각막 전극을 통해 제공된 한 번의 전기 쇼크(0.1초, 50 Hz, 사인파 형태)를 받게 한다. 특정 처리군에서 마우스의 50% (CC50)에서 강직성 경련을 유도하는데 요구되는 평균 전류 및 표준 오차를 딕손 및 무드 (Dixon and Mood, 1948)2의 '업 앤드 다운 (up and down)' 방법에 의해 결정한다. 비히클과 약물 처리군 사이의 통계적 비교는 릿치필드 및 윌콕손 (Litchfield and Wilcoxon, 1949)3의 방법을 사용하여 수행한다.
대조 동물에서 CC50은 통상 14-18 mA이다. 따라서, 대조군 중의 제1 동물에는 16 mA의 전류를 가한다. 강직성 경련이 확인되지 않을 경우, 다음 마우스에 대해서 전류를 증가시킨다. 강직성 경련이 일어날 경우에는, 젼류를 감소시키는 등, 그 군의 모든 동물을 시험한다. 시험은 0 내지 300 mA에서 쇼크 수준을 전적으로 변화시킬 수 있는 휴고 사크스 엘렉트로닉 콘스탄트(Hugo Sachs Electronic Constant) 전류 쇼크 발생기를 사용하여 수행하고, 2 mA의 단계를 통상적으로 사용한다.
결과
본 발명의 화합물들을 메틸 셀룰로오스 중의 현탁액으로서 10 mg/kg로 경구 투여하고, 투여 후 1시간 후에 시험하였을 때, 경련 역치의 증가를 나타내었다.
랫트 모델을 위한 방법
일정 전류(0.3초 지속; 5-20 mA의 단계로 1-300 mA)를 전달하는 휴고 사크스 엘렉트로닉 자극기에 의해 수컷 랫트에서 최대(강직성 뒷다리 늘어짐) 전기 쇼크 경련의 역치를 결정한다. 방법은 마우스에 대해 상기 요약된 것과 유사하고, 자세한 사항은 업톤 등(Upton et al.)4에 의해 발간된 것과 같다.
대조군과 비교한 각 군에 대한 CC50의 증가 또는 감소 백분율을 계산한다. 약물은 1% 메틸 셀룰로오스에 현탁시킨다.
결과
2 mg/kg의 투여량에서 투여 후 2시간 째에 실시예 2, 3, 5, 7 및 8의 화합물들은 각각 390, 140, 210, 410 및 114%의 상당한 증가를 나타내었다.
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Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    Q는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 수소, 또는 할로겐, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3SO2-, CF3CO-, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6퍼플루오로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬O-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬O-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2-, (C1-4알킬)NHSO2-, (C1-4알킬)2NCO-, (C1-4알킬)NHCO-, CONH2, 또는 -NR3R4(여기서, R3은 수소 또는 C1-4알킬이고, R4는 수소, C1-4알킬, 포르밀, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임)로부터 선택된 3개 이하의 치환체이거나, 또는 두 개의 R2기가 함께 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나 또는 -OH 또는 =O에 의해 치환된 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    X는 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬 또는 C1-6퍼플루오로알킬이고;
    Y는 수소, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬 또는 C1-6퍼플루오로알킬이다 {단, N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-아지도벤즈아미드 및 N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드는 제외됨}
  2. 제 1항에 있어서, (테트라히드로이소퀴놀린-7-일) 카르복스아미드인 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (IA)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물.
    <화학식 IA>
    (상기 식 중, R1, R2, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)
  4. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (IB)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물.
    <화학식 IB>
    (상기 식 중, R1, R2, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 수소, 또는 메틸, 에틸, n-부틸, 이소프로필, t-부틸, 페닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시, 시클로프로필메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 아세틸아미노, 니트로, 아지도, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 아세틸, 피발로일, 이소부티로일, 벤조일, 요오도벤조일, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로아세틸, 메탄술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐 및 디메틸술파모일 중의 하나 이상의 기이거나, 또는 두 개의 R2기가 벤젠, 시클로펜탄 또는 시클로펜타논 고리를 형성하고;
    X는 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로 또는 C1-6퍼플루오로알킬이고;
    Y는 수소, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬 또는 C1-6퍼플루오로알킬
    인 화합물.
  6. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 수소, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 페닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 아세톡시, 니트로, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 아세틸, 피발로일, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 아지도 및 트리플루오로메톡시 중의 하나 이상의 기이고;
    X는 요오도, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이고;
    Y는 수소, 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메틸
    인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소프로필벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-메톡시벤즈아미드
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-이소프로폭시벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에틸벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에틸벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-이소프로폭시벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에틸-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-이소프로폭시벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-펜타플루오로에틸벤즈아미드,
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-이소프로폭시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-에톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-이소프로폭시벤즈아미드,
    N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소프로필벤즈아미드,
    N-(5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-이소프로폭시벤즈아미드, 또는
    N-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-시아노-4-이소프로폭시벤즈아미드
    인 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
  8. 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, R1A또는 R2A기를 각각 R1또는 R2기로 전환하거나, 한 R1또는 R2를 또다른 R1또는 R2기로 전환하거나, 염 생성물을 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염으로 전환하거나, 또는 유리 염기 생성물을 제약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 것을 포함하는, 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    (상기 식 중, R1A는 R1또는 바람직하게는 R1으로 전환가능한 기이고, R1, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    (상기 식 중,
    Q는 상기 정의된 바와 같고;
    Y는 Cl 또는 OH와 같은 이탈기이고;
    R2A는 수소, 또는 R2에 대해 상기 정의된 바와 같은 3개 이하의 치환체를 나타내고, 여기서 R2A기는독립적으로 R2기 또는 R2로 전환가능한 기일 수 있음)
  9. 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 불안, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경성 쇼크와 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 중독성 물질로부터의 금단과 관련된 효과, 항경련제로 치료가능하고(하거나) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌 허혈, 알쯔하이머병 및 헌팅톤 무도병과 같은 다른 퇴행성 질병, 정신분열증, 강박성 장애 (OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결핍, 수면 장애 (일간 리듬 장애, 불면 및 수면발작 포함), 티크 (예, 길레스 데 라 뚜렛 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경병증성 통증, 치통, 암성 통증, 당뇨병, 다발성 경화증 (MS) 및 운동 신경원성 질환과 같은 질병에서 신경이감각증을 야기하는 부적절한 신경 활성, 운동 실조, 근 경직 (강직), 턱 관절 기증부전 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  10. 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 유효량 또는 예방량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안,조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경성 쇼크와 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 중독성 물질로부터의 금단과 관련된 효과, 항경련제로 치료가능하고(하거나) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌 허혈, 알쯔하이머병 및 헌팅톤 무도병과 같은 다른 퇴행성 질병, 정신분열증, 강박성 장애 (OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결핍, 수면 장애 (일간 리듬 장애, 불면 및 수면발작 포함), 티크 (예, 길레스 데 라 뚜렛 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경병증성 통증, 치통, 암성 통증, 당뇨병, 다발성 경화증 (MS) 및 운동 신경원성 질환과 같은 질병에서 신경이감각증을 야기하는 부적절한 신경 활성, 운동 실조, 근 경직 (강직), 턱 관절 기증부전 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료 및(또는) 예방 방법.
  11. 불안, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경성 쇼크와 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 중독성 물질로부터의 금단과 관련된 효과, 항경련제로 치료가능하고(하거나) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌 허혈, 알쯔하이머병 및 헌팅톤 무도병과 같은 다른 퇴행성 질병, 정신분열증, 강박성 장애 (OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결핍, 수면 장애 (일간 리듬 장애, 불면 및 수면발작 포함), 티크 (예, 길레스 데 라 뚜렛 (Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경병증성 통증, 치통, 암성통증, 당뇨병, 다발성 경화증 (MS) 및 운동 신경원성 질환과 같은 질병에서 신경이감각증을 야기하는 부적절한 신경 활성, 운동 실조, 근 경직 (강직), 턱 관절 기증부전 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 용도.
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