JP4108977B2

JP4108977B2 - 新規化合物

Info

Publication number: JP4108977B2
Application number: JP2001507806A
Authority: JP
Inventors: ジョン・デイビッド・ハーリング; マービン・トンプソン
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1999-07-02
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2008-06-25
Anticipated expiration: 2020-06-29
Also published as: AU5692800A; NZ516130A; US20030036551A1; ATE307115T1; CY1105373T1; EP1200409A2; HUP0203210A2; EP1367055B1; AU762716B2; GC0000195A; WO2001002366A2; IL147103A0; CZ20014721A3; US20040142964A1; ATE260259T1; CA2376495A1; ES2214287T3; PL355845A1; KR20020016879A; DE60008539T2

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規化合物、その製造法およびその治療剤としての使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
先行文献である米国特許第４，０２２，９００号（Marion Laboratories Inc.）は、降圧特性を有するベンズアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを開示する。先行文献である国際特許出願公開番号ＷＯ９７／４８６８３、ＷＯ９８／４１５０７、ＷＯ９８／４１５０８、ＷＯ９７／４８６８３、ＷＯ９９／２１８３６およびＷＯ９９／３１０６８（SmithKline Beecham）は、イソキノリニルベンズアミド誘導体およびその抗痙攣剤としての使用を開示する。
【０００３】
（発明の開示）
この度、意外にも、下記の式（Ｉ）で表されるカルボキシアミド化合物が、抗痙攣活性を有することが見出され、したがって、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防に有用であると考えられる。
【０００４】
（発明を実施するための最良の形態）
したがって、第１の態様として、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】

（Ｉ）
【０００５】
[式中：
Ｑは、単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、水素またはハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｎ_３、ＣＦ_３Ｏ−、ＣＦ_３Ｓ−、ＣＦ_３ＳＯ_２、ＣＦ_３ＣＯ−、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキニル、Ｃ_１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−６アルキルＯ−、Ｃ_１−６アルキルＣＯ−、Ｃ_３−６シクロアルキルＯ−、Ｃ_３−６シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキルＯ−、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−６アルキルＳ−、Ｃ_１−６アルキルＳＯ_２−、（Ｃ_１−４アルキル）_２ＮＳＯ_２−、（Ｃ_１−４アルキル）ＮＨＳＯ_２−、（Ｃ_１−４アルキル）_２ＮＣＯ−、（Ｃ_１−４アルキル）ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ_２から選択される３個までの置換基あるいは−ＮＲ^３Ｒ^４であり、ここに、Ｒ^３は、水素またはＣ_１−４アルキルであり、およびＲ^４は、水素、Ｃ_１−４アルキル、ホルミル、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキルまたは−ＣＯＣ_１−４アルキルであるか、または２個のＲ^２基が一緒になって飽和または不飽和および非置換または−ＯＨまたは＝Ｏにより置換された炭素環式環を形成する基であり；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６ペルフルオロアルキルであり、および；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ペルフルオロアルキルを意味する]
で表される化合物、ただし：
Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−アジドベンズアミドおよび；
Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドを除く化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
本発明の化合物は、典型的には、（テトラヒドロイソキノリン−７−イル）カルボキシアミドである。
環系Ｑは、典型的には、非置換または置換フェニルまたは非置換または置換チオフェニルである。２個のＲ^２基が、炭素環式環を形成する場合、これは、典型的には、５〜７員環であり、およびＱは、ナフタレン、インダンまたはインダノン環系であってもよい。アルコキシまたはアシルのような他の基の一部であるアルキル基を含む式（Ｉ）のアルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。他の基の一部であるフェニル基を含むＲ^２中のフェニル基は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルキルカルボニルから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい。適当には、Ｃ_３−６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。適当には、ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを含む。
【０００７】
適当な一群の本発明の化合物は、式（ＩＡ）：
【化７】

（ＩＡ）
で表される化合物からなり、もう一つ別の適当な一群の化合物は、式（ＩＢ）：
【化８】

（ＩＢ）
[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは、本明細書の上記と同意義である]
で表される化合物からなる。
【０００８】
適当な一群の式（Ｉ）で表される化合物は；
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２が、水素または１またはそれ以上の次の基；
メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、アジド、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、イソ−ブチロイル、ベンゾイル、ヨードベンゾイル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセチル、メタンスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ジメチルスルファモイルであるか、または２個のＲ^２基が、ベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成する基であり；
Ｘが、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、Ｃ_１−６ペルフルオロアルキルであり、および；
Ｙが、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ペルフルオロアルキル
である化合物である。
【０００９】
式（Ｉ）で表される化合物の好ましい群は：
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２が、水素または１またはそれ以上の次の基；
メチル、エチル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、フェノキシ、アセトキシ、ニトロ、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アジド、トリフルオロメトキシであり；
Ｘが、ヨード、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルであり、および；
Ｙが、水素、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチル
である化合物である。
【００１０】
以下の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の一例であるが、何ら本発明を制限するものではない：
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エチル−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−ペンタフルオロエチルベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−イソ−プロポキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド，または
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
【００１１】
製造する場合、これらの化合物は、しばしば、塩酸塩またはトロフルオロ酢酸塩のような塩の形態であり、また、これらの塩も本発明の一部を形成する。このような塩は、医薬上許容される塩の製造に使用できる。化合物およびこれらの塩は、水和物のような溶媒和物として得ることができ、またこれらも本発明の一部を形成する。
上記化合物およびその医薬上許容される塩、特に塩酸塩、および医薬上許容される溶媒和物、特に水和物は、本発明の好ましい様態を形成する。
【００１２】
このような化合物の哺乳類への投与は、経口、非経口、舌下、鼻腔、直腸、局所または経皮投与によってもよい。
上記疾患の治療の有効量は、治療する疾患の性質および重篤度および哺乳類の体重のような通例の因子に依存している。しかしながら、通常、単位用量は、活性化合物を、１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇ、例えば、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇのように２〜４００ｍｇの範囲の量を含む。通常、単位用量は、１回または１日１回以上、例えば１日に１、２、３、４、５、また６回、好ましくは、１日に１〜４回投与され、これらの１日の総投与量は、通常の範囲であり、７０ｋｇの成人に対し１〜１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇであり、これは、約０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には、０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日であり、例えば、１〜６ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１３】
式（Ｉ）で表される化合物は、舌下、直腸、局所または経皮（特に、静脈）組成物のような単位用量組成物の剤形で投与されることが、非常に好ましい。
このような組成物は、混合物により処方され、適当には、経口または経皮投与に適しており、これらは、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射および注入溶液または懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与できる組成物は一般的な使用に対してより便利であるので、特に成形された経口用組成物が好ましい。
経口投与用の錠剤、およびカプセルは、通常単位形態であり、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび湿剤のような従来の賦形剤を含む。錠剤は、当業者によく知られた方法によりコートできる。使用する適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な試薬を含む。適当な崩壊剤は、スターチ、ポリビニルピロリドンおよびスターチグリコールナトリウムのようなスターチ誘導体を含む。適当な滑剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。適当な医薬上許容される湿剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。
これらの固体経口組成物は、混合、充填、打錠のような従来の方法により製造できる。繰り返しの混合操作を、大量の充填剤を使用する組成物全体に活性剤を分布させるために使用できる。もちろん、このような操作は当業者にとって慣用的なものである。
【００１４】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルで復元する乾燥粉末であってもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳濁化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含む）、例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルのような油性エステル；防腐剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、ならびに所望により、従来のフレーバーまたは着色剤のような慣用的な添加剤を含んでもよい。また、経口用製剤は、腸溶性コーティングを有する錠剤または顆粒のような従来の徐放性製剤を含んでいてもよい。
【００１５】
非経口投与用の流動性単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクルを含んで製造する。ビヒクルおよび濃度に応じて化合物は、懸濁させることも溶解させることもできる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶解し、濾過滅菌し、ついで適当な瓶またはアンプルに充填し封することにより製造する。また、有利には、局部麻酔剤、防腐剤および結合剤のような補助剤は、ビヒクルに溶解する。安定性の向上のため、組成物は、瓶充填後冷凍し、減圧下で水を除去できる。
非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁し、酸化エチレンに曝することにより滅菌し、ついで滅菌ビヒクルに懸濁すること以外実質的には同様の方法で製造される。有利には、界面活性剤または湿剤は、本発明の化合物の均一な分布を促進するために組成物に含まれる。
一般的な方法だが、通常、組成物に医学治療に関する使用のための指示を記載または印刷して添えつける。
【００１６】
したがって、本発明は、さらに、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防で使用する式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
また、本発明は、以下に示す治療および／または予防を必要とする患者に、有効または予防量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与することを特徴とする、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防方法を提供する。
【００１８】
さらなる態様として、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物の、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防用の医薬の製造における使用を提供する。
【００１９】
さらなる態様として、本発明は、特に不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または侵襲、クモ膜下出血または神経ショックに付随する障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質からの退薬に付随する作用、抗痙攣剤で治療および／または予防する障害、例えば外傷後の癲癇を含む癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および他の変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫観念障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに付随する神経欠乏、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、顔面痙攣（例えば、ジャイルズ・デ・ラ・トゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経傷害痛、歯痛、癌性疼痛、糖尿病などの疾患にて神経性起立障害をもたらす不適当なニューロン活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動神経疾患、運動失調症、筋性防衛（痙縮）、顎関節機能不全、および／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＣ）の治療および／または予防用の治療剤としての式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される許容される塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００２０】
さらなる態様として、本発明は、式（ＩＩ）；
【化９】

（ＩＩ）
[式中、Ｒ^１ＡはＲ^１または、好ましくは、Ｒ^１に変換可能な基、およびＲ^１、ＸおよびＹは、本明細書の上記と同意義である]
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１０】

（ＩＩＩ）
[式中、Ｑは本明細書の上記と同意義であり、
Ｙは、ＣｌまたはＯＨのような脱離基であり、および；
Ｒ^２Ａは、水素またはＲ^２に対して上記で定義した３個までの置換基を意味し、ここに、Ｒ^２Ａ基は、独立して、Ｒ^２基またはＲ^２に変換可能な基であってもよい]
で表される化合物と反応させること；
必要ならば、Ｒ^１ＡまたはＲ^２Ａ基をそれぞれＲ^１またＲ^２基に変換すること；
一のＲ^１またはＲ^２基を、他のＲ^１またはＲ^２基に変換すること；
塩生成物を遊離塩基または医薬上許容される塩に変換すること、または
遊離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換すること；
を特徴とする上記に定義した式（Ｉ）で表される化合物の製造法を提供する。
【００２１】
酸塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）である式（ＩＩＩ）で表される化合物の反応は、直接塩酸塩を誘導する。適当な溶媒は、酢酸エチルまたはジクロロメタンを含み、所望により、トリメチルアミンのような塩基存在下であってもよい。式（ＩＩＩ）で表される化合物が、芳香族酸（Ｙ＝ＯＨ）である場合、そのような酸とアミンを縮合させる、例えば、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中（ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物中で成分を反応させる従来の条件が使用できる。
脱離基が上記カップリング反応の間または下記の手順による反応の前処理の間に必要とされる場合、Ｒ^１ＡまたはＲ^２Ａ基のＲ^１またはＲ^２基への変換が、典型的に生じる。１つのＲ^１またはＲ^２基の他への相互変換は、典型的に、１つの式（Ｉ）で表される化合物が、他の式（Ｉ）で表される化合物の直接の前駆体として使用される場合、または実験手順の終りに、より複雑で活性な置換基の誘導がより容易である場合に生じる。
Ｒ^１Ａが水素またはトリフルオロアセチルおよびＸおよびＹが共にクロロである式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｒ^１Ａが水素またはトリフルオロアセチル、ＸがクロロおよびＹが水素である式（ＩＩ）で表される化合物から、氷酢酸中、Ｎ−クロロモルホリンとの反応により製造できる。
【００２２】
Ｒ^１Ａが水素またはトリフルオロアセチル、ＸがクロロおよびＹが水素である式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｒ^１Ａが水素またはトリフルオロアセチル、ＸがクロロおよびＹが水素である式（ＩＶ）で表される化合物から、濃塩酸中塩化スズ（ＩＩ）との反応により製造できる。
【化１１】

（ＩＶ）
Ｒ^１Ａが水素またはトリフルオロアセチル、ＸがクロロおよびＹが水素である式（ＩＶ）で表される化合物は、ＸがヨードおよびＹが水素である式（ＩＶ）で表される化合物から、不活性ガス雰囲気下、塩化銅（Ｉ）の存在下加熱することにより製造できる。
【００２３】
Ｒ^１Ａが水素またはトリフルオロアセチル、ＸがヨードおよびＹが水素である式（ＩＶ）で表される化合物は、Ｒ^１Ａが水素またはトリフルオロアセチルおよびＹが水素である式（Ｖ）で表される化合物から、G.A.Olahら、J.Org.Chem., 1993, 58, 3194の手順に従って、トリフリック酸中Ｎ−ヨード琥珀酸イミドとの反応により製造できる。
【化１２】

（Ｖ）
【００２４】
Ｒ^１Ａが水素およびＹが水素である式（Ｖ）で表される化合物は、Ｙが水素である式（ＶＩ）で表される化合物から、メタノール中炭酸カリウムとの加水分解により製造できる。
【化１３】

（ＶＩ）
Ｙが水素である式（ＶＩ）で表される化合物は、酸性条件下、Stokker、Tet.Lett.、1996, 37, 5453の手順を使用して、Ｎ−（ニトロフェニル）エチルトリフルオロアセトアミドおよびパラホルムアルデヒドの反応により製造できる。Ｎ−（ニトロフェニル）エチルトリフルオロアセトアミドは、下記の記載の説明のように、トリフルオロ無水酢酸とルチジンおよびニトロフェニルアミン塩酸塩との反応により、容易に入手できる物質から製造できる。
【００２５】
また、式（ＩＩ）で表される化合物は、対応する式（ＶＩＩ）：
【化１４】

（ＶＩＩ）
[式中、Ｒ^Ｎは、ＮＨ^２またはＮＯ^２およびＸおよびＹは、上記と同意義である]
で表される対応するアミノイソキノリン（または、そのニトロ−類似物）から、Ｚがハロゲン、特にヨードまたはトシレートのような脱離基であり、Ｒ^１Ａがベンジルまたは４−メトキシベンジルである化合物Ｒ^１ＡＺとの反応により製造でき、式（ＶＩＩＩ）
【化１５】

（ＶＩＩＩ）
で表される中間体を得、これは、例えば、ホウ水素化ナトリウムを使用して還元するか、または例えば、水素およびパラジウム／活性炭の触媒を使用して水素化し、式（ＩＩ）で表されるテトラヒドロイソキノリンを得ることができる。式（ＶＩＩＩ）で表される化合物がニトロイソキノリンにより置換されている場合、ニトロ基は、水素化工程でアミノ基に変換される。
Ｒ^１が水素を意味する場合、テトラヒドロイソキノリンまたはイソキノリン分子の窒素原子は、好ましくは従来のように、式（Ｉ）で表されるカルボキシアミドを形成するカップリングン工程の前に、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチルまたはベンジルで保護する。化合物は、基本的な条件下、例えば、トリフルオロ酢酸／塩化メチレンまたは水性メタノール中炭酸カリウムを使用する触媒水素化分解により脱保護できる。
【００２６】
式（ＶＩＩＩ）で表されるアミノ／ニトロ−イソキノリンおよび使用する試薬は、商業的に入手でき、または、商業的に入手できる物質から文献に記載された従来の手順を使用して製造できる。
置換基ＸおよびＹは、上記手順の間、例えば、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩＩＩ）で表される化合物の芳香環の従来の置換基により導入でき、または上記の手順で有用な商業的に入手できる出発物質で与えられてもよい。最も適当な置換基ＸおよびＹは、式（ＩＸ）：
【化１６】

（ＩＸ）
[式中、Ｒ^ＮおよびＲ^１Ａは、上記と同意義である]
で表される化合物に誘導される。例えば、ハロゲンのようなＸは、ハロスクシンイミドとの反応により組み入れることができ、またはＸ＝ＣＦ^３は、下記の記載で説明するように、トリフルオロ酢酸銅（Ｉ）を用いるヨードの置換により導入できる。
【００２７】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、商業的に入手できる安息香酸、またはチオフェンカルボン酸誘導体の従来の手順を使用するさらなる置換により、または対応する置換ベンジルアルコールの酸化により製造できる。別法として、安息香酸は、対応する置換フェノールから、例えば、酢酸塩の形成、アセトフェノン、ついで、所望する酸への変換により製造できる。これら手順の一例は、ＷＯ９８／４１５０７およびＷＯ９８／４１５０８に記載されている。
上記中間体は新規化合物であり、また、これらは本発明の一部を形成する。
本発明の化合物の製造法を以下の記載および実施例でさらに説明する。これらの例は何ら本発明を制限するものではない。
【００２８】
記載１
Ｎ−２−（４−ニトロフェニル）エチル−トリフルオロアセトアミド
トリフルオロ無水酢酸（１０．６ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を、２，６−ルチジン（１７．４４ｍｌ）および４−ニトロフェネチルアミンヒドロクロライド（１５．２ｇ；７５ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で滴下した。混合物を２５℃、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌し、ついで、希釈クエン酸（×２）、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機相の物質から、淡黄色の固体として標題化合物Ｄ１（１９．０４ｇ）を得た。
【００２９】
記載２
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロアセチル−イソキノリン
G.E. Stokker.、Tet. Lett., 1996, 37, 5453の手順に従って、酢酸（１０ｍｌ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（１５ｍｌ）中の記載１の生成物（２．２６ｇ；９．１５ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（０．４５ｇ；１４．４ミリモル）を、２５℃で２０時間撹拌した。後処理を行い、白色固体として標題化合物Ｄ２（２．１７ｇ）を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ：3.10 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.85 + 4.92 (2H, 2xs), 7.38 (1H, t), 8.10 (2H, m)；ｍ／ｚ (EI): 274 (Ｍ⁺)
【００３０】
記載３
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載２の生成物（１７．２２ｇ；６３ミリモル）を、室温で、１０％水性メタノール（６６０ｍｌ）中の炭酸カリウム（４６．６ｇ）溶液を用いて加水分解した。ジクロロメタンで後処理を行い、標題化合物（１１ｇ）を得た。
【００３１】
記載４
５−ヨード−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
G.A.Olahら、J.Org.Chem., 1993, 58, 3194の手順に従って、トリフリック酸（５ｍｌ）中の記載３の生成物（７５０ｍｇ；３．９ミリモル）およびＮ−ヨウ化琥珀酸イミド（１．１３ｇ）の溶液を、室温で、２５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３中に慎重に注ぎ、ついで、エーテル（２×）で抽出した。合した有機抽出物を、水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発し残渣を得た。２％メタノール−ジクロロメタン中、Kieselgel 60クロマトグラフィーにより標題化合物（６５０ｍｇ）を得た。
【００３２】
記載５
７−アミノ−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載４の生成物（６５０ｍｇ；２．１４ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、５０℃で、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）中塩化スズ（ＩＩ）（１．４２ｇ）溶液で処理した。得られた黄色の溶液を、１０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、生成物をジクロロメタンで抽出した。Kieselgel 60フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン）により、標題化合物（４２８ｍｇ；７３％）を得た。
【００３３】
記載６
５−ヨード−７−ニトロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載２の生成物から、記載４と同様の手順を用いて標題化合物を製造した。
ｍ／ｚ (API⁺): 401 (MH⁺; 45%)
【００３４】
記載７
５−クロロ−７−ニトロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の記載６の生成物（８１０ｍｇ）を、塩化銅（Ｉ）（６０５ｍｇ）で処理し、アルゴン雰囲気下１２５℃で１８時間過熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水間で分配した。ついで、有機層を、水（×３）、水性チオ硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。減圧下で蒸発し、赤色ガムとして標題化合物（５１９ｍｇ）を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.09 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.85, 4.92 (2H, 2s, 回転異性体), 7.99 (1H, m), 8.20 (1H, m)
【００３５】
記載８
７−アミノ−５−クロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載７の生成物（２．１４ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、５０℃で、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）（１．４２ｇ）の溶液で処理した。得られた黄色の溶液を、１０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。Kieselgel 60フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン）により、標題化合物を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.84 (2H, m), 3.67 (2H, brs), 3.83 (2H, m), 4.61, 4.67 (2H, 2s, 回転異性体), 6.33 (1H, m), 6.65 (1H, m)
【００３６】
記載９
７−アミノ−５，８−ジクロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載８の生成物（１５０ｍｇ；０．５４ミリモル）を、氷酢酸（６ｍｌ）中でＮ−クロロモルホリン（１００ｍｇ；０．８９ミリモル）と、２５℃で、３０分間塩素化し、ついで、記載８と同様の塩基性化処理により、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
m/z (API⁺): 315, 313 (MH⁺; 求める同位体型)
【００３７】
記載１０
７−アミノ−５−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載６の生成物および臭化銅（ＩＩ）から、記載７と同様の方法を用い、ついで、記載８で使用した手順に従って塩化スズ（ＩＩ）還元し標題化合物を製造した。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.86 (2H, m), 3.68 (2H, brs), 3.85 (2H, m), 4.62, 4.69 (2H, 2s, 回転異性体), 6.39 (1H, m), 6.85 (1H, m)
【００３８】
記載１１
７−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
記載６の生成物およびトリフルオロ酢酸カリウムから製造６と同様の手順を用いて製造し、ついで、エタノール中の炭素担体１０％パラジウム（１００ｍｇ）で、大気圧下で一晩水素化し、標題化合物を製造した。Kieselgulhrのパットを通す濾過により触媒を除去し、減圧下で蒸発して標題化合物を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.98 (2H, brm), 3.82 (4H, m), 4.67, 4.72 (2H, 2s, 回転異性体), 6.60 (1H, m), 6.88 (1H, m)
【００３９】
製造１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ酢酸塩
３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２５．２５ｇ、０．１６８０ｍｏｌｅ）、無水酢酸（３４．３１ｇ、０．３３６ｍｏｌｅ）および酢酸ナトリウム（１３．７８ｇ、０．１６８０ｍｏｌｅ）の混合物を、１００℃で２時間過熱した。化合物を冷却し、水（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し油状の酢酸化合物（３３．３３ｇ）を得た。
【００４０】
製造２
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトフェノン
製造１の酢酸塩（３３．２３ｇ、０．１７３ｍｏｌｅ）およびＡｌＣｌ_３（２５．６１ｇｆ、０．１９２ｍｏｌｅ）の混合物を、前もって１２０℃に過熱した油浴にいれ、機械で撹拌した。ついで、油浴温度を１６５℃に上げ、４５分間維持し、ついで１２０度に冷却されるまで放置した。ついで、水蒸気蒸留（１９０〜２００℃）のため、反応混合物（４×２５０ｍｌ）に水を加えた。蒸留物をエーテルで抽出し、合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトフェノン（１８．０５ｇ）を得た。
【００４１】
製造３
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェノン
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトフェノン（１２．６５ｇ）、炭酸カリウム（１３．１４ｇ）および硫酸ジメチル（８．９９ｍｌ）のアセトン（２００ｍｌ）中懸濁液を４８時間還流した。冷却後、混合物を濾過した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色のオイル（１２．０５ｇ）を得た。
【００４２】
製造４
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸
製造３のアセトフェノン（１１．０ｇ、５３ミリモル）を、水酸化ナトリウム（２８．６８ｇ）、次亜塩素酸ナトリウム（１８２ｍｌ、１２％ｗ／ｗ）および水（７０ｍｌ）の溶液に撹拌しながら加えた。１．２５時間加熱後、混合物を０℃に冷却し、水中のメタ重亜硫酸ナトリウム（４１．１ｇ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ついで、濃ＨＣｌ（４５ｍｌ）で酸性化（ｐＨ１）した。酢酸エチルで処理し、白色固体として標題化合物（８．９ｇ）を得た。
¹H NMR (DMSO-d⁶) δ: 1.30 (9H, s), 3.85 (3H, s), 6.96 - 7.12 (2H, m), 7.60 (1H, d), 12.30 - 12.60 (1H, br)
【００４３】
製造５
５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸
クロロホルム（６０ｍｌ）中の２，４−ジメトキシ安息香酸（４．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）溶液に、クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（１．１３ｍｌ、０．０２２ｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌後、沈殿物を濾過し、乾燥して、白色固体として、標題化合物（２．８７ｇ）を得た。
【００４４】
製造６
２，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸
ＤＭＦ（２５ｍｌ）およびトルエン（８ｍｌ）中の５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸（１．５ｇ；５．４ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸カリウム（１．５３ｇ；１０．１ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．１ｇ、１０．９ミリモル）で処理した。混合物を脱水で１７０℃に過熱し（ディーン・スターク法）、ついで、一晩１５５℃にし；ついで、放置して冷却し、エーテルおよび水中に注ぎ、Kieselguhrを通し濾過した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し茶色の固体を得た。１：１エーテル／ペトロールでKieselgel 60のクロマトグラフィーにより白色固体（１．０３ｇ）を得、これを１：１メタノール：水性ＮａＯＨ（５０ｍｌ）中、５０℃で加水分解した。処理し、白色固体として標題化合物（１ｇ）を得た。
【００４５】
製造７
３−ブロモ−４−エトキシ安息香酸
製造５と同様の方法で、４−エトキシ安息香酸から、標題化合物を製造した。
¹H NMR (DMSO-D₆) δ: 1.45 (3H, t, J = 7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2 Hz)
【００４６】
製造８
４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸
製造６と同様の方法で、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸およびトリフルオロ酢酸カリウムから標題化合物を製造した。
¹H NMR (DMSO-D₆) δ: 3.78 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 12.70 - 13.10 (1H, br,交換可能)
【００４７】
製造９
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイッククロライド
４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸から、クロロホルム中の塩化オキサリルおよびＤＭＦで、室温で製造し[D. Levin, Chem. Br., 1977, 20]、ついで減圧下で蒸発し標題化合物を製造した。
【００４８】
製造１０
３−ブロモ−４−エチル安息香酸
４−エチル安息香酸から標題化合物を合成した。
¹H NMR (DMSO-D₆) δ: 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz)
【００４９】
製造１１
４−イソ−プロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸
メチル３−ブロモ４−イソ−プロピルベンゾエートから製造６に記載のように製造し、白色固体として単離した。
m/z (API): 231.1 [M-H]
【００５０】
製造１２
３−シアノ−４−イソ−プロピル安息香酸
４−イソ−プロピル安息香酸から製造１記載と同様の方法で、標題化合物を合成した。
¹H NMR (DMSO-D₆) δ: 1.07 (6H, d, J = 7 Hz), 3.13 (1H,m, 重複), 7.48 (1H, d, J = 7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2 Hz)
【００５１】
製造１３
メチル３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンゾエート
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中のメチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート（２．５ｇ、１０．８ミリモル）を炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．６ミリモル）、２−ヨードプロパン（２．７６、２１．６ミリモル）で処理し、ついで、２５℃で４８時間撹拌した。酢酸エチルで処理し、標題化合物（３．０ｇ）を得た。
¹H NMR (250MHz, CDCl₃) δ: 1.41 (6H, d, J=7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.66 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2 Hz)
【００５２】
製造１４
メチル３−シアノ−４−イソ−プロポキシベンゾエート
Ｎ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）中のメチル３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンゾエート（２．０ｇ、７．３ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）を、４時間激しく加熱還流した。酢酸エチルで処理し、標題化合物（１．０ｇ）を得た。
¹H NMR (250MHz, CDCl₃) δ: 1.56 (6H, d, J=7 Hz), 4.05 (3H, s), 4.88 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2 Hz)
【００５３】
製造１５
３−シアノ−４−イソ−プロポキシ安息香酸
Ｐ１４のけん化により、灰白色の固体として酸を得た。
¹H NMR (250MHz, CDCl₃) δ: 1.35 (6H, d, J=7 Hz), 4.67 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2 Hz)
【００５４】
製造１６
イソ−プロピル３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンゾエート
乾燥ジオキサン（３０ｍｌ）中のブロモエステル（２．５ｇ、８．３ミリモル）を、（１−エトキシビニル）−トリブチルスズ（３．５８ｇ、９．９ミリモル）ついで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．４８ｇ、０．４ミリモル）で処理し、１００℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を酸性化し、水性処理し、酢酸エチルに抽出し有色のオイル（５．６ｇ）を得た。Kieselgel 60フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン〜２０％ＥｔＡｃ／ヘキサン]により、黄色のオイルとして標題化合物（２．３ｇ）を得た。
m/z (API⁺): 265.2 (MH⁺, 90%)
【００５５】
製造１７
３−アセチル−４−イソ−プロポキシ安息香酸
Ｐ１６（２．３ｇ）のけん化により、白色固体として標題化合物（１．３ｇ）を得た。
¹H NMR (250MHz, CDCl₃) δ: 1.48 (6H, d, J=7 Hz), 2.63 (3H, s), 4.80 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2 Hz)
【００５６】
製造１８
メチル３−シアノ−４−エトキシベンゾエート
¹H NMR (250MHz, CDCl₃) δ: 1.53 (3H, d, J=7 Hz), 3.91 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2 Hz)
【００５７】
製造１９
３−アセチル−４−エトキシ安息香酸
製造１６および１７に記載と同様の方法で製造した。
¹H NMR (250MHz, CDCl₃) δ: 1.53 (3H, t, J=7 Hz), 2.65 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2 Hz)
【００５８】
製造２０
３−クロロ−４−エトキシ安息香酸
¹H NMR (DMSO-D₆) δ: 1.39 (3H, t, J = 7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7 Hz), 7.87 (2H, m)
【００５９】
手順１ａ
メチル２−メトキシ−５−シアノ−４−イソ−プロピルベンゾエート
シアン化銅（Ｉ）（５５０ｍｇ、６ミリモル）を、メチル２−メトキシ−５−ブロモ−４−イソ−プロピルベンゾエート（８６１ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍｌ）溶液中に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌し、４時間過熱還流した。混合物を冷却し、過剰の氷／水および酢酸エチルに注ぎ、濾過した。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。蒸発により粗茶色の固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色固体（５２３ｍｇ）として得た。
¹H NMR (250MHz, CDCl₃) δ: 1.33 (6H, d, J=7Hz), 3.38 (1H, sep, J=7Hz), 3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.91 (1H, s), 8.08 (1H, s);
ｍ／ｚ (API+): 234 (MH+, 30%)
【００６０】
手順１ｂ
２−メトキシ−５−シアノ−４−イソ−プロピル安息香酸
２規定ＮａＯＨ（１．２５ｍｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中のメチルエステルＰ１ａ（４９０ｍｇ）に加えた。溶液を室温で一晩室温で撹拌した。ついで、溶液を水で希釈し、減圧化で濃縮して酢酸エチルで洗浄した。ついで、水相を、２規定ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発して乾燥し白色固体（４１８ｍｇ）として生成物を得た。
¹H NMR (250MHz, CDCl₃) δ: 1.35 (6H, d, J=7Hz), 3.43 (1H, ７重線, J=7Hz), 4.14 (3H,s), 7.00 (1H, s), 8.41 (1H, s);
ｍ／ｚ (API⁺): 220 (MH⁺, 100%)
【００６１】
手順２
Ｎ−（５−クロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミド
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５−クロロ−２−テノイル酸（９０ｍｇ、０．５５ミリモル）およびオキサリルクロライド（０．０５ｍｌ、０．６ミリモル）を、２滴のＤＭＦで処理し２５℃で３０分撹拌した。減圧下で蒸発し固体を得、これをＤ８（１５５ｍｇ、０．５５ミリモル）のトリエチルアミン（０．１ｍｇ）を有するジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に加えた。室温で２０時間後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１規定ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。減圧下で蒸発し、白色固体として標題化合物（１４８ｍｇ）を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.96 (2H, m), 3.88 (2H, m), 4.73, 4.77 (2H, 2s, 回転異性体), 6.95 (1H, d, J = 5 Hz), 7.20 - 7.60 (3H, m), 7.70 (1H, br);
ｍ／ｚ (API⁺): 424.8, 422.9 (MH⁺; 100%)
【００６２】
【００６２】
実施例１
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミド
手順２の化合物（１４８ｍｇ、０．３５ミリモル）および炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．８ミリモル）の２０％水性メタノール（５０ｍｌ）中懸濁液を、２５℃で１８時間撹拌した。記載３と同様の処理をし、標題化合物を白色固体（６８ｍｇ）として得た。
¹H NMR (d₆DMSO) δ: 2.57 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.81 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5 Hz), 10.31 (1H, s);
ｍ／ｚ (API⁺): 329.1, 327.1 (MH⁺; 30%).
以下の実施例は、記載、製造、手順および実施例１に前記した方法を用いて製造した。
【００６３】
実施例２
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (270MHz, CDCl₃) δ: 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API⁺): 365 (MH⁺)
【００６４】
実施例３
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
¹H NMR (270MHz, CDCl₃) δ: 1.31 (6H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.44 (1H, m), 3.88 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 1 Hz), 7.51 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API⁺): 328 (MH⁺).
【００６５】
実施例４
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
¹H NMR (250MHz, CDCl₃) δ: 2.71 - 2.76 (2H, m), 3.14 - 3.19 (2H, m), 3.98 (ca 5H, s), 7.09 (1H, d, J = 9 Hz), 7.29 (ca 1H, brs), 7.50 (1H, d, J = 2 Hz), 7.80 (1H, br), 8.05 - 8.07 (2H, m);
ｍ／ｚ (API⁺): 385 (MH⁺)
【００６６】
実施例５
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−メトキシベンズアミド
¹H NMR (250MHz, CDCl₃-d_４ MeOH): δ: 特に 2.76 - 2.81 (2H, m), 3.13 - 3.18 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.03 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.43 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.19 - 8.23 (2H, m);
ｍ／ｚ (API⁺): 342 (MH⁺)
【００６７】
実施例６
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−メトキシベンズアミド
¹H NMR (250MHz, d_４ MeOH) δ: 特に 2.69 - 2.74 (2H, m), 3.03 - 3.08 (2H, m), 3.88 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API⁺) 351, 353 (MH⁺)
【００６８】
実施例７
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (250 MHz, d_４ MeOH) δ: 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 2.61 - 2.66 (2H, m), 2.96 - 3.00 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, brs), 7.55 (1H, d, J = 2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API⁺) 409, 411 (MH⁺)
【００６９】
実施例８
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
¹H NMR (250MHz, d_４ MeOH) δ: 1.16 (6H, d, J = 6 Hz), 2.35 (3H, s), 2.46 - 2.51 (2H, m), 2.81 - 2.86 (2H, m), 3.66 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API⁺): 387 (MH⁺)
【００７０】
実施例９
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エチルベンズアミド
¹H NMR (250MHz, d_４MeOH) δ: 1.03 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.57 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.75 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API⁺): 357 (MH⁺)
【００７１】
実施例１０
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エチルベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t), 2.77 (4H, m), 3.17 (2H, t), 3.98 (2H, s), 7.28 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 8.01 (1H, d);
m/z (API⁺): 393.1 (M⁺; 95%)
【００７２】
実施例１１
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (6H, d), 2.74 (2H, t), 3.17 (2H, t), 3.99 (2H, s), 4.67 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.74 (1H, dd), 7.87 (1H, d);
m/z (API⁺): 379.2 (MH⁺;100%)
【００７３】
実施例１２
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (3H, t), 2.74 (2H, t), 3.17 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.21 (2H, q), 7.07 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.69 (1H, s), 8.03 (2H, m);
m/z (API⁺): 399.1 (MH⁺; 100%).
【００７４】
実施例１３
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.53 (3H, t), 2.75 (2H, t), 3.17 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.24 (2H, q), 7.06 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.07 (2H, m);
m/z (API⁺): 356.2 (MH⁺;100%).
【００７５】
実施例１４
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.54 (3H, t), 2.68 (3H, s), 2.74 (2H, t), 3.17 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.24 (2H, q), 7.07 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.14 (1H, dd), 8.18 (1H, d);
m/z (API⁺): 373.3 (MH⁺;100%)
【００７６】
実施例１５
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エチル−３−トリフルオロメチルベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3H, t), 2.75 (2H, t), 2.90 (2H, q), 3.18 (2H, t), 4.00 (2H, s), 7.31 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, dd), 8.08 (1H, d);
m/z (API⁺): 383.2 (MH⁺; 100%).
【００７７】
実施例１６
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
¹H NMR (d^６DMSO) δ: 2.46 (2H, t), 2.78 (2H, t), 3.66 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 1 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 10.07 (1H, s);
ｍ／ｚ (API⁺): 420.9, 419.0, (MH⁺, 求める異性体型100%).
【００７８】
実施例１７
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
¹H NMR (CD₃OD) δ: 2.68 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2 Hz);
m/z (API⁺): 396.9 (MH⁺;90%)., 395.0 (MH⁺;60%).
【００７９】
実施例１８
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
¹H NMR (CD₃OD) δ: 2.67 (2H, t, J = 7 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7 Hz), 3.81 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.11 (1H, t, J = 10 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1 Hz), 7.58 7.63 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8, 2 Hz);
m/z (API⁺): 335 (MH⁺;100%).
【００８０】
実施例１９
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (6H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.66 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2 Hz), 7.49(1H, d, J = 2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2 Hz);
m/z (API⁺): 424.9, 423.0 (MH⁺;100%).
【００８１】
実施例２０
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−ペンタフルオロエチルベンズアミド
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.73 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.95 (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.1 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.81 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.07 (1H, d);
m/z (API⁺): 435 (M+H)⁺
【００８２】
実施例２１
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−イソ−プロポキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.40 (6H, d, J = 6 Hz), 2.71 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.10 (2H, s), 4.72 (1H, m), 7.04 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.02 (3H, m);
m/z (API⁺): 413 (MH⁺; 90%).
【００８３】
実施例２２
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
¹H NMR (250MHz, d₆ DMSO) δ: 2.56 (2H, t), 2.98 (2H, t), 3.83 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.26 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.23 (1H, d), 10.19 (1H, s);
ｍ／ｚ (API⁺): 440.8 (MH⁺100%).
【００８４】
実施例２３
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
¹H NMR (250MHz, CDCl₃) δ: 2.73 (2H, t), 3.19 (2H, t), 3.99 (ca 5H, s), 7.08 (1H, d, J = 9 Hz), 7.35 (1H, d), 7.70 (1H, d, J = 2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.07 (2H, m)
ｍ／ｚ (API⁺): 428.2 (MH⁺)
【００８５】
実施例２４
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (3H, t), 2.73 (2H, t), 3.19 (2H, t), 3.98 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.05 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.03 (2H, m);
m/z (API⁺): 443 (MH⁺; 100%)
【００８６】
実施例２５
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (250MHz, d₆ DMSO) δ: 1.46 (3H, t), 2.63 (2H, t), 3.06 (2H, t), 3.91 (2H, s), 4.36 (2H, q), 7.45 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 8.41 (1H, d), 10.29 (1H, s);
m/z (API⁺): 400 (MH⁺; 100%)
【００８７】
実施例２６
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.54 (3H, t), 2.67 (3H, s), 2.70 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.98 (2H, s), 4.23 (2H, q), 7.07 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.13 (1H, dd), 8.19 (1H, d);
m/z (API⁺): 417 (MH⁺;100%)
【００８８】
実施例２７
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
¹H NMR (250MHz, CDCl₃) δ: 1.46 (6H, d, J = 6 Hz), 2.66 (3H, s), 2.71 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.99 (2H, s), 4.81 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 8.5, 2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2 Hz);
ｍ／ｚ (API⁺): 431 (MH⁺)
【００８９】
実施例２８
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (270MHz, CDCl₃) δ: 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1 Hz), 7.66 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API⁺): 409 (MH⁺)
【００９０】
実施例２９
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (270MHz, CDCl₃) δ: 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1 Hz), 7.66 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ(API⁺): 454.9 (MH⁺ 100%)
【００９１】
実施例３０
Ｎ−(５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロピルベンズアミド
¹H NMR (270MHz, CDCl₃) δ: 1.35 (6H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7 Hz), 3.44 (1H, m), 3.99 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 1 Hz), 7.53 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API⁺): 398 (MH⁺)
【００９２】
実施例３１
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (270MHz, CDCl₃) δ: 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.91 (2H, m), 3.14 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1 Hz), 7.66 (1H, d), 7.79 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 1 Hz);
ｍ／ｚ (API⁺): 399 (MH⁺ 90%)
【００９３】
実施例３２
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド
¹H NMR (270MHz, CDCl₃) δ: 2.88 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.05 (2H, m), 7.07 (1H, m), 7.61 (2H, m), 8.01 (1H, m), 8.08 (2H, m);
ｍ／ｚ (API⁺): 419 (MH⁺ 85%)
【００９４】
実施例３３
Ｎ−(５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド
¹H NMR (270MHz, CDCl₃) δ: 2.91 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.08 (2H, s), 7.03 (1H, t, J = 7 Hz), 7.61 (4H, m), 7.78 (1H, brs);
ｍ／ｚ (API⁺): 369 (MH⁺ 85%)
【００９５】
実施例３４
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.52 (3H, t), 2.76 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.00 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.51 (1H, s);
m/z (API⁺): 399.0 (M⁺; 100%)
【００９６】
実施例３５
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.53 (3H, t), 2.78 (2H, t), 3.16 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.19 (2H, q), 6.97 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.52 (1H, s);
m/z (API⁺): 445.0 (MH⁺; 100%)
【００９７】
実施例３６
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.54 (3H, t), 2.77 (2H, t), 3.15 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.26 (2H, q), 7.09 (1H, d), 8.10 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.49 (1H, s);
m/z (API⁺): 390.1 (M+; 100%)
【００９８】
実施例３７
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−エトキシベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.54 (3H, t), 2.68 (3H, s), 2.75 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.03 (2H, s), 4.25 (2H, q), 7.09 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.48 (1H, s);
m/z (API⁺): 407.1 (M⁺; 100%)
【００９９】
実施例３８
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.75 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.97 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.06 (1H, t), 7.66 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.50 (1H, s);
m/z (API⁺): 369.0 (M⁺; 70%), 410.3 (M+K⁺, 100%)
【０１００】
実施例３９
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.76 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.99 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.51 (1H, s);
m/z (API⁺): 452.9 (M+Na⁺; 100%)
【０１０１】
実施例４０
Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミド
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (6H, d, J = 6 Hz), 2.67 (3H, s), 2.75 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.03 (2H, s), 4.82 (1H, m), 7.09 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 8.23 (!H, d), 8.40 (1H, s), 8.48 (1H, s);
m/z (API⁺): 421.0 (M⁺; 100%)
【０１０２】
実施例４１
Ｎ−(５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４−イソ−プロポキシベンズアミド
m/z (API⁺): 370.0 (MH⁺; M⁺ C₂₀H₂₀ClN₃O₂として予想される同位体型100%)
【０１０３】
医学データ
１．結合分析法
ＷＯ９２／２２２９３（スミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham））は、抗痙攣活性を有する化合物、即ちトランス−（+）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール化合物（以下、化合物Ａと称する）を含んで開示している。ＷＯ９６／１８６５０（スミスクライン・ビーチャム）に記載のように、ＷＯ９２／２２２９３の化合物は、ラット前脳組織から得ることができる新規受容体に結合することが見出された。化合物の新規受容体部への結合性の試験は、以下のように評価する。
【０１０４】
方法
全前脳組織をラットから得る。該組織を、最初に緩衝液中（通常５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で均質化する。均質化した組織を遠心分離で洗浄し、同じ緩衝液に再懸濁し、ついで使用するまで−７０℃で保存する。
放射性リガンド結合分析を行うために、上記した分取組織のアリコート（通常１〜２ｍｇ蛋白／ｍｌの濃度）を、緩衝液中に溶解した分取した[３Ｈ]−化合物Ａのアリコートと混合する。混合物中の[３Ｈ]−化合物Ａの最終濃度は、通常２０ｎＭである。混合物を室温で１時間インキュベートする。ついで、組織に結合した[３Ｈ]−化合物Ａを、結合していない[３Ｈ]−化合物Ａから、Whatman GF/B ガラスファイバーフィルターを通す濾過により分離する。ついで、フィルターをすみやかに氷冷緩衝液で洗浄する。フィルター上に捕捉された組織に結合した放射能の量を、液体シンチレーションカクテルを該フィルターに添加し、ついで液体シンチレーションカウンターで計数することにより測定する。
【０１０５】
[３Ｈ]−化合物Ａの「特異」結合を測定するため、[３Ｈ]−化合物Ａおよび組織を、非標識化合物Ａ（通常３μＭ）の存在下、共にインキュベートする、並列分析を上記のように行う。この非標識化合物存在下、残りの[３Ｈ]−化合物Ａの結合量は、「非特異」結合として定義する。この量を、結合した[３Ｈ]−化合物Ａの総量（すなわち、非標識化合物の不存在下での量）から引き、[３Ｈ]−化合物Ａと新規部位との「特異」結合の量を得る。
試験化合物の新規部位への結合の結合性は、[３Ｈ]−化合物Ａおよび組織を、試験すべき一連の濃度の化合物の下で、共にインキュベートすることにより評価できる。試験化合物の濃度の増加による競合の結果として特異的[３Ｈ]−化合物Ａ結合のレベルの低下をグラフにプロットし、得られた曲線の非直線回帰分析を使用して、ｐＫｉ値によって、化合物の結合性の評価を得る。
【０１０６】
結果
本発明の化合物は、本試験において活性（ｐＫｉ＞６）であった。例えば、実施例１、１０〜１２、１５、３８の化合物は、７より大きなｐＫｉ値を与え、実施例２〜９、１３、１４、１６、２２〜３７、３９〜４１の化合物は、８より大きな値を与えた。
【０１０７】
２．ＭＥＳＴ試験
齧歯類での、最大電気ショック発作（ＭＥＳＴ）閾値試験は、可能性のある抗痙攣特性の検出に特に敏感である^１。このモデルでは、抗痙攣剤は、電気誘導発作に対する閾値を上げるが、痙攣促進剤は発作閾値を下げる。
【０１０８】
マウスモデル法
マウス（未処置のオス、Charles River, U,K, CD-1 系、２０〜３０ｇ）を、１０〜２０の群に無作為に分け、種々の用量の化合物（０．３〜３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの容量で、経口または腹膜内投与する。ついで、マウスを、投与後３０または６０分で、単電気ショック（０．１秒、５０Ｈｚ、サイン波型）を、角膜電極を経て与える。個々の治療群のマウスの５０％（ＣＣ_５０）にて緊張性発作を誘発するのに必要な平均電流および標準誤差は、Dixon and Mood (1948)²の「アップ・アンド・ダウン」法により決定する。ビヒクル処理群と薬剤処理群の間の統計上の比較は、Litchfield and Wilcoxon (1949)法を使用して行う^３。
対照動物において、ＣＣ_５０は、通常１４〜１８ｍＡである。したがって、対照群の第１の動物は、１６ｍＡの電流を受ける。緊張性発作が起こらない場合、その後のマウスに対して電流を上げる。ついで、緊張性痙攣が起こらなかった場合、電流を減少し、以下同様に、その群の全ての動物を試験する。
研究は、通常使用する２ｍＡ間隔で０〜３００ｍＡのショックレベルを完全に可変制御できるHugo Sachs Electronik Constant Current Shoch Generatorを使用して行う。
【０１０９】
結果
経口で、メチルセルロース中の懸濁液として、１０ｍｇ／ｋｇで投与され、投与後１時間で試験した本発明の化合物は、発作閾値の増加を示した。
【０１１０】
ラットモデル方法
オスのラット（Sprague Dawley、８０〜１５０ｇ、６週齢）の最大（緊張性後肢伸長）電気ショック発作に対する閾値を、一定の電流（０．３秒持続時間、５〜２０ｍＡ間隔で１〜３００ｍＡ）を送達するHugo Sachs 電気刺激装置により決定した。手順はマウスに対する上記と同様であり、完全な詳細は、Uptonらにより公開されている^４。
制御と比較した各々の群に対するＣＣ_５０の増加および減少のパーセンテージを計算する。薬物を１％メチルセルロースに懸濁させる。
【０１１１】
結果
経口で、２ｍｇ／ｋｇの投与量で、２時間後、実施例２、３、５、７および８の化合物は、それぞれ３９８、１４０、２１０、４１０および１１４％の有意な増加を与えた。
【０１１２】
参考文献
1. Loscher, W. and Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181
2. Dixon, W.J. and Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126
3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F.(1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99-113
4. N.Upton, T.P.Blackburn, C.A.Campbell, D.Cooper, M.L.Evans, H.J.Herdon, P.D.King, A.M.Ray, T.O.Stean, W.N.Chan, J.M.Evans and M.Thompson. (1997). B. J. Pharmacol., 121, 1679-1686

Claims

Ｎ−(５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−３−アセチル−４−イソ−プロポキシベンズアミドである化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物。
式（ＩＩ）：

[式中、Ｒ^１Ａは水素であり、ＸおよびＹはともにクロロである]
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：

[式中、Ｑはフェニルであり、
Ｙは、ＣｌまたはＯＨから選択される脱離基であり、および；
Ｒ^２Ａは、３−アセチル、４−イソプロピキシを意味する]
で表される化合物と反応させ；
塩生成物を遊離塩基または医薬上許容される塩に変換するか、または遊離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換すること；
を特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。