ES2214287T3 - Derivados sustituidos de isoquinolina y su uso como anticonvulsionante. - Google Patents
Derivados sustituidos de isoquinolina y su uso como anticonvulsionante.Info
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Abstract
N-(5-Cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3- cloro-4-etoxi-benzamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
Description
Derivados sustituidos de isoquinolina y su uso
como anticonvulsionante.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a
procedimientos para su preparación, y a su uso como agentes
terapéuticos.
El documento de la técnica anterior Patente de
los Estados Unidos 4.022.900 (Marion Laboratories Inc.) describe
benzamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas
que tienen propiedades antihipertensivas. Los documentos de la
técnica anterior Solicitudes de Patente Internacional con los
Números de Publicación WO 97/48683, WO 984/41507, WO 98/41508, WO
97/48683, WO 99/21836 y WO 99/31068 (SmithKline Beecham) describen
derivados de isoquinolinil-benzamida y su uso como
anticonvulsionantes.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de carboxamida de fórmula (I) siguiente poseen actividad
anticonvulsionante y, por lo tanto, se cree que serán útiles en el
tratamiento y/o la prevención de ansiedad, manía, depresión, ataques
de pánico y/o agresividad, trastornos asociados con una hemorragia
subaracnoidea o un choque neural, los efectos asociados con el
abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y
benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes
anticonvulsivos, tales como epilepsia incluyendo la epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas
tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos
y compulsivos (OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA,
trastornos del sueño (incluyendo los trastornos del ritmo
circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p.ej., síndrome de Giles
de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inapropiada que da
como resultado neurodistesias en enfermedades tales como diabetes,
esclerosis múltiple (MS) y enfermedad de las neuronas motoras,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular, y esclerosis lateral amiotrófica
(ALS).
La presente memoria descriptiva describe un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
en la
que:
Q es un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico
o bicíclico;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o hasta tres sustituyentes
seleccionados entre halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, CF_{3}O-,
CF_{3}S-, CF_{3}SO_{2}-, CF_{3}CO-, alquilo de
C_{1-6}, alquenilo de C_{1-6},
alquinilo de C_{1-6}, perfluoroalquilo de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-6}, cicloalquil de
C_{3-6}-alquilo de
C_{1-4}, alquil de
C_{1-6}-O-, alquil de
C_{1-6}-CO-, cicloalquil de
C_{3-6}-O-, cicloalquil de
C_{3-6}-CO-, cicloalquil de
C_{3-6}-alquil de
C_{1-4}-O-, cicloalquil de
C_{3-6}-alquil de
C_{1-4}-CO-, fenilo, fenoxi,
benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo de
C_{1-4}, alquil de
C_{1-6}-S-, alquil de
C_{1-6}-SO_{2}-, (alquil de
C_{1-4})_{2}NSO_{2}-, (alquil de
C_{1-4})-NHSO_{2}-, (alquil de
C_{1-4})_{2}-NCO-,
(alquil de C_{1-4})-NHCO-, o
CONH_{2}, o -NR^{3}R^{4} en donde R^{3} es hidrógeno o
alquilo de C_{1-4}, y R^{4} es hidrógeno,
alquilo de C_{1-4}, formilo,
-CO_{2}-alquilo de C_{1-4}, o
-CO-alquilo de C_{1-4}, o dos
grupos R^{2} juntos forman un anillo carbocíclico que es saturado
o insaturado y no sustituido o sustituido con -OH u =O;
X es halógeno, alcoxi de
C_{1-6}, alquilo de C_{1-6}, o
perfluoroalquilo de C_{1-6}, e
Y es hidrógeno, halógeno, alcoxi de
C_{1-6}, alquilo de C_{1-6}, o
perfluoroalquilo de C_{1-6};
con la condición de que los siguientes compuestos
quedan excluidos:
N-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-azidobenzamida;
y
N-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida.
Los compuestos de esta invención son típicamente
(tetrahidroisoquinolin-7-il)-carboxamidas.
El sistema de anillos Q es típicamente fenilo no
sustituido o sustituido o tiofenilo no sustituido o sustituido.
Cuando dos grupos R^{2} forman un anillo carbocíclico, éste es
típicamente un anillo de 5 a 7 miembros, y Q puede ser un sistema de
anillos de naftaleno, indano o indanona.
Los grupos alquilo de fórmula (I), incluyendo los
grupos alquilo que son parte de otros restos tales como alcoxi o
acilo, pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los grupos fenilo
en R^{2}, incluyendo los grupos fenilo que forman parte de otros
restos, pueden estar sustituidos independientemente con uno o más
grupos seleccionados entre halógeno, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, o
alquil de C_{1-6}-carbonilo. Los
grupos cicloalquilo de C_{3-6} adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los
sustituyentes halo adecuados incluyen flúor, cloro, yodo y
bromo.
Un grupo adecuado de compuestos de esta memoria
descriptiva consiste en compuestos de fórmula (IB):
en la que R^{1}, R^{2}, X e Y son como se han
definido aquí
anteriormente.
En un primer aspecto la presente invención
proporciona el compuesto
N-(5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-etoxi-benzamida.
Cuando se sintetiza este compuesto suele estar en forma de sal tal
como el hidrocloruro o el trifluoroacetato, y tales sales también
forman parte de esta invención. Tales sales se pueden utilizar en la
preparación de sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y
sus sales pueden obtenerse como solvatos tales como hidratos, y
éstos también forman parte de esta invención.
El compuesto anterior y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, especialmente el
hidrocloruro, y los solvatos farmacéuticamente aceptables,
especialmente los hidratos, forman un aspecto preferido de la
presente invención.
La administración de tales compuestos a un
mamífero puede hacerse por medio de administración oral, parenteral,
sublingual, nasal, rectal, tópica o transdérmica.
Una cantidad eficaz para tratar los trastornos
descritos aquí anteriormente depende de los factores habituales
tales como la naturaleza e intensidad de los trastornos que se
tratan y el peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria
normalmente contendría de 1 a 1.000 mg, adecuadamente 1 a 500 mg,
por ejemplo una cantidad en el intervalo de 2 a 400 mg tal como 2,
5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto activo.
Las dosis unitarias se administrarán normalmente una o más veces al
día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, más habitualmente 1
a 4 veces al día, de manera que la dosis diaria total está
normalmente en el intervalo, para un adulto de 70 kg, de 1 a 1.000
mg, por ejemplo 1 a 500 mg, es decir en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a 15 mg/kg/día, más habitualmente 0,1 a 6
mg/kg/día, por ejemplo 1 a 6 mg/kg/día.
Se prefiere en gran medida que el compuesto de la
invención sea administrado en forma de una composición de dosis
unitaria, tal como una composición de dosis unitaria oral,
incluyendo sublingual, rectal, tópica o parenteral (especialmente
intravenosa).
Tales composiciones se preparan por mezcla y se
adaptan adecuadamente a la administración oral o parenteral, y como
tales pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones
líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos
reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables e infundibles
o supositorios. Se prefieren las composiciones administrables
oralmente, en particular composiciones orales que tengan forma, ya
que son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral suelen presentarse en dosis unitarias, y
contienen excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de prensado, lubricantes,
disgregantes, colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Los
comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos
en la técnica. Las cargas adecuadas para su uso incluyen celulosa,
manitol, lactosa y otros agentes similares. Los disgregantes
adecuados incluyen almidón polivinilpirrolidona y derivados de
almidón tales como glicolato de almidón sódico. Los lubricantes
adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes
humectantes aceptables farmacéuticamente adecuados incluyen
laurilsulfato sódico.
Estas composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezcla, relleno, prensado o
similares. Se pueden utilizar repetidas operaciones de mezcla para
distribuir el agente activo uniformemente en las composiciones que
emplean grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son, por
supuesto, convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes
o elixires acuosos u oleosos o se pueden presentar como un producto
seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de
su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales como agentes suspensores, por ejemplo sorbitol,
jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas
comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo
lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no
acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite
de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como
ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de
metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea, agentes
aromatizantes o colorantes convencionales. Las formulaciones orales
también incluyen formulaciones de liberación sostenida
convencionales, tales como comprimidos o gránulos que tienen un
revestimiento entérico.
Para la administración parenteral, se preparan
formas fluidas en dosis unitarias que contienen el compuesto y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración, puede o suspenderse o disolverse. Las soluciones
parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un
vehículo y esterilizando la solución por filtración antes de
introducirla en un vial o ampolla adecuado y sellarlo.
Ventajosamente, en el vehículo se disuelven también coadyuvantes
tales como un anestésico local, conservantes y agentes tampón. Para
intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar
después de introducirla en el vial y el agua puede separarse a
vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
esencialmente de la misma manera excepto que el compuesto se
suspende en el vehículo en lugar de disolverse y se esteriliza por
exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en un vehículo
estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente
humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme
del compuesto de la invención.
Como es práctica habitual, las composiciones
suelen ir acompañadas por unas instrucciones escritas o impresas
para uso en el tratamiento médico correspondiente.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
además una composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o
la profilaxis de ansiedad, manía, depresión, ataques de pánico y/o
agresividad, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o
un choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas
tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos
tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como
epilepsia incluyendo la epilepsia postraumática, enfermedad de
Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de
Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de
Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos y compulsivos (OCD),
déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño
(incluyendo los trastornos de los ritmos circadianos, insomnio y
narcolepsia), tics (p.ej., síndrome de Giles de la Tourette),
lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus, neuralgia, especialmente
neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de
cáncer, actividad neuronal inapropiada que da como resultado
neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis
múltiple (MS) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez
muscular (espasticidad), disfunción de la articulación
temporomandibular, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS), que
comprende
N-(5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-etoxi-benzamida,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional la invención proporciona
el uso de
N-(5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-etoxi-benzamida,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la
profilaxis de ansiedad, manía, depresión, ataques de pánico y/o
agresividad, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o
un choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas
tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos
tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como
epilepsia incluyendo la epilepsia postraumática, enfermedad de
Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de
Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de
Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos y compulsivos (OCD),
déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño
(incluyendo los trastornos de los ritmos circadianos, insomnio y
narcolepsia), tics (p.ej., síndrome de Giles de la Tourette),
lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus, neuralgia, especialmente
neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de
cáncer, actividad neuronal inapropiada que da como resultado
neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis
múltiple (MS) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez
muscular (espasticidad), disfunción de la articulación
temporomandibular, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
En un aspecto adicional la invención proporciona
el uso de
N-(5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-etoxi-benzamida,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, como
un agente terapéutico, en particular para el tratamiento y/o la
profilaxis de ansiedad, manía, depresión, ataques de pánico y/o
agresividad, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o
un choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas
tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos
tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como
epilepsia incluyendo la epilepsia postraumática, enfermedad de
Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de
Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de
Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos y compulsivos (OCD),
déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño
(incluyendo los trastornos de los ritmos circadianos, insomnio y
narcolepsia), tics (p.ej., síndrome de Giles de la Tourette),
lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus, neuralgia, especialmente
neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de
cáncer, actividad neuronal inapropiada que da como resultado
neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis
múltiple (MS) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez
muscular (espasticidad), disfunción de la articulación
temporomandibular, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
La presente memoria descriptiva describe un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) como
se ha definido aquí anteriormente, cuyo procedimiento comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
en la que R^{1A} es R^{1} o preferiblemente
un grupo convertible en R^{1}, y R^{1}, X e Y son como se han
definido aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
(III)
en la que Q es como se ha definido aquí
anteriormente;
Y es un grupo saliente tal como Cl u OH; y
R^{2A} representa hidrógeno o hasta tres
sustituyentes como se han definido aquí anteriormente para R^{2}
en donde los grupos R^{2A} independientemente pueden ser grupos
R^{2} o grupos convertibles en R^{2}; y cuando se requiera
convertir un grupo R^{1A} o R^{2A} en un grupo R^{1} o R^{2}
respectivamente;
convertir un grupo R^{1} o R^{2} en otro
grupo R^{1} o R^{2};
convertir un producto en forma de sal en la base
libre o una sal farmacéuticamente aceptable, o convertir el producto
en forma de base libre en una sal farmacéuticamente aceptable.
La reacción de un compuesto de fórmula (III) que
un cloruro de ácido (Y = Cl) conducirá directamente a la sal de
hidrocloruro. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo o
diclorometano, opcionalmente en presencia de una base tal como
trietilamina. Cuando el compuesto de fórmula (III) es un ácido
aromático (Y = OH), se pueden utilizar condiciones convencionales
para la condensación de tales ácidos con aminas, por ejemplo la
reacción de los componentes en una mezcla de
(dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida/hidroxibenzotriazol
en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida.
Las conversiones de un grupo R^{1A} o R^{2A}
en un grupo R^{1} o R^{2} típicamente se efectúan cuando se
necesita un grupo protector durante la reacción de acoplamiento
anterior o durante la preparación de los agentes reaccionantes por
los procedimientos que se describen más adelante. La interconversión
de un grupo R^{1} o R^{2} en otro se efectúa típicamente cuando
se utiliza un compuesto de fórmula (I) como precursor inmediato de
otro compuesto de fórmula (I) o cuando es más fácil introducir un
sustituyente más complejo o reactivo al final de una secuencia
sintética.
El compuesto de fórmula (II), en la que R^{1A}
es hidrógeno o trifluoroacetilo y X e Y son ambos cloro se puede
preparar a partir del compuesto de fórmula (II) en la que R^{1A}
es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es cloro e Y es hidrógeno, por
reacción con N-cloromorfolina en ácido acético
glacial.
El compuesto de fórmula (II) en la que R^{1A}
es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es cloro e Y es hidrógeno se
puede preparar a partir del compuesto de fórmula (IV) en la que
R^{1A} es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es cloro e Y es
hidrógeno, por reducción con un cloruro de estaño (II) en ácido
clorhídrico concentrado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (IV) en la que R^{1A}
es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es cloro e Y es hidrógeno se
puede preparar a partir del compuesto de fórmula (IV) en la que X es
yodo e Y es hidrógeno, por aplicación de calor en presencia de
cloruro de cobre (I) en una atmósfera inerte.
El compuesto de fórmula (IV) en la que R^{1A}
es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es yodo e Y es hidrógeno se puede
preparar a partir del compuesto de fórmula (V) en la que R^{1A} es
hidrógeno o trifluoroacetilo e Y es hidrógeno por reacción con
N-yodosuccinimida en ácido tríflico de acuerdo con
el procedimiento de G.A. Olah et al., J. Org. Chem., 1993,
58, 3194.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (V) en la que R^{1A} es
hidrógeno e Y es hidrógeno se puede preparar a partir del compuesto
de fórmula (VI) en la que Y es hidrógeno por hidrólisis con
carbonato de potasio en metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (VI) en la que Y es
hidrógeno se puede preparar por reacción de
N-(nitrofenil)etil-trifluoroacetamida y
paraformaldehído en condiciones ácidas utilizando el procedimiento
de Stokker, Tet. Lett., 1996, 37, 5453. Las
N-(nitrofenil)etil-trifluoroacetamidas se
pueden preparar a partir de materiales fácilmente asequibles por
reacción de anhídrido trifluoroacético con lutidina e hidrocloruro
de nitrofenetilamina, como se ilustra en las Descripciones
siguientes.
\newpage
Los compuestos de fórmula (II) también se pueden
preparar a partir de la correspondiente aminoisoquinolina (o su
nitro-análogo) de fórmula (VII)
en la que R^{N} es NH_{2} o NO_{2} y X e Y
son como se han definido aquí
anteriormente,
por reacción con un compuesto R^{1A}Z donde Z
es un grupo saliente tal como halógeno, especialmente yodo, o
tosilato y R^{1A} es bencilo o 4-metoxibencilo
para obtener un intermedio de fórmula (VIII)
que se puede reducir, por ejemplo utilizando
borohidruro de sodio, o hidrogenar, por ejemplo utilizando hidrógeno
y un catalizador de paladio/carbono activado, para obtener una
tetrahidroisoquinolina de fórmula (II). Cuando el compuesto de
fórmula (VIII) se sustituye por una nitroisoquinolina, el grupo
nitro se convierte en un grupo amino en la etapa de
hidrogenación.
Cuando el R^{1} buscado es hidrógeno, el átomo
de nitrógeno de la molécula de tetrahidroisoquinolina o isoquinolina
se protege preferiblemente de manera convencional, antes de la etapa
de acoplamiento que produce la carboxamida de fórmula (I), por
ejemplo con terc-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo o bencilo.
El compuesto se puede desproteger en condiciones clásicas, por
ejemplo utilizando ácido trifluoroacético/cloruro de metileno o
carbonato de potasio en metanol acuoso, o hidrogenólisis
catalítica.
Las amino/nitro-isoquinolinas de
fórmula (VIII) y los reactivos utilizados están disponibles en el
mercado, o se pueden preparar a partir de materiales disponibles en
el mercado utilizando procedimientos convencionales descritos en la
bibliografía.
Los sustituyentes X e Y se pueden introducir
durante cualquiera de los procedimientos anteriores, por ejemplo por
sustitución convencional del anillo aromático de los compuestos de
fórmula (IV), (V) u (VIII) o pueden estar presentes en materiales de
partida disponibles en el mercado utilizables en los procedimientos
descritos anteriormente. Lo más adecuado es que los sustituyentes X
e Y se introducen en un compuesto de fórmula (IX)
en la que R^{N} y R^{1A} son como se han
definido aquí anteriormente. Por ejemplo, X como halógeno puede
incorporarse por reacción con una halosuccinimida, o X = CF_{3}
puede introducirse por desplazamiento de yodo con trifluoroacetato
de cobre (I) como se ilustra en las descripciones
siguientes.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar por sustitución adicional de derivados de ácido benzoico o
ácido tiofenocarboxílico disponibles en el mercado utilizando
procedimientos convencionales, o por oxidación de los
correspondientes alcoholes bencílicos sustituidos. Alternativamente,
los ácidos benzoicos se pueden preparar a partir de los
correspondientes fenoles sustituidos, por ejemplo, por formación del
acetato, conversión en una acetofenona y después en el ácido
deseado. Se documentan ejemplos de estos procedimientos en las
Patentes WO 98/41507 y WO 98/41508.
La preparación de los compuestos de esta
invención se ilustra además con las siguientes Descripciones y
Ejem-
plos.
plos.
Descripción
1
Se añadió gota a gota una solución de anhídrido
trifluoroacético (10,6 ml) en diclorometano (100 ml) a una solución
agitada de 2,6-lutidina (17,44 ml) e hidrocloruro de
4-nitrofenetilamina (15,2 g; 75 mmol) a 0ºC. La
mezcla se agitó a 25ºC durante una noche en argón y después se lavó
con ácido cítrico diluido (x 2), salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El material en la fase orgánica dio el compuesto
del título D1 como un sólido amarillo pálido (19,04 g).
Descripción
2
Se agitaron a 25ºC durante 20 h el producto de la
Descripción 1 (2,26 g, 9,15 mmol) y paraformaldehído (0,45 g; 14,4
mmol) en ácido acético (10 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (15 ml)
de acuerdo con el procedimiento de G.E. Stokker, Tet. Lett., 1996,
37, 5453. El tratamiento posterior dio el compuesto del
título D2 como un sólido blanco
(2,17 g).
(2,17 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,10 (2H, m),
3,92 (2H, m), 4,85 + 4,92 (2H, 2xs), 7,38 (1H, t), 8,10 (2H, m); m/z
(EI): 274 (M^{+}).
Descripción
3
El producto de la Descripción 2 (17,22 g; 63
mmol) se hidrolizó a temperatura ambiente utilizando una solución de
carbonato de potasio (46,6 g) en metanol acuoso al 10% (660 ml). El
tratamiento posterior con diclorometano dio el compuesto del título
(11 g).
Descripción
4
Se agitaron a 25ºC durante una noche el producto
de la Descripción 3 (750 mg; 3,9 mmol) y
N-yodosuccinimida (1,13 g) en ácido tríflico (5 ml),
de acuerdo con el procedimiento de G.A. Olah et al., J. Org.
Chem., 1993, 58, 3194. La mezcla se vertió cuidadosamente en
NaHCO_{3} saturado y después se extrajo en éter (2 x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato de sodio
acuoso, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un
residuo. La cromatografía sobre Kieselgel 60 en metanol al 2% -
diclorometano dio el compuesto del título
(650 mg).
(650 mg).
Descripción
5
Una solución del producto de la Descripción 4
(650 mg, 2,14 mmol) en etanol (20 ml) a 50ºC se trató con una
solución de cloruro de estaño(II) (1,42 g) en HCl concentrado
(3 ml). La solución amarilla resultante se alcalinizó con hidróxido
de sodio acuoso al 10% y el producto se extrajo en diclorometano. La
cromatografía instantánea sobre Kieselgel 60 (5% de
metanol-diclorometano) dio el compuesto del título
(428 mg; 73%).
Descripción
6
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Descripción 2 utilizando un procedimiento similar al
de la Descripción 4.
m/z (API^{+}): 401 (MH^{+}; 45%).
Descripción
7
El producto de la Descripción 6 (810 mg) en DMF
seca (15 ml) se trató con cloruro de cobre (I) (605 mg) y se calentó
a 125ºC en argón durante 18 h. Después de enfriar, la mezcla se
concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se lavó luego con agua (x 3), tiosulfato de
sodio acuoso, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación a
vacío dio el compuesto del título como una goma roja (519 mg).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,09 (2H, m),
3,96 (2H, m), 4,85, 4,92 (2H, 2s, rotámeros), 7,99 (1H, m), 8,20
(1H, m).
Descripción
8
Una solución del producto de la Descripción 7
(2,14 mmol) en etanol (20 ml) a 50ºC se trató con una solución de
cloruro de estaño (II) (1,42 g) en HCl concentrado (3 ml). La
solución amarilla resultante se alcalinizó con hidróxido de sodio
acuoso al 10% y el producto se extrajo en diclorometano. La
cromatografía instantánea sobre Kieselgel 60 (5% de
metanol-diclorometano) dio el compuesto del
título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,84 (2H, m),
3,67 (2H, s ancho), 3,83 (2H, m), 4,61, 4,67 (2H, 2s, rotámeros),
6,33 (1H, m), 6,65 (1H, m).
Procedimiento
1
Se trató ácido
5-cloro-2-tenoico
(90 mg, 0,55 mmol) y cloruro de oxalilo (0,05 ml, 0,6 mmol) en
diclorometano (2 ml) con 2 gotas de DMF y se agitó a 25ºC durante 30
min. La evaporación a vacío dio un sólido que se añadió a una
solución de D8 (155 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (10 ml)
que contenía trietilamina (0,1 ml). Después de 20 h a temperatura
ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se
lavó con HCl 1 N (100 ml), agua (100 ml), salmuera (50 ml) y se secó
(MgSO_{4}). La evaporación a vacío dio el compuesto del título
como un sólido blanco (148 mg).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,96 (2H, m),
3,88 (2H, m), 4,73, 4,77 (2H, 2s, rotámeros), 6,95 (1H, d, J = 5
Hz), 7,20-7,60 (3H, m), 7,70 (1H, ancho); m/z
(API^{+}): 424,8, 422,9 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo de Referencia
1
Una suspensión del compuesto del Procedimiento 2
(148 mg, 0,35 mmol) y carbonato de potasio (800 mg, 5,8 mmol) en
metanol acuoso al 20% (50 ml) se agitó a 25ºC durante 18h. Un
tratamiento posterior similar al de la Descripción 3 dio el
compuesto del título como un sólido blanco (68 mg).
^{1}H NMR (d^{6}DMSO) \delta: 2,57 (2H, t),
2,97 (2H, t), 3,81 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, d, J =
2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 5 Hz), 10,31 (1H,
s); m/z (API^{+}): 329,1, 327,1 (MH^{+}; 30%).
Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando
los métodos previamente descritos en las Descripciones,
Preparaciones, Procedimientos y Ejemplo de Referencia 1.
Ejemplo
1
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,51
(3H, t, J = 7 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7 Hz),
3,97 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50
(1H, d, J = 1 Hz), 774 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,82 (1H, s), 7,87
(1H, d, J = 1 Hz); m/z (API^{+}): 365 (MH^{+}).
La Patente WO 92/22293 (SmithKline Beecham)
describe compuestos que tienen actividad anticonvulsionante,
incluyendo entre otros el compuesto
trans-(+)-6-acetil-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol
(denominado aquí en lo sucesivo Compuesto A). Se ha encontrado que
los compuestos de la Patente WO 92/22293 se unen a un nuevo receptor
obtenible a partir de tejido de prosencéfalo de rata, como se
describe en la Patente WO 96/18650 (SmithKline Beecham). La afinidad
de los compuestos de ensayo por el sitio del nuevo receptor se
estima como sigue.
Se obtiene tejido de prosencéfalo completo a
partir de ratas. Primero el tejido se homogeneiza en tampón
(habitualmente Tris/HCl 50 mM, pH 7,4). El tejido homogeneizado se
lava por centrifugación y resuspensión en el mismo tampón y después
se almacena a -70ºC hasta ser utilizado.
Para llevar a cabo el ensayo de unión a un
radioligando, partes alícuotas del tejido preparado como se ha
indicado anteriormente (habitualmente a una concentración de
1-2 mg de proteína/ml) se mezclan con alícuotas de
[3H]-Compuesto A disuelto en tampón. La
concentración final de [3H]-Compuesto A en la mezcla
es habitualmente 20 nM. La mezcla se incuba a temperatura ambiente
durante 1 hora. El [3H]-Compuesto A unido al tejido
se separa luego del [3H]-Compuesto A no unido por
filtración a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B. Los
filtros se lavan luego rápidamente con tampón enfriado con hielo. La
cantidad de radiactividad unida al tejido capturada sobre los
filtros se mide por adición de mezcla líquida de centelleo a los
filtros y seguidamente se realiza el recuento en un contador de
centelleo de líquidos.
Con el fin de determinar la cantidad de unión
"específica" de [3H]-Compuesto A, se llevan a
cabo ensayos paralelos como los anteriores, en los que el
[3H]-Compuesto A y el tejido se incuban juntos en
presencia de Compuesto A sin marcar (habitualmente 3 \muM). La
cantidad de unión del [3H]-Compuesto A que queda en
presencia de este compuesto no marcado se define como unión "no
específica". Esta cantidad se resta de la cantidad total de unión
de [3H]-Compuesto A (es decir la presente en
ausencia de compuesto no marcado) para obtener la cantidad de unión
"específica" de [3H]-Compuesto A al nuevo
sitio.
La afinidad de la unión de los compuestos de
ensayo por el nuevo sitio puede estimarse incubando juntos
[3H]-Compuesto A y tejido en presencia de un
intervalo de concentraciones del compuesto que va a ensayarse. La
disminución en el nivel de unión específica de
[3H]-Compuesto A como resultado de la competición
por las concentraciones crecientes del compuesto se representa
gráficamente y se utiliza análisis de regresión no lineal de la
curva resultante para proporcionar una estimación de la afinidad de
los compuestos en términos del valor de pKi.
Los compuestos de esta invención fueron activos
(pKi >6) en este ensayo. El compuesto del Ejemplo 1 dio un valor
mayor que 8.
El ensayo del umbral máximo de convulsiones
provocadas por electrochoque (MEST) en roedores es particularmente
sensible para detectar propiedades anticonvulsivas^{1}
potenciales. En este modelo, los agentes anticonvulsionantes elevan
el umbral de convulsiones inducidas eléctricamente mientras que los
proconvulsionantes disminuyen el umbral de las convulsiones.
Se asignan aleatoriamente ratones (machos
intactos, Charles River, raza U.K. CD-1,
25-30 g) a grupos de 10-20 y se les
suministra oral o intraperitonalmente un volumen de dosis de 10
ml/kg de diversas dosis de compuesto (0,3-300 mg/kg)
o vehículo. Después los ratones se someten, 30 ó 60 minutos después
de la dosis, a un único electrochoque (0,1 segundos, 50 Hz, forma de
onda sinusoidal) administrado vía electrodos corneales. La corriente
media y la desviación típica requeridas para inducir una convulsión
tónica en el 50% (CC_{50}) de los ratones en un grupo particular
de tratamiento se determina por el método de "arriba y abajo"
de Dixon y Mood (1948)^{2}. Se hacen comparaciones
estadísticas entre los grupos tratados con vehículo y tratados con
fármaco utilizando el método de Litchfield y Wilcoxon
(1949)^{3}.
En animales testigo la CC_{50} es habitualmente
14 - 18 mA. Por lo tanto el primer animal del grupo testigo se
somete a una corriente de 16 mA. Si no se produce una convulsión
tónica, la corriente se eleva para el ratón subsiguiente. Si ocurre
una convulsión tónica, entonces la corriente se disminuye y así
hasta que todos los animales del grupo hayan sido ensayados.
Se llevan a cabo estudios utilizando un generador
de choque por corriente constante de Hugo Sachs Electronik con
control totalmente variable del nivel de choque de 0 a 300 mA y se
utilizan normalmente escalones de 2 mA.
El compuesto del Ejemplo 1 suministrado en dosis
de 10 mg/kg por la ruta oral como una suspensión en metilcelulosa y
ensayados una hora después de la dosificación mostraron un
incremento en el umbral de las convulsiones.
El umbral de las convulsiones por electrochoque
máximo (extensión tónica de las patas traseras) en ratas machos
(Sprague Dawley, 80 - 150 g, 6 semanas de edad) se determinó
empleando un estimulador de Hugo Sachs Electronik que descargó una
corriente constante (de 0,3 segundos de duración;
1-300 mA en escalones de 5 a 20 mA). El
procedimiento es similar al descrito anteriormente para ratones y
todos los detalles son como los publicados por Upton et
al.^{4}
Se calcula el incremento o la disminución
porcentuales en CC_{50} para cada grupo comparado con el testigo.
Los fármacos se suspenden en metilcelulosa al 1%.
A una dosificación de 2 mg/kg p.o. en 2 h, el
compuesto del Ejemplo 1 dio un incremento significativo de 390%
respectivamente.
- 1.
- Loscher, W. Y Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181
- 2.
- Dixon, W.J. Y Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126
- 3.
- Litchfield, J.T. Y Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol, exp. Ther., 96, 99-113
- 4.
- N.Upton, T.P.Blackburn, C.A.Campbell, D.Cooper, M.L.Evans, H.J.Herdon, P.D.King, A.M.Ray, T.O.Stean, W.N.Chan, J.M.Evans y M.Thompson. (1997). B.J. Pharmacol, 121, 1679-1686
Claims (3)
1.
N-(5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-etoxi-benzamida
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de ansiedad, manía, depresión, ataques
de pánico y/o agresividad, trastornos asociados con una hemorragia
subaracnoidea o un choque neural, los efectos asociados con el
abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y
benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes
anticonvulsivos, tales como epilepsia incluyendo la epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas
tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos
y compulsivos (OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA,
trastornos del sueño (incluyendo los trastornos de los ritmos
circadianos, insomnio y narcolepsia), tics (p.ej., síndrome de Giles
de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inapropiada que da
como resultado neurodistesias en enfermedades tales como diabetes,
esclerosis múltiple (MS) y enfermedad de las neuronas motoras,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular, y/o esclerosis lateral amiotrófica
(ALS), que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
3. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, o
una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis
de ansiedad, manía, depresión, ataques de pánico y/o agresividad,
trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o un choque
neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como
cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables
y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia
incluyendo la epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson,
psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y
otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon,
esquizofrenia, trastornos obsesivos y compulsivos (OCD), déficits
neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo
los trastornos de los ritmos circadianos, insomnio y narcolepsia),
tics (p.ej., síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales
traumáticas, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia
trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer,
actividad neuronal inapropiada que da como resultado neurodistesias
en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiple (MS) y
enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular
(espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular, y/o
esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
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