ES2217737T3 - Derivados de alcanol de tetrahidroisoquinolina y composicones farmaceuticas que contenen los mismos. - Google Patents
Derivados de alcanol de tetrahidroisoquinolina y composicones farmaceuticas que contenen los mismos.Info
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Abstract
Un compuesto racémico o enantiómeramente enriquecido, representado por la fórmula estructural (I): en la cual: X1 y X2 son iguales o diferentes uno de otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, tioalcoxi, halógeno, hidroxi, nitro y trifluorocarburo; Y es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno y azufre; R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y CONHR¿ en donde R¿ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y arilo; R2 y R3 son iguales o diferentes uno de otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y cicloalquilo, o R2 y R3 pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos; R4 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno o alquilo inferior; o sus sales no tóxicasfarmacológicamente aceptables, en los cuales alquilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi es un radical alquilo unido al resto de la molécula por un átomo de oxígeno, tioalcoxi es un radical alquilo unido al resto de la molécula por un átomo de azufre, cicloalquilo es un grupo cíclico de tres a seis átomos de carbono, arilo es fenilo o fenilo sustituido con alquilo, alcoxi, halógeno, NO2 o SCH3, aril-alquilo es fenilo o fenilo sustituido con alquilo, como se definió anteriormente.
Description
Derivados de alcanol de tetrahidroisoquinolina y
composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de compuestos y composiciones farmacéuticamente activos para
tratar enfermedades del sistema nervioso central, incluidos estados
depresivos y trastornos cognitivos.
La depresión es la característica principal de
los trastornos de ánimo o afectivos. Se estima que en los EE.UU. 1
de cada 10 personas en la población general sufrirá depresión
durante su vida. Aunque hay muchas terapias de fármacos
disponibles, el actual tratamiento solo es eficaz en un 70% de la
población de pacientes. Hay todavía una falta de un tratamiento
adecuado para el 30% restante y se necesitan urgentemente más
terapias de fármacos nuevas. Debido a estos hechos, continúa siendo
un desafío importante para los farmacéuticos desarrollar una nueva
clase de antidepresivos.
Se ha descubierto ahora que los compuestos de
carbamatos y tiocarbamatos derivados de
hidroxialquiltetrahidro-isoquinolina han demostrado
una actividad significativa con respecto a los modelos del sistema
nervioso central, que incluyen la depresión, con excelentes
perfiles toxicológicos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de carbamatos y tiocarbamatos de
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina representados por la
Fórmula I
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que X_{1}, X_{2}, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} como
se definen con posterioridad. La presente invención es un avance en
la técnica ya que proporciona una nueva clase de compuestos
farmacéuticamente activos, que son útiles en el tratamiento de
enfermedades del sistema nervioso central, incluida la depresión. La
invención incluye también una composición farmacéutica que
comprende una cantidad eficaz para el sistema nervioso central de
un compuesto de Fórmula I anterior mezclado con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En un ensayo biológico, los compuestos de Fórmula
I se ha mostrado que poseen actividad en modelos del sistema
nervioso central, que incluyen depresión y propiedades
inhibidoras de monoamina-oxidasa (MAO). Los nuevos
compuestos por tanto son útiles para tratar un sujeto afectado con
trastornos del sistema nervioso central, que incluyen la
depresión.
Los productos de esta invención son compuestos de
la siguiente fórmula general I:
en la
cual:
X_{1} y X_{2} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, tioalcoxi,
halógeno, hidroxi, nitro y trifluorocarburo;
Y es un miembro seleccionado entre el grupo que
consiste en oxígeno y azufre;
R_{1} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y CONHR' en donde
R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilalquilo y arilo;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y
cicloalquilo, o R_{2} y R_{3} pueden formar un anillo de 5 a 7
miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R_{4} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno o alquilo inferior; o sus sales no
tóxicas farmacológicamente aceptables.
Ciertos compuestos de la presente invención
poseen uno o más centros quirales y cada centro existe en la
configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas
enantiómeras y diastereoisómeras, así como sus mezclas
apropiadas.
Se exponen a continuación las definiciones de los
radicales abarcados por la Fórmula I.
El término "alquilo" significa un radical
hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de
carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y similares,
excepto cuando se establezca específicamente otra cosa.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro,
bromo y yodo; los halógenos más preferidos son flúor y cloro.
El término "alcoxi" se refiere a un radical
alquilo unido al resto de la molécula por oxígeno; esto incluye,
pero no está limitado a ello, los grupos metoxi, etoxi y
propoxi.
El término "tioalcoxi" se refiere a un
radical alquilo unido al resto de la molécula por azufre; esto
incluye, pero sin estar limitado a ello, los grupos tiometoxi,
tioetoxi y tiopropoxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
grupo cíclico de tres a seis átomos de carbono; los grupos
cicloalquilo preferidos son ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "arilo" se refiere a
hidrocarburos aromáticos como fenilo, naftilo y similares y puede
estar sin sustituir o sustituido seleccionado entre alquilo, como
metilo o etilo, alcoxi, como metoxi o etoxi, halógeno, NO_{2} y
SCH_{3}.
El término "arilalquilo" se definió
anteriormente para alquilo y para arilo. Estos grupos incluyen,
pero sin limitación, PhCH_{2}.
Están incluidas en esta invención las sales no
tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen
sales por adición de ácidos del compuesto de Fórmula I, incluidas
las sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos, como
clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico,
yodhídrico, fosforoso y similares, así como las sales derivadas de
ácidos orgánicos no tóxicos, como ácido acético, ácido propiónico,
ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico,
ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido humérico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico,
ácido salicílico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y
similares.
Las sales por adición de ácidos de los compuestos
básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal en
la manera convencional. La forma de base libre puede ser regenerada
poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base
libre de una manera convencional.
Una realización preferida de esta invención son
los compuestos según la Fórmula (II) en la que Y es oxígeno:
y en la
cual:
X_{1} y X_{2} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, tioalcoxi,
halógeno, hidroxi, nitro y trifluorocarburo;
R_{1} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y CONHR', en donde
R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilalquilo y arilo;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y
cicloalquilo, o R_{2} y R_{3} pueden formar un anillo de 5 a 7
miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R_{4} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno o alquilo inferior; o sus sales no
tóxicas farmacológicamente aceptables.
Otra realización preferida de esta invención son
los compuestos según la Fórmula (III) en la que Y es azufre:
y en la
cual:
X_{1} y X_{2} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, tioalcoxi,
halógeno, hidroxi, nitro y trifluorocarburo;
R_{1} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y CONHR' en donde
R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilalquilo y arilo;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y
cicloalquilo, o R_{2} y R_{3} pueden formar un anillo de 5 a 7
miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R_{4} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno o alquilo inferior; o sus sales no
tóxicas farmacológicamente aceptables;
Otra realización preferida de esta invención
consiste en los compuestos enantiómeramente enriquecidos de Fórmula
(IV):
y en la
cual:
X_{1} y X_{2} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, tioalcoxi,
halógeno, hidroxi, nitro y trifluorocarburo;
R_{1} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y CONHR' en donde
R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilalquilo y arilo;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y
cicloalquilo, o R_{2} y R_{3} pueden formar un anillo de 5 a 7
miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R_{4} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno o alquilo inferior; o sus sales no
tóxicas farmacológicamente aceptables.
Todavía, otra realización preferida de esta
invención consiste en el compuesto enantiómeramente enriquecido de
Fórmula (V):
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y en la
cual:
X_{1} y X_{2} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, tioalcoxi,
halógeno, hidroxi, nitro y trifluorocarburo;
R_{1} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y CONHR' en donde
R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilalquilo y arilo;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y
cicloalquilo, o R_{2} y R_{3} pueden formar un anillo de 5 a 7
miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R_{4} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno o alquilo inferior; o sus sales no
tóxicas farmacológicamente aceptables.
Compuestos enantiómeramente enriquecidos hace
referencia a compuestos en los que una forma enantiómera del
compuesto predomina sobre las demás formas enantiómeras.
Preferentemente, uno de los enantiómeros predomina hasta un alcance
de 90% o mayor, y lo más preferentemente, aproximadamente 98% o
mayor.
La presente invención proporciona compuestos de
Fórmula I adecuados para tratar un sujeto afectado con trastornos
del sistema nervioso central, que incluyen depresión, enfermedad de
Parkinson, un trastorno de la memoria, trastorno cognitivo,
demencia, síndrome hiperactivo, una enfermedad neurodegenerativa, un
trastorno de déficit de atención, esquizofrenia, obesidad,
enfermedad de Alzheimer, ataques de pánico, dolor, abandono del
tabaco, ansiedad, epilepsia, apoplejía y síndrome de
abstinencia.
En general, los compuestos de la presente
invención pueden ser preparados como se ilustra en los Esquemas I a
III. Para fines ilustrativos, se muestra el caso en que X_{1} y
X_{2} son hidrógeno.
En el Esquema I, el tratamiento de
3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(compuesto 1) con un grupo protector de nitrógeno como cloroformiato
de bencilo (CbzCl) produce
N-benciloxicarbonil-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(compuesto 2). Se somete el compuesto 2 a una reacción con
carbonil-diimidazol (CDI) o fosgeno en presencia de
una base de amina seguido de aminolisis con R_{2}R_{3}NH para
producir el carbamato (compuesto 3). La separación del grupo
benciloxicarbonilo, un grupo protector de nitrógeno, se consigue a
través de una hidrogenolisis en presencia de un catalizador
metálico de hidrogenación como paladio-carbono
(Pd-C) para suministrar el producto de carbamato
(compuesto 4). La sal farmacéuticamente aceptable del producto,
como la sal de HCl, puede ser obtenida mediante tratamiento del
producto con HCl. El Esquema I ilustra la preparación de la forma S
del producto. Debe apreciarse que la estereoquímica de los
compuestos 4 y 5 depende de la estereoquímica del compuesto 1 del
material de partida. Si se parte de la forma R del material de
partida, el producto obtenido será de la forma R.
\newpage
Esquema
I
En el Esquema II, el tratamiento de
3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(compuesto 6) con un grupo protector de nitrógeno como dicarbonato
de di-terc-butilo (BOC_{2}O) o
2-(terc-butoxicarboniloximino)-2-fenilacetonitrilo
(BOC-ON) suministra el compuesto protegido con
N-BOC
N-t-butiloxicarbonil-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(compuesto 7). El tratamiento del compuesto 7 con hidruro de sodio,
disulfuro de carbono, yoduro de metilo y seguidamente tratamiento
del intermedio resultante con R_{2}R_{3}NH produce el compuesto
8. El grupo protector en el compuesto 8 es desprotegido por medio de
un ácido acuoso como ácido clorhídrico acuoso para producir el
producto de tiocarbamato 9. La sal se forma mediante tratamiento con
un ácido farmacéuticamente aceptable como HCl para producir el
hidrocloruro del producto de tiocarbamato 10.
Esquema
II
En el Esquema III, el tratamiento de
(S)-3-hidroximetil-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(compuesto 11) con carbonil-diimidazol (DCI),
seguido de la amina R_{2}R_{3}NH produce el compuesto del
producto de carbamato 12. Análogamente, usando un método similar,
el compuesto 14 puede ser convertido en el compuesto de carbamato
15. El tratamiento de
(S)-3-hidroximetil-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(compuesto 11) con hidruro de sodio, disulfuro de carbono y yoduro
de metilo, seguido de tratamiento con una amina, R_{2}R_{3}NH,
produce el producto de tiocarbamato 13. Análogamente, usando un
método similar, el compuesto 14 puede ser convertido en el
compuesto de tiocarbamato 16.
Esquema
III
En la Tabla I se presentan compuestos
representativos de Fórmula I
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Formulación: Los productos (I) de esta
invención pueden ser empleados como el ingrediente activo en una
diversidad de composiciones farmacéuticas mezclados con un
diluyente o vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable.
Los diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen
cualquier sustancia no tóxica que, cuando se mezcle con un producto
de esta invención, la haga más adecuada para una administración por
vía oral, intravenosa o intermuscular. En la utilización de los
compuestos de la presente invención para un uso terapéutico, se
prefiere que sean administrados por vía oral.
Son típicos de los diluyentes o vehículos
previstos los diluyentes y vehículos sólidos, líquidos y
semi-sólidos como parafinas, aceites vegetales,
manitol, sacarosa, glucosa o líquidos esterilizados como agua,
solución salina, glicoles y aceites de un origen de petróleo,
animal, vegetal o sintético como, por ejemplo, aceite de cacahuete,
aceite mineral y aceite de sésamo. Además de ello, la composición
puede ser mejorada incluyendo otros ingredientes útiles como
estabilizantes, aglutinantes, antioxidantes, conservantes,
lubricantes, agentes suspensores, adyuvantes de la viscosidad o
agentes de sabores y similares.
Dosificación: La dosis que va a ser
administrada depende en gran medida del estado que esté siendo
tratado y del peso del hospedante; sin embargo, una dosificación
diaria general puede consistir en aproximadamente 0,1 mg a 500 mg de
ingrediente activo por kilogramo de peso corporal, que puede ser
administrado en una dosis única o en dosis múltiples. Una dosis
diaria preferida total se sitúa en el intervalo de aproximadamente
0,1 mg a 50 mg de ingrediente activo por kilogramo de peso
corporal.
Formas de dosificación unitaria: Las
composicioness de esta invención pueden ser administradas por vía
parenteral u oral en forma de dosificación unitaria oral sólida y
líquida como, por ejemplo, en la forma de comprimidos, cápsulas,
polvos, suspensiones, soluciones, jarabes, preparaciones de
liberación sostenida y formas inyectables de fluidos como
soluciones y suspensiones esterilizadas. La expresión "forma de
dosificación unitaria", como se usa en esta memoria descriptiva,
se refiere a unidades físicamente discretas que son administradas
en dosificaciones unitarias o múltiples, conteniendo cada unidad
una cantidad predeterminada de ingrediente activo en combinación
con el diluyente, portador o vehículo requerido.
Comprimidos sólidos: Los comprimidos duros
se preparan combinando el ingrediente activo, adecuadamente
desmenuzado, con un diluyente como almidón, sacarosa, caolín o
fosfato de calcio y un lubricante. Opcionalmente, las composiciones
pueden contener estabilizantes, anti-oxidantes,
conservantes, agentes suspensores, adyuvantes de la viscosidad,
agentes de sabores y similares. La composición es comprimida en
forma de comprimidos y es añadido un revestimiento protector de
goma laca, cera, azúcar o un material polímero. Si se desea pueden
ser incluidos también colorantes para proporcionar un medio de
códigos de colores para distinguir entre diferentes
dosificaciones.
Comprimidos masticables: Esta forma de
dosificación unitaria es preparada combinando el ingrediente activo
con un vehículo sólido ingerible por vía oral farmacéuticamente
aceptable y una base de goma. Si se desea, las composiciones pueden
contener también sabores, aglutinantes, lubricantes y otros
excipientes.
Cápsula blanda: Las cápsulas de gelatina
blanda son preparadas disolviendo el ingrediente activo en un
aceite farmacéuticamente aceptable como aceite de cacahuete, aceite
de sésamo o aceite de maíz conjuntamente con glicerina y agua.
Cápsula dura: Las cápsulas de gelatina
dura pueden ser preparadas mezclando el ingrediente activo con
lactosa y estearato de magnesio y colocando la mezcla en una
cápsula de gelatina nº 3. Si se desea, puede ser añadido un
adyuvante de flujo como sílice coloidal para mejorar las
propiedades de flujo y puede ser incluido un agente disgregante o
solubilizante para mejorar la disponibilidad del medicamento tras
la inyección.
Líquidos: Los jarabes, elixires y
suspensiones pueden ser preparados en forma de dosificación unitaria
de forma que las composiciones puedan ser administradas por medio
de cucharillas. Los jarabes son preparados disolviendo los
compuestos en una solución de sacarosa acuosa adecuadamente
aromatizada, mientras que los elixires son preparados combinando el
ingrediente activo con vehículos alcohólicos no tóxicos. Las
suspensiones son obtenidas mezclando un polvo seco que contenga el
ingrediente activo en agua con una cantidad menor de un agente
suspensor, un agente de sabor, un edulcorante como azúcar y con
conservante si es necesario.
Parenteral: Las formas de dosificación
unitaria adecuadas para una administración parenteral son preparadas
poniendo en suspensión o disolviendo una cantidad medida del
ingrediente activo en un vehículo líquido no tóxico adecuado para
una inyección como un medio acuoso u oleaginoso y esterilizando la
mezcla resultante. Alternativamente, una cantidad medida del
ingrediente activo puede ser colocada en un vial en forma de una
entidad discreta y el vial y su contenido pueden ser esterilizados
y sellados. Si se desea, puede proporcionarse también un vial
acompañado que coontenga una vehículo apropiad para ser mezclado
con dicho ingrediente activo de forma que el contenido de ambos
viales pueda ser combinado y mezclado para fines de administración
inmediatamente antes del uso.
Tópica: Pueden ser formulados polvos y
otras formas de dosificación unitaria sólidas combinando un
ingrediente activo de esta invención con un vehículo adecuado como
talco, bentonita, ácido silícico, polvo de poliamida, grasas
animales y vegetales, cera, parafinas, almidón, tragacanto,
derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas y óxido de
zinc o sus mezclas.
Por otra parte, pueden ser preparadas
formulaciones líquidas y semi-sólidas en la forma
de suspensiones, soluciones, ungüentos, pastas, cremas y geles o
combinando un ingrediente activo con vehículos como
polietilenglicol, aceites vegetales y minerales, alcoholes como
isopropanoles y similares. Además de los vehículos anteriormente
mencionados, las formulaciones pueden incluir también otros
excipientes como emulsionantes, conservantes, colorantes, perfumes y
similares.
Los compuestos de Fórmula I son útiles en el
tratamiento de una amplia diversidad de estados del sistema
nervioso central.
La respuesta de torsión de la cabeza de ratones
es inniciada mediante una variedad de fármacos miméticos de
5-HT. El ensayo se realizó de una manera similar al
procedimiento descrito por Heal., D.J., Philpot, J., O'Shaughnessy,
K.M. y Davies, C.L.: "The influence of central noradregergic
function of 5-HT-mediated
head-twitch responses in mice: Possible implications
for the actions of antidepressant drugs". Psychopharmacology 89:
414-420, 1986.
La torsión de cabeza consistía en una rotación
característica de la cabeza, cuello y hombros del ratón. El fármaco
del ensayo o vehículo fue proporcionado mediante gavaje oral.
Treinta minutos después, todos los animales fueron previamente
tratados con carbidopa (25 mg/kg i.p.). Quince minutos a
continuación de la administración de carbidopa, los ratones fueron
inyectados con 100 mg/kg de
L-5-hidroxitriptófano
(5-HTP). Seguidamente los animales fueron dejados
durante 30 minutos antes de la medición de la respuesta de torsión
de la cabeza en el período de 2 minutos siguiente. Para el cálculo
del porcentaje (%) de aumento de la respuesta, la diferencia en el
número de torsiones de cabeza con fármaco frente al número de
torsiones de cabeza con vehículo testigo se dividió por las
torsiones de cabezas testigos y se multiplicó por 100.
Ensayo de torsiones de
cabeza
| Ejemplo nº | Dosis (mg/kg, oral) | % Aumento respuesta |
| 3 | 1 | 238 |
| 4 | 15 | 258 |
| 5 | 3 | 144 |
| 8 | 1 | 77 |
| 14 | 8 | 42 |
El ensayo de comportamiento desesperado (nado
forzado), un método de selección farmacológica bien conocido para la
depresión, se realizó análogamente al ensayo descrito por Porsolt,
R.D., Bertin. A. y Jalfre. M: "Behavior despair in mice: A
preliminary screening test for antidepressants". Arch. Int.
Pharmacodyn. Ther. 229: 327-336, 1977.
Los ratones fueron dosificados por vía
intraperitoneal (i.p.) con compuesto del ensayo o bien con vehículo.
Una hora más tarde cada animal fue colocado en un vaso de vidrio de
1500 ml que contenía agua a temperatura ambiente. Los ratones
fueron mantenidos en el agua durante un período de 15 minutos y se
registró la duración de la inmovilidad observada en el período de
ensayo de 15 minutos. Se estimó que un ratón estaba inmóvil si
flotaba sin desplazarse en el agua, haciendo solamente los
movimientos necesarios para mantener su cabeza por encima del agua.
Para el cálculo del porcentaje (%) de reducción en el tiempo de
inmovilidad, la diferencia del tiempo de inmovilidad para el
vehículo testigo frente al fármaco se dividió por el tiempo de
inmovilidad del vehículo testigo y se multiplicó por 100.
Se hizo que ratas nadaran previamente durante 10
minutos el día antes del ensayo en cilindros de vidrio de 4000 ml
que contenían agua a 25ºC. Al día siguiente, las ratas fueron
dosificadas por vía oral (p.o.) con compuesto del ensayo o bien
vehículo. Una hora más tarde, cada animal fue colocado en el
cilindro de vidrio y, a continuación de un ensayo previo de 2
minutos, se registró la inmovilidad durante un período de ensayo de
4 minutos. Para el cálculo del porcentaje (%) de reducción del
tiempo de inmovilidad, la diferencia del tiempo de inmovilidad para
el vehículo testigo frente al del fármaco se dividió por el tiempo
de inmovilidad del vehículo testigo y se multiplicó por 100.
Ensayo de comportamiento
desesperado
| Ejemplo nº | Dosis (mg/kg) | % Reducción |
| 3 | 60 (p.o.) | 83 |
| 18 | 30 (i.p.) | 33 |
| 16 | 30 (i.p.) | 56 |
| 17 | 30 (i.p.) | 46 |
Las actividades MAO-A in
vitro fueron medidas usando membranas mitocondriales de hígado
de rata como la fuente de la enzima, según el método modificado de
S. Otsuka & Y. Kobayashi. "A Radioisotopic Assay for
Monoamine Oxidase Determinations in Human Plasma". Biochem.
Pharmacol. 13: 995-1006 (1964).
Las membranas mitocondriales de hígado de rata
son preincubadas con fármaco o vehículo, y seguidamente se añade
bloqueador selectivo de subtipo (deprenilo 300 nM para bloquear el
tipo B de MAO) durante 60 minutos a 37ºC en KPO_{4} 100 mM (pH
7,2). Seguidamente se añade [C^{14}]-serotonina
(45-60 Ci/mmol) y se incuba durante 10 minutos. La
reacción se detiene mediante la adición de 0,5 ml de ácido cítrico
2 M. El producto radioactivo es extraído en tolueno/acetato de
etilo/flúor y es comparado con los valores testigos por
espectrometría de sonicación con el fin de determinar cualquier
interacción de los compuestos del ensayo con
MAO-A.
Actividad inhibidora de MAO-A
a 10
\muM
| Ejemplo nº | % Inhibición |
| 3 | 97,7 |
| 4 | 63,9 |
Además, los compuestos de la presente invención
tienen un nivel reducido de toxicidad y un elevado nivel de
seguridad, por lo que la presente invención es también altamente
útil desde estos puntos de vista.
Los resultados obtenidos muestran que los
compuestos de Fórmula I pueden ser adecuados para tratar un sujeto
afectado con trastornos del sistema nervioso central, que incluyen
depresión, enfermedad de Parkinson, un trastorno de la memoria,
trastorno cognitivo, demencia, síndrome de hiperatividad, una
enfermedad neurodegenerativa, un trastorno de déficit de atención,
esquizofrenia, obesidad, enfermedad de Alzheimer, ataques de pánico,
dolor, abandono del tabaco, ansiedad, epilepsia, apoplejía o
síntomas de abstinencia.
La presente invención ha sido descrita de una
manera ilustrativa, y debe entenderse que la terminología usada
está en la naturaleza de la descripción, en lugar de ser una
limitación. Son posibles muchas modificaciones y variaciones de la
presente invención considerando las enseñanzas que anteceden. Por
lo tanto, debe entenderse que dentro del alcance de las
reivindicaciones anejas, la invención puede ponerse en práctica de
formas diferentes a las específicamente descritas.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
presente invención; no está previsto que limiten su alcance en modo
alguno.
A una mezcla agitada de
(S)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(10 g) y bicarbonato de sodio (15,5 g) en tetrahidrofurano (50 ml)
se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (9,7 ml) a 5ºC. La
reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y fue
tratada añadiendo acetato de etilo, lavando con salmuera y
concentrando a vacío. El concentrado resultante se purificó por
cromatografía rápida para producir el producto (17,9 g) en forma de
un aceite.
H^{1}-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 2,48 (OH), 2,85 y 3,05 (m, 2H), 3,58 (m, 2H),
4,30-4,85 (m, 3H), 5,22 (s, 2H),
7,05-7,50 (m, 9H).
A
(S)-N-benciloxocarbonil-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(1 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió
carbonil-diimidazol (0,6 g) y se agitó durante 45
minutos. Se añadió hidróxido de amonio (30%, 5 ml) y después de una
noche de agitación, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con agua, HCl 0,5 N, se concentró y se
recristalizó en etanol para producir el producto en forma de un
sólido blanco (0,67 g). Punto de fusión 136,0- 137,9ºC.
H^{1}-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 2,75-3,00
(m, 2H), 3,85 (m, 2), 4,30 (m, 1H), 4,60-4,75 (2H),
5,15 (s, 2H), 6,52 (s, 2H), 7,20-7,40 (m, 9H).
Se hidrogenó
(S)-N-benciloxicarbonil-3-carbamoiloxi-carbonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(7 g) en metanol (150 ml) a 2,76 bares y a 40ºC en presencia de 10%
de paladio-carbono (2,2 g) durante 1 hora. La mezcla
se filtró a través de celite y el filtrado se concentró y se
recristalizó en etanol para producir el producto en forma de un
sólido (2,99 g). Punto de fusión: 152-153ºC.
H^{1}-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 2,38 (s, br, 1H), 2,57 (m,
2H), 2,79 (dd, J=16,2, 3,8, 1H), 3,12 (m, 1H), 4,07 (m, 4H), 6,80
(s, br, 2H), 7,22 (m, 4H).
[\alpha]_{D}^{25} = -81,6 (c=1,0,
MeOH)
El producto se trató con
HCl-isopropanol para producir el hidrocloruro del
producto.
Punto de fusión 203-205ºC.
H^{1} RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 3,10 (m, 2H), 3,74 (m, 1H),
4,33 (s, 4H), 6,73 (s, br, 2H), 7,30 (s, br, 4H), 10,10 (s, br,
2H).
[\alpha]_{D}^{25} = -46,6 (c=1,0,
MeOH)
Partiendo de
(R)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
se preparó el compuesto del título en forma de la sal de
hidrocloruro. Punto de fusión 214-217ºC.
Partiendo de
(RS)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
se preparó el compuesto del título en forma de la sal de
hidrocloruro. Punto de fusión 203,7-204,3ºC.
H^{1} RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 3,01-3,16
(m, 2H), 3,43 (s, 1H), 4,12-4,35 (m, 4H), 6,69 (s,
2H), 7,12-7,36 (m, 4H), 10,04 (s, br, 2H).
A 34 g de éster etílico de ácido
1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolino-carboxílico
disuelto en 180 ml de diclorometano, se añadió a la solución
dicarbonato de di-terc-butilo (37,9
g) por partes. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos
hasta que no se observó ningún desprendimiento gaseoso. La mezcla se
lavó con 200 ml de solución de HCl 0,5 N seguida de 200 ml de
salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a
vacío para proporcionar 49,7 g (92%) del producto en forma de un
sólido amarillo.
H^{1} RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,30
- 7,15 (bs, 4H), 5,10 (m, 1H), 4,80 - 4,45 (m, 2H), 4,20 - 4,00
(2H), 3,25 - 3,10, (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,28 (t, 1H), 1,23 (t,
2H).
A una solución de
(S)-N-butiloxicarbonil-3-etoxicarbonil-1,2,3,4-isoquinolina
(12 g, 39,3 mmol) disuelta en 120 ml de tetrahidrofurano, se añadió
cuidadosamente hidrocloruro de litio-aluminio (4,7
g, 3,0 eq.) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a 30ºC
y se llevó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla de
reacción se vertió en hielo por partes y la solución resultante se
filtró sobre celite seguida de 200 ml de salmuera. La parte volátil
en el filtrado se evaporó a vacío y el residuo se extrajo
(diclorometano, 200 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con
salmuera y se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se
cristalizó en Et_{2}O para suministrar 5,10 g (73,2%) del
producto en forma de un sólido blanco.
H^{1} RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,20-6,96 (m, 4H), 3,90-3,50 (m,
4H), 2,80 (m, 1H), 2,82-2,70 (m, 3H), 2,39 (3H).
Partiendo de
(S)-N-metil-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
se preparó el producto en forma de un sólido blanco.
H^{1} RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 2,30 (s,3H),
2,68-2,95 (m, 3H), 3,43-3,80 (m,
2H), 3,84-4,19 (m, 2H), 6,63-6,82
(m, 2H), 6,94-7,30 (m, 4H).
H^{1} RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 2,64 (s, 3H), 2,70 (m, 2H),
2,82-3,16 (m, 2H), 3,91-4,41 (m,
4H), 6,76 (s, br, 2H), 7,00-7,35 (m, 4H).
A 20 mg (65,5 mmol) de la
N-terc-butiloxicarbonil-3-etoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
disuelta en 150 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadió
hexametildisilazina de potasio (KHMDS, 42,5 ml, 1,3 eq.) a -78ºC
bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante
30 minutos y se añadió MeI (3,0 ml, 3,0 eq.) a -78ºC y se agitó
durante 30 minutos a -78ºC y 3 h a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N (300
ml) a la que siguió salmuera (600 ml). La parte volátil se evaporó
a vacío y seguidamente se extrajo con diclorometano (300 ml x 3).
Después de evaporar el disolvente, el residuo se disolvió en 250 ml
de tetrahidrofurano acuoso (tetrahidrofurano:H_{2}O = 3:1) y se
llevó a reflujo durante una noche en presencia de NaBH_{4} (2,0 g)
solamente para reducir el material de partida sin metilar. La
mezcla se añadió a HCl 1 N (100 ml) y después de evaporar la parte
volátil, se extrajo con diclorometano (200 ml x 2), se lavó con
salmuera (200 ml), se concentró mediante cromatografía de columna
(SiO_{2}, hexano:EtOAc = 10:1) para proporcionar los 18,7 g del
producto (89,4%) en forma de un líquido amarillo.
H^{1} RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,30-6,95 (m, 4H), 4,73-4,54 (m,
1H), 4,42 (d, 1H), 4,32-3,95 (m, 2H), 3,13 (d, 1H),
2,79 (d, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,41 (s, 3H), 1,20 (t,3H).
Se disolvió
N-terc-butiloxicarbonil-3-etoxicarbonil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(10 g) en 100 ml de tetrahidrofurano y se añadió cuidadosamente
hidruro de litio-aluminio (3,42 g) a 0ºC y la mezcla
se agitó durante 30 minutos. Seguidamente, se llevó a reflujo
durante 3 h y la mezcla de reacción se vertió sobre hielo por
partes. La mezcla se acidificó a pH 1 mediante HCl 2 N (2000 ml) y
se filtró sobre Celite 545. La parte volátil en la solución
transparente resultante se evaporó a vacío y tras la adición de 100
ml de salmuera, se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). La capa
orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para proporcionar el producto en forma de un sólido
amarillo (5,98 g).
H^{1} RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,18-6,90 (m, 4H), 3,90 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,75
(d, 1H), 3,13 (d, 1H), 2,80 (bs, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,94 (s,
3H).
Partiendo de
(RS)-3-hidroximetil-3-metil-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
se obtuvo el producto en forma de un sólido blanco.
H^{1} RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,38-7,20 (m, 4H), 6,77 (bs, 2H),
4,64-4,07 (m, 4H), 3,35-3,10 (m,2H),
2,90-2,73(m, 3H), 1,50 (s, 1H), 1,23 (s,
2H).
La mezcla de
3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(13,9 g),
2-(t-butiloxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo,
trietilamina (10,4 ml) en tetrahidrofurano (150 ml) se agitó
durante 3 horas. La mezcla se trató y se cromatografió sobre gel de
sílice para producir el producto en forma de un aceite pegajoso
amarillo (19,6 g).
H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,49
(s, 9H), 1,97-2,13 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,51 (s,
2H), 4,29-4,94 (m, 3H), 7,00-7,27
(m, 4H).
A
N-terc-butiloxicarbonil-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(9 g) disuelta en tetrahidrofurano (200 ml) a 0ºC se añadió hidruro
de sodio (60% en aceite mineral, 1,64 g). Se agitó durante 50
minutos, se añadió disulfuro de carbono (2,5 ml) y se agitó durante
1 hora adicional. Se añadió yoduro de metilo (2,55 ml) y después de
dos horas se añadió hidróxido de amonio (solución al 28%, 10,4 ml).
Después de agitar durante una noche, se añadió salmuera, se extrajo
con cloruro de metileno y el extracto se concentró para producir el
producto en forma de un sólido (5,6 g).
H^{1} RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 1,41 (s, 9H),
2,75-2,98 (m, 1H), 3,00 (m, 1H),
4,10-4,41 (m, 4H), 7,18 (s, 4H), 8,46 (s, 1H), 8,82
(s, 1H).
A
N-terc-butiloxicarbonil-3-tiocarbamoiloximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(5,6 g) en suspensión en metanol (20 ml) se añadieron 10 ml de HCl 6
N en metanol. Después de 6 horas, se añadieron éter (30 ml) e
isopropil-éter (10 ml), se enfrió a 0ºC y seguidamente se filtró
para proporcionar el producto en forma de la sal de hidrocloruro (3
g). P.f. 167,6-168,2ºC.
H^{1} RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 2,85-3,11
(m, 2H), 3,74-3,95 (m, 1H),
4,20-4,38 (M, 1H), 4,45-4,62 (m,
1H), 7,02-7,39 (m, 4H), 8,92 (s, 1H), 9,10 (s,
1H),9,66-10,1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 25 ml de diclorometano que
contenía 1,0 g (5,64 mmol) de la
(RS)-3-hidroximetil-3-metil-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
se combinó con NaH (60% en aceite) a temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante 15 minutos y se añadió MeNCS (495 mg, 1,2
eq.) disuelto en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agitó durante
2 horas y la reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N.
La mezcla se basificó con Na_{2}CO_{3} saturado (20 ml) y se
extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Después de evaporar y
concentrar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía de
columna (SiO_{2}, hexano:EtOAc = 1:1,1). El producto se disolvió
en 30 ml de tetrahidrofurano y se trató con
HCl-metanol (0,5 N). La parte volátil se evaporó a
vacío y el residuo se lavó con Et_{2}O (20 ml x 2) para
proporcionar el producto en forma de una goma pegajosa
amarilla.
H^{1} RMN (200 MHz, 60ºC,
DMSO-d_{6}) \delta: 9,3 (bs, 1H),
7,36-7,12 (m, 4H), 4,75-4,25 (m,
5H), 3,05-2,65 (m, 7H), 2,55 (s, 1H), 1,35 (s,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 50 ml de solución en diclorometano que contenía
(S)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(4,53 g, 27,75 mmol) se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (5,45 g, 25,0 mmol, 0,9
eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas hasta que no
se observó ningún burbujeo gaseoso. La mezcla de reacción se lavó
con HCl 0,5 N (50 ml) seguido de salmuera (50 ml) para separar el
material de partida residual. Después de secar con MgSO_{4} y
filtrar, la mezcla en diclorometano se evaporó para producir
(S)-N-terc-butiloxicarbonil-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina
en bruto. La
N-terc-butiloxicarbonil-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina
en bruto se volvió a disolver en 100 ml de tetrahidrofurano. Se
añadió por partes NaH (60%, 1,22 g) a la solución a 0ºC y después
de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió MeNCS
(2,23 g) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente.
Se añadió salmuera (50 ml) a la mezcla para inactivar la reacción,
y después de evaporar la parte volátil a vacío, se extrajo con
diclorometano (50 ml x 2) y la capa combinada se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó. El material resultante se cromatografió con
una mezcla de hexano-EtOAc (4:1) sobre SiO_{2}
para proporcionar 7,07 g (81,8%) de
(S)-N-terc-butiloxicarbonil-3-(N-metil-tiocarbamoiloximetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
El material se disolvió en THF (10 ml) y se añadieron 10 ml de HCl
concentrado a la solución. Una hora más tarde, se añadieron 5 ml de
HCl concentrado y se agitó 1 h adicional hasta que la reacción
terminó. Durante la evaporación, el producto deseado precipitó en
forma de un sólido blanco. El sólido se filtró y se secó para
proporcionar el producto en forma de la sal de hidrocloruro (4,8
g).
H^{1} RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 10,5-9,7 (m,
2H), 9,30 (s, 1H), 7,23 (s, 4H), 4,90 (m, 2H), 4,38 (s, 2H),
3,15-3,00 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,80 (1H).
Se combinó
(S)-3-(N-metil-tiocarbamoiloximetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(1,0 g, 4.94 mmol) disuelta en 20 ml de diclorometano con PhNCO (1,0
g) y se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se evaporó y el producto en bruto se purificó por
cromatografía de columna (SiO_{2}, hexanos:EtOAc = 3:2) para
proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (1,7 g).
H^{1} RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,78
(s, 1H), 7,58-7,42 (m, 2H),
7,35-6,85 (m, 7H), 6,70 (s, 1H),
4,90-4,50 (m, 4H), 4,20-3,90 (m,
1H), 3,25-2,75 (m, 5H).
Se disolvió
(S)-N-metil-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(2,0 g, 11,3 mmol) en 20 ml de diclorometano y se añadió NaH (60%
en aceite, 452 mg, 1,0 eq.) a 0ºC y se agitó durante 30 minutos
bajo atmósfera de N_{2}. Se disolvió MeNCS (850 mg, 1,03 eq.) en
10 ml de diclorometano y seguidamente se añadió a la mezcla de
reacción y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna
(SiO_{2}, hex:EtOAc = 1:2). El producto purificado se disolvió en
Et_{2}O y se acidificó a pH=1 con HCl 3 N. El disolvente se
evaporó y el sólido blando resultante se lavó con Et_{2}O (50 ml x
3) para proporcionar 2,4 g (74,4%) del producto.
H^{1} RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,17-6,90 (m, 4H), 6,70 (bs, 1H),
4,75-4,45 (m, 2H), 3,86 (d, 1H), 3,63 (d, 2H),
3,10-2,70 (m, 5H), 2,45 (s, 1H).
A una suspensión de éster metílico de
O,O'-dimetil-DOPA (2,5 g, 9,1 mmol)
en 35 ml de diclorometano se añadió formaldehído anhidro en 15 ml
de diclorometano seguido de BF_{3}.Et_{2}O (836 \mul). El
formaldehído anhidro se preparó mediante extracción de 2,5 ml de
formaldehído acuoso con diclorometano (5 ml x 3) y secando
posteriormente sobre Na_{2}SO_{4}. La mezcla de reacción se
llevó a reflujo durante una noche y la mezcla de reacción se vertió
en una solución saturada de Na_{2}CO_{3} (30 ml) y se extrajo
con diclorometano (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en 50 ml de diclorometano y se agitó con 2,68 g de
Boc_{2}O durante una noche. Después de evaporar la parte volátil
a vacío, el residuo se purificó por cromatografía de columna
(SiO_{2}, hexano:EtOAc = 2:1) para proporcionar el producto (2,5
g, 75%).
H^{1} RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,58
(s, 2H), 4,62 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,59 (s, 3H),
3,07 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Se combinó
N-(t-butiloxicarbonil)-3-metoxicarbonil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(1,77 g, 4,8
mmol) disuelto en 48 ml de tetrahidrofurano con hidruro de litio-aluminio (231 mg, 1,25 eq) por partes a 0ºC y la mezcla se agitó durante 75 minutos hasta que la reacción se acabó. La mezcla de reacción se vertió en hielo y la mezcla se filtró sobre celite. La parte volátil en el filtrado se evaporó aa vacío y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (50 ml x 3) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
mmol) disuelto en 48 ml de tetrahidrofurano con hidruro de litio-aluminio (231 mg, 1,25 eq) por partes a 0ºC y la mezcla se agitó durante 75 minutos hasta que la reacción se acabó. La mezcla de reacción se vertió en hielo y la mezcla se filtró sobre celite. La parte volátil en el filtrado se evaporó aa vacío y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (50 ml x 3) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
La capa orgánica combinada se concentró hasta 30
ml y se añadió carbonil-diimidazol (940 mg) a la
mezcla y se agitó durante 10 minutos hasta que se añadió MeNH_{2}
(10 ml). Después de agitar durante una noche, la mezcla se extrajo
con diclorometano (30 ml x 3) después de la adición de 30 ml de
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía de ccolumna (hex:EtOAc = 3:1)
par proporcionar 1,44 g del material. El grupo BOC de este material
se desprotegió mediante tratamiento con HCl metanólico para
proporcionar el hidrocloruro del producto en forma de un sólido
amarillo pálido (0,80 g).
H^{1} RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 9,80-9,45
(m, 2H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (s,
1H), 4,43-4,15 (m, 5H), 3,80 (s, 6H),
2,98-2,82 (m, 2H), 2,62 (d, 3H).
Siguiendo un método similar al del Ejemplo 10, a
partir del material de partida de
N-(t-butiloxicarbonil)-3-metoxicarbonil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
se obtuvo el producto del título en forma de la sal de
hidrocloruro.
H^{1} RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 6,85-6,75
(m, 2H), 4,50-4,05 (m, 3H),
3,95-3,37 (m, 10H), 3,20-2,85 (m,
4H), 2,75-2,65 (m, 1H).
Partiendo del material de partida de
N-metil-3-hidroximetil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
se preparó el compuesto del título en forma de la sal de
hidrocloruro.
H^{1} RMN (200 MHz, D_{2}O) \delta:
6,85-6,73 (m, 2H), 4,85-4,50 (m,
3H), 4,50-4,05 (m, 2H), 3,73 (s, 6H),
3,20-2,75 (m, 7H), 2,60-2,45 (m,
1H).
Claims (41)
1. Un compuesto racémico o enantiómeramente
enriquecido, representado por la fórmula estructural (I):
en la
cual:
X_{1} y X_{2} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, tioalcoxi,
halógeno, hidroxi, nitro y trifluorocarburo;
Y es un miembro seleccionado entre el grupo que
consiste en oxígeno y azufre;
R_{1} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y CONHR' en donde
R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilalquilo y arilo;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y
cicloalquilo, o R_{2} y R_{3} pueden formar un anillo de 5 a 7
miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R_{4} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno o alquilo inferior;
o sus sales no tóxicas farmacológicamente
aceptables,
en los cuales
alquilo es un radical hidrocarbonado lineal o
ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,
alcoxi es un radical alquilo unido al resto de la
molécula por un átomo de oxígeno,
tioalcoxi es un radical alquilo unido al resto de
la molécula por un átomo de azufre,
cicloalquilo es un grupo cíclico de tres a seis
átomos de carbono,
arilo es fenilo o fenilo sustituido con alquilo,
alcoxi, halógeno, NO_{2} o SCH_{3},
aril-alquilo es fenilo o fenilo
sustituido con alquilo, como se definió anteriormente.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{4} son ambos hidrógeno.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1}, R_{4}, X_{1} y X_{2} son todos hidrógeno.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son todos hidrógeno.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{4} es hidrógeno y X_{1} y X_{2} son un miembro
seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo o
halógeno.
6. Una composición farmacéutica para tratar
trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un
ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
7. La composición según la reivindicación 6, en
la que el trastorno del sistema nervioso central que está siendo
tratado es depresión.
8. Un compuesto según la reivindicación 1,
representado por la fórmula estructural (II):
en la
cual:
X_{1} y X_{2} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, tioalcoxi,
halógeno, hidroxi, nitro y trifluorocarburo;
R_{1} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y CONHR', en donde
R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilalquilo y arilo;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y
cicloalquilo, o R_{2} y R_{3} pueden formar un anillo de 5 a 7
miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R_{4} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno o alquilo inferior;
o sus sales no tóxicas farmacológicamente
aceptables.
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que R_{1} y R_{4} son ambos hidrógeno.
10. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que R_{1}, R_{4}, X_{1} y X_{2} son todos hidrógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son todos hidrógeno.
12. Una composición farmacéutica para tratar
trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un
ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la reivindicación 8 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
13. La composición según la reivindicación 12, en
la que el trastorno del sistema nervioso central que está siendo
tratado es depresión.
14. Un compuesto según la reivindicación 1,
representado por la fórmula estructural (III):
en la
cual
X_{1} y X_{2} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, tioalcoxi,
halógeno, hidroxi, nitro y trifluorocarburo;
R_{1} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y CONHR', en donde
R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilalquilo y arilo;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y
cicloalquilo, o R_{2} y R_{3} pueden formar un anillo de 5 a 7
miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos.
15. El compuesto según la reivindicación 14, en
el que R_{1} y R_{4} son ambos hidrógeno.
16. El compuesto según la reivindicación 14, en
el que R_{1}, R_{4}, X_{1} y X_{2} son todos hidrógeno.
17. El compuesto según la reivindicación 14, en
el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son todos hidrógeno.
18. Una composición farmacéutica para tratar
trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un
ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la reivindicación 14 y un vehículo armacéuticamente
aceptable.
19. La composición según la reivindicación 18, en
la que el trastorno del sistema nervioso central que está siendo
tratado es depresión.
20. Un compuesto enantiómeramente enriquecido
según la reivindicación 1, representado por la fórmula estructural
(IV):
en la
cual:
X_{1} y X_{2} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, tioalcoxi,
halógeno, hidroxi, nitro y trifluorocarburo;
R_{1} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y CONHR' en donde
R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilalquilo y arilo;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y
cicloalquilo, o R_{2} y R_{3} pueden formar un anillo de 5 a 7
miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R_{4} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno o alquilo inferior; o sus sales no
tóxicas farmacológicamente aceptables.
21. El compuesto según la reivindicación 20, en
el que R_{1} y R_{4} son ambos hidrógeno.
22. El compuesto según la reivindicación 20, en
el que R_{1}, R_{4}, X_{1} y X_{2} son todos hidrógeno.
23. El compuesto según la reivindicación 20, en
el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son todos hidrógeno.
24. El compuesto según la reivindicación 20, en
el que R_{4} es hidrógeno, X_{1} y X_{2} son un miembro
seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo o
halógeno.
25. Una composición farmacéutica para tratar
trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un
ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la reivindicación 20 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
26. La composición según la reivindicación 25, en
la que el trastorno del sistema nervioso central que está siendo
tratado es depresión.
27.
(S)-3-Carbamoiloximetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
o sus sales no tóxicas farmacológicamente aceptables.
28. Una composición farmacéutica para tratar
trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un
ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la reivindicación 27 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
29. La composición según la reivindicación 28, en
la que el trastorno del sistema nervioso central que está siendo
tratado es depresión.
30. Un compuesto enantiómeramente enriquecido
según la reivindicación 1, representado por la fórmula estructural
(V):
en la
cual:
X_{1} y X_{2} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, tioalcoxi,
halógeno, hidroxi, nitro y trifluorocarburo;
R_{1} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y CONHR' en donde
R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilalquilo y arilo;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes uno de
otro y representan independientemente un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo y
cicloalquilo, o R_{2} y R_{3} pueden formar un anillo de 5 a 7
miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R_{4} es un miembro seleccionado entre el grupo
que consiste en hidrógeno o alquilo inferior;
o sus sales no tóxicas farmacológicamente
aceptables.
31. El compuesto según la reivindicación 30, en
el que R_{1} y R_{4} son ambos hidrógeno.
32. El compuesto según la reivindicación 30, en
el que R_{1}, R_{4}, X_{1} y X_{2} son todos hidrógeno.
33. El compuesto según la reivindicación 30, en
el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son todos hidrógeno.
34. Una composición farmacéutica para tratar
trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un
ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la reivindicación 30 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
35. La composición según la reivindicación 34, en
la que el trastorno del sistema nervioso central que está siendo
tratado es depresión.
36. Un compuesto, seleccionado entre el grupo que
consiste en
(S)-3-carbamoiloximetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
(R)-3-carbamoiloximetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
y
(RS)-3-carbamoiloximetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
37. Un agente para tratar enfermedades en las
que la inhibición de monoamina-oxidasa es eficaz,
que comprende el compuesto según la reivindicación 1 como el
ingrediente activo.
38. Un agente para tratar enfermedades en las que
la inhibición de monoamina-oxidasa es eficaz, que
comprende el compuesto según la reivindicación 8 como el
ingrediente activo.
39. Un agente para tratar enfermedades en las que
la inhibición de monoamina-oxidasa es eficaz, que
comprende el compuesto según la reivindicación 20 como el
ingrediente activo.
40. Un agente para tratar enfermedades en las que
la inhibición de monoamina-oxidasa es eficaz, que
comprende el compuesto según la reivindicación 27 como el
ingrediente activo.
41. Un agente para tratar enfermedades en las que
la inhibición de monoamina-oxidasa es eficaz, que
comprende el compuesto según la reivindicación 30 como el
ingrediente activo.
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