KR100590827B1 - 테트라히드로이소퀴놀린알칸올 유도체 및 이를 함유하는약학적 조성물 - Google Patents

테트라히드로이소퀴놀린알칸올 유도체 및 이를 함유하는약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 I로 표시되는 신규한 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 카바메이트 및 티오카바메이트 유도체 및 그것의 약학적으로 허용가능한 무독성 염에 관한 것이다. 이 화합물은 우울증을 포함하는 중추신경계 질병 치료에 유용하다.
화학식 I
Figure 112005073132353-pct00039
상기 식에서
X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로카본으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
Y는 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴알킬, 및 CONHR'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고, 여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이거나, 또는 R2 및 R3은 이에 결합되는 질소원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 수소 또는 저급알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이다.
테트라히드로이소퀴놀린알칸, 약학, 중추신경계, 포유동물, 우울증

Description

테트라히드로이소퀴놀린알칸올 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물{Tetrahydro isoquinolinealkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing same}
본 발명은 우울상태 및 인지장애를 포함하는 중추신경계 질병을 치료하기 위한 약학적으로 활성인 신종 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
우울증은 기분 또는 정서적 장애의 1차적 특징이다. 미국에서는 10명중 1명이 일생동안 우울증에 시달리고 있다고 추정된다. 유용한 많은 약물 치료법이 있지만, 현 치료는 전체 환자중 70%에서만 효과적이다. 여전히 나머지 30%에 대한 적절한 치료법이 없으며, 따라서 보다 새로운 약물 치료법이 요구되고 있는 실정이다. 이러한 이유로 약학자에게는 신종 항우울제 개발이 주요 과제로 남아 있다.
현재, 히드록시알킬테트라히드로이소퀴놀린 유도된 카바메이트 및 티오카바메이트 화합물이 우수한 독물 프로파일로 우울증을 포함하는 중추신경계 모델에 대해 유의한 활성을 나타낸다는 것이 발견되었다.
본 발명은 다음 화학식 I로 표시되는 신규의 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 카바메이트 및 티오카바메이트 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112001019448821-pct00001
상기식에서, X1, X2, Y, R1, R2, R3 및 R4 는 하기하는 바와 같다. 본 기술분야에서 계속 연구중인 본 발명은 우울증을 포함하는 중추신경계 질병 치료에 유용한 약학적으로 활성인 신종 화합물을 제공한다. 또한 본 발명은 유효량의 상기 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하여 이루어지는 약학적 조성물 및 상기 약학적 조성물을 단위제형으로 중추신경계 질병에 걸린 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는 상기 질병을 앓고 있는 포유동물의 치료방법도 포함한다.
생물학적 분석에서, 화학식 I의 화합물은 우울증 및 모노아민 옥시다제 (MAO) 저해특성을 포함하는 중추신경계 모델에서의 활성을 갖는 것이 나타났다. 따라서 신규한 화합물은 우울증을 포함하는 중추신경계 질병에 걸린 피험체를 치료하는데 유효하다.
본 발명의 생성물은 다음 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 무독성 염이다:
화학식 I
상기식에서,
X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로카본으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
Y는 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴알킬 및 CONHR'로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이거나, 또는 R2 및 R3은 이에 결합되는 질소원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 수소 또는 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 화합물에는 하나 이상의 키랄 중심이 있으며 각 중심은 R 또는 S 구조로 존재한다. 본 발명은 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 뿐만 아니라 그것의 적절한 혼합물을 포함한다.
화학식 I에서의 라디칼은 하기와 같이 정의한다.
용어 "알킬"은 탄소원자수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼을 의미하고, 특히 다르게 언급되지 않는 한 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요드이고, 보다 바람직한 할로겐은 플루오르 및 염소이다.
용어 "알콕시"는 산소가 분자 잔기에 부착된 알킬 라디칼로 언급되며, 여기에는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 기가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 "티오알콕시"는 황이 분자 잔기에 부착된 알킬 라디칼로 언급되며, 여기에는 티오메톡시, 티오에톡시 및 티오프로폭시 기가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 "시클로알킬"은 탄소원자수 3 내지 6의 고리형 기로 언급되며, 바람직한 시클로알킬은 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 등과 같은 방향족 탄화수소로 언급되며, 메틸 또는 에틸과 같은 알킬, 메톡시 또는 에톡시와 같은 알콕시, 할로겐, NO2 및 SCH3로 비치환 또는 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 및 아릴에 대해 상기한 바와 같다. 상기한 기에는 PhCH2가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에는 인스턴트 생성물 I의 약학적으로 허용가능한 무독성 염이 포함 된다. 적당한 염은 화학식 I의 화합물의 산부가염, 즉 무독성 무기산, 예를들면 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등에서 유도된 염 뿐만 아니라, 무독성 유기산, 예를들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 후메르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 살리실산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등에서 유도된 염을 포함한다.
상기 염기성 화합물의 산부가염은 유리 염기형을 충분한 양의 원하는 산에 접촉시켜 종래 방식으로 염을 제조함으로써 얻어진다. 상기 유리 염기형은 염형을 염기에 접촉시키고 유리 염기를 종래 방식으로 분리시켜 재생될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 Y가 산소인 화학식 II에 따른 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 무독성 염이다:
Figure 112001019448821-pct00003
상기식에서,
X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로카본으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R1은 수소, 알킬, 아릴알킬 및 CONHR'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일 원이고, 여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이거나, 또는 R2 및 R3은 이에 결합되는 질소원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 수소 또는 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 Y가 황인 하기 화학식 III에 따른 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 무독성 염이다:
Figure 112001019448821-pct00004
상기식에서, X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로카본으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴알킬 및 CONHR'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고, 여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이거나, 또는 R2 및 R3은 이에 결합되는 질소원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 수소 또는 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 다음 화학식 IV의 거울상 이성질체가 풍부한 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 무독성 염이다:
Figure 112001019448821-pct00005
상기식에서,
X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로카본으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴알킬 및 CONHR'로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이거나, 또는 R2 및 R3은 이에 결합되는 질소원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 수소 또는 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 다음 화학식 V의 거울상이성질체 풍부한 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 무독성 염이다:
Figure 112001019448821-pct00006
상기식에서
X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로카본으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴알킬 및 CONHR'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고, 여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이거나, R2 및 R3은 이에 결합되는 질소원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 수소 또는 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이다.
거울상이성질체가 풍부한 화합물은 화합물의 한 거울상이성질체 형태가 다른 거울상 이성질체 형태보다 우세한 화합물로 언급된다. 바람직하게는, 거울상이성질체중 한가지가 90% 이상, 가장 바람직하게는 약 98% 이상 정도로 우세하다.
본 발명은 중추신경계 질병, 즉, 우울증, 파킨슨병, 기억장애, 인지장애, 치매, 활동항진 증후군, 신경변성 질병, 주의부족 장애, 정신분열병, 비만, 알츠하이머병, 공황 발작, 동통, 금연(smoking cessation), 불안, 간질, 발작 또는 금단 증후군에 걸린 피험체를 치료하는데 적당한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
합성
일반적으로, 본 발명의 화합물은 반응식 I 내지 III에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 예시적 목적으로, X1 및 X2가 수소인 경우를 나타낸다.
반응식 I에서, 3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(화합물 1)을 벤질 클로로포르메이트 (CbzCl)와 같은 질소 보호기로 처리하여 N-벤질옥시카르보닐-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(화합물 2)을 얻는다. 화합물 2를 아민 염기의 존재하에서 카르보닐 디이미다졸 (CDI) 또는 포스겐과 반응시키고 그 다음에 R2R3NH로 가아민 분해반응시켜 카바메이트(화합물 3)를 얻는다. 벤질옥시카르보닐기 및 질소보호기의 제거는 팔라듐-탄소(Pd-C)와 같은 수소화 금속촉매의 존재하에서 수소화분해반응을 통해 이루어져 카바메이트 생성물(화합물 4)을 얻는다. HCl 염과 같은 생성물의 약학적으로 허용가능한 염은 생성물을 HCl로 처리하여 얻을 수 있다. 반응식 I은 S형 생성물 제조를 나타낸다. 화합물 4 및 화합물 5의 입체화학은 출발 물질인 화합물 1의 입체화학에 의존한다는 것에 주목한다. R형의 출발물질로 시작하면 R형 생성물을 얻는다.
Figure 112001019448821-pct00007
반응식 II에서, 3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(화합물 6)을 디-tert-부틸 디카보네이트 또는 (BOC2O) 또는 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴 (BOC-ON)과 같은 질소 보호기로 처리하여 N-BOC 보호된 화합물 N-t-부틸옥시카르보닐-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(화합물 7)을 얻는다.
화합물 7을 수소화나트륨, 이황화탄소, 요오드화메틸로 처리하고 얻어진 중간체를 아민 R2R3NH로 처리하여 화합물 8을 얻는다. 화합물 8에서의 보호기를 수성 염산과 같은 수성 산으로 탈보호하여 티오카바메이트 생성물 9를 얻는다. 염은 HCl과 같은 약학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 형성되므로 티오카바메이트 생성물 10의 염산염을 얻는다.
Figure 112001019448821-pct00008
반응식 III에서, (S)-3-히드록시메틸-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(화합물 11)을 카르보닐 디이미다졸 (CDI) 다음에 아민 R2R3NH로 처리하여 카바메이트 생성물 화합물 12을 얻는다. 또한, 유사한 방법으로 화합물 14을 카바메이트 화합물 15로 전환시킬 수 있다. (S)-3-히드록시메틸-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(화합물 11)을 수소화나트륨, 이황화탄소 및 요오드화메틸로 처리하고 그 다음에 아민 R2R3NH로 처리하여 티오카바메이트 생성물 13을 얻는다. 또한 유사한 방법으로 화합물 14는 티오카바메이트 화합물 16으로 전환될 수 있다.
Figure 112001019448821-pct00009
Figure 112001019448821-pct00010
화학식 I의 대표적인 화합물을 표 1에 나타낸다.
화합물 예
Figure 112001019448821-pct00041
형태 X1,X2 Y R1 R2 R3 R4
S 6-Cl O Me H H H
S H O Et H H H
S H O CH2Ph H H H
S 7-NO2 O H H H H
RS 7,8-(Cl)2 O H H H H
S 6,7-(OMe)2 O H H H H
S 6-F O H H H H
S 6-OMe O H H H H
R 6-Cl O Me H H H
RS 6-Cl O Me H H H
S H O Et Me Me H
S H O Et Me Me Me
S 6-Cl S Me H H H
S H S Et H H H
S H S CH2Ph H H H
S 7-NO2 S H H H H
RS 7,8-(Cl)2 S H H H H
R 6-Cl S Me Me H H
RS 6-Cl S Me Me H Me
조제
조제: 본 발명의 생성물 (I)은 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 희석제 또는 담체와 혼합하여 다양한 약학적 조성물 중의 유효성분으로서 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 본 발명의 생성물과 혼합할 때 경구, 정맥내 또는 근육간 투여에 보다 적당한 모든 무독성 물질을 포함한다. 본 발명 화합물을 치료용으로 사용할 때 경구 투여하는 것이 바람직하다.
전형적으로 의도된 희석제 또는 담체는 고체, 액체 및 반고체 희석제 및 담체, 예를들면, 파라핀, 식물유, 만니톨, 수크로스, 글루코스 또는 물, 식염수, 글리콜과 같은 살균액, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를들면, 땅콩기름, 광물유 및 참깨유를 포함한다. 더욱이, 상기 조성물은 다른 유용한 성분들, 예를들면, 안정화제, 결합제, 항산화제, 방부제, 윤활제, 현탁제, 점성 조제 또는 방향제 등을 포함하여 더 증강될 수 있다.
투여량: 투여되는 양은 대부분 치료될 상태 및 피험체 중량에 의존하나 일반적인 1일 투여량은 체중 kg당 유효성분 0.1 mg 내지 500 mg으로 이루어질 수 있으며 이는 1회 또는 수회로 투여될 수 있다. 전체 바람직한 1일 투여량은 체중 kg당 유효성분 약 0.1 mg 내지 50 mg의 범위에 있다.
단위제형: 본 발명의 조성물은 고체 및 액체 경구용 단위제형, 예를들면, 정제, 캡슐, 분말, 현탁액, 용액, 시럽, 서방형 제제 및 살균용액 및 현탁액과 같은 주사가능한 액형으로 비경구 또는 경구 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "단위제형"은 1회 또는 수회 투여되는 물리적으로 분리된 단위로 언급되며, 각 단위는 필요한 희석제, 담체 또는 부형제와 조합하는 소정량의 유효성분을 함유한다.
고체 정제: 경질의 정제는 적당히 분쇄된 유효성분을 전분, 수크로스, 카올린 또는 인산칼슘과 같은 희석제 및 윤활제와 조합하여 제조된다. 임의로, 조성물은 안정화제, 항산화제, 방부제, 현탁제, 점성조제, 방향제 등을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 정제로 가압되며 셀락, 왁스, 당 또는 고분자물질의 보호성 코팅물이 첨가된다. 원한다면, 색소를 더 포함하여 상이한 투여량을 구분하기 위한 색-코드 수단을 제공한다.
저작정: 이 단위제형은 유효성분과 약학적으로 허용가능한 경구적으로 섭취가능한 고체 담체 및 검베이스를 조합하여 제조된다. 원한다면, 조성물은 방향제, 결합제, 윤활제 및 다른 부형제를 더 함유할 수 있다.
연질 캡슐: 연질의 젤라틴 캡슐은 유효성분을 땅콩기름, 참깨유 또는 옥수수유와 같은 약학적으로 허용가능한 오일에 글리세린 및 물과 함께 용해하여 제조된다.
경질 캡슐: 경질의 젤라틴 캡슐은 유효성분과 락토스 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 혼합물을 3호 젤라틴 캡슐에 넣어 제조된다. 원한다면, 콜로이드성 실리카와 같은 활택제를 첨가하여 흐름성을 개선할 수 있고 붕해제 또는 용해제를 포함시켜 주사시 의약의 이용도를 개선할 수도 있다.
액체: 시럽, 엘릭시르 및 현탁액은 단위제형으로 제조될 수 있어 조성물은 찻숟가락 하나 가득한 양으로 투여될 수 있다. 시럽은 화합물을 적당히 향기가 나는 수크로스 수용액에 용해시켜 제조되고, 반면에 엘릭시르는 유효성분을 무독성 알콜계 부형제와 조합하여 제조된다. 현탁액은 물중의 유효성분 함유 건조 분말과 소량의 현탁제, 방향제, 당과 같은 감미료 및 필요에 따라 방부제를 혼합하여 얻어진다.
비경구: 비경구 투여에 적당한 단위제형은 측정량의 유효성분을 수성 또는 유성 매질과 같은 주사에 적당한 무독성 액체 부형제에 현탁하거나 용해하고 얻어진 혼합물을 살균하여 제조된다. 대안으로, 측정량의 유효성분을 별도의 양으로 바이알에 넣고 바이알 및 그 내용물을 살균하고 밀봉할 수 있다. 원한다면, 상기 유효성분과 혼합하기 위해 적당한 부형제를 함유하는 별도의 바이알을 제공하여 두 바이알의 내용물을 사용 직전에 투여 목적으로 합하고 혼합할 수 있다.
국소용: 분말 및 다른 고체 단위제형은 본 발명의 유효성분을, 활석, 벤토나이트, 실릭산, 폴리아미드 분말, 동물 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘 및 산화아연 또는 그 혼합물과 같은 적당한 담체와 조합하여 조제될 수 있다.
한편, 액체 및 반고체 조제물은 유효성분과 폴리에틸렌글리콜, 식물유 및 광물유, 이소프로판올과 같은 알콜류 등과 같은 담체를 조합하여 현탁액, 용액, 연고, 페이스트, 크림 및 겔 형으로 제조될 수 있다. 상기 담체 외에 상기 조제물은 유화제, 방부제, 착색제, 향료 등과 같은 다른 부형제를 더 포함할 수 있다.
생물학적 분석방법
화학식 I의 화합물은 다양한 중추신경계 상태를 치료하는데 가치가 있다.
마우스의 헤드-트위치(head-twitch) 반응은 다양한 5-HT의 모방약(mimetic drug)으로 개시한다. 시험은 Heal, D.J., Philpot, J. O'Shaughnessy, K.M and Davies, C.L.: The influence of central noradrenergic function of 5-HT-mediated head-twitch responses in mice: Possible implications for the actions of antidepressant drugs. Psychopharmachology 89: 414-420, 1986에 기재된 과정과 유사한 방식으로 시행하였다.
헤드-트위치는 마우스의 머리, 목 및 어깨의 독특한 회전으로 이루어졌다. 시험 약 또는 부형제는 경구 위관 영양으로 주어졌다. 30분 후 모든 동물을 카르비도파 (25 mg/kg ip)로 전처리하였다. 카르비도파를 투여한 지 15분이 지난 후, 마우스에 L-5-히드록시트립토판 (5-HTP) 100 mg/kg ip를 주사하였다. 다음에 동물을 30분동안 방치하고 나서 다음 2분 주기로 헤드-트위치 반응을 측정하였다. 반응 증가율 (%)을 계산하기 위해, 대조군 부형제의 헤드 트위치수에 대한 약물의 헤드 트위치수 차를 대조군 헤드 트위치로 나누고 100을 곱하였다.
헤드-트위치 시험
실시예 번호 투여량 (mg/kg, 경구) 반응증가율 %
3 1 238
4 15 258
5 3 144
8 1 77
14 8 42
우울증에 대한 공지된 약물학적 스크리닝 방법인 행동 절망 (강제 유영) (Behavior Despair (Forced Swimming)) 시험은 Porsolt, R.D., Bertin, A. and Jalfre, M.: Behavior despair in mice: A preliminary screening test for antidepressants. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 229: 327-336, 1977에 기재된 시 험과 유사하게 시험하였다.
마우스에 시험 화합물이나 부형제를 복막내(ip) 투여하였다. 1시간 후 각 동물을 실온에서 물이 담겨진 1500 mL 유리 비커에 넣었다. 마우스를 15분동안 물에 넣어두고 15분 시험시간내에 관찰된 부동경과를 기록하였다. 마우스 머리가 수면위로 나와 있는데 필요한 움직임만 있게 하면서 물에 움직임없이 떠 있으면 마우스가 부동상태라고 판단하였다. 부동시간의 감소율 (%) 계산을 위해, 약물의 부동시간에 대한 대조군 부형제의 부동시간 차를 대조군 부형제의 부동시간으로 나누고 100을 곱하였다.
시험 전날, 래트를 25 ℃ 물이 담겨진 4000 mL 유리 실린더에 10분동안 미리 유영시켰다. 시험 당일날, 래트에 시험 화합물 또는 부형제를 경구투여하였다(po). 1시간후 각 동물을 유리 실린더에 넣고 2분 예비시험을 시행하고 부동성을 4분 시험시간동안 기록하였다. 부동시간의 감소율 (%)을 계산하기 위해, 약물의 부동시간에 대한 대조군 부형제의 부동시간 차를 대조군 부형제의 부동시간으로 나누고 100을 곱하였다.
행동 절망 시험
실시예 번호 투여량 (mg/kg) 감소율 %
3 60 (po) 83
18 30 (ip) 33
16 30 (ip) 56
17 30 (ip) 46
시험관내에서 MAO-A 활성을 S.Otsuka & Y.Kobayashi. A Radioisotopic Assay for Monoamine Oxidase Determinations in Human Plasma. Biochem. Pharmachol. 13:995-1006 (1964)의 변형된 방법에 따라 효소원으로서 래트 간의 미토콘드리아 막을 사용하여 측정하였다.
래트 간의 미토콘드리아 막을 약물 또는 부형제 및 아형 선택형 차단제 (MAO의 B형 차단을 위한 300 nM 데프레닐)로 100 mM KPO4 (pH 7.2), 37 ℃에서 60분간 예비배양한다. [14C] 세로토닌 (45-60 Ci/mmol)을 가하고 10분간 배양한다. 반응을 2 M 시트르산 0.5 ml을 첨가하여 중지시킨다. 방사성 생성물을 톨루엔/에틸아세테이트 플루오르로 추출하고 신틸레이션 분광광도법에 의해 대조군 값과 비교하여 시험화합물과 MAO-A의 상호작용을 확인한다.
10 μM에서의 MAO-A 저해활성
실시예 번호 저해율 %
3 97.7
4 63.9
또한, 본 발명의 화합물은 감소된 독성 수준 및 높은 안전 수준을 가지므로 본 발명은 이러한 관점에서 매우 가치가 있다.
얻어진 결과는 화학식 I의 화합물이 중추신경계 질병, 예를들면 우울증, 파킨슨병, 기억장애, 인지장애, 치매, 활동항진 증후군, 신경변성병, 주의부족 장애, 정신분열병, 비만, 알츠하이머병, 공황발작, 동통, 금연, 불안, 간질, 발작 또는 금단 증후군에 걸린 피험체 치료에 적당하다는 것을 나타낸다.
본 발명은 예시적 방식으로 기재되고 사용된 용어는 제한되기 보다 설명을 목적으로 의도된다는 것을 이해한다. 본 발명의 많은 변형 및 변이가 상기 교시면 에서 가능하다. 따라서, 첨부된 청구범위내에서 본 발명은 구체적으로 기재된 바와 다르게 시행될 수 있다는 것을 이해한다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하며 어떤 식으로든 그 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1
Figure 112001019448821-pct00012
(S)-N-벤질옥시카르보닐-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
테트라히드로푸란(50 mL) 중의 (S)-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(10 g) 및 중탄산나트륨(15.5 g)의 교반된 혼합물에 벤질 클로로포르메이트(9.7 mL)를 5 ℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 에틸아세테이트를 가하고 염수로 세척하고 진공하에서 농축하였다. 얻어진 농축물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 생성물(17.9 g)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:2.48 (OH), 2.85 & 3.05 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.30-4.85 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.05-7.50 (m, 9H).
실시예 2
Figure 112001019448821-pct00013
(S)-N-벤질옥시카르보닐-3-카르바모일옥시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
테트라히드로푸란(5 mL) 중의 (S)-N-벤질옥시카르보닐-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1 g)에 카르보닐 디이미다졸(0.6 g)을 가하고 45분간 교반하였다. 수산화암모늄(30 %, 5 mL)을 가하고 하룻밤 교반한 후에 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 0.5 N HCl로 세척하고 농축하고 에탄올로부터 재결정하여 백색 고체로서 생성물(0.67 g)을 얻었다. 융점 136.0-137.9 ℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:2.75-3.00 (m, 2H), 3.85 (m, 2), 4.30 (m, 1H), 4.60-4.75 (2H), 5.15 (s, 2H), 6.52 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 9H).
실시예 3
Figure 112001019448821-pct00014
(S)-3-카르바모일옥시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
메탄올(150 mL)중의 (S)-N-벤질옥시카르보닐-3-카르바모일옥시카르보닐- 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(7 g)을 10 % 팔라듐-탄소(2.2 g)의 존재하에서 40 ℃, 40 psi에서 1 시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 여액을 농축하고 에탄올로부터 재결정하여 고체로서 생성물(2.99 g)을 얻었다. 융점 152-153 ℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:2.38 (s, br, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.79 (dd, J=16.2, 3.8, 1H), 3.12 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 6.80 (s, br, 2H), 7.22 (m, 4H).
[α]D 25 = -81.6 (c=1.0, MeOH)
생성물을 HCl-이소프로판올로 처리하여 생성물 염산염을 얻었다.
융점 203-205 ℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.10 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.33 (s, 4H), 6.73 (s, br, 2H), 7.30 (s, br, 4H), 10.10 (s, br, 2H).
[α]D 25 = -46.6 (c=1.0, MeOH)
실시예 4
Figure 112001019448821-pct00015
(R)-3-카르바모일옥시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
(R)-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 출발하여 표제 화합물을 염산염으로서 얻었다. 융점 214-217 ℃.
실시예 5
Figure 112001019448821-pct00016
(RS)-3-카르바모일옥시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
(RS)-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로 출발하여 표제 화합물을 염산염으로서 얻었다. 융점 203.7-204.3 ℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.01-3.16 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 4.12-4.35 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 7.12-7.36 (m, 4H), 10.04 (s, br, 2H).
실시예 6
Figure 112001019448821-pct00017
(RS)-N-tert-부틸옥시카르보닐-3-에톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
디클로로메탄 180 mL에 용해된 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 및 에틸에스테르 34 g에 디-tert-부틸 디카보네이트(37.9 g)를 여러번으로 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 가스방출이 관찰되지 않을 때까지 30분간 교반하였다. 혼합물을 0.5 N HCl 용액 200 mL 다음에 염수 200 mL로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하여 진공하에서 증발시켜 황색 고체로서 생성물 49.7 g (92 %) 을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.15 (bs, 4H), 5.10 (m, 1H), 4.80-4.45 (m, 2H), 4.20-4.00 (2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.28 (t, 1H), 1.23 (t, 2H).
실시예 7
Figure 112001019448821-pct00018
(S)-N-메틸-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
테트라히드로푸란 120 mL에 용해된 (S)-N-부틸옥시카르보닐-3-에톡시카르보닐-1,2,3,4-이소퀴놀린 (12 g, 39.3 mmol) 용액에 수소화알루미늄리튬 (4.7 g, 3.0 eq)을 0 ℃에서 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분간 교반하고 1시간동안 환류하였다. 냉각후에, 반응 혼합물을 조금씩 얼음에 붓고 얻어진 용액을 셀리트 다음에 염수 200 mL로 여과하였다. 여액중의 휘발분을 진공하에서 증발시키고 잔사를 추출하였다(디클로로메탄, 200 mL×3). 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 Et2O에서 결정화하여 백색 고체로서 생성물 5.10 g (73.2 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.20-6.96 (m, 4H), 3.90-3.50 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 3H), 2.39 (3H).
실시예 8
Figure 112001019448821-pct00019
(S)-3-카르바모일옥시메틸-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
(S)-N-메틸-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로 출발하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.30 (s, 3H), 2.68-2.95 (m, 3H), 3.43-3.80 (m, 2H), 3.84-4.19 (m, 2H), 6.63-6.82 (m, 2H), 6.94-7.30 (m, 4H).
생성물 염산염
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.64 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.82-3.16 (m, 2H), 3.91-4.41 (m, 4H), 6.76 (s, br, 2H), 7.00-7.35 (m, 4H).
실시예 9
Figure 112001019448821-pct00020
N-tert-부틸옥시카르보닐-3-에톡시카르보닐-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
무수 테트라히드로푸란 150 mL에 용해된 N-tert-부틸옥시카르보닐-3-에톡시 카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 20 g (65.5 mmol)에 칼륨 헥사메틸디실라진 (KHMDS, 42.5 mL, 1.3 eq)을 N2 분위기하에서 -78 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 MeI (3.0 mL, 3.0 eq)를 -78 ℃에서 가하고, -78 ℃에서 30 분간, 실온에서 3시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 1N HCl (300 mL)에 붓고 그 다음에 염수 (600 mL)에 부었다. 휘발분을 진공하에서 증발시키고 디클로로메탄 (300 mL×3)으로 추출하였다. 용매의 증발후에 잔사를 수성 테트라히드로푸란 (테트라히드로푸란:H2O=3:1) 250 mL에 용해하고 NaBH4 (2.0 g)의 존재하에서 하룻밤 환류하여 비메틸화된 출발물질만을 환원하였다. 혼합물을 1N HCl (100 mL)에 가하고 휘발분의 증발후에 디클로로메탄 (200 mL×2)으로 추출하고 염수 (200 mL)로 세척하고 농축한 후 컬럼-크로마토그래피(SiO2, 헥산:EtOAc=10:1)로 정제하여 황색 액체로서 생성물 (89.4 %) 18.7 g을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.30-6.95 (m, 4H), 4.73-4.54 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.32-3.95 (m, 2H), 3.13 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).
실시예 10
Figure 112001019448821-pct00021
(RS)-3-히드록시메틸-3-메틸-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
N-tert-부틸옥시카르보닐-3-에톡시카르보닐-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (10 g)을 테트라히드로푸란 100 mL에 용해하고 수소화알루미늄리튬 (3.42 g)을 0 ℃에서 조심스럽게 가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 다음에, 3시간동안 환류하고 반응 혼합물을 조금씩 얼음에 부었다. 혼합물을 2 N HCl (2000 mL)로 pH 1로 산성화하고 셀리트 545상에서 여과하였다. 얻어진 맑은 용액중의 휘발분을 진공하에서 증발시키고 염수 100 mL를 가한 후에, 디클로로메탄 (100 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 황색 고체로서 생성물 (5.98 g)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.18-6.90 (m, 4H), 3.90 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.80 (bs, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
실시예 11
Figure 112001019448821-pct00022
(RS)-3-카르바모일옥시메틸-3-메틸-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
(RS)-3-히드록시메틸-3-메틸-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로 출발하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7.38-7.20 (m, 4H), 6.77 (bs, 2H), 4.64- 4.07 (m, 4H), 3.35-3.10 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 3H), 1.50 (s, 1H), 1.23 (s, 2H).
실시예 12
Figure 112001019448821-pct00023
N-tert-부틸옥시카르보닐-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
테트라히드로푸란 (150 mL)중의 3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (13.9 g), 2-(t-부틸옥시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴, 트리에틸아민 (10.4 mL)의 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔상에서 크로파토그래피하여 황색 점성오일로서 생성물 (19.6 g)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.97-2.13 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 4.29-4.94 (m, 3H), 7.00-7.27 (m, 4H).
실시예 13
Figure 112001019448821-pct00024
N-tert-부틸옥시카르보닐-3-티오카르바모일옥시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해된 N-tert-부틸옥시카르보닐-3-히드록시메 틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (9 g)에 수소화나트륨 (광물유중 60 %, 1.64 g)을 0 ℃에서 가하였다. 50 분간 교반하고 이황화탄소 (2.5 mL)를 가하고 1시간 더 교반하였다. 요오드화메틸 (2.55 mL)을 가하고 2시간 후에 수산화암모늄 (28 % 용액, 10.4 mL)을 가하였다. 하룻밤 교반한 후에, 염수를 가하고 염화메틸렌으로 추출하고 추출물을 농축하여 고체로서 생성물 (5.6 g)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.75-2.98 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 4.10-4.41 (m, 4H), 7.18 (s, 4H), 8.46 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
실시예 14
Figure 112001019448821-pct00025
3-티오카르바모일옥시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
메탄올 (20 mL)에 현탁된 N-tert-부틸옥시카르보닐-3-티오카르바모일옥시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (5.6 g)에 메탄올중의 6 N HCl 10 mL을 가하였다. 6시간후에, 에테르 (30 mL) 및 이소프로필에테르 (10 mL)를 가하고 0 ℃로 냉각하고 여과하여 염산염으로서 생성물 (3 g)을 얻었다. 융점 167.6-168.2 ℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.85-3.11 (m, 2H), 3.74-3.95 (m, 1H), 4.20-4.38 (m, 1H), 4.45-4.62 (m, 1H), 7.02-7.39 (m, 4H), 8.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.66-10.1 (s, 1H).
실시예 15
Figure 112001019448821-pct00026
(RS)-N-메틸-3-메틸-3-(N-메틸티오카르바모일옥시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
(RS)-3-히드록시메틸-3-메틸-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.0 g (5.64 mmol) 함유 디클로로메탄 용액 25 mL에 실온에서 NaH(오일중 60%)를 가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고 디클로로메탄 10 mL에 용해된 MeNCS (495 mg, 1.2 eq)를 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고 반응물을 1N HCl을 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 (20mL)로 염기화하고 디클로로메탄 (50mL×2)으로 추출하였다. 진공하에서 증발시키고 농축한 후에, 잔사를 컬럼-크로마토그래피(SiO2, 헥산:EtOAc=1:1.1)로 정제하였다. 생성물을 테트라히드로푸란 30 mL에 용해하고 HCl 메탄올(0.5N)로 처리하였다. 휘발분을 진공하에서 증발시키고 잔사를 Et2O (20mL×2)로 세척하여 황색의 점성있는 검으로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, 60 ℃, DMSO-d6) δ: 9.3 (bs, 1H), 7.36-7.12 (m, 4H), 4.75-4.25 (m, 5H), 3.05-2.65 (m, 7H), 2.55 (s, 1H), 1.35 (s, 2H).
실시예 16
Figure 112001019448821-pct00027
(S)-3-(N-메틸티오카르바모일옥시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
(S)-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (4.53g, 27.75mmol) 함유 디클로로메탄 용액 50 mL에 디-tert-부틸 디카보네이트 (5.45g, 25.0mmol, 0.9eq)를 가하고 반응혼합물을 가스 기포화가 관찰되지 않을 때까지 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl (50mL) 다음에 염수(50mL)로 세척하여 잔류한 출발물질을 제거하였다. MgSO4로 건조하고 여과한 후에, 디클로로메탄 혼합물을 증발하여 미정제 (S)-N-tert-부틸옥시카르보닐-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 얻었다. 미정제 N-tert-부틸옥시카르보닐-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 테트라히드로푸란 100mL에 재용해하였다. NaH(60%, 1.22g)를 0 ℃에서 용액에 여러번으로 나누어 가하고 실온에서 30분간 교반한 후에, MeNCS (2.23g)를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 염수(50mL)를 혼합물에 가하여 반응물을 퀀칭하고 휘발분을 진공하에서 증발한 후에 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하고 합한 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 얻어진 물질을 헥산-EtOAc(4:1) 혼합물로 SiO2상에서 크로마토그래피하여 (S)-N-tert-부틸옥시카르보닐-3-(N-메틸-티오카르바모일옥시메틸)-1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린 7.07g (81.8%)을 얻었다. 이 물질을 THF (30mL)에 용해하고 농축 HCl 10mL을 용액에 가하였다. 1시간후에, 농축 HCl 5mL을 가하고 반응이 종결될 때까지 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물 30mL로 희석하고 휘발분을 증발시켰다. 증발동안에 원하는 생성물은 백색 고체로서 침전되었다. 고체를 여과하고 건조하여 염산염으로서 생성물 (4.8g)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 10.5-9.7 (m, 2H), 9.30 (s, 1H), 7.23 (s, 4H), 4.90 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.80 (1H).
실시예 17
Figure 112001019448821-pct00028
(S)-3-(N-메틸-티오카르바모일옥시메틸)-N-(아닐리노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
디클로로메탄 20mL에 용해된 (S)-3-(N-메틸티오카르바모일옥시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (1.0g, 4.94mmol)을 PhNCO (1.0g)와 합하고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산:EtOAc=3:2)로 정제하여 백색 고체로서 생성물 (1.7g)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (s, 1H), 7.58-7.42 (m, 2H), 7.35-6.85 (m, 7H), 6.70 (s, 1H), 4.90-4.50 (m, 4H), 4.20-3.90 (m, 1H), 3.25-2.75 (m, 5H).
실시예 18
Figure 112001019448821-pct00029
(S)-3-(N-메틸티오카르바모일옥시메틸)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
(S)-N-메틸-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (2.0g, 11.3mmol)을 디클로로메탄 20mL에 용해하고 NaH (오일중 60%, 452mg, 1.0eq)를 0℃에서 가하고 N2 분위기하에서 30분간 교반하였다. 디클로로메탄 10mL에 용해된 MeNCS (850 mg, 1.03eq)를 반응 혼합물에 가하고 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산:EtOAc=1:2)로 정제하였다. 정제한 생성물을 Et2O에 용해하고 3N HCl로 pH=1로 산성화하였다. 용매를 증발시키고 얻어진 백색 고체를 Et2O (50mL×3)로 세척하여 생성물 2.4g (74.4%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.17-6.90 (m, 4H), 6.70 (bs, 1H), 4.75-4.45 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.10-2.70 (m, 5H), 2.45 (s, 1H).
실시예 19
Figure 112001019448821-pct00030
N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
디클로로메탄 35mL중의 O,O'-디메틸-DOPA 메틸 에스테르(2.5g, 9.1mmol) 현탁액에 디클로로메탄 15mL중의 무수 포름알데히드 다음에 BF3.Et2O (836μL)를 가하였다. 무수 포름알데히드는, 수성 포름알데히드 2.5 mL를 디클로로메탄(5mL×3)으로 추출하고 나서 Na2SO4상에서 건조하여 제조하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류하고 반응 혼합물을 Na2CO3 포화용액(30 mL)에 붓고 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 50 mL에 용해하고 Boc2O 2.68 g으로 하룻밤 교반하였다. 휘발분을 진공하에서 증발시킨 후에, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산:EtOAc=2:1)로 정제하여 생성물 (2.5 g, 75 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, 60 ℃, CDCl3) δ: 6.58 (s, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 20
Figure 112001019448821-pct00031
N-메틸-3-(N-메틸카르바모일옥시메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
테트라히드로푸란 48 mL에 용해된 N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (1.77 g, 4.8 mmol)을 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (231 mg, 1.25 eq)과 합하고 혼합물을 반응이 종결될 때까지 75분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 혼합물을 셀리트상에서 여과하였다. 여액중의 휘발분을 진공하에서 증발시키고 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하고 Na2SO4상에서 건조하였다.
합한 유기층을 30 mL로 농축하고 카르보닐 디이미다졸 (940 mg)을 혼합물에 가하고 10분간 교반하고 나서 MeNH2 (10 mL)을 가하였다. 하룻밤 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL×3)으로 추출하고 염수 30 mL을 가한 후에 Na2SO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (hex:EtOAc=3:1)로 정제하여 물질 1.44 g을 얻었다. 이 물질중의 BOC 기를 메탄올성 HCl 처리로 탈보호하여 담황색 고체로서 생성물 염산염 (0.80 g)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80-9.45 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.43-4.15 (m, 5H), 3.80 (s, 6H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.62 (d, 3H).
실시예 21
Figure 112001019448821-pct00032
N-메틸-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 출발물질로부터 실시예 10의 방법과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물을 염산염으로서 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 6.85-6.75 (m, 2H), 4.50-4.05 (m, 3H), 3.95-3.37 (m, 10H), 3.20-2.85 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 1H).
실시예 22
Figure 112001019448821-pct00033
N-메틸-3-(N-메틸티오카르바모일옥시메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
N-메틸-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린에서 출발하여 표제 화합물을 염산염으로서 얻었다.
1H NMR (200 MHz, D2O) δ: 6.85-6.73 (m, 2H), 4.85-4.50 (m, 3H), 4.50-4.05 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.20-2.75 (m, 7H), 2.60-2.45 (m, 1H).

Claims (55)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 라세미체 또는 거울상 이성질체중 한가지가 90% 이상인 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 무독성 염.
    화학식 I
    Figure 712006001186136-pct00034
    상기식에서,
    X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로카본으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
    Y는 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴알킬 및 CONHR'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고, 여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이거나, 또는 R2 및 R3은 이에 결합되는 질소원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 수소 또는 C1-C8 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이며,
    상기 알킬은 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬이며,
    상기 알콕시는 산소가 분자 잔기에 부착된 상기 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬 라디칼이며,
    상기 티오알콕시는 황이 분자 잔기에 부착된 상기 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬 라디칼이며,
    상기 아릴은 상기 알킬, 알콕시, 할로겐, NO2 또는 SCH3로 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이며,
    상기 아릴알킬은 상기 정의한 바와 같은 알킬과 아릴로된 기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R4는 둘다 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1, R4, X1 및 X2는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R4는 수소이고 X1 및 X2는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 유효성분인 치료적 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는, 우울중, 파킨슨병, 기억장애, 인지장애, 치매, 활동항진 증후군, 신경변성 질병, 주의부족 장애, 정신분열병, 비만, 알츠하이머병, 공황 발작, 동통, 금연, 불안, 간질, 발작 및 금단증후군으로 부터 선택된 중추신경계 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 치료될 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물의 치료방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 하기 화학식 II로 표시되는 제1항에 따른 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 무독성 염.
    화학식 II
    Figure 112005073132353-pct00035
    상기식에서,
    X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로카본으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴알킬 및 CONHR'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고, 여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이거나, 또는 R2 및 R3은 이에 결합되는 질소원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 수소 또는 C1-C8 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이며,
    상기 알킬은 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬이며,
    상기 알콕시는 산소가 분자 잔기에 부착된 상기 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬 라디칼이며,
    상기 티오알콕시는 황이 분자 잔기에 부착된 상기 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬 라디칼이며,
    상기 아릴은 상기 알킬, 알콕시, 할로겐, NO2 또는 SCH3로 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이며,
    상기 아릴알킬은 상기 정의한 바와 같은 알킬과 아릴로된 기이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R1 및 R4는 둘다 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 R1, R4, X1 및 X2는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 유효성분인 치료적 유효량의 제10항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는, 우울중, 파킨슨병, 기억장애, 인지장애, 치매, 활동항진 증후군, 신경변성 질병, 주의부족 장애, 정신분열병, 비만, 알츠하이머병, 공황 발작, 동통, 금연, 불안, 간질, 발작 및 금단증후군으로 부터 선택된 중추신경계 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 치료될 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물에게 유효량의 제10항의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물의 치료방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 하기 화학식 III로 표시되는 제1항에 따른 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 무독성 염.
    화학식 III
    Figure 112005073132353-pct00036
    상기식에서,
    X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로카본으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴알킬, 및 CONHR'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고, 여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이거나, R2 및 R3은 이에 결합되는 질소원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며,
    R4는 수소 또는 C1-C8 알킬로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 일원이며,
    상기 알킬은 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬이며,
    상기 알콕시는 산소가 분자 잔기에 부착된 상기 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬 라디칼이며,
    상기 티오알콕시는 황이 분자 잔기에 부착된 상기 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬 라디칼이며,
    상기 아릴은 상기 알킬, 알콕시, 할로겐, NO2 또는 SCH3로 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이며,
    상기 아릴알킬은 상기 정의한 바와 같은 알킬과 아릴로된 기이다.
  19. 제18항에 있어서, 상기 R1 및 R4는 둘다 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 R1, R4, X1 및 X2는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 유효성분인 치료적 유효량의 제18항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는, 우울중, 파킨슨병, 기억장애, 인지장애, 치매, 활동항진 증후군, 신경변성 질병, 주의부족 장애, 정신분열병, 비만, 알츠하이머병, 공황 발작, 동통, 금연, 불안, 간질, 발작 및 금단증후군으로 부터 선택된 중추신경계 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 치료될 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물에게 유효량의 제18항의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물의 치료방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제1항에 따른 거울상 이성질체중 하기 화학식 IV로 표시되는 한가지 이성질체가 90% 이상인 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 무독성 염.
    화학식 IV
    Figure 712006001186136-pct00037
    상기식에서,
    X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로카본으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴알킬, 및 CONHR'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고, 여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이거나, R2 및 R3은 이에 결합되는 질소원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 수소 또는 C1-C8 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이며,
    상기 알킬은 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬이며,
    상기 알콕시는 산소가 분자 잔기에 부착된 상기 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬 라디칼이며,
    상기 티오알콕시는 황이 분자 잔기에 부착된 상기 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬 라디칼이며,
    상기 아릴은 상기 알킬, 알콕시, 할로겐, NO2 또는 SCH3로 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이며,
    상기 아릴알킬은 상기 정의한 바와 같은 알킬과 아릴로된 기이다.
  27. 제26항에 있어서, 상기 R1 및 R4는 둘다 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 R1, R4, X1 및 X2는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제26항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제26항에 있어서, 상기 R4는 수소이고, X1 및 X2는 수소, 알킬 또는 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 유효성분인 치료적 유효량의 제26항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는, 우울중, 파킨슨병, 기억장애, 인지장애, 치매, 활동항진 증후군, 신경변성 질병, 주의부족 장애, 정신분열병, 비만, 알츠하이머병, 공황 발작, 동통, 금연, 불안, 간질, 발작 및 금단증후군으로 부터 선택된 중추신경계 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 치료될 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물에게 유효량의 제26항의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물의 치료방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. (S)-3-카르바모일옥시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 그것의 약학적으로 허용가능한 무독성 염.
  36. 유효성분인 치료적 유효량의 제35항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는, 우울중, 파킨슨병, 기억장애, 인지장애, 치매, 활동항진 증후군, 신경변성 질병, 주의부족 장애, 정신분열병, 비만, 알츠하이머병, 공황 발작, 동통, 금연, 불안, 간질, 발작 및 금단증후군으로 부터 선택된 중추신경계 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 치료될 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 조성물.
  38. 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물에게 유효량의 제35항의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물 치료방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제1항에 따른 거울상 이성질체중 다음 화학식 V로 표시되는 한가지 이성질체가 90% 이상인 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 무독성 염.
    화학식 V
    Figure 712006001186136-pct00038
    상기식에서,
    X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로카본으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴알킬, 및 CONHR'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이고, 여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이거나, R2 및 R3은 이에 결합되는 질소원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 수소 또는 C1-C8 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원이며,
    상기 알킬은 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬이며,
    상기 알콕시는 산소가 분자 잔기에 부착된 상기 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬 라디칼이며,
    상기 티오알콕시는 황이 분자 잔기에 부착된 상기 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬 라디칼이며,
    상기 아릴은 상기 알킬, 알콕시, 할로겐, NO2 또는 SCH3로 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이며,
    상기 아릴알킬은 상기 정의한 바와 같은 알킬과 아릴로된 기이다.
  41. 제40항에 있어서, 상기 R1 및 R4는 둘다 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제40항에 있어서, 상기 R1, R4, X1 및 X2는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제40항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 유효성분인 치료적 유효량의 제40항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는, 우울중, 파킨슨병, 기억장애, 인지장애, 치매, 활동항진 증후군, 신경변성 질병, 주의부족 장애, 정신분열병, 비만, 알츠하이머병, 공황 발작, 동통, 금연, 불안, 간질, 발작 및 금단증후군으로 부터 선택된 중추신경계 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 치료될 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 조성물.
  46. 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물에게 유효량의 제40항의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물의 치료방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. (S)-3-카르바모일옥시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, (R)-3-카르바모일옥시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 및 (RS)-3-카르바모일옥시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  49. 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물에게 유효량의 제48항의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 중추신경계 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물의 치료방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 중추신경계 질병은 우울증인 것을 특징으로 하는 방법.
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