ES2286240T3 - Derivados sustituidos de propano-1,3-diamina y su utilizacion farmaceutoca de los mismos. - Google Patents

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Abstract

Compuesto de estructura general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables donde R1 significa metilo o etilo, R2 significa metilo, etilo o fenilo, o R1 y R2 forman conjuntamente -(CH2)4-; R3 significa H, n-propilo, -CH2-fenilo o C(=O)-R7; R4 significa H; R5 y R6 significan en cada caso metilo o forman conjuntamente -(CH2)2-O-(CH2)2-; A significa fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-nitrofenilo o piridin-3-ilo; y R7 significa metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-metilfenilo; estando excluidos los siguientes compuestos: * bencil-[2-(dimetilamino-fenil-metil)ciclohexil]amina * (2-metil-1, 3-difenil-3-piperidin-1-ilpropil)propilamina.

Description

Derivados sustituidos de propano-1,3-diamina y utilización farmacéutica de los mismos.
La presente invención se refiere a derivados sustituidos de propano-1,3-diamina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos y composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, la incontinencia urinaria, el prurito, el tinnitus aurium y/o la diarrea.
El tratamiento de estados de dolor crónico y no crónico tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias eficaces de tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónico y no crónico, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para los pacientes.
Los opioides clásicos, como la morfina, son eficaces para tratar dolores fuertes a muy fuertes. Sin embargo, su utilización está limitada por sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además son poco eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentales, padecidos en particular por pacientes con tumores.
La presente invención tiene por objeto poner a disposición compuestos de efecto analgésico que sean adecuados para la terapia del dolor, en particular para la terapia del dolor crónico y neuropático. Además, a ser posible, estas sustancias no han de presentar ninguno de los efectos secundarios que se generan normalmente con la utilización de opioides con afinidad por el receptor \mu tales como morfina, por ejemplo náuseas, vómitos, dependencia, depresión respiratoria o estreñimiento.
Este objeto se resuelve mediante los compuestos de estructura general (I), que tienen efecto analgésico. Los compuestos según la invención consisten en derivados de 1,3-propanodiamina sustituidos de estructura general (I) y también en sus sales farmacéuticamente aceptables
1
donde
R^{1}
significa metilo o etilo,
R^{2}
significa metilo, etilo o fenilo,
o
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente -(CH_{2})_{4}-;
R^{3}
significa H, n-propilo, -CH_{2}-fenilo o C(=O)-R^{7};
R^{4}
significa H;
R^{5} y R^{6} significan en cada caso metilo o forman conjuntamente -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-;
A
significa fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-nitrofenilo o piridin-3-ilo; y
R^{7}
significa metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-metilfenilo.
Los compuestos de estructura general (I) se pueden presentar en forma de racemato, en forma de uno o más de sus diastereoisómeros o de uno o más de sus enantiómeros.
Los siguientes compuestos de estructura general (I) ya son conocidos en el estado actual de la técnica (Synlett (1997), 177-178), sin que se haya descrito su utilización en un medicamento o para la producción de un medicamento para la terapia y/o la profilaxis del dolor, la incontinencia urinaria, el prurito, el tinnitus aurium y/o la diarrea: N,N-dimetil-[fenil-(2-pirrolidin-1-ilciclohexil)metil]-amina, N,N-dimetil-[(2-morfolin-4-ilciclohexil)fenilmetil]-amina, 4-[fenil-(2-pirrolidin-1-ilciclohexil)metil]pirrolidina, 4-[fenil-(2-pirrolidin-1-ilciclohexil)metil]morfolina, 1-[fenil-(2-pirrolidin-1-ilciclohexil)metil]piperidina, 1-[2-metil-1-(2-pirrolidin-1-ilciclohexil)propil]piperidina, N,N-dimetil-(2-metil-1,3-difenil-3-pirrolidin-1-ilpropil)-amina, N,N-dimetil-(2-metil-1,3-difenil-3-(N,N-dietilamino)propil)-amina, 4-(1,3-difenil-3-pirrolidin-1-ilpropil)morfolina, N,N-dimetil-(2-metil-1-fenil-3-(morfolin-4-il)pentil)-amina, bencil-[2-(dimetilamino-fenil-metil)ciclohexil]-amina, (2-metil-1,3-difenil-3-piperidin-1-ilpropil)-propil-amina. Por consiguiente, estos compuestos también son objeto de la presente invención en lo que concierne a los procedimientos para su preparación según la invención, a los medicamentos que los contienen y a su utilización en la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, la incontinencia urinaria, el prurito, el tinnitus aurium y/o la diarrea.
Las sales farmacéuticamente admisibles (aceptables) en el sentido de esta invención son aquellas sales de los compuestos según la invención de acuerdo con la estructura general (I) que son tolerables al utilizarse en farmacia, en particular en caso de utilización en mamíferos y/o humanos. Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar, por ejemplo, con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Preferentemente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos según la invención se forman con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Las sales formadas consisten, entre otros, en clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos. También son preferentes los solvatos y, en particular, los hidratos de los compuestos según la invención, que se pueden obtener por ejemplo por cristalización a partir de una solución
acuosa.
Los compuestos de estructura general (I) según la invención siempre presentan como mínimo tres centros de asimetría, que están señalados con un asterisco en la siguiente fórmula:
2
Por consiguiente, los compuestos de estructura general (I) según la invención se pueden presentar en forma de racemato, en forma de uno o más de sus diastereoisómeros, es decir de forma diastereoisoméricamente pura o como una mezcla de dos o más diastereoisómeros, o en forma de uno o más de sus enantiómeros, es de decir de forma enantioméricamente pura o como mezcla no racémica de enantiómeros, tanto en sustancia como en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las mezclas pueden presentar cualquier proporción de mezcla de estereoisómeros.
En este contexto, es preferente que los compuestos de fórmula general (I) según la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se presenten como diastereoisómeros de fórmula (syn,anti-I)
3
y, en caso dado, de forma enantioméricamente pura. La designación "syn,anti" elegida para identificar la configuración relativa (estereoquímica relativa) significa que los dos sustituyentes adyacentes NR^{3}R^{4} y R^{1} en la conformación arriba mostrada están orientados hacia la misma mitad espacial (= "syn"), mientras que los dos sustituyentes adyacentes R^{1} y NR^{5}R^{6} en la conformación mostrada están orientados hacia mitades espaciales opuestas (= "anti") (S. Masamune y col., J. Am. Chem. Soc. (1982) 104, 5521-5523).
También son preferentes los compuestos de estructura general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables que se presentan como diastereoisómeros de fórmula (anti,anti-I)
4
y, en caso dado, de forma enantioméricamente pura. La designación "anti,anti" elegida para identificar la estereoquímica relativa significa que los dos sustituyentes adyacentes NR^{3}R^{4} y R^{1} en la conformación arriba mostrada están orientados hacia mitades espaciales opuestas (= "anti"), al igual que los dos sustituyentes adyacentes R^{1} y NR^{5}R^{6}.
Además, son preferentes los compuestos de estructura general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables que se presentan como diastereoisómeros de fórmula (anti,syn-I)
\vskip1.000000\baselineskip
5
y, en caso dado, de forma enantioméricamente pura. La designación "anti,syn" elegida para identificar la estereoquímica relativa significa que los dos sustituyentes adyacentes NR^{3}R^{4} y R^{1} en la conformación arriba mostrada están orientados hacia mitades espaciales opuestas (= "anti"), mientras que los dos sustituyentes adyacentes R^{1} y NR^{5}R^{6} en la conformación mostrada están orientados hacia la misma mitad espacial (= "syn").
También son preferentes los compuestos de estructura general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables que se presentan como diastereoisómeros de fórmula (syn,syn-I)
\vskip1.000000\baselineskip
6
y, en caso dado, de forma enantioméricamente pura. La designación "syn,syn" elegida para identificar la estereoquímica relativa significa que los dos sustituyentes adyacentes NR^{3}R^{4} y R^{1} en la conformación arriba mostrada están orientados hacia la misma mitad espacial (= "syn"), al igual que los dos sustituyentes adyacentes R^{1} y NR^{5}R^{6}.
Algunos ejemplos de compuestos ventajosos de la presente invención se seleccionan de entre el grupo que incluye:
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]-2-fluorobenzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-2-cloro-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]-2-fluorobenzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-cloro-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]-2-metilbenzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]-2-metilbenzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]acetamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]acetamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]-2-fluorobenzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]acetamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-2-cloro-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]-2-metilbenzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]acetamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]-2-metilbenzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-2-cloro-N-{2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}benzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-cloro-N-{2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-{2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-2-fluorobenzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}-2-fluorobenzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-cloro-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}-2-metilbenzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}acetamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}acetamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,anti)-2-(dimetilaminofenil-metil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,anti)-N-[2-(dimetilamino-fenil-metil)ciclohexil]benzamida
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-metoxifenil)metil]ciclohexil}benzamida
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}benzamida
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}benzamida
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-metoxifenil)metil]ciclohexil}acetamida
\bullet
(anti,anti)-2-[dimetilamino-(2-metoxifenil)metil]ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}acetamida
\bullet
(anti,anti)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}acetamida
\bullet
(anti,anti)-2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilamino-fenilmetil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-2-cloro-N-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-3-fenilpropil)benzamida
\bullet
(anti,anti)-3-dimetilamino-1-etil-2-metil-3-fenilpropilamina
\bullet
(syn,anti)-2-(dimetilaminofenil-metil)ciclohexil-N-(n-propil)amina
\bullet
(syn,anti)-2-(morfolin-4-ilfenilmetil)ciclohexil-N-(n-propil)amina
\bullet
(syn,anti)-2,N,N-trimetil-1,3-difenil-N'-propilpropan-1,3-diamina
\bullet
(syn,anti)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil-N-bencilamina
\bullet
(syn,anti)-2-(morfolin-4-ilfenil-metil)ciclohexil-N-bencilamina
\bullet
(syn,anti)-2,N,N-trimetil-1,3-difenil-N'-bencilpropano-1,3-diamina
\bullet
(syn,anti)-2-(dimetilamino-fenil-metil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,anti)-2-(morfolin-4-ilfenil-metil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,anti)-2,N,N-trimetil-1,3-difenilpropano-1,3-diamina
\bullet
(syn,anti)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilamino-fenil-metil)ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-2-(dimetilamino-fenil-metil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilamino-piridin-3-ilmetil)ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-2-(dimetilamino-piridin-3-ilmetil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilamino-(2-metoxifenil)metil)ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-2-(dimetilamino-(2-metoxifenil)metil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilamino-(2-nitrofenil)metil)ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-2-(dimetilamino-(2-nitrofenil)metil)ciclohexilamina.
Otro objeto de la presente invención consiste en procedimientos para la preparación de los compuestos de estructura general (I). Los compuestos de estructura general (I) en los que R^{3} representa H, n-propilo o -CH_{2}-fenilo y R^{4} representa hidrógeno se pueden obtener mediante reducción de la imina correspondiente, de fórmula general (II)
7
Agentes reductores adecuados son, por ejemplo, hidruros complejos, por ejemplo ZnCNBH_{3}, que se puede formar in situ mediante la reacción de cianoborohidruro de sodio con cloruro de cinc(II) anhidro en un disolvente orgánico anhidro, hidruro de diisobutilaluminio (= DIBAH, DIBAL), L-Selectride (es decir, borohidruro de litio-tri-sec-butilo) y LiBH_{4}, NaBH_{4}, NaBH_{3}CN y NaBH(OC(=O)CH_{3})_{3}. La reducción tiene lugar a temperaturas de -70ºC a +65ºC, preferentemente de 0ºC a +40ºC, a lo largo de 0,5 horas a 24 horas. Este procedimiento de reducción de imina produce la diamina (I) generalmente en forma de una mezcla de diferentes estereoisómeros posibles (mezcla diasereoisomérica). Como alternativa, la reducción también se puede llevar a cabo con hidrógeno (a una presión parcial de H_{2} de 1 a 50 bar), en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, por ejemplo Ni, Pd, Pt o PtO_{2}, preferentemente in situ.
Sorprendentemente se ha comprobado que el procedimiento de reducción de imina arriba descrito también se puede adaptar para una síntesis diastereoselectiva (anti,anti-I) o (syn,syn-I) (con R^{3} y R^{4} = H): cuando una imina (II) con la configuración relativa anti
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\vskip1.000000\baselineskip
se somete a reacción con un agente reductor adecuado, en particular con cianoborohidruro de cinc, LiBH_{4}, NaBH_{4}, NaBH_{3}CN o NaBH(OC(=O)CH_{3})_{3}, en un disolvente alcohólico, se obtiene la diamina (I) con la configuración relativa (anti,anti) con una alta estereoselectividad
9
La reducción se lleva a cabo preferentemente en metanol bajo calentamiento lento desde 0ºC a temperatura ambiente, a lo largo de 8 a 24 horas, en particular de 10 a 14 horas.
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En cambio, cuando la imina (anti-II) se somete a reacción con un agente reductor adecuado en un disolvente etérico se obtiene casi exclusivamente la diamina (I) con la configuración relativa (syn,syn):
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Esta reducción se lleva a cabo preferentemente con L-Selectride o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAH), en particular en THF, y bajo calentamiento desde 0ºC a temperatura ambiente, a lo largo de 8 a 24 horas, en particular de 10 a 14 horas.
Para obtener los diastereoisómeros de la diamina (I) con la configuración relativa (syn,anti) o (anti,syn), la mezcla del producto diastereoisómerico del procedimiento de reducción de imina realizado de forma no estereoselectiva se puede someter a cristalización fraccionada, por ejemplo, también de sus sales o a una separación cromatográfica.
Las iminas de fórmula (II) utilizadas en el procedimiento de reducción de imina no estereoselectivo según la invención se pueden obtener sin más a partir de las bases de Mannich correspondientes, de estructura general (III)
11
donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos para las fórmulas (I) y (II),
mediante reacción con amoníaco o con un reactivo equivalente (cuando R^{3} en la fórmula (II) significa H) o con una amina primaria R^{3}NH_{2} (cuando R^{3} en (II) no significa H, sino n-propilo o -CH_{2}-fenilo). Cuando R^{3} = H, es preferible someter a reacción la base de Mannich (III) con acetato de amonio en un disolvente etérico o alcohólico para obtener la imina (II), la cuala su vez se reduce, preferentemente in situ, para obtener el compuesto (I) según la invención. Así, la reacción de (III) con acetato de amonio se puede llevar a cabo en tetrahidrofurano (THF) anhidro a temperaturas de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 20ºC a 25ºC, y con un tiempo de reacción de 0,5 horas a 12 horas, preferentemente de 30 minutos a 120 minutos, en particular de 60 minutos, sobre todo cuando la reducción subsiguiente se lleva a cabo en THF. Como alternativa, la reacción de (III) con acetato de amonio también se puede llevar a cabo en metanol anhidro a temperaturas de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 20ºC a 25ºC, y con un tiempo de reacción de 0,5 horas a 12 horas, preferentemente de 30 minutos a 120 minutos, en particular de 60 minutos, sobre todo cuando la reducción subsiguiente se lleva a cabo en metanol.
Análogamente, las iminas de configuración anti (anti-II) se pueden obtener partiendo de las bases de Mannich con configuración anti (anti-III) correspondientes
12
sometiéndolas a reacción con la amina primaria R^{3}NH_{2} o con amoníaco o con un reactivo equivalente, por ejemplo acetato de amonio, bajo las condiciones arriba indicadas para la formación de (II).
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La preparación de las bases de Mannich (III) es conocida en sí de la literatura y se describe detalladamente en las solicitudes de patente EP 1 043 307 A2 y EP 1 043 306 A2, que se incluyen en la exposición de la presente invención. Así, la adición-1,4 de aminas secundarias HNR^{5}R^{6} a enonas de estructura general (XI) - que a su vez se obtienen mediante condensación aldólica de las cetonas de fórmula (IX) con los aldehídos de fórmula general (X) -, produce las bases de Mannich (II) deseadas (patente US 4,017,637), que generalmente se obtienen como una mezcla de los estereoisómeros.
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El significado de los grupos R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y A se corresponde con el significado indicado para las fórmulas (I) y (II).
Las bases de Mannich (III) así obtenidas se pueden utilizar en forma de mezcla de estereoisómeros o se pueden separar en sus diastereoisómeros mediante procedimientos muy conocidos en el estado actual de la técnica, por ejemplo por cristalización o cromatografía, y someter a reacción como tales.
Alternativamente, se pueden preparar bases de Mannich de configuración anti preferente de forma diastereoselectiva, mediante la reacción de las enaminas de estructura general (XII), donde los grupos R significan por ejemplo alquilo o forman conjuntamente -(CH_{2})_{4}- o -(CH_{2})_{5}-, con las sales de iminio de estructura general (VIII), donde Z^{\Theta} representa un contraión adecuado, por ejemplo Cl^{\Theta}, Br^{\Theta}, I^{\Theta} o AlCl_{4}^{\Theta} (EP 1 043 307 A2 y EP 1 043 306 A2).
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Las enaminas se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos de la literatura a partir de cetonas de estructura general (IX) y aminas secundarias, por ejemplo dimetilamina, pirrolidina, piperidina o morfolina (Acta Chem. Scand. B 3-8 (1984) 49-53). Las sales de iminio (VIII) se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos de la literatura, por ejemplo mediante la reacción de los aminales de estructura general (XIII) con cloruros de ácido, por ejemplo cloruro de acetilo o cloruro de tionilo (Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929), o por reacción de los aldehídos de fórmula (X) con aminas secundarias en presencia de yoduro de sodio, yoduro de trimetilsililo y trietilamina (Synlett (1997) 974-976). Las sales de iminio (VIII) no se han de aislar en este proceso, sino que también se pueden generar in situ y someter a reacción con las enaminas de fórmula (XII), preferentemente para obtener bases de Mannich anti (anti-II) (Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533). También es posible someter a reacción las cetonas de estructura general (IX) directamente con las sales de iminio (VIII) para obtener las bases de Mannich (III). También en este caso, las base de Mannich (anti-III) se obtiene con configuración anti.
En caso necesario, a partir de las bases de Mannich con configuración anti (anti-III) también se pueden obtener los isómeros con configuración syn (syn-III) correspondientes, disolviendo la base de Mannich (anti-III) en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol como metanol o etanol, o en agua, sometiéndola a reacción con un ácido suficientemente fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico acuoso, ácido sulfúrico diluido o ácido acético concentrado, y agitando la mezcla durante aproximadamente 8 a 24 horas. En este proceso, para la epimerización deseada es esencial que la base de Mannich (III) disuelta no precipite o cristalice en la solución, sino que permanezca disuelta. Después de retirar el disolvente se obtiene la base de Mannich anti (anti-III) y la base de Mannich syn (syn-III) en forma de una mezcla diastereoisómerica, en general en una proporción 1:1, que se pueden separar de acuerdo con los métodos usuales (cristalización, cromatografía).
Otro procedimiento según la invención para la preparación de los compuestos de estructura general (I) según la invención en los que tanto R^{3} como R^{4} significan H parte de un aminoalcohol de estructura general (IV), el cual en un paso de procedimiento (a) se transforma en el mesilato o el tosilato correspondiente de fórmula (V), siendo L mesilo (CH_{3}SO_{2}-) o tosilo (4-CH_{3}-fenil-SO_{2}-), por ejemplo mediante la reacción de (IV) con cloruro de mesilo (CH_{3}SO_{2}Cl) o con cloruro de tosilo (cloruro de ácido p-toluensulfónico, 4-CH_{3}-fenil-SO_{2}Cl) en presencia de una base (por ejemplo trietilamina); a continuación, en un paso de procedimiento (b), el mesilato o el tosilato (V) se somete a reacción por ejemplo con azida sódica para obtener la azida (VI), que se transforma en la diamina de fórmula (I) según la invención por reducción en un paso de procedimiento (c). La reducción tiene lugar de acuerdo con procedimientos conocidos de la literatura, por ejemplo con borohidruro de sodio en presencia de cantidades catalíticas de bromuro de cobalto(II) (D. M. Tschaen y col., J. Org. Chem. (1995) 60, 4324-4330) o con hidruro de litio-aluminio en dietil éter.
Este procedimiento también se puede utilizar de tal modo que se obtenga un compuesto de fórmula (I) según la invención preferentemente en una configuración relativa determinada. Si se parte de un aminoalcohol de estructura general (anti,anti-IV) - un aminoalcohol (IV) con la configuración relativa (anti,anti) - el paso de procedimiento (a') se desarrolla preferentemente conservando la estereoquímica relativa para el compuesto (anti,anti-V), mientras que la formación de la azida posterior (b') se desarrolla invirtiendo la configuración del estereocentro en el átomo de carbono O-L, con lo que se obtiene la azida (syn,anti-VI). La reducción subsiguiente de (syn,anti-VI) da como resultado la diamina (syn,anti-I).
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También se puede obtener correspondientemente la diamina (anti,anti-I) de forma estereoselectiva cuando el procedimiento según la invención se inicia con un aminoalcohol de estructura general (syn,anti-IV) y éste se transforma, a través del mesilato o tosilato de estructura general (syn,anti-V), en la azida de estructura general (anti,anti-VI), que finalmente se reduce para obtener la diamina (anti,anti-I).
Los aminoalcoholes de fórmula (IV) utilizados en este procedimiento se pueden obtener de acuerdo con el documento EP 0 143 306 A2, partiendo de las bases de Mannich (III) correspondientes, mediante reducción con un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o un análogo complejo de estos compuestos, a una temperatura de -70ºC a +110ºC, en disolventes adecuados, por ejemplo dietil éter, THF, metanol o etanol. Si se parte por ejemplo de una base de Mannich con configuración anti (anti-III), con una reducción con NaBH_{4} en etanol a temperatura ambiente y un tiempo de reacción de 8 a 16 horas se obtiene el aminoalcohol (anti,anti-IV) correspondiente. En cambio, si para la reducción de la base de Mannich (anti-III) se utiliza DIBAH o L-Selectride en THF, se obtiene el aminoalcohol (syn,anti-IV) con una alta pureza diastereoisomérica. En caso de reducción de una base de Mannich (III) que no se encuentra en forma diastereoisoméricamente pura o enriquecida, normalmente se obtiene una mezcla de los diferentes estereoisómeros del aminoalcohol (IV) que, en caso necesario, se pueden separar en los diastereoisómeros y, dado el caso, también en los enantiómeros mediante métodos conocidos (cristalización, cromatografía).
Como alternativa al procedimiento tosilo/mesilo-azida, el aminoalcohol (IV) también se puede transformar en la diamina (I) correspondiente mediante una reacción de Mitsunobu, primero con un dimetil o dietil éster de un ácido azo-dicarboxílico, trifenilfosfano y una ftalimida, y a continuación con hidrazina (O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28). Dado que esta reacción se desarrolla bajo inversión de la estereoquímica en el átomo de carbono O, con su ayuda se puede obtener estereoselectivamente, a partir del alcohol (anti,anti-IV), la diamina (syn,anti-I), en cambio a partir de (syn,anti-IV) se puede obtener estereoselectivamente la diamina (anti,anti-I).
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En otro procedimiento según la invención se obtienen compuestos de estructura general (I) con R^{3} = H, n-propilo o -CH_{2}-fenilo y R^{4} = H, preferentemente los diastereoisómeros (syn,anti-I) (con la configuración relativa syn,anti). Este procedimiento se caracteriza por los siguientes pasos:
(aa) reacción de una imina de estructura general (VII)
17
donde R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos para la fórmula (I) y R^{3} significa H, n-propilo o -CH_{2}-fenilo,
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con una sal de iminio de estructura general (VIII)
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donde R^{5}, R^{6}, A y Z^{\Theta} tienen los significados arriba definidos; y
(bb) reducción subsiguiente del producto intermedio o de los productos intermedios formados en el paso (aa). La reducción se realiza preferentemente con un hidruro complejo o con hidrógeno molecular (presión parcial de H_{2} de 1 a 50 bar) en presencia de un catalizador de metal de transición (Ni, Pd, Pt, PtO_{2}).
Hidruros complejos adecuados son, por ejemplo, botohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o un análogo complejo de estos compuestos, que se pueden utilizar a una temperatura de -70ºC a +110ºC, en disolventes adecuados, por ejemplo dietil éter, THF, metanol o etanol, dado el caso mezclados con cloruro de metileno.
Las iminas (VII) se pueden obtener partiendo de las cetonas (IX) correspondientes mediante reacción con amoníaco o con acetato de amonio (R^{3} = H) o con aminas primarias R^{3}NH_{2} (R^{3} \neq H) de acuerdo con procedimientos conocidos de la literatura (J. March, Advanced Organic Chemistry, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 3ª edición, (1985), pp. 796-798).
Cuando en este procedimiento (imina + sal de iminio) se utiliza una imina (VII) en la que R^{3} significa -(CH_{2})-fenilo, es decir que la imina (VII) es una imina sustituida con N-bencilo, este grupo bencilo del producto (I) según la invención con R^{3} = bencilo se puede eliminar mediante reacción con hidrógeno (H_{2}) en presencia de un metal de transición (por ejemplo paladio, platino o níquel), para obtener así la diamina (I) con R^{3} = R^{4} = H. Este paso de procedimiento (cc) se lleva a cabo preferentemente con paladio/carbono al 10% como metal de transición, preferentemente en metanol.
Por consiguiente, con este procedimiento según la invención también se pueden obtener de forma diastereoselectiva las diaminas de estructura general (I) con configuración (syn,anti).
Los compuestos de estructura general (I) con R^{3} = H y R^{4} = H, independientemente de que se encuentren en forma de racemato, en forma de uno o más diastereoisómeros o como uno o más enantiómeros, se pueden transformar en los compuestos correspondientes de estructura general (I) con R^{3} = C(=O)-R^{7}, teniendo R^{7} el significado arriba definido, mediante reacción con un reactivo de acilación. Preferentemente, el agente de acilación es un cloruro de ácido de fórmula general R^{7}-C(=O)-Cl, siendo R^{7} metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-metilfenilo.
De forma conocida de la literatura, los compuestos de estructura (I) con R^{3} = H y R^{4} = H también se pueden someter a una alquilación o a una aminación reductora con aldehídos o cetonas (véase por ejemplo J. March, Advanced Organic Chemistry, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 3ª edición (1985), 798-800), con lo que se pueden obtener sin más los compuestos (I) correspondientes en los que R^{3} significa n-propilo o -CH_{2}-fenilo y R^{4} significa H. Las diaminas de estructura general (I) con R^{3} = H también se pueden someter luego a una acilación (de modo que R^{3} significa -C(=O)-R^{7}), preferentemente con un cloruro de ácido Cl-C(=O)-R^{7} tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos según la invención de fórmula general (I) en los que el grupo R^{3} es n-propilo o -CH_{2}-fenilo y R^{4} = H, también se pueden obtener, por ejemplo, mediante la reacción de la imina correspondiente, que se encuentra en forma de su enamina tautomérica (XII), con una sal de iminio correspondiente (VIII) y reducción subsiguiente por ejemplo con NaBH_{4} en metanol (Synlett (1997) 177-178).
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De este modo se forma preferentemente el diastereoisómero (syn,anti) del compuesto (I).
Siempre que no se indique de otra manera en la descripción, los compuestos de partida, reactivos y disolventes utilizados en el procedimiento para la preparación de las diaminas de estructura general (I) según la invención se pueden obtener comercialmente (de Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japón) o se pueden preparar de acuerdo con métodos generalmente conocidos en el estado actual de la técnica.
Los compuestos de estructura general (I) según la invención se pueden aislar tanto en sustancia como en forma de sal. El compuesto de estructura general (I) según la invención se obtiene normalmente después de completarse la reacción de acuerdo con el procedimiento según la invención arriba descrito y el procesamiento usual subsiguiente. El compuesto de estructura general (I) así obtenido o formado in situ sin aislamiento se puede transformar después en la sal correspondiente, por ejemplo mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metansulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Las sales formadas consisten, entre otros, en clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos. La formación de clorhidratos, especialmente preferente, también se puede lograr mezclando la base disuelta en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo 2-butanona (metil etil cetona), con cloruro de trimetilsililo (TMSCI), ventajosamente en presencia de agua.
Cuando los compuestos de estructura general (I) se obtienen con el procedimiento de preparación según la invención en forma de racematos o de mezcla de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, estas mezclas se pueden separar de acuerdo con procedimientos muy conocidos en el estado actual de la técnica. Métodos adecuados son, entre otros, procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar entre sí principalmente los enantiómeros individuales de las sales diastereoisoméricas formadas, por ejemplo, mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización de ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
Otro objeto de la presente invención consiste en un medicamento que contiene como mínimo un compuesto de estructura general (I) tal como se define más arriba o una de sus sales farmacéuticas, en particular la sal clorhidrato. Preferentemente, el medicamento según la invención en una composición farmacéutica contiene como mínimo uno de los compuestos arriba mencionados a modo de ejemplo, en sustancia o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y, en caso dado, otros principios activos y sustancias auxiliares. En este contexto, la diamina (I) según la invención
se puede encontrar en forma de racemato, en forma de uno o más diastereoisómeros o de uno o más enantiómeros.
Dado que los compuestos de estructura general (I) según la invención sorprendentemente han demostrado tener efectos analgésicos, los medicamentos según la invención que los contienen se utilizan preferentemente en la profilaxis y/o la terapia de estados de dolor, por ejemplo dolor agudo, dolor crónico o dolor neuropático, en particular en caso de dolores fuertes a muy fuertes. También se ha comprobado que los medicamentos según la invención se pueden utilizar para el tratamiento y/o la profilaxis de la diarrea, la incontinencia urinaria, el prurito y/o el tinnitus aurium.
Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de una diamina de fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, la diarrea, la incontinencia urinaria, el prurito y/o el tinnitus aurium.
Las medicinas, medicamentos y composiciones farmacéuticas según la invención se pueden presentar y administrar como medicamentos líquidos, semisólidos o sólidos y en forma de, por ejemplo, soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes, pulverizadores, suspensiones, granulados, pastillas, pellets, sistemas terapéuticos transdérmicos, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones o aerosoles y contienen, además de como mínimo un compuesto de estructura general (I) según la invención, en cada caso según la forma galénica y dependiendo de la vía de administración, sustancias farmacéuticas auxiliares, por ejemplo materiales vehículo, ingredientes de carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y/o ligantes. Estas sustancias auxiliares pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de glicerilo, sulfato de sodio-laurilo, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, polioxietilen y polioxipropilen ésteres de ácidos grasos, sorbitan ésteres de ácido graso, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de
calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.
La selección de las sustancias auxiliares y también de la cantidad a utilizar de las mismas depende de si la medicina/medicamento se ha de administrar por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, vaginal, pulmonar, intraperitoneal, transdérmica, intramuscular, nasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral resultan adecuadas, entre otras, preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, zumos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación, las soluciones, suspensiones, polvos fácilmente reconstituibles para inhalación y también pulverizaciones. Los compuestos de estructura general (I) según la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, en caso dado añadiendo agentes que favorezcan la penetración en la piel, son preparaciones de administración percutánea adecuadas. Las formas de preparación administrables por vía rectal, transmucosa, parenteral, oral o percutánea pueden liberar los compuestos de estructura general (I) según la invención de forma retardada.
La producción de los medicamentos y de las composiciones farmacéuticas según la invención se realiza con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos muy conocidos en la técnica actual de la formulación farmacéutica, tal como se describen por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edit. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente parte 8, capítulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulación sólida tal como una pastilla, el principio activo del medicamento, es decir, un compuesto de estructura general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede granular con un material vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para pastillas como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o goma farmacéuticamente aceptable, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida que contiene un compuesto según la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una distribución homogénea. Por el concepto "distribución homogénea" se ha de entender que el principio activo está distribuido uniformemente por toda la composición, de modo que ésta se puede dividir sin más en formas de dosificación unitaria de igual eficacia tales como pastillas, píldoras o cápsulas. A continuación, la composición sólida se divide en formas de dosis unitarias. Las pastillas o píldoras del medicamento según la invención o de las composiciones según la invención también se pueden proveer de un revestimiento o componer de otro modo para preparar una forma de dosificación de liberación retardada. Productos de revestimiento adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa, por ejemplo.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía y depende del peso, la edad y el historial clínico del paciente, y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la afección. Habitualmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg, especialmente entre 0,05 y 5 mg/kg, preferentemente entre 2 y 250 mg/kg de peso corporal de como mínimo un compuesto de estructura general (I) según la invención.
La presente invención se explica más detalladamente a continuación mediante ejemplos, sin limitarla a los mismos.
Ejemplos Observaciones preliminares
Las sustancias químicas y disolventes utilizados se adquirieron comercialmente de Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; o TCI, Japón; o se sintetizaron mediante los procedimientos habituales y conocidos en el estado actual de la técnica.
El THF anhidro se destiló fresco sobre potasio bajo atmósfera de argón.
Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo con placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt. Como fase estacionaria para la cromatografía en columna y MPLC se utilizó Kie-
selgel 60 (0,040 - 0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt, o Al_{2}O_{3}, neutro, de la firma Macherey-Nagel, Düren.
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.
Todas las temperaturas indicadas están sin corregir.
Las proporciones de mezcla de los agentes eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas siempre en volumen/volumen (v/v).
Los espectros de masas ESI se registraron con un espectrómetro de masas LCQ Classic de la firma Finnigan, y los espectros ^{1}H- y ^{13}C-NMR se registraron con un aparato 300-(75-)MHz-Advance-DPX-300-NMR, un aparato 600-(150-)MHz-Advance-DRX-600-NMR o un aparato Bruker-ARX-200-NMR de la firma Bruker, utilizando tetrametilsilano como patrón interno. Los espectros IR se registraron con un espectrómetro Nicolet 510 P FT-IR. Los datos GC/MS se obtuvieron con un aparato Finnigan MAT Magnum System 240. En los casos en que se realizaron, los análisis elementales se llevaron a cabo con un Perkin Elmer Elemental Analyser y proporcionaron suficientes resultados de análisis elemental: C \pm 0,34, H \pm 0,28, N \pm 0,19.
Instrucciones Generales de Trabajo 1 (AAV 1; procedimiento imina + sal de iminio)
Las reacciones se llevaron a cabo bajo atmósfera de argón. Una solución de la imina (VII) (2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2,5 ml) se enfrió a -80ºC. Después se añadió la sal de iminio (VIII) (2,5 mmol) de una sola vez bajo agitación. La mezcla se agitó y se dejó que la temperatura aumentara a -30ºC a lo largo de 2-3 horas. La mezcla de reacción se guardó a esa temperatura en un congelador durante 15 horas. Después se añadió NaBH_{4} (40 mmol) en MeOH (10 ml) y se dejó que la temperatura aumentara a temperatura ambiente. Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadió HCl (5 ml, 6N) y la mezcla se lavó varias veces con Et_{2}O. A continuación, la capa acuosa se ajustó a un valor alcalino por adición de NH_{3} (25% NH_{3}:H_{2}O = 1:1) y la diamina (I) según la invención se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró en un evaporador rotativo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en Al_{2}O_{3} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH). La última fracción eluida era la diamina (I).
Instrucciones Generales de Trabajo 2 (AAV 2; desbencilación de la diamina (I) con R^{3} = -CH_{2}-fenilo)
Una solución de la diamina bencilada (I) en MeOH anhidro (10 ml) se agitó a temperatura ambiente en presencia de 10% Pd/C (20 mg) y se introdujo H_{2} en la mezcla hasta que se completó la desbencilación (control DC). Después de retirar el catalizador mediante filtración a través de Celite, el filtrado se concentró por evaporación para obtener la diamina (I) desbencilada. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en Al_{2}O_{3} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95:5).
Instrucciones Generales de Trabajo 3 (AAV 3; método de azida) Preparación de las bases de Mannich (III)
A una solución de NaI anhidro (secado a 140ºC en vacío) en MeCN seco (5,5 mmol; c \approx 1 mol/l) se añadió clorhidrato de dimetilamina (2,5 mmol), NEt_{3} (5 mmol) y Me_{3}SiCl (5,5 mmol). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente se añadió el aldehído A-CHO (2,5 mmol) y la agitación continuó durante otros 30 minutos. Después se añadió como enamina 1-(pirrolidin)-1-ciclohexeno (2,5 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 60 minutos. Luego se acidificó la mezcla con HCl acuoso (5 ml, 37% HCl:H_{2}O = 1:1), se agitó durante 10 minutos y se lavó con Et_{2}O (3 x 50 ml). A continuación se añadió bajo agitación intensa NH_{3} diluido (25 ml, 25% NH_{3}:H_{2}O = 1:4) y la base de Mannich (III) se extrajo con CH_{2}Cl_{2} o Et_{2}O (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Por último, el disolvente se retiró en el evaporador rotativo sin calentamiento.
Preparación de los aminoalcoholes (IV)
La base de Mannich (III) (1 mmol) se disolvió en etanol (10 ml), después se añadió NaBH_{4} (2,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación se añadió HCl acuoso (37% HCl:H_{2}O = 1:1, 10 ml) y la mezcla se lavó varias veces con Et_{2}O (50 ml). La capa acuosa se ajustó a un valor alcalino por adición de NH_{3} (25% NH_{3}:H_{2}O = 1:1). El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró en vacío, con lo que se obtuvo un aceite amarillo. El producto (IV) se utilizó sin ninguna purificación adicional.
Mesilación del aminoalcohol (IV)
A una solución del aminoalcohol (IV) (2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió, a 0ºC, cloruro de mesilo (2,4 mmol) y NEt_{2} (3 mmol). Una hora después la reacción se había completado (control DC). La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó dos veces con una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} y una vez con una solución salina. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} para obtener el mesilato (V) en forma de un aceite amarillo, que se utilizó en las reacciones posteriores sin purificación adicional.
Formación de la azida (VI)
Una solución de NaN_{3} (20 mmol) y el mesilato (V) (2 mmol) en DMSO (40 ml) se calentó a 50ºC durante 3 horas. La DC mostraba el consumo completo del material de partida. La reacción se extinguió con una solución salina y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La fase orgánica se lavó tres veces con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} y una vez con una solución salina. Después de secado sobre Na_{2}SO_{4} se obtuvo la azida (VI) en forma de un aceite marrón. El producto crudo (VI) se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Reducción de la azida (VI) a la diamina (I)
Una solución de la azida (VI) (1 mmol) en Et_{2}O se añadió lentamente a una suspensión de LiAlH_{4} (1,5 mmol) en Et_{2}O. Cuatro horas después, la reacción se extinguió muy lentamente con agua y HCl (37% HCl:H_{2}O = 1:1). Después de ajustar a un valor alcalino, el producto se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se cromatografió en Al_{2}O_{3} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95:5) para obtener la diamina (I) en forma de un aceite amarillo.
Instrucciones Generales de Trabajo 4 (AAV 4; procedimiento de reducción amino-imina (II))
Variante A
Una solución de acetato de amonio (12,1 mmol) y la base de Mannich (III) (1,8 mmol) en THF se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se añadió una solución de L-Selectride en THF (3,6 mmol) a 0ºC, se dejó que la temperatura aumentara hasta temperatura ambiente y la agitación continuó a lo largo de la noche. Luego se añadió HCl (5 ml, 6N) y la mezcla se lavó varias veces con Et_{2}O. A continuación, la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NH_{3} (25% NH_{3}:H_{2}O = 1:1) y la diamina (I) se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró en un evaporador rotativo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en Al_{2}O_{3} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH). La última fracción eluida era la diamina (I).
Variante B
Una solución de acetato de amonio (12,1 mmol) y la base de Mannich (III) (1,8 mmol) en THF se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se añadió una solución de DIBAH en n-hexano (3,6 mmol) a 0ºC. Se dejó que la temperatura aumentara hasta temperatura ambiente y la agitación continuó a lo largo de la noche. Luego se añadió HCl (5 ml, 6N) y la mezcla se lavó varias veces con Et_{2}O. A continuación, la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino por adición de NH_{3} (25% NH_{3}:H_{2}O = 1:1) y la diamina (I) se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró en un evaporador rotativo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en Al_{2}O_{3} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH). La última fracción eluida era la diamina (I).
Variante C
A una suspensión de ZnCl_{2} en MeOH se añadió, a 0ºC, NaCNBH_{3} (2,1 mmol). Después de 1 hora de agitación a esa temperatura, se añadió la base de Mannich (III) (1,8 mmol) y acetato de amonio (12,1 mmol) de una sola vez. La mezcla se agitó y se dejó que la temperatura aumentara hasta temperatura ambiente. La agitación continuó a lo largo de la noche. Luego se añadió HCl (5 ml, 6N) y la mezcla se lavó varias veces con Et_{2}O. A continuación, la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino mediante adición de NH_{3} (25% NH_{3}:H_{2}O = 1:1) y la diamina (I) se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró en un evaporador rotativo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en Al_{2}O_{3} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH). La última fracción eluida era la diamina (I).
Instrucciones Generales de Trabajo 5 (AAV 5; procedimiento de acilación)
El recipiente de reacción se caldeó en un armario de secado. En primer lugar se cargó la diamina (I) (con R^{3} = R^{4} = H) (600 mg) y se añadió una solución de 1,3 equivalentes molares de trietilamina en diclorometano (v/v = 1:8) que contenía trazas de 4-dimetilaminopiridina. A continuación se añadieron 1,3 equivalentes molares del cloruro de ácido R^{7}-C(=O)-Cl a -10ºC y se agitó durante la noche bajo calentamiento a temperatura ambiente. Después de enfriar de nuevo la mezcla hasta -10ºC, se añadieron 2 ml de una disolución de KOH 5N, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó de nuevo con 4 ml de una disolución de KOH 0,1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío a 40ºC. El producto crudo obtenido se purificó a través de MPLC (agente eluyente n-hexano; adición paulatina de dietil éter hasta el 100%). La precipitación final del clorhidrato tuvo lugar mediante disolución de la base cruda en aproximadamente 10 ml de 2-butanona por gramo de base, adición subsiguiente de medio equivalente molar de agua seguido de 1,1 equivalentes molares de clorotrimetilsilano y agitación a lo largo de la noche. El clorhidrato precipitado se filtró y se secó en vacío.
Instrucciones Generales de Trabajo 6 (AAV 6; formación del clorhidrato)
Para la precipitación del clorhidrato, la base cruda (I) se recogió en aproximadamente 10 ml de 2-butanona por gramo de base. Después se añadieron 0,5 equivalentes molares de agua seguidos por 1,1 equivalentes molares de clorotrimetilsilano y se agitó a lo largo de la noche. El clorhidrato precipitado se filtró y se secó en vacío.
La Tabla 1 muestra los compuestos preparados a modo de ejemplo de acuerdo con las AAV 1-6. La determinación de la estereoquímica se llevó a cabo mediante análisis ^{1}H- y ^{13}C-NMR, en particular comparando los desplazamientos químicos de los átomos de C C-NR^{3}R^{4}, C-R^{1} y C-A en el espectro ^{13}C-NMR de los compuestos según la invención entre sí y con los desplazamientos de los átomos de C correspondientes en el espectro ^{13}C-NMR de (anti,anti)-1-hidroxi-2-(pirrolidin-fenil-metil)ciclohexano y (syn,anti)-1-hidroxi-2-(pirrolidin-fenil-metil)ciclohexano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
20
21
22
23 
\newpage
Datos espectroscópicos
Las Tablas 2 a 5 muestran los datos espectroscópicos de algunos ejemplos de compuestos seleccionados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
24
TABLA 3 
\vskip1.000000\baselineskip
25
TABLA 4
26
TABLA 5 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis farmacológicos Prueba de analgesia en el test Writhing en ratones
El efecto analgésico se investigó en ratones mediante el test Writhing inducido por fenilquinona (modificado según I.C. Hendershot y J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240). Para ello se utilizaron ratones macho NMRI con un peso de 25 a 30 g. Se formaron grupos de 10 animales por dosis de sustancia que, 10 minutos después de la administración intravenosa de las sustancias de ensayo, recibieron una administración vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución acuosa de fenilquinona al 0,02% (Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución mediante adición de un 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introdujeron individualmente en jaulas de observación. Mediante un contador de pulsador se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por dolor (denominados reacciones Writhing = presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) de 5 a 20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales a los que sólo se les administró una solución fisiológica de sal común. Todas las sustancias se ensayaron en la dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% de inhibición) de la reacción Writhing por una sustancia se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
% \ Inhibición = 100 \ \frac{reacciones \ Writhing \ en \ animales \ tratados}{reacciones \ Writhing \ en \ animales \ control} \ \times \ 100
Todos los compuestos según la invención analizados mostraron un marcado efecto analgésico. Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 6.
TABLA 6
28
Formulación farmacéutica de un medicamento según la invención
1 g del clorhidrato de (syn,syn)-2-cloro-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]benzamida se disolvió en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación se ajustó a condiciones isotónicas mediante adición de cloruro de sodio.

Claims (22)

1. Compuesto de estructura general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}
significa metilo o etilo,
R^{2}
significa metilo, etilo o fenilo,
o
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente -(CH_{2})_{4}-;
R^{3}
significa H, n-propilo, -CH_{2}-fenilo o C(=O)-R^{7};
R^{4}
significa H;
R^{5} y R^{6} significan en cada caso metilo o forman conjuntamente -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-;
A
significa fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-nitrofenilo o piridin-3-ilo; y
R^{7}
significa metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-metilfenilo;
estando excluidos los siguientes compuestos:
\bullet
bencil-[2-(dimetilamino-fenil-metil)ciclohexil]amina
\bullet
(2-metil-1,3-difenil-3-piperidin-1-ilpropil)propilamina.
2. Compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, presentándose el compuesto de estructura general (I) como el diastereoisómero de fórmula (syn,anti-I)
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
y en caso dado de forma enantioméricamente pura.
\newpage
3. Compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, presentándose el compuesto de estructura general (I) como el diastereoisómero de fórmula (anti,anti-I)
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
y en caso dado de forma enantioméricamente pura.
4. Compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, presentándose el compuesto de estructura general (I) como el diastereoisómero de fórmula (anti,syn-I)
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
y en caso dado de forma enantioméricamente pura.
5. Compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, presentándose el compuesto de estructura general (I) como el diastereoisómero de fórmula (syn,syn-I)
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
y en caso dado de forma enantioméricamente pura.
6. Compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado entre:
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]-2-fluorobenzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-2-cloro-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]-2-fluorobenzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-cloro-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]-2-metilbenzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]-2-metilbenzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]acetamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminopiridin-3-ilmetil)ciclohexil]acetamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]-2-fluorobenzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]acetamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-2-cloro-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]-2-metilbenzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]acetamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-[2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil]-2-metilbenzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-2-cloro-N-{2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}benzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-cloro-N-{2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-{2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}-2-fluorobenzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}-2-fluorobenzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-2-cloro-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}benzamida o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}-2-metilbenzamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}acetamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,syn)-N-2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexilamina o su clorhidrato
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}acetamida o su clorhidrato
\bullet
(syn,anti)-2-(dimetilaminofenil-metil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,anti)-N-[2-(dimetilamino-fenil-metil)ciclohexil]benzamida
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-metoxifenil)metil]ciclohexil}benzamida
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}benzamida
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}benzamida
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-metoxifenil)metil]ciclohexil}acetamida
\bullet
(anti,anti)-2-[dimetilamino-(2-metoxifenil)metil]ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexil}acetamida
\bullet
(anti,anti)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-N-{2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexil}acetamida
\bullet
(anti,anti)-2-[dimetilamino-(2-nitrofenil)metil]ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilamino-fenilmetil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-2-cloro-N-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-3-fenilpropil)benzamida
\bullet
(anti,anti)-3-dimetilamino-1-etil-2-metil-3-fenilpropilamina
\bullet
(syn,anti)-2-(dimetilaminofenil-metil)ciclohexil-N-(n-propil)amina
\bullet
(syn,anti)-2-(morfolin-4-ilfenilmetil)ciclohexil-N-(n-propil)amina
\bullet
(syn,anti)-2,N,N-trimetil-1,3-difenil-N'-propilpropan-1,3-diamina
\bullet
(syn,anti)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexil-N-bencilamina
\bullet
(syn,anti)-2-(morfolin-4-ilfenil-metil)ciclohexil-N-bencilamina
\bullet
(syn,anti)-2,N,N-trimetil-1,3-difenil-N'-bencilpropano-1,3-diamina
\bullet
(syn,anti)-2-(dimetilamino-fenil-metil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,anti)-2-(morfolin-4-ilfenil-metil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,anti)-2,N,N-trimetil-1,3-difenilpropano-1,3-diamina
\bullet
(syn,anti)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilamino-fenil-metil)ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-2-(dimetilamino-fenil-metil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-[(2-clorofenil)dimetilamino-metil]ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilamino-piridin-3-ilmetil)ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-2-(dimetilamino-piridin-3-ilmetil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilamino-(2-metoxifenil)metil)ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-2-(dimetilamino-(2-metoxifenil)metil)ciclohexilamina
\bullet
(syn,syn)-2-(dimetilamino-(2-nitrofenil)metil)ciclohexilamina
\bullet
(anti,anti)-2-(dimetilamino-(2-nitrofenil)metil)ciclohexilamina.
\newpage
7. Procedimiento para la preparación de un compuesto de estructura general (I) según la reivindicación 1 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}
significa metilo o etilo,
R^{2}
significa metilo, etilo o fenilo,
o
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente -(CH_{2})_{4}-;
R^{3}
significa H, n-propilo, -CH_{2}-fenilo;
R^{4}
significa H;
R^{5} y R^{6} significan en cada caso metilo o forman conjuntamente -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-; y
A
significa fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-nitrofenilo o piridin-3-ilo;
caracterizado porque una imina de estructura general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos más arriba en esta reivindicación,
se somete a reacción con un agente reductor adecuado.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el agente reductor es un hidruro complejo.
\newpage
9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 u 8 para la preparación diastereoselectiva de un compuesto de estructura general (anti,anti-I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
36
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 7,
caracterizado porque una imina de estructura general (anti-II)
37
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos más arriba en esta reivindicación,
se somete a reacción con un agente reductor adecuado, en particular con cianoborohidruro de cinc (ZnCNBH_{3}), LiBH_{4}, NaBH_{4}, NaBH_{3}CN o NaBH(OC(=O)CH_{3})_{3}, en un disolvente alcohólico.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la reacción con cianoborohidruro de cinc, LiBH_{4}, NaBH_{4}, NaBH_{3}CN o NaBH(OC(=O)CH_{3})_{3} se lleva a cabo en metanol bajo calentamiento desde 0ºC a temperatura ambiente a lo largo de 8 a 24 horas, preferentemente a lo largo de 10 a 14 horas.
11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 u 8 para la preparación diastereoselectiva de un compuesto de estructura general (syn,syn-I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
38
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 7,
caracterizado porque una imina de estructura general (anti-II)
39
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos más arriba en esta reivindicación,
se somete a reacción con un agente reductor adecuado, en particular con L-Selectride o hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente etérico.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción con L-Selectride o hidruro de diisobutilaluminio se lleva a cabo en tetrahidrofurano bajo calentamiento desde 0ºC a temperatura ambiente a lo largo de 8 a 24 horas, preferentemente a lo largo de 10 a 14 horas.
13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque la imina de estructura general (II) o (anti-II) se prepara por reacción de la base de Mannich (III) o (anti-III)
40
en las que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 7,
con una amina de fórmula R^{3}NH_{2} cuando R^{3} en la fórmula (II) o (anti-II) no significa H, y con acetato de amonio cuando R^{3} en la fórmula (II) o (anti-II) significa H, en un disolvente etérico o alcohólico.
14. Procedimiento para la preparación de un compuesto de estructura general (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables
41
en la que
R^{1}
significa metilo o etilo,
R^{2}
significa metilo, etilo o fenilo,
o
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente -(CH_{2})_{4}-;
R^{3} y R^{4} significan H;
R^{5} y R^{6} significan en cada caso metilo o forman conjuntamente -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-; y
A
significa fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-nitrofenilo o piridin-3-ilo;
caracterizado por los siguientes pasos de procedimiento:
(a) transformación de un aminoalcohol de estructura general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
42
en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos más arriba en esta reivindicación,
en el compuesto de estructura general (V)
\vskip1.000000\baselineskip
43
en la que L significa mesilo o tosilo;
(b) transformación del compuesto de estructura general (V) en una azida de estructura general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
44
y
(c) reducción de la azida de estructura general (VI) para obtener la diamina de estructura general (I).
15. Procedimiento según la reivindicación 14 para la preparación diastereoselectiva de un compuesto de estructura general (syn,anti-I) o (anti,anti-I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 14,
caracterizado por los siguientes pasos de procedimiento:
(a') transformación de un aminoalcohol de estructura general (anti,anti-IV) o (syn,anti-IV)
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos más arriba en esta reivindicación,
en el compuesto de estructura general (anti,anti-V) o (syn,anti-V)
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que L significa mesilo o tosilo;
\newpage
(b') transformación del compuesto de estructura general (anti,anti-V) o (syn,anti-V) en una azida de estructura general (syn,anti-VI) o (anti,anti-VI)
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
y
(c') reducción de la azida de estructura general (syn,anti-VI) o (anti,anti-VI) en la diamina de estructura general (syn,anti-I) o (anti,anti-I).
16. Procedimiento para la preparación de un compuesto de estructura general (syn,anti-I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
según la reivindicación 2, donde
R^{1}
significa metilo o etilo,
R^{2}
significa metilo, etilo o fenilo,
o
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente -(CH_{2})_{4}-;
R^{3}
significa H, n-propilo, -CH_{2}-fenilo;
R^{4}
significa H;
R^{5} y R^{6} significan en cada caso metilo o forman conjuntamente -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-; y
A
significa fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-nitrofenilo o piridin-3-ilo;
caracterizado por los siguientes pasos de procedimiento:
\newpage
(aa) reacción de una imina de estructura general (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
50
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos más arriba en esta reivindicación,
\vskip1.000000\baselineskip
con una sal de iminio de estructura general (VIII)
51 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos más arriba en esta reivindicación y Z^{\Theta} representa un contraión adecuado; y
(bb) reducción subsiguiente.
17. Procedimiento según la reivindicación 16 para la preparación de un compuesto de estructura general (syn,anti-I)
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 16 y R^{3} significa H,
caracterizado porque en otro paso de procedimiento
(cc) un compuesto de la estructura general (syn,anti-I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 16 y R^{3} significa -(CH_{2})-fenilo, pudiendo el fenilo estar sustituido con alquilo(C_{1-6}), se somete a reacción con hidrógeno (H_{2}) en presencia de un metal de transición seleccionado entre platino, paladio y níquel.
18. Procedimiento para la preparación de un compuesto de estructura general (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
significa metilo o etilo,
R^{2}
significa metilo, etilo o fenilo,
o
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente -(CH_{2})_{4}-;
R^{3}
significa C(=O)-R^{7};
R^{4}
significa H;
R^{5} y R^{6} significan en cada caso metilo o forman conjuntamente -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-;
A
significa fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-nitrofenilo o piridin-3-ilo; y
R^{7} significa metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-metilfenilo;
y que se presenta en forma de racemato, en forma de uno o más diastereoisómeros o de uno o más enantiómeros;
caracterizado porque un compuesto de estructura general (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen los significados definidos más arriba en esta reivindicación y R^{3} significa H, y que se presenta en forma de racemato, en forma de uno o más diastereoisómeros o de uno o más enantiómeros, se somete a reacción con un agente de acilación.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque el reactivo de acilación es un cloruro de ácido de fórmula general R^{7}-C(=O)-Cl, siendo R^{7} igual a metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-metilfenilo.
20. Medicamento que contiene un compuesto de estructura general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se presenta en forma de racemato, en forma de uno o más diastereoisómeros o de uno o más enantiómeros
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
significa metilo o etilo,
R^{2}
significa metilo, etilo o fenilo,
o
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente -(CH_{2})_{4}-;
R^{3}
significa H, n-propilo, -CH_{2}-fenilo o C(=O)-R^{7};
R^{4}
significa H;
R^{5} y R^{6} significan en cada caso metilo o forman conjuntamente -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-;
A
significa fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-nitrofenilo o piridin-3-ilo; y
R^{7}
significa metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-metilfenilo.
21. Utilización de un compuesto de estructura general (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se presenta en forma de racemato, en forma de uno o más diastereoisómeros o de uno o más enantiómeros,
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
significa metilo o etilo,
R^{2}
significa metilo, etilo o fenilo,
o
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente -(CH_{2})_{4}-;
R^{3}
significa H, n-propilo, -CH_{2}-fenilo o C(=O)-R^{7};
R^{4}
significa H;
R^{5} y R^{6} significan en cada caso metilo o forman conjuntamente -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-;
A
significa fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-nitrofenilo o piridin-3-ilo; y
R^{7}
significa metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-metilfenilo;
para la producción de un medicamento para la terapia y/o la profilaxis del dolor.
\newpage
22. Utilización de un compuesto de estructura general (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se presenta en forma de racemato, en forma de uno o más diastereoisómeros o de uno o más enantiómeros,
56
en la que
R^{1}
significa metilo o etilo,
R^{2}
significa metilo, etilo o fenilo,
o
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente -(CH_{2})_{4}-;
R^{3}
significa H, n-propilo, -CH_{2}-fenilo o C(=O)-R^{7};
R^{4}
significa H;
R^{5} y R^{6} significan en cada caso metilo o forman conjuntamente -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-;
A
significa fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-nitrofenilo o piridin-3-ilo; y
R^{7}
significa metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-metilfenilo;
para la producción de un medicamento para la terapia y/o la profilaxis de la incontinencia urinaria, el prurito, el tinnitus aurium y/o la diarrea.
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