CZ20031968A3 - Substituované deriváty propan-1,3-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Substituované deriváty propan-1,3-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20031968A3
CZ20031968A3 CZ20031968A CZ20031968A CZ20031968A3 CZ 20031968 A3 CZ20031968 A3 CZ 20031968A3 CZ 20031968 A CZ20031968 A CZ 20031968A CZ 20031968 A CZ20031968 A CZ 20031968A CZ 20031968 A3 CZ20031968 A3 CZ 20031968A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
CZ20031968A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Sundermann
Helmut Buschmann
Babette-Yvonne Kögel
Beatrix Merla
Nikolaus Risch
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ20031968A3 publication Critical patent/CZ20031968A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká substituovaných derivátů propan-1,3-diaminu, způsobu jejích výroby, léčiv tyto látky obsahujících a použití těchto látek pro výrobu léčiv pro ošetření a/nebo profylaxi bolestí, močové inkontínence, dráždění ke svědění, tinnitus aurium a/nebo diarrhoe, jakož i farmaceutických přípravků tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Ošetření chronických ει nechroníckých bolestivých stavů má v medicíně velký význam. V současné době existuje celosvětová potřeba dobře účinné terapie bolestivých stavů po pro pacienty vhodném a cílově orientovaném ošetření chronických a nechronickýeh bolestivých stavů, přičemž pod tím se rozumí úspěšné ει ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření.
Klasické opioidy, jako je například morfin, jsou při terapii silných až velmi silných bolestí dobře účinné. Jsou však při aplikaci limitovány známými vedlejšími účinky, jako jsou například dýchací potíže, zvracení, útlumové stavy, obstipace, jakož i vznik tolerance. Kromě toho jsou při některých bolestivých stavech, obzvláště při neuropatických nebo inci dentielnich bolestech, k nimž patři obzvláště boLesti u pticíentů s nádory, méně účinné.
• « »· «·
99
Úkolem předloženého vynálezu je tedy objevení nových analgeticky účinných sloučenin, které by byly vhodné pro terapii bolesti, obzvláště také pro terapii chronických a neuropatických bolestí. Kromě toho by tyto látky neměly vyvolávat pokud možno žádné z vedlejších účinků, které se obvykle vyskytují při použití opioidů s afinitou k μ-receptorům, jako je morfin, jako jsou například dýchací potíže, nevolnost, zvracení, útlumové stavy, obstipace, jakož závislost.
Podstata vynálezu
Uvedený úkol byl vyřešen pomoci substituovaných derivátů propan-1,3-diaminu, které jsou analgeticky účinné. Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy substituované deriváty propan-1,3-diaminu obecného vzorce X
ve kterém
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy.
uhlíkovými atomy, uhlíkovými atomy, až 6 uhlíkovými atomy atomy v cykloalkylu značí alkylovou skupinu s 1 až cykloalkylovou skupinu se 3 až aLkyIcykloalkyLovou skupinu s 1 v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými nebo arylovou skupinu,
a IkyIcykloalkvlovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, ulkyiarvlovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocvklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž
R1 a R2 neznačí zároveň arylovou skupinu nebo arylovou a heterocyklylovou skupinu, nebo
R a R~ tvoří společně skupinu -(CH2)m~ , kde m = 2, 3, 4, nebo 6 , přičemž -(CH2)m~kruh je nesubstituovaný jednoduše nebo násobně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo O-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo je benzokondensovaný,
R·* značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkyLcykloalkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s '1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyk1 yLovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až γ uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C(=O)-R ,
R4 značí vodíkový atom, alkyLovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomv, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8
• · * uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alky 1 arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkyIheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo a R4 tvoří společně skupinu -(CH2)n- , kde n = 3, 4, 5, nebo 7 nebo skupinu -(CH2)2~X-(CH2)2 , kde X = 0, nebo skupina NR^, přičemž skupiny -(CH2)n~ , popřípadě -(CH2)2-X-(CH2)2- jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R5 a R6 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R~ a r6 tvoří společně skupinu -(CH2)O- , kde o = 3, 4, 5, nebo 7 nebo skupinu -(CH2)2-Y“(CH2)2 , kde Y = 0,
S nebo skupina NR9, přičemž skupiny “(CH2)n- , popřípadě -(CH7)2-X-(CH2)2- jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
A značí arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupí* · * · nu ύ(=Ο)Οκ’θ nebo 2-propylovou skupinu, přičemž
-γ
R značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skiininu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
Q Q
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heterocyklylovou skupinu a
Rl-θ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Následující sloučeniny obecného vzorce I jsou ze stavu technikv j íž známé (Syniett (1997) , 177-178) , ovšem není popsnaé jejích použití v léčivech nebo pro výrobu léčiv pro ·* ···· ošetření bolestí, močové inkontinence, dráždívého svědění, tinnitus aurium a/nebo díarrhoe. Jedná se zde o sLoučeníny
N,N-di methy1-[feny i -(2-pyrrolidin-l-yl-cyklohexy1)-methy1 ] -amin,
N,N-d imethyl-[(2-morfolin-4-yl-cyklohexyl)- feny1-methy1]-amj η,
4-[fenyl-(2-pyrrolidin-1-yl-cyklohexyl)-methyl]-pyrrolidin, 4-[fenyl (2-pyrroli di n-l-vl-cyklohexyl)-methyl]-morfolin,
1-[fenyl-(2-pyrrolidin-l-yl-cyklohexyl)-methyl]-piperidin,
1-[2-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-cyklohexyl)-propyl]-piperidin,
N,N-dimethyl-(2-methyl-1,3-d ifenyl-3 -pyrrolidin-l-yl-propyl)-amin,
N,N-dimethyl-(2-methyl- 1,3-difenyl- 3-(N,N-diethylamino)-propyl)-amin,
-(1,3-di fenyl-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-morfolί η,
N,N-di methyl-(2-methyl-1-feny1-3-(morfolin-4-yl)-pentyl)-amin,
Benzyl-[2-(dímethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexyl]-amin, (2-methyl-1,3-difenyl-3-piperidin-1-yl-propyl)-propylamin.
Tyto sloučeniny jsou rovněž předmětem předloženého vynálezu, pokud se týká způsobu jejich výroby podle předloženého vynálezu, léčiv tyto sloučeniny obsahujících, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv pro ošetření a/nebo profylaxi bolestí, močové inkontinence, dráždění ke svědění, tinnitus aurium a/nebo díarrhoe
Výrazy alkylová skupina, alkylová skupina a 1 až 6 uhlíkovými atomy a alkylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atomy” zahrnují ve smyslu předloženého vynálezu acyklické nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou * *« · ·
byt přímé nebo rozvětvené a nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituované, s 1 až 6, popřípadě 1 až 12 uhlíkovými atomy, to znamená alkanylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkanylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy.
Pří tom mají alkenylové skupiny alespoň jednu dvojnou vazbu C-C a alkinylové skupiny alespoň jednu trojnou vazbu C-C. Výhodně je uvedená alkylová skupina zvolená ze skupiny zahrnující methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sekbutylovou, terč.butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, neopentylovou, n-hexylovou, 2-hexylovou, n-oktylovou, n-decylovou, n-dodecylovou, ethenylovou (vinylovou), ethinylovou, propenylovou (-CH2CH=CH2, -Cl^CH-CH^, -CYCl·^)-CH^), propinylovou (-CH-C-CH), butenylovou, butinylovou, pentenylovou, pentinylovou, hexenylovou, hexinylovou, oktenylovou a oktinylovou skup i nu.
Výraz cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy znamená pro účely tohoto vynálezu cyklické uhlovodíkové zbytky se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být nasycené nebo nenasycené, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituované a popřípadě benzokondensované. Výhodné cykloalkylové skupiny se 3 až 8 uhlíkovými atomy jsou zvolené ze skupiny zahrnující eyk1opropy1ovou, cyklobuty1ovou, cyklopentylovou, cyklohexyiovou a eykloheptanýlovou skupinu.
Výraz arylová skupina” značí ve smyslu předloženého vynálezu zbytky ze skupiny zahrnující fenyiy, naftyly,
anthracenyly a bifenyly. Každý arylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný, přičemž substituenty arylu mohou být stejné nebo různé a mohou být v každé libovolné možné poloze arylové skupiny, přičemž výhodné substituenty jsou vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou akupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OR , trifluormethoxyskupinu, skupinu SR , skupinu SO2CK3, skupinu SQ2CF3, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu CO2R a nitroskupinu, přičemž R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu. Výhodně je arylový zbytek zvolený ze skupiny zahrnující nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovanou fenylovou, 1-naftylovou a 2-naftylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodná je nesubstituovaná nebo jednou substituovaná fenylová skupina.
Výraz heterocyklylová skupina značí monocyklický nebo polycyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje alespoň jeden heteroatom, popřípadě také 2,
3, 4 nebo 5 heteroatomů ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž tyto heteroatomy jsou stejné nebo různé a cyklický zbytek je nasycený nebo nenasycený a může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný. Příklady heterocyklylových zbytků ve smyslu předloženého vynálezu jsou pětíělenné, šestičlenné nebo sedmičlenné organické zbytky s jedním heteroatomem nebo 2,
3, 4 nebo 5 stejnými nebo různými heteroatomy, u kterých se jedná o dusík, kyslík a/nebo síru a jejich benzokondensovaná ·· *··· ··♦ · analoga. Podskupinu heterocykivlovych zbytků tvoří heteroarylové zbytky, u nichž se jedná o takové heterocyklyLy, ve kteivch alespoň jeden cyklus obsahuje heteroatom nebo heteroatomy a je heteroaromatický. Heteroarylovy zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný. Jako příklady heterocyklylových zbytků podle předloženého vynálezu je možno uvést pyrrolídinylovou, tetrahydrofurylovou, piperidinylovou, piperazinylovou a obzvláště morfolinylovou skupinu. Jako příklady heteroary1ových zbytků je možno uvést pyrrolylovou, indolylovou, furylovou, (furany1ovou), thienylovou (thiofenylovou), pyrazolylovou, imidazolylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou a obzvláště pyridinylovou skupinu, jakož i jejich benzokondensovaná analoga. Všechny tyto zbytky mohou být nesubstituované nebo substituované.
Výrazy alkylcykloalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylarylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a alkylheterocyklylovoá skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu značí pro účely předloženého vynálezu, že cykloalkyiový, arvlový, popřípadě heterocyklylový zbytek je na jím substituovanou sloučeninu vázaný přes alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
V souvislosti s alkylovou, a 1 kanýlovou”, alkenylovou , a I. kiny Lovou a cykloalkylovou skupinou se rozumí pod pojmem substituovaná ve smyslu předloženého vynálezu substituce vodíkového atomu například fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkyiovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-a 1kyL-heteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-al kv 1-OH-skup i nou , skupinou N-(alkyl).-,, N-(alkyl.···· ····
arvl)2, N-(alkyl-heteroaryl)2 N-(heterocyklyl)2 , N-(alky] OH)2, NO, niíroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, S-arylovou, S-hctcroarylovou, S-alkyl-arylovou, S-alkyl-heteroarylovou, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, 0-alkylovou skupinou, 0-arylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=O)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými <x“toíny v 2. Ikylu, C(=O)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=O)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C (=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=O)-heterocyklylovou skupinou,
C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, C02-alkylovou skupinou, CO2-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=O)NH2, C(=0)NH-alkylovou skupinou, C(=O)NH-arylΟνου skupinou, C(=0)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)2, skupinou C(=0)N(aIkyl-aryl)2, skupinou C(=O)N(heterocyklyl)2, SO-alkylovou skupinou, S02-alkylovou skupinou, skupinou S02NH2, skupinou SOgH, SOg-alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, přičemž pod vícenásobně substituovanými zbytky se rozumí takové zbytky, které jsou substituované bud’ na stejných nebo různých atomech vícekrát, například dvakrát nebo třikrát, například třikrát na stejném uhlíkovém atomu, jako je v případě trifluormethylové skupiny nebo skupiny -CH2CFg nebo na různých místech, jako je v případě skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHC12. Vícenásobná substituce může být se stejnými nebo s různými substituenty. Obzvláště výhodně značí pro účely předloženého vynálezu substituovaná alkylová skupina trifluormethylovou skupinu.
Se zřetelem na arylovou, heterocyklylovou a heteroarylovou skupinu se rozumí ve smyslu před Loženého vynálezu jednou nebo vícekrát substituovaný, jednoduchá nebo vícenásobná, například dvojnásobném trojnásobná nebo čLařnásobná substituce jednoho nebo více vodíkových atomů kruhového systému vhodným substituentem. Pokud není význam těchto vhodných substituentů definován v souvislostí s arylovou, heterocyklylovou nebo heteroarylovou skupinou na jiném místě popisné části nebo v patentových nárocích, je vhodná substituce fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinnn, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OH-skupinou, skupinou N-(alkyl)2, N-(alky1-ary1)2, N-(heterocyklyl)2,
N-(alkyl-OH)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, S-arylovou, S-alkyl-arylovou, S-heterocyklylovou, S-alkyl-0H, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou,
O-cykloalkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO,
C(=0)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=0)-alkyl -arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-heterocyklylovou skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, C02-alkylovou skupinou, C02-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=O)NH2, C(=O)NI1-alkylovou skupinou, C(=0)NH-arylovou skupinou, C(=0)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=0)N(alky1)^, skupinou C(=0)N(alky1-ary1)2> skupinou C(=0)N(heterocyklyl)2,
S(0)-alkylovou skupinou, S(0)-arylovou skupinou,
S0?-alkylovou skupinou, S02-arylovou skupinou, skupinou
S02NIU , skupinou SCNH, trifluormethylovou skupinou, atomem kyslíku, atomem síry, alkylovou skupinou, cykloalkýlovou skupinou, arylovou skupinou a/nebo heterocyklylovou sku* v « « » · • » · ···· pinou, na jednom nebo popřípadě různých atomech (přičemž jeden substituent může být popřípadě sám substituovaný). Vícenásobná substituce může být při tom se stejnými nebo s různými substituenty. Pro arylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu jsou při tom obzvláště výhodné substituenty alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylová skupina, skupina OR^1 , trif1uormethoxyskupina, skupina i y
SR , SOjCKj, SO2CF3, fenylová skupina, kyanoskupina, skupina CO2R a/nebo nitroskupina, přičemž R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, alkyIcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu.
Benzokondensovaný značí pro účely předloženého vynálezu, že benzenový kruh je na jiném cyklu nakondensovaný.
Farmaceuticky přijatelné soli ve smyslu předloženého vynálezu jsou takové soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , které jsou při farmaceutické aplikaci, obzvláště při aplikaci u savců a/nebo lidi, fyziologicky přijatelné. Takovéto farmaceuticky přijatelné soli se mohou například tvořit s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Výhodně se faraceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I tvoří s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansu l.f onovou , kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou uhličitou, kyselinou
* 4 4 44 »· »*»· • 4 * «4 4
<4 · * · 4 < 4 4
4 4 4 4 « • • »
• 4 · 4 4 «4 4
444 * 4· 4 4 4 44
*4 »4 mravenčí, kyselinou octovou, kyselinu šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou. U vytvořených solí se mimo jiné jedná o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravenčany, octany, šťavelany, jantarany, vinany, fumaráty, citráty a glutamáty. Rovněž výhodné jsou hydráty sloučenin podle předloženého vynálezu, které se mohou například získat krystalisací z vodných roztoků.
Výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce 1, popřípadě jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylaryl.ovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebvo heteroarylovou skupinu, přičemž
R a R neznačí zároveň arylovou skupinu nebo arylovou a heteroarylovou skupinu, nebo
R a R“ tvoří společné skupinu - , kde m = 3, 4 nebo 5 ,
R“ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hetero14
η arylovou skupinu nebo skupinu C(=O)-R , r4 značí vodíkový atom. alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heteroarylovou skupinu, nebo a R^ tvoří společně skupinu ~(CH2) - , kde n = 4, 5 nebo 6 nebo skupinu - (CH2) 2-X- (CH2) > kde X = O <3 nebo skupina NR ,
R~ a r6 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R^ a tvoří společně skupinu -(CH2) - , kde o = 4, 5 nebo 6 nebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2 , kde Y = O nebo skupina NR^ a
A značí arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupi-i li nu C(=O)OR±U nebo 2-propylovou skupinu, př i čemž
R/ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo a.l ky Lhe te roarylovou skupinu s '1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu.
♦ ·
Q Q
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až ó uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heteroarylovou skupinu a rIQ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
přičemž .14 29, r2«, R22, R22, r23, R24 ~~ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OR22, trifluormethoxy1 2.
skupinu, skupinu SR , skuupinu S09CHg, skupinu • 9
SC^CFg, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, skupí-i □ , v „ nu COg nebo nitroskupinu, pricemz
R11, R22 a R23 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu.
Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodné takové, ve kterých
Rl značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.butylovou nebo fenylovou skupinu,
R2 značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terc.butylovou, fenylovou, benzylovou, fenylethylovou nebo pyridinylovou skupinu, při čemž
R2 a R2 neznačí zároveň fenylovou skupinu nebo fenylovou a pyridinylovou skupinu, nebo
R1 a R2 tvoří společně skupinu (CH2)m- , kde m = 3 nebo 4,
R3 značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek,-butvlovou, terč.-butylovou nebo fenylovou skupí1 7 nu, nebo skupinu -Ci^-a-ryl^ nebo C(=O)-R , r4 značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isohmylnvou. sek.-butylovou, terčbutylovou nebo fenylovou skupí nu nebo skupinu -Cl^-aryl , nebo
R' a R4 Lvuti spolccts skupinu - (^^2^n- ‘ ^de n — 4 nebo
5, nebo skupinu -(CH2)2(CH?)2 > kde X = 0 nebo
Q skupina NR ,
R5 a R6 značí nezávisle na sobě methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou nebo -CH2-fenylovou skupí nu , nebo
R^ a r6 tvoří společné skupinu -(CH2)O- , kde o = 4 nebo , nebo skupinu -(CH2)2-Y_(CH2)2 , kde Y = O neg bo skupina NR a značí aryl·4, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovanou pyridiny1ovou skupinu, skupinu C(=O)OR10 nebo 2-propylovou skupinu p rícemz značí methylovou, ethylovou, η-propyLovou, 2-propylovou , n butvlovou, isobutylovou, sek.-butylovou, tere.-butvLovou nebo arvl~ skupinu,
R8 a R9 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou
skupinu nebo fenylovou skupinu a znáči methylovou, ethylovou, n-propy 1 ovou, 2-propylo-
vou, n-butylovou, terč.-butylovou nebo benzylovou
skupinu 1 1 Ί 2 aryl, aryl , a aryl^ a aryl4 značí nezávisle vzorce na sobě zbytek
R14 l .pY
\R1S
R17
přičemž 2, 3 , 4 nebo 5 zbytků R14, R15, R16, R77 a R78 znač
vodíkový atom a ostatní zbytky R74, R7^, R^ó , R17 a R78
značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OR^, trifluormethoxvskupinu,
-i o skupinu SR , skuupinu SO^CH^, skupinu SO2CF3, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu nebo nitroskupinu, přičemž
-i p ί 1
R a R značí nezávisle na sobe vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethvlovou skupinu.
Zcela obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I jsou takové, ve kterých R1 značí methylovou nebo ethylovou skupinu.
R2 značí methylovou, ethylovou nebo fenylovou skupinu, nebo
R2 a R2 tvoří společně skupinu -(CIJX- ,
R2 značí vodíkový atom, n-propylovou skupinu, CHj-fey nylovou skupinu, nebo skupinu C(=O)-R ,
R4 značí vodíkový atom,
R2 a značí methylovou skupinu, nebo
R2 a R6 tvoří společně skupinu -(Οχ)2“θ“(GH2)2 a
A značí fenylovou, 2-chlorfenylovou, 2-methoxyfenylovou , 2-nitrofenylovou nebo pyridin-3-ylovou skupinu, př ičemž
R2 značí methylovou, fenylovou, 2-fluorfenylovou,
2-eh1orfenylovou nebo 2-methylfenylovou skupinu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají vždy alespoň tři asymetrická centra, která jsou v dále uvedeném vzorci označena
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se tedy mohou vyskytovat jako racemáty, ve formě jednoho nebo více svých díastereomerů, to znamená díastereomernč čisté nebo ve formě směsí dvou nebo více díastereomerů nebo ve formě jednoho nebo více svých enantiomerů, to znamená enantiomerně čistén nebo jako neracemická směs enantiomerů a sice jak v substanci, tak také jako farmaceuticky přijatelné soli xěchto sloučenin. Směsi se mohou vyskytovat v každém libovolném poměru stereoisomerů.
Při tom je výhodné, když se sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I nebo některá z jejich farmaceuticky přijatelných solí vyskytují jako diastereomery vzorce (syn,anti-I)
a popřípadě enantiomerně čisté. Označení, zvolenému pro vyznačení relativní konfigurace (relativní stereochemie) syn,anti, je třeba rozumět tak, že oba sousední substituency NR^R^ a R^ ve výše uvedené konformaci jsou ve stejné prostorové polovině (=syn), zatímco oba sousední substituenty R1 a NR^R^ jsou ve vyznačené konformaci v protilehlých prostorových polovinách (=anti)(viz Masamune a kol., J. Am. Chem. Soc. (1982) 104, 5521-5523).
Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich farmaceuticky přijatelné soLi, které se «*·· vyskytují jako diastereomery vzorce (anti,anti-I)
R2
NR R’ NR R“
I
anti,anti-I a popřípadě enantiomerně čisté. Označení, zvolenému pro vyznačení relativní stereochemie anti, anti, je třeba rozumět tak, že oba sousední substituenty NR2R4 a R4 ve výše uvedené konformaci jsou v protilehlých prostorových polovinách (=anti), stejně jako oba sousední substituenty R4 a NR5R6 .
Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich farmaceuticky přijatelné soli, které se vyskytují jako diastereomery vzorce (anti,syn-I)
a popřípadě enantiomerně čisté. Označení, zvolenému pro vyznačení relativní stereochemie anti,syn, je třeba rozumět tak, že oba sousední substituenty NR2R4 a R4 ve výše uvedené konformaci jsou v protilehlých prostorových polovinách (=anti), zatímco oba sousední substituenty NR^R^ a Rl ve výše uvedené konformaci jsou ve stejné prostorové polovině (=syn).
Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1, popřípadě jejich farmaceuticky přijatelné soli, které se vyskytují jako diastereomery vzorce (syn,syn-I)
a popřípadě enantiomerně čisté. Označení, zvolenému pro vyznačení relativní stereochemie syn,syn, je třeba rozumět ^4 i tak, že oba sousední substituenty NRR a R ve výše uvedené konformaci jsou ve stejné prostorové polovině (=”syn”) a oba
C zT -i sousední substituenty NR^R0 a R1 ve výše uvedené konformaci jsou také ve stejné prostorové polovině (=syn).
Příkladné a výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vybrané ze skupiny * (syn,syn)-N-[2-(uimethylamí nopy ridin-3-ylmethyl)cyklohexyl ]-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-(dimethylaminopyridín-3-ylmethyl)cyklohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (syn,svn)-N-[2-(d ime thylamínopyrid i n-3 -ylme thy1)cyklohexyl ]-2-f luorbenzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-chlor-N-[ 2 -(d i methy1aminopyrid in-3-ylmethyl ) cyk 1 ohexy 1 ]-benzamíd nebo jeho hydrochlorid * (anti,ant i)-N-[2-(dimethylamínopy ridin-3-ylmethy1)cyklohexyl]-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (antí ,ant i)-2-(dimethy1aminopyr id in- 3-ylmethy L)cyklohexvlamin nebo jeho hydrochlorid * (čin t i , an t i) -N- [ 2- (dimethyl ami nopy r id in - 3-ylme thyl) 23 cyklohexyl]-2-fluorbenzamid nebo jeho hydrochlorid * (ant i , ant i) -2-chlor-N- [ 2- (dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)cvklohexyl1benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl]-2-methylbenzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn , syn) - N- [ 2 - (dimethylaminopyridin-3-ylme.thyl) cyklohexyl]-2-methylbenzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-ylmethy1)cyklohexylJacetamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl]acetamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexyl]-2-fluorbenzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)- 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (syn, syn) - N- [2 - (dimethylam.ino-feny 1 - methy 1) -cyk]ohexyl]acetamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimethylamino-feny 1 -methyl)-cyklohexyl ] benzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-chlor-N-[2-(dimethylamino-fenyl-methy1)-cyklohexyl]-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimethylamino-feny1-methy1)-cyklohexyl ]- 2-methyl -benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimethylamino-feny1-methyl)-cyklohexyl ]- acetamid nebo jeho hydrochlorid * (ant i,an t i)- 2-(di methylamino-feny1-methyl)-cyk1ohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimethylamino-feny1-methyl)-cyk1ohexyl]benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimethylamino-feny1-methyl)-cyklohexyl]-2-methyl-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)- 2-chlor-N-{2-[(2-chlor-feny1)-dimethylamino-methy1]cyklohexyl)-benzamid nebo jeho hydrochlorid • · * · • · * * • · ··« · *
« ♦ • · · « * • < 4
* (syn,syn)-2-[(2-chlor -fenyl)-dimethylamino-methyl]-cyk1ohexylam in nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-chlor-N-{2-[(2-chlor-fenyl)-d imethylamino-methy1]-cyklohexy1}-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-[ (2-chlor-fenyl)-dimethylamino-me thy1]cyklohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-{2-[(2- chlor - feny1)-dimethylamino-methyl]cyklohexyl}-2-fluor-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (ant i,ant i)-N-{2-[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)-methyl]cyklohexyl}-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)-methyl]cyklohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-{2-[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)-methyl]cyklohexyl}-2-fluor-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (ant i,anti)-2-chlor-N-{2-[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)-methy1]cyklohexyl}-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-{2-[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)-methy1]cyklohexyl}-2-methyl-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-{2-[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)-methy1]cyklohexyl}-acetamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-2-[di methylamino-(2-nitro-fenyl)-me thy]]cyklohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-{2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylam ino-methyl]cyklohexyl}-acetamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,anti)-2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexylamin * (syn.anti)-N-[2-(djmethylamino-feny1-methyl)-cyklohexyl ] benzamid * (ant i , anti)-N-{2-[d i. methy lamino - (2-methoxy-fenyl ) methy1]cyklohexyl}-benzamid * (ant i,ant i)-N-{2-[dimethylamino- (2-nitro-fenyl)methyl]cyklohexyl}-benzamid * (an t i ,anti)-N-{2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylamí no25
• * • * • * V 9 • · 4» • » • • * 4 4 • ·· « » •
• · ' * · • • * • β
• · · « r • 4· « «
methyl]cyklohexyl}-benzamid * (anti,anti)-N-{2-[dimethylamino-(2-methoxy-fenyl)methy1]cyklohexy1}-acetamid * (ant i,anti)-2-[dime thylamino-(2-methoxy-feny1)methyl]cyk Lohexylamin * (an t i ,ant i)-N-{2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylami nome thyl)cyklohexyl} - ace Camid * (anti,anti)-N-{2-[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)methyl]cyklohexyl}-acetamid * (anti,anti)-2-[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)-methyl]cyklohexylamin * (syn,syn)- 2-(d imethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexylamin * (syn,syn)-2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylamino-methyl]cyklohexylamin * (anti,anti)-2-chlor-N-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methy1 - 3 - fenylpropyl)-benzamid * (anti,anti)-3-dimethylamino-l-ethyl-2-methyl-3-fenylpropylamin * (syn,anti)-2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexy1-N-(n-propyl)-amin * (syn,anti)-2-(morfolin-4-yl-feny1-methyl)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amin * (syn,anti)- 2,Ν,N-trimethyl-1,3-difeny1-N’-propyl-propan-1,3-diami n * (syn,anti)-2-(dimethylamíno-feny1-me thyl)-cyklohexy1-N-benzylamin * (syn,anti)-2-(morfolin-4-yl-fenyl-methyl)-cyklohexyl-N-benzylamin * (syn,anti)-2,N,N-trimethyl-1,3-difeny 1 - N’-benzyl- propan-1,3 -diamin * (syn, an t i)-2-(dimethylamino-feny i-methyl)-cyklohexylamin * (syn,anti)-2-(morfolJn-4-yl- feny1-methyl)-cyklohexylam!n * (syn,ant i)- 2,N,N-trimethyl-1,3 -d i feny 1- propan-1,3-diamin * (syn,ant i) -2-[(2-chlorfenv1)-di methylamino-methy1]cyk1ohexy1am in * (anti,anti)-7-[ (2-chlorfenyl) -dimethylain i no-methyl ] cyklohexylamin * (syn,syn)-2-(d ime thylamino-fenyl-methyl)-cyklohexylamin * (ant i,anti)-2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexylamin * (syn,syn)-2-[(2-chlorfenyl)-dimethylamino-methyl]cyklohexy lamin * ( syn , s;yn) - 2- (dime thy Lam i no - pyr idin - 3 -y 1 -methyl) - cyklohexy lam i n * (ant i,anti)- 2-(dimethylamino-pyr i din-3-y1-methy1)-cyklohexy! amin * (syn,syn)-2-(dimethylami no-(2-methoxyfeny1)-me thy i) cyklohexylamin * (anti,anti)-2-(dimethylamino-(2-methoxyfenyl)-methyl)cyklohexylamin * (syn,syn)-2-(d imethylamino-(2-nitrofenyl)-methyl)cyklohexylamin * (ant i ,anti)-2-(dimethylami no-(2-n itrofenyl)-methyl)cyklohexylamín
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby substituovaných derivátů propan-1,3-diaminu obecného vzorce I Tak se mohou získat sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R'’ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocvklvlovou skupinu a R^ značí vodíkový atom, redukcí korespondujícího iminu obecného vzorce II
Vhodná redukční činidla jsou například komplexní hydridy, jako je například ZnCNBH^, který se může tvořit in sítu reakcí natriumkyanoborhydridu s bezvodým chloridem zinečnatým v bezvodém organickém rozpouštědle, diisobutylaluminiumhydrid (-DIBAH, DIBAL), L-selectride (= lithium-tri-sek,-butylborhydrid) a LiBH, NaBH^CN a NaBH(OC)=0)CH3)3. Redukce se při tom provádí při teplotě v rozmezí -70 °C až 65 °C , výhodně 0 °C až 40 °C , po dobu 0,5 h až 24 h.
Tento iminový redukční způsob poskytuje diamin všeobecně jako směs různých možných stereoisomerů (směs diastereomerů) , Alternativně se může také provádět redukce také pomocí vodíku (za parciálního tlaku vodíku 0,1 až 5 MPa) za přítomnosti vhodného katalyzátoru na basi přechodových kovů, například Ni, Pd, Pt nebo Pt02, výhodně in šitu.
Překvapivě bylo zjištěno, že se výše uvedený iminový redukční způsob může upravit pro diastereoselektivní syntesu (anti,anti - I), popřípadě (syn,syn-I) :
Když se imin obecného vzorce II s relativní konfigurací anti
anti-II nechá reagovat s vhodným redukčním činidlem, obzvláště zi28 • « nekkyanoborhydridem, LiBH^, NaBH^, NaBHgCN nebo NaBH(OC(=0)CHg)g , v alkoholickém rozpouštědle, získá s vysokou stereoselektivitou diamin obecného vzorce I lativní konfigurací anti,anti se s re-
anti,anti-I
Výhodně se redukce provádí v methylalkoholu za pomalého zahřívání z teploty 0 °C na teplotu místnosti po dobu 8 až 24 hodin, obzvláště 10 až 14 hodin.
Když se naproti tomu imín (anti-II) nechá reagovat s vhodným redukčním činidlem v etheríckém rozpouštědle, tak se prakticky výhradně získá diamin obecného vzorce I s relativní konfigurací syn,syn :
svn.svn-1
Výhodně se tato redukce provádí s L-selectride nebo diisobutylaluminiumhydridem (DIBAH), obzvláště v tetrahydrofuranu a za zahřívání z teploty 0 °C až na teplotu místnosti po dobu 8 až 24 hodin, obzvláště 10 až 14 hodin.
Pro získání diastereomerů diaminu obecného vzorce 1 s relativní konfigurací syn,anti, popřípadě anti,syn, se může diastereomerní směs produktů nestereoselekti vně vedeného iminového redukčního postupu podrobit například frakcionované krystalisaei, také jejich solí, nebo chromatograf i ckému dělení.
Iminy obecného vzorce II , používané v nestereoselektivním iminovém redukčním způsobu podle předloženého vynálezu, jsou bez dalšího dostupné z odpovídajících Mannichových basí obecného vzorce III
přičemž , R^, R~*, a A jsou definované u vzorců I a II, reakcí s amoniakem nebo ekvivalentní reagencií (když R ve vzorci II značí vodíkový atom), popřípadě s primárním aminem a 3 vzorce R-’NH2 (když R ve vzorci II neznačí vodíkový atom, ale alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, eykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylarylovou skupiu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu. V případe, že R = Η , je výhodné nechat reagovat Mannichovy base obecného vzorce III s oetanem amonnným v etherickém nebo alkoholickém rozpouštědle na imin obecného vzorce II , který se sám, výhodně in šitu, redukuje na sloučeninu obecného vzorce I podle předloženého vynálezu. Tak se může reakce sloučenin obecného vzorce III s oetanem amonným provádět v bezvodém tetrahyd• · rofuranu pří teplotě v rozmezí 0 °C až SO °C , výhodně 20 °C až 25 °C , při reakční době 0,5 hodiny až 12 hodin, výhodně 30 minut až 120 minut, obzvláště 60 minut, obzvláště když se následující redukce provádí v tetrahydrofuranu. Alternativně se může reakce sloučenin obecného vzorce III s octanem amonným provádět v bezvodém methylalkoholu při teplotě v rozmezí 0 °C až 80 °C , výhodně 20 °C až 25 °C , pří reakční době 0,5 hodiny až 12 hodin, výhodně 30 minut až 120 minut, obzvláště 60 minut, obzvláště když se následující redukce provádí v methylalkoholu.
Analogicky jsou dostupné anti-konfigurované i miny (anti-11), když se vychází z odpovídajících anti-konfigurovaných Mannichových basí (anti-IH)
anti-III tak, že se tyto nechají reagovat s primárními aminy vzorce R NH? , popřípadě s amoniakem nebo ekvivalentní reagencíí, jako je například octan amonný, za tvorby sloučenin obecného vzorce II za výše uvedených podmínek.
Výroba Mannichových basí obecného vzorce III je osobě známá z literatury a je podrobně uvedena například v patentových přihláškách EP 1 043 307 A2 a EP 1 043 306 A2, na které je tímto v předloženém vynálezu poukazováno. Tak se provádí 1,4-adice sekundárních aminů HNR^R^ na enony obecného vzorce XI - které samotné se získají aldolovou kondensací ketonů obecného vzorce IX s aldehydy obecného • ··· · · *»a* ·· ··♦· vzorce X - na požadované Mannichovy base obecného vzorce II (US-patent 4 017 637), které vypadávají zpravidla jako směs
R6
Významy zbytků R1, R2, , u obecných vzorců I a II .
a A odpovídajI významům
Takto získané Mannichovy base obecného vzorce III se mohou použít jako směs stereoisomerů nebo se mohou rozdělit na své diastereomery pomocí způsobů, známých ze stavu techniky, jako je například krystalisace nebo chromatografie a dále nechat reagovat jako takové.
Alternativně se mohou Mannichovy base s výhodně anti-konfigurací diastereoselektivně vyrobit reakcí enaminů obecného vzorce XII , přičemž zbytky R značí například alkylovou skupinu nebo společně tvoří skupinu -(Cl·^)^- nebo -(CH?)g- , s imi.niovými solemi obecného vzorce VIII , ve kterém Z” značí vhodný protiont, jako je například Ci, Br, J nebo A1C14~ (EP 1 043 307 A2 a EP 1 043 306 A2).
NPVR5
R°R3N' ’NR~RC
VIII
XIII
Enaminy se vyrobí podle způsobů, známých z literatury, z ketonů obecného vzorce IX a sekundárních aminů, například dímethylnminu, pyrrolidinu, piperidinu nebo morfolinu (Acta Chem. Scand, B 38 (1984) 49-53). Tminiové soli obecného vzorce VIII se získají pomocí způsobů, známých z literatury, například reakcí aminalů obecného vzorce XIII s chloridy kyselin, například acetylchloridem nebo thionylchioridem (Houben-Veyl - Methoden der Organischen Chemie, E2lb (1995) 1925-1929), nebo reakcí aldehydů obecného vzorce X se sekundárními aminy za přítomnosti jodidu sodného, trimethylsilyl j odidu a triethylaminu (Synlett (1997) 974-976). Iminiové soli při tom nemusí být isolovány, ale mohou se vyrábět také in šitu a nechat se reagovat s enaminy obecného vzorce XII výhodně na anti-Mannichovy base (anti-III) (Angev. Chem. 106 (1994) 2531-2533). Je také možné nechat reagovat ketony obecného vzorce IX přímo s iminiovým.i solemi obecného vzorce VIII na liannichovy base obecného vzorce
III. Také v tomto případě se výhodně tvoří Mannichovy base (anti-III) s anti-konfigurací.
Z anti-konfigurovaných Mannichových basí (anti-III) se mohou, pokud je to potřeba, získat také odpovídající syn-konfigurované isomery (syn-III) tak, že se Mannichovy base (anti-III) rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu, jako je methylalkohol nebo ethylalkohol, nebo ve vodě, smísí se s dostatečně silnou kyselinou, například zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěnou kyselinou sírovou nebo koncentrovanou kyselinou octovou a směs se míchá po dobu asi 8 až 24 hodin; při tom je pro požadovanou epimerisaci podstatné, aby se rozpuštěná Mannicbova base obecného vzorce III nevysrážela nebo nevykrystalisovala z roztoku, ale aby zůstala v roztoku. Po odstranění rozpouštědla se získá anti-Mannichova base (anti-III) a
syn-Manni chová base (syn-III) jako směs diastereomerů, většinou v poměru 1:1, která se potom může rozdělit pomocí obvyklých metod (krystal i sace, chromatografíe).
Při dalším způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterém a R^ značí vodíkový atom, se vychází z aminoalkoholu obecného vzorce IV, který se převede v kroku způsobu (a) na korespondující mesylát, popřípadě tosylát, obecného vzorce V , ve kterém L značí mesyl (CHgSQg-) nebo tosyl (4-CHg-feny1-S02-) , například reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s mesylchlor i dem (CHgSO2Cl), popřípadě tosylchloridem (chlorid kyseliny p-toluensulfonové, 4-CHg-fenyl-SO2-C1) za přítomnosti base (například triethylaminu); potom se mesylát, popřípadě tosylát, v kroku způsobu (b) nechá reagovat například s azidem sodným na azid obecného vzorce VI , který se v kroku způsobu (c) převede za redukce na diamin obecného vzorce I. Redukce se při tom provádí pomocí metod, známých z literatury, například pomocí natřiumborhydridu za přítomnosti katalytického množství bromidu kobaltnatého (D. M. Tschaen a kol., J. Org. Chem. (1995) 60, 4324-4330) nebo pomocí 1ithiumaluminiumhydridu v diethyletheru.
Tento způsob je možno provést také tak, že se sloučenina podle předloženého vvnálezuobecného vzorce 1 získá v určité relativní konfiguraci. Když se vychází z ami noa l koholu obecného vzorce (ariti , anti-IV) - aminoalkohoL IV s relativní konfigurací (anti,anti) tak probíhá krok způsobu (a') výhodně za dodržení relativní, stereochemie na sloučeninu (anti,anti-V), zatímco následující tvorba azidu (b’) probíhá za inverse konfigurace stereocentra na 0-Luhlíkovém atomu a získá se tedy azid (syn,anti-VI). Následující redukce (syn,anti-VI) poskytuje diamin (syn,anti-I) .
9 ··
anti,anti-IV
R1 anti.aníi-V
Ř1 syu,anti-VI svn.aníi-I
Odpovídajícím způsobem je také stereoselektivně dostupný diamin (anti,anti-I), když se způsob podle předloženého vynálezu začíná s aminoalkoholem obecného vzorce (syn, anti-IV) a vede se přes mesylát, popřípadě tosylát obecného vzorce (syn,anti-V) na azid obecného vzorce (anti,anti-VT), který se potom redukuje na diamin (anti ,anti-I).
Aminoalkoholy obecného vzorce IV , používané v tomto způsobu, je možno získat podle EP 0 143 306 A2 , když se vychází z odpovídajících Mannichových basí obecného vzorce III , redukcí redukčním činidlem, jako je například natřiumborhydrid, natríumkvanoborhydrid, 1ithiumal umiňíumhvdrid, diisobutylaluminiumhydrid nebo komplexní analogy těchto sloučenin, při teplotě v rozmezí -70 °C až 110 °C ve vhodném rozpouštědle, například diethyletheru, tetrahydrofuranu, methylalkoholu nebo ethylalkoholu. Když se vychází například z Mannichovy base s anti-konfigurací (anti-III), tak se při redukci pomocí NaBHg v ethylalkoholu při teplotě místnosti a reakční době 8 až 16 hodin získá odpovídající (anti,anti - 1V)-aminoalkohol , Když se naproti tomu pro redukcí Man.nír.hnvy base (antí-III) použije DIBAH nebo L-selectride v tetrahydrofuranu, tak se získá (syn,anti - IV)aminoal kohol. s vysokou d íastereomerní čistotou. Při redukci Mannichovy base obecného vzorce III, která se nevyskytuje v dtastereomerné čisté nebo obohacené formě, se obvykle získá směs různých stereoisomerů amjnoalkoholu obecného vzorce IV , která se může, pokud je to potřebné, rozdělit pomocí známých metod (krystalisace, chromatografie) na dtastereomery a popřípadě také enantiomery.
Alternativně k tosyl/mesyl-azidovému způsobu se může aminoalkohol obecného vzorce IV také převést pomocí Mitsunobuovy reakce reakcí nejprve s dimethylesterem nebo diethylesterem kyseliny azodikarboxylové, trifenylfosfanem a ftalimidem a potom s hydrazinem na koresponduj ící diamin obecného vzorce I (0. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28), Vzhledem k tomu, že tato reakce probíhá za inverse stereochemie na 0-uhlíkovém atomu, může se získat s její pomocí z alkoholu (antí,anti-IV) stereoselektivně diamin (syn,anti-T) a z alkoholu (syn,anti-IV) naproti tomu stereoselektivně diamin (anti,anti- I).
Při dalším způsobu podle předloženého vynálezu se o získají sloučeniny obecného vzorce I , kde R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkyl·arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklyLovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a R4 značí vodíkový atom - a sice výhodně diastereomery (svn,antí-I) (s relativní konfigurací syn,anti) který se vyznačuje následujícími kroky
(aa) reakce iminu obecného vzorce VII
ve kterém jsou R a R definované jako u vzorce 1 a R' značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklyl ovou skupinu nebo alky I.he te rocyk hýlovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, s iminiovou solí obecného vzorce VIII ^nr5r5 ve kterém mají R , R , A a Z výše uvedený význam; a (tab) následující redukce meziproduktu, vytvořeného v kroku způsobu (aa), Výhodně se provádí redukce komplexním hydridem nebo molekulárním vodíkem (parciální tlak vodíku 0,1 až 5,0 MPa) za přítomnosti katalyzátoru na basi přechodového kovu (Ni, Pd , Pt , PtO->) .
JÍ.
Vhodné komplexní hydridy jsou například natriumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, diísobutyialuminiumhydrid nebo komplexní analogy těchto sloučenin, které se mohou používat při teplotě v rozmezí -70 °C až 110 °C ve vhodných rozpouštědlech, například diethyletheru, tetrahydrofuranu, methylalkoholu nebo ethylalkoholu, popřípadě ve směsích s methylenchloridem.
Iminy obecného vzorce VII je možno získat, když se vychází z odpovídajících ketonů obecného vzorce IX, reakcí s amoniakem nebo octanem amonným (R'7 = Η) , popřípadě pri3 3 márními aminy vzorce R NHj (R není Η), pomocí z literatury známých způsobů (J . March, Advanced Organic Chemístry, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 3. vyd., (1985), str. 796-798).
Když se při tomto způsobu (imin + iminiová sůl) použije imín obecného vzorce VII , ve kterém R^ značí -Cl^-fenylovou skupinu, přičemž fenyl může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jedná se tedy u iminu obecného vzorce VII o N-benzylsubstituovaný imin (přičemž benzylový zbytek může být alky1 substituovaný) , tak se může tento benzylový zbytek v produktu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , kde R - benzyl (popřípadě alkylsubstituovaný), odstranit reakcí s vodíkem za přítomnosti přechodového kovu (například palladia, platiny nebo niklu) a tak získat diamin obecného vzorce I , kde = R^
- H . Tento krok způsobu (cc) se výhodně provádí s palladiem na 10 % uhlíku jako přechodovým kovem, výhodně v methy lalkoholu.
Pomocí tohoto způsobu podle předloženého vynálezu jsou tedy di astereoselektivně dostupné také syn,anti-konfigurováné di aminy obecného vzorce I .
Sloučeniny obecného vzorce I , kde R' značí vodíkový atom a R4 znáči vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, se mohou - nezávisle na tom, zda se vyskytují jako racemát, ve formě více diastereomerů nebo jednoho nebo vice enantiomerů - převést reakcí s acylačním činidlem na koresa pondující sloučeniny obecného vzorce I , kde R značí skupinu C(=O)-R' , přičemž R má výše uvedený význam. Výhodně je acylační činidlo chlorid kyseliny obecného vzorce R -C(=O)-C1 , přičemž R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkyl arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alky1heterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu.
Podle způsobů známých z literatury se mohou sloučeniny obecného vzorce 1 , ve kterém R7 značí vodíkový atom a R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, také alkyl ovát nebo podrobit reduktívní aminaci s aldehydy nebo
ketony (viz například 1. March, Advanced Organic Chemistry, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 3. vydání, (1985), 798-800) tak, že jsou bez dalšího dostupné odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R·^ a/nebo R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylcykloalkýlovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu. Diaminy obecného vzorce I , ve kterém R^ (nebo R^) značí vodíkový atom, se mohou potom rovněž podrobit acylaci (tak, že R^, popřípadě R^ značí skupinu -C(=0)-R^ , výhodně pornocí výše uvedeného chloridu kyseliny vzorce C1-C(=O)-R .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, ve kterém zbytky R^ a R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklyLovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společné tvoří skupinu -(CH9) -, kde n = 3, 4, 5, 6 nebo 7 , nebo tvoří skupinu -(CH2)2 -X-(CH2)9- , kde
Q
X = 0, S nebo NR° , přičemž -(CH2)n- , popřípadě
- (CH2) 2-X - (CII9) 2“ ’ jsou· nesubstituované nebo substituované aLkvlcvou skupinou s 1 aě 6 uhlíkovými atomy, jsou například dosupné také reakcí odpovídajícího enamínu obecného vzorce XII s odpovídající iminiovou solí obecného vzorce Vílí a následující redukcí například pomocí NaBH^ v methylalkoholu (Svnlett (1997), 177-178)
XII νπι
Při tom vznikají výhodně syn,anti-diastereomery sloučeniny obecného vzorce I ,
Výchozí sloučeniny, reagencie a rozpouštědla, používané při způsobu výroby diamínů obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jsou komerčně dostupné, pokud není v popisné části uvedeno jinak (od firmy Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka SeeJze,
Lancaster Můlheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt,
Sigma Deisenhofen, TCI Japan) nebo se mohou pomocí ze stavu techniky obecně známých způsobů vyrobit.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou isolovat jak v substanci, tak také jako soli. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se obvykle získají po následující reakci podle uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu a následujícím obvyklém zpracování, Takto získané nebo in-situ bez isolace vytvořené sloučeniny obecného vzorce I se mohou potom převést například reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodikovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinu štavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou aspa·*·♦ • 4 ··· • * ragovou, na korespondující soli. 1 vytvořených solí se mimo jiné jedná mimo jiné o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydroeenuhlíčítaný, mravenčany, octany, šťaveiany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a gLutamáty. Obzvláště výhodná tvorba hydrochloridů se může také provádět smísením base, rozpuštěné ve vhodném organickém rozpouštědle, s trimethylsilylchloridem (TMSC1), výhodně za přítomnosti vody.
Pokud se sloučeniny obecného vzorce 1 při způsobu podle předloženého vynálezu získají jako racemáty nebo jako směsi svých různých enantiomerů a/nebo diastereomerů, mohou se tyto směsi rozdělit pomocí způsobů, známých ze stavu techniky. Vhodné metody jsou mimo jiné chromatografické dělící metody, obzvláště způsoby kapalinové chromatografie za normálního nebo zvýšeného tlaku, výhodně MPLC- nebo HPLC-způsoby, jakož i způsoby frakcionované krystalisace.
Při tom se mohou obzvláště jednotlivé enantiomery navzájem dělit například pomocí HPLC na chirální fázi nebo pomocí krystaiisace diastereomerních solí, vytvořených s chirálními kyselinami, tedy kyselinou (+)-vinnou, kyselinou (-)-vinnou nebo kyselinou (+)-10-kafrovou.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je léčivo, obsahující alespoň jednu ze sloučenin podle předloženého vynálezu výše definovaných obecného vzorce I , popřípadě její farmaceuticky přijatelnou sůl, obzvláště hydrochloridovou sůl. Výhodně obsahuje léčivo podle předloženého vynálezu ve farmaceutickém přípravku alespoň jednu z výše příkladné uvedených sloučenin v substanci nebo jako farmaceuticky přijatelnou sůl, jakož i popřípadě další účinné a/nebo pomocné látky. Při tom se může diamin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vyskytovat jako racemát, ve formě jednoho nebo více diastereomerů nebo ♦
jednoho nebo více enantiomerů.
Vzhledem k tomu, že se sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I překvapivě ukázaly jako analgetioky účinné, používají se léčiva podle předloženého vynálezu výhodně v profylaxi a/nebo terapii bolestivých stavů, jako jsou například akutní bolesti, chronické bolesti, popřípadě neuropatické bolesti, obzvláště silné až nejsilnější bolesti. Ukázalo se také, že se léčiva podle předloženého vynálezu mohou použít také pro ošetření a/nebo profylaxi močové inkontinence, dráždění ke svědění, tinnitus aurium a/nebo diarrhoe.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je také použití diaminu obecného vzorce I nebo některé jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření a/nebo profylaxi, bolesti, močové i nkontinence, dráždění ke svědění, tinnitus aurium a/nebo diarrhoe.
Léčiva, medikamenty a farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat a aplikovat jako kapalné, polopevné nebo pevné lékové formy a ve formě například injekčních roztoků, kapek, šťáv, sirupů, sprejů, suspensí, granulátů, tablet, pelet, transdermálních terapeutických systémů, kapslí, náplastí, čípků, mastí, krémů, lotion, želé, emulsí nebo aerosolů a obsahují vedle alespoň jedné sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vždy podLe galenické formy a způsobu aplikace farmaceutické pomocné látky, jako jsou například nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovadia, povrchově aktivní látky, barviva, konservační prostředky, nadouvadla, leštidla, maziva, aromata a/nebo pojivá. Tyto pomocné látky mohou například být :
9»· voda, ethylalkohol, 2-propylalkohol, glycerol, ethvlenglykol, propylenglykol, polyethylenglykol,, polypropvlenglykol, glukosa, froktosa, laktosa, sacharosa, dextrosa, melasa, škrob, modifikovaný škrob, želatina, sorbitol, iiiositol , mannitol, mikrokrystalícká ceiulosa, methylcelulosa, karboxymethyl celulosa , acetát ceiulosy, šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrrolidon, parafiny, vosky, přírodní a syntetické gumy, akaeienguma, algináty, dextran, nasycené a nenasycené mastné kyseliny, kyselina stearová, stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, glycerylstearát, natriumlauryIsuLfát, jedlé oleje, sesamový olej, kokosový olej, podzeranicový olej, sojový olej, lecitin, laktát sodný, estery polyoxvethylen-mastných kyselin a polyoxypropylen-mastných kyselin, estery sorbitanmastných kyselin, kyselina sorbová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina taninová, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid hořečnatý, chlorid vápenatý, oxid hořečnatý, oxid zinečnatý, oxid křemičitý, oxid titaničitý, oxid titanatý, síran hořečnatý, síran zinečnatý, síran vápenatý, potaš, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, bromid draselný, jod id draselný, mastek, kaoLín, pektin, crospovidon, agar a bentonit.
Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství závisí na tom, zda se má iéčivo aplikovat orálně, suhkutáně, parenterálně, intravenosně, vaginálně, pulmonálně, intraperitoneálné, transdermálně, intramuskulárně, nasálně, buccálně, rektálně nebo místné, například na infekce na kůži, sliznici nebo do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné mimo jiné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topíckou a inhalativni aplikaci jsou vhodné například roztoky, suspense, lehce rekonstituovate1 né suché přípravky, jakož i spreje.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Rektálně, transmukosálně, parenterálně, orálně nebo perkutáné aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce 1 také protrahovaně.
Výroba léčiv a farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu se provádí za pomoci prostředků, zařízení, metod a způsobů, známých ze stavu techniky pro farmaceutické přípravky, jak je například popsáno v publikaci Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro, 17 Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), obzvláště část 8, kapitola 76 až 93.
Tak se může například pro pevný přípravek, jako jsou tablety, účinná látka léčiva, to znamená sloučenina obecného vzorce I nebo její famaceuticky přijatelná sůl granulovat s farmaceutickým nosičem, například obvyklými obsahovými látkami tablet, jako je kukuřičný škrob, laktosa, sacharosa, sorbitol, mastek, stearát hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo farmaeeuticky akceptovatelná guma a s farmaceutickými zředbvadly, jako je například voda, aby se vytvořil pevný přípravek, který by obsahoval sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v homogení rozptýlené formě. Pod homogenní rozptýlenou formou se zde rozumí, že účinná látka je rovnoměrně rozptýlena v celém přípravku, takže se tato může bez dalšího rozdělit do stejně účinných jednotných dávkových forem, jako jsou tablety, pilulky nebo kapsle. Pevný přípravek se potom rozdělí na jednotné dávkové formy. Tablety nebo pilulky léčiva podle předloženého vynálezu, popřípadě přípravku pod45
le předloženého vynálezu, se mohou také potahovat nebo jiným způsobem kompoundovat, aby se připravíla dávková forma s protrabovaným uvolňováním. Vhodné potahové prostředky jsou mimo jiné polymerní kyseliny a směsi polymeinich kyselin s materiály, jako je například šelak, cetylalkohol a/nebo acetát celuiosy.
Množství účinné látky, aplikované u pacientů, se mění v závislosti na hmotnosti a stáří pacienta a na průběhu onemocnění, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 0,005 mg/kg až 500 mg/kg, výhodně 0,05 mg/kg až 5 mg/kg a obzvláště 2 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu, bez toho, že by byl na ně omezen.
Příklady provedení vynálezu
Použité chemikálie a rozpouštědla jsou komerčně nabízeny následujícími výrobci : Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Múlheim, Mavbrídge Tintagei, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen nebo TCI Japan, nebo se mohou pomocí ze stavu techniky obecně známých způsobů vyrobit.
Bezvodý tetrahydrofuran byl čerstvě destilován přes draslík pod argonovou atmosférou.
Zkoušky chromatografi i na tenké vrstvě byly prováděny s hotovými HPTLC-deskami, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck,
Darmstadt. Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografii a MPLC byl použit Kieseigel 60 (0,040 - 0,063 mm) firmy E Merck, Darmstadt, nebo Α^Οβ , neutrální, firmy Macherey-Nagel, Duřen,
Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou op t ima 1 i. sovánv . Všechny uváděné teploty jsou nekorigované.
Poměry ve směsi pohyblivé fáze pro chromatografické zkoušky jsou vždy uváděné jako objem/objem.
EST hmotová spektra byla zjišťována pomoci LCQ Classic i -i a
Massenspektrometer firmy Finnigan, H- a C-NMR-spektra byla zjišťována pomocí přístroje 300-(75-)MHz-Avance-DPX-300-NMR , 600-(150-)MHz-Avance-DRX-600-NMR nebo Bruker-ARX-200-NMR firmy Bruker, přičemž jako inertní standard byl používán tet rámethylsilan. IR-spektra byla zjišťována pomocí spektrometru Nieolet 510 P FT-IR. GC/MS-data byla získána pomocí přístroje Finnigan MAT Magnum System 240. Elemantární analysy byly prováděny, pokud prováděny byly, pomocí Perkin Eimer Elementar Analyser a poskytovay výsledky elementární analysy: C ± 0,34, H ± 0,28, N ± 0,19.
Všeobecný pracovní předpis 1 (AAV 1 : způsob imin + .iminiová sůL)
Reakce se provádějí pod argonovou atmosférou. Roztok íminu vzorce VII (2,5 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2,5 ml) se ochladí na teplotu -80 °C a potom se za míchání v jedné dávce přidá iminiová sůl vzorce VIII (2,5 mmol). Reakční směs se míchá a teplota se nechá v průběhu 2 až 3 hodin zvýšit na -30 °C , načež se při této teplotě uchovává po dobu 15 hodin. Potom se přidá NaBH^ (40 mmol.) v methyl• · alkoholu (10 ml) a teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti. Po pětihodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá kyselina chlorovodíková (5 ml, 6 N) a směs se jednou promyje diethyletherem. Potom se vodná vrstva zaikalisuje přídavkem amoniaku (25% NH^ : H20 = 1 : 1) a diamin vzorce I podle předloženého vynálezu se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml), Organické fáze se spoj ί, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se v rotační odparce odstraní a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na oxidu hlinitém (CH2Cl2/methylalkohol). Poslední eluovaná frakce je diamin vzorce I .
Všeobecný pracovní předpis 2 (AAV 2; dibenzylace diaminu vzorce I s = -CH2~fenyl)
Roztok benzylovaného diaminu vzorce I v bezvodém methylalkoholu (10 ml) se při teplotě místnosti míchá za přítomnosti 10% Pd/C (20 mg), do směsi se zavádí vodík, až je úplně dokončena debenzylace (DC-kontrola). Po odstranění katalyzátoru filtrací přes celíte se filtrát odpaří a získá se debenzylovaný diamin vzorce I . Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na oxidu hlinitém (CH2C12/ methylalkohol =95 : 5).
Všeobecný pracovní předpis 3 (AAV 3; azidová metoda)
Výroba Mannichovy base vzorce III
K roztoku bezvodého jodidu sodného (sušen ve vakuu při teplotě 140 °C) ve vysušeném MeCN (5,5 mmol; c ~ 1 mol/1) se přidá hydrochlorid dimethy1aminu (2,5 mmol), triethylamin (5 mmol) a trimethylchlorsilan (5,5 mmol). Po míchání po dobu 30 minut pří teplotě místnosti se přidá aldehyd A-CHO (2,5 • ·· * mmol.) a míchá se po dobu dalších 30 minut, načež se přidá jako enamin 1-(pyrrol idino)- 1-cyk1ohexen (2,5 mmol) a reakční smés se míchá dalších 60 minut. Potom se směs okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml 37% HCI ; Π20 = 1 :
1), michá se po dobu 10 minut a promyje se diethyletherem (3 x 50 ml), načež se za silného míchání přidá zředěný amoniak (25 ml, 25% NHg : H20 = 1 : 4) a Mannichova base vzorce III se extrahuje dichlormethanem nebo diethyletherem (3 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se nakonec bez zahřívání odstraní na rotační odparce.
Výroba aminoalkoholu vzorce IV
Mannichova base vzorce III (1 mmol) se rozpustí v ethylalkoholu (10 ml) , přidá se NaBH^ (2,5 mmol) a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, načež se přidá vodná kyselina chlorovodíková (37% HCI : H90 = 1 : 1, ml) a směs se jednou promyje diethyletherem (50 ml),
Vodná vrstva se zalkalisuje přídavkem amoniaku (25% NHg :
H20 =1 : 1) a produkt se extrahuje dichlormethanem (3x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a získá se žlutá olejovítá látka. Získaný produkt se dále použije bez dalšího čištění.
Mesv1ace aminoalkoholu vzorce IV
K roztoku aminoalkoholu vzorce IV (2 mmol.) v dichlormethanu (5 ml) se pří teplotě 0 °C přidá mesylchlorid (2,4 mmol) a triethylamin (3 mmol). Po jedné hodině je reakce úplná (DC-kont rola) . Směs se zředí dichlormethanem (10 ml) a dvakrát se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a
9 • · jednou roztokem chloridu sodného. Ogganická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a mesylát vzorce V se získá ve formě žluté olejovité látky, která se bez dalšího čištění použije v další reakci.
Tvorba azidu vzorce VI
Roztok NaN^ (20 mmol) a mesylátu vzorce V (2 mmol) v dimethylsulfoxidu (40 ml) se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 50 °C , přičemž DC ukáže úplnou spotřebu výchozího materiálu. Reakce se sekvencuje roztokem chloridu sodného asměs se extrahuje pomocí dichlormethanu (50 ml). Organická fáze se třikrát promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a získá se azid vzorce VI ve formě hnědé olejovité látky. Surový produkt vzorce VI se bez dalšího čištění použije v následující reakci.
Redukce azidu vzorce VI na diamin vzorce I
Roztok azidu vzorce VI (1 mmol) v diethyletheru se pomalu přidává k suspensí I ithiumaluminiumhydridu (1,5 mmol) v diethyletheru a po 4 hodinách se reakce velmi pomalu ukončí vodou a kyselinou chlorovodíkovou (37% HCl : H20 = 1:1). Po zalkalisování se produkt extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml) a promyje se vodou (50 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší se pomoci bezvodého síranu sodného a chromatografuje se na oxidu hlinitém (SH2Cl9/methylalkohol 95 : 5). Získá se takto diamin vzorce I jako žlutavá olejoví tá Látka.
Všeobecný pracovní předpis 4 (AAV 4; aminoimin II - redukční způsob)
Varianta (A)
Roztok octanu amonného (12,1 mmol) a Mannichovy base vzorce III (1,8 mmol) v tetrahydrofuranu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a při teplotě 0 °C se přidá roztok L-selectridu v tetrahydrofuranu (3,6 mmol), načež se nechá teplota stoupnout na teplotu místnosti a reakční směs se míchá přes noc. Potom se přidá kyselina chlorovodi ková (5 ml , 6 N) a směs se jednou promyje díethyletherem. Potom se vodná fáze zalkalisuje amoniakem (25% : Η20 = 1 : 1) a diamin vzorce I se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se na rotační odparce odstraní a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na oxidu hlinitém (CH?C19/methylalkohol). Poslední eluovaná frakce je diamin vzorce I .
Varianta (B)
Roztok octanu amonného (12,1 mmol) a Mannichovy base vzorce III (1,8 mmol) v tetrahydrofuranu se míchá po dobu jedné hodiny pří teplotě místnosti a při teplotě 0 °C se přidá roztok DIBAH v n-hexanu (3,6 mmol), načež se nechá teplota stoupnout ntt teplotu místnosti a reakční směs se míchá přes noc. Potom se přidá kyselina chlorovodíková (5 ml, 6 N) a směs se jednou promyje diethy1 etherem. Potom se vodná fáze zalkalisuje amoniakem (25% NH^ : H20 =1:1) a diamin vzorce I se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se na rotační odparce odstraní a získaný zbytek se čistí pomocí sLoupcové chromatografie na oxidu hlinitém (CH?CI7/methyialkohoi). Poslední eluovaná frakce (e diamin vzorce I • ti ♦
Varianta (C)
Při teplotě 0 °C se přidá NaCNBHj (2,1 mmol) k suspensi chloridu zinečnatého v methylalkoholu. Po jednohodinovém míchání při této teplotě se v jedné dávce přidá Mannichova base obecného vzorce III (1,8 mmol) a octan amonný, a za míchání reakční směsi se nechá teplota stoupnout na teplotu místnosti a reakční směs se míchá přes noc. Potom se přidá kyselina chlorovodíková (5 ml, 6 N) a směs se jednou promyje diethyletherem. Potom se vodná fáze zalkalísuje amoniakem (25% NH^ : H20 = 1 : 1) a díamin vzorce I se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se na rotační odparce odstraní a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografíe na oxidu hlinitém (CH2Cl2/methylalkohol). Poslední eluovaná frakce je diamin vzorce I .
Všeobecný pracovní předpis 5 (AAV 5; způsob acylace)
Reakční nádoba se vyhřeje v diamin obecného vzorce I (R^ = R^ sušárně, předloží se = H)(600 mg) a přidá se roztok 1,3 molových ekvivalentů triethylaminu v dichlormethanu (V/V =1 : 8), který obsahuje stopy 4-dimethylaminopyridinu. Potom se přidá při teplotě -10 °C 1,3 molového η ekvivalentu chloridu kyseliny R -C(=O)-C1 a reakční směs se míchá přes noc za zahřátí na teplotu místnosti. Po dalším ochlazení na teplotu -10 cC se přidají 2 ml 5 N roztoku hydroxidu draselného, fáze se oddělí a organická fáze se ještě jednou promyje 4 ml 0,1 N roztoku hydroxidu draselného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a při teplotě 40 °C se ve vakuu zahustí. Zís···· φφφ «φ · kaný surový produkt se čistí pomocí MPLC (pohyblivá fáze n-hexan; pozvolný přídavek diethyletheru až na 100 %') . Následující srážení hydrochloridu se provádí rozpuštěním surové base v asi 10 ml 2-butanonu na jeden gram base, následujícím přídavkem poloviny molového ekvivalentu vody a 1,1 molového ekvivalentu chlortrimethy1silanu a mícháním reakční směsi přes noc. Vysrážený hydrochlorid se odfil- truje a ve vakuu se usuší.
Všeobecný pracovní předpis 6 (AAV 6; tvorba hydrochloridu)
Pro srážení hydrochloridu se surová base obecného vzorce 1 rozpustí v asi 10 ml 2-butanonu na jeden gram base, následujícím přídavkem poloviny molového ekvivalentu vody a 1,1 molového ekvivalentu chlortrimethylsilanu a mícháním reakční směsi přes noc. Vysrážený hydrochlorid se odfiltruje a ve vakuu se usuší.
Sloučeniny, příkLadně vyrobené podle všeobecných předpisů AAV 1 až 6 , jsou uvedené v následující tabulce 1. Určení stereochemie se provádí pomocí H- a C-NMR, obzvláště vzájemným srovnáním chemického posunu C-atomů C-Nr3r\ cr1 a (j-A. v ^Y-NMR-spektru sloučenin podle předloženého vynálezu a s posunem odpovídajících C-atomů v
-, -Λ 1',C-NMR - spektru (an t i , an t i ) - 1 - hydroxy - 2 - (pyr roli d i n-fenyl-methvL)-cyklohexanu a (syn,anti)-1-hvdroxy-2-(pyrrolidin- feny 1 -methy1)-cyklohexanu.
* · · · «V ··♦ ««»·
Tabulka 1
Př. Sloučenina Způsob přípravy (AAV) la
5a hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(d i methylaminopyr id i n- 3-ylmethyl)cyklohexyl]benzamidu (syn,syn)- 2-(di methylaminopyridin-3-ylmethyl )cyklohexylamin hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl] -2-fluorbenzamidu hydrochlorid (syn,syn)-2-chlor-N-[2- (dimethylarninopyridin-3-ylmethyl) cyklohexyl]-benzamidu hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(di methylamínopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl ]-2-methylbenzamidu hydrochlorid (ant i,ant i)-N-[2-(dime thylaminopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl ]-benzamidu (anti,anti)-2-(dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)cyklohexylamin hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimethylaminopyr idin-3-ylmethyl)cyklohexyl] -2-fluorbenzamidu hydrochlorid (anti,anti)-2-chlor-N-[2-(di methylaminopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl]benzamidu
4A/B +5+6
4A/B
4A/B +5+6
4A/B + 5 + 6
4A/B +5+6
4C + 5 + 6
4C
4C + 5 + 6
4C +5+6
*0 000«
0« · « »·
Př .
Sloučenina
Způsob př ípravý (AAV)
11a hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl ]- 2-me thylbenzami du hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimethylam i nopyridin-3-yLmethyi)cyklohexyljace tamidu hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl Jacetamidu hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimethylaminofenyImethyl)cyklohexy1]-2-fluorbenzamidu (syn,syn)- 2-(dimethylami nofenylmethyl)cyklohexylami n hydroch! orid (syn,syn)-N-[2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexyl]acetam idu hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimethylamino-fenyl-me thvl)-cyklohexyl]benzamidu hydrochlorid (svn,syn)-2-chlor-N-[2-(dimethylamino-fenyl-me thyl)-cyklohexyl ] -benzamidu hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimethylamino-fenyl-me thyl)-cyklohexyl] -2-methyl-benzamidu hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetbylamíno-feny]-methyl)-cyklohexvl1-acetami du
4C +5+6
4A/B +5+6
4C + 5 + 6
4A/B +5+6
4A/B
4A/B +5+6
4A/B +5+6
4A/B
4A/B +5+6
4C
* « ·· · « · • « 9 ···
• « » • * •
• · • • • • •
• • * 9 • «
• · · 9 • * • *
Př.
Sloučeni na
Způsob př ípravy (AAV)
16a
19a
20a
z. — a (anti,ant i)-2-(d ime thy1amino-feny1methyl)-eyklohexylamin hydrochlorid (ant i,anti )-N-[2-(dime thyl amino-feny 1-me thyl)-cyklohexyl ]benzami du hyd rochlorid (anti,ant i)-N-[2-(dime thylamino-fenyi-methyl)-cyklohexyl]- 2-methy1-benzam i du hydrochlorid (syn,syn)-2-chlor-N-{2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylamínomethyl]cyklohexyl)-benzamidu (syn,syn)-2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylami no-methyl]-eyklohexy1 amin hydrochlorid (anti,anti)- 2-chlor-N-{2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylamino-methyl]cyklohexyl)-benzamidu (anti,anti)-2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylamino-methyl]eyklohexylamin hydrochlor id (syn,syn)-N-{2-[(2-chlorfenyl ) -d i methylam ino-methyl]cyk1ohexy1}4C
4C +5+6
4C + 5 + 6
4A/B +5+6
4A/B
4C + 5 + 6
4C
4A/B +5+6
- 2 - f i uor- benzamidu hydrochlorid (anti , anti)-N-{ 2-[ dimethy 1 - 4C + 5 + 6 amino- (2-n.i tro-fenvl) -methy1]cyk1ohexy1}benzami du (antί ,ant i)- 2 -(d imethylam i no-(2 -n i t ro- 4C fenyl.) -methyl 1 eyklohexy lam in hydrochlorid (anti,anti)-N-{2-[dimethyi - 4C + 5 + 6 amino-(2-nitro-fenyl)-methyl]cyklo~ hexyl}-2-fluor-benzamidu
S1oučenina
Způsob pří pravv (AAV) hydrochlorid (ant i , ant i )-2-chlor-N- {2- 4C + 5 + 6 -[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)-methyl]cyklohexy1}-benzamidu hydrochlorid (anti,anti)-N-{2-[dimethyl- 4C + 5 + 6 amino-(2-n itro-fenyl)-me ťnyl j cyklohexyl}2-methy1-benzamidu hydrochlorid (syn,syn)-N-{2-[di methyl- 4A/B + 5 + 6 amino-{2-nitro-fenyl)-methyl]cyklohexyl}acetamidu (syn,syn)-N-2-[dimethylamino-(2-nitrofenyl )-methyl]cyklohexylamin hydrochlorid (anti,anti)-N-{2-[(2-chlorfenyl)-d imethylamino-me thy1]cyklohexyl}acetamidu (syn,anti)- 2-(dimethylamino-fenylmethyl)-cyklohexylamin (syn,anti)-N-[2-(dimethylamino-fenylmethyl) -cyklohexyl]benzamid (anti,anti)-N-{2-[dimethylamino-(24A/B
4C + 5 + + 2
4C + 5 methoxy-feny])-methyl]cyklohexyl}-benzamid (anti,anti)-2-[dimethylamino-(2-methoxy- 4C fenyl)-methyl]cyklohexylamin (anti,anti)-N-{2-[dimethylamino-(2- 4C + 5
-nitro-fenyl)-methyl]cyklohexyl}-benzamid (anti,anti)-N-{2-[(2-chlor-feny1)-di- 4C + 5 methylamino-me thy1]cyklohexy l}-benzami d / Sloučenina
Způsob přípravy (AAV) (anti,anti)-N-(2-[dimethylamino-(2- 4C + 5
-methoxy-fenyl)methyl]cyklohexyl}-acetamid (anti,anti)-N-{2-[(2-chlor-fenyl)-di- 4C + 5 methylamino-methyi jcykiohexyl}-acetamid (anti,anti)-N-{2-[dimethylamino-(2- 4C + 5
-n i tro-fenyl)-methyl]cyklohexyl}-acetamid (syn,syn)-2-(dimethylamino-fenyl- 4A/B methyl)-cyklohexylamin (anti,anti)-2-chlor-N-(3-dimethyl- 4C + 5 amino-l-ethyl-2-methyl-3-fenylpropyl)-benzamid
40a (anti,anti)- 3-dimethylamino-l-ethyl-2- 4C -methyl-3-fenyl-propylamin (syn,anti)- 2-(dimethylamino-feny1- 1
-methyl)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amin (syn,anti)-2-(morfolin-4-yl-fenyl- 1
-methyl)-cyklohexy1-N-(n-propyl)-amin (syn,anti)-2,Ν,N-trimethyl-1,3-difeny1- 1 -N’-propyl- propan-1,3-diamin (syn,anti)-2-(dimethylamino-fenyl- 1
-methyl)-cyklohexyl-N-benzylamin (syn,anti)-2-(morfclin-4-yl-fenyl- 1
-methyl)-cyklohexyl-N-benzylamin (syn,anti)-2,Ν,N-tri methyl-1,3-dϊ- 1 fenyl-N’-benzyl- propan - 1,3 -dlamin (svn,anti)-2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexylamin + 2; 3
Př. S1oučenina Způsob př í pravý (AAV)
48 (syn,anti)-2-(morfolin-4-yl-fenyi-methyl)-cyklohexylamin 1-1-2
49 (syn,anti)- 2,Ν,N-t rimethy1-1,3-difenyl-propan-1,3-diamin 1 + 2
50 (syn,anti)-2-[(2-chlorfenyl)-dimethylami no-methyl]-cyklohexylamin u
51 (ant i,anti)-2-[(2-chlorfenyl)-dimethylami no-methyl]-cyklohexylamin 4C
52 (syn,syn)- 2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexylamin 4A/B
53 (anti,anti)- 2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexylamin 4C
54 (syn,syn)-2-[(2-chlorfenyl)-dimethylamino-methy1]cyklohexylamin 4A/B
55 (syn,syn)-2-(dimethylamino-pyridin-3-yi-methyl)-cyklohexylamin 4A/B
56 (anti,anti)-2-(dimethylamino- -pyridin-3-yl-methyl)-cyklohexylamin 4C
57 (syn,syn)- 2-(dlmethylamino-(2-methoxyfenyl)-methyl)-cyklohexvlam i n 4Λ/Β
58 (anti, ant i)-2-(dimethylamino-(2-methoxyfenyl)-methy1)-cyklc íexy lamin 4C
59 (syn,syn)- 2-(dimethylamino-(2-n i t rofenv i)-methyI)-cyk1ohexylam ín 4A/B
60 (ant i,anti)-2-(dimethylamino-(2- ni trofeny1)-methy1)-cyk1ohexy1ami n 4C
Spektroskopická data
Spektroskopická data některých zvolených příkladných sloučenin jsou uvedena v následujících tabulkách 2 až 5 .
Tabulka 2 příklad ‘H NMRÍCDČh)/TMS) ____S Ippml, J [Hz]
0,74 - 0,83 (m, 1 H, KCHzb[), 1,07-1,28 (m, 3H,](CHí)4-D, 1,57-1,70 (m,3H, HCHah-D, 1,94-2,09 (m, 1 H, CHCbCH), 2,12 (6 H, Ν(0Η3)2). 2,14-2,20 (m, 1 H, 1-(0^)4-0,2,29-2,36 (m, 1
H, C/iCHCH), 3,65 (d, 1 H, J = 12,8, PhCH), AB-System (δΑ=335, Ss = 3,95, J- 12,8, CH2Ph), 7,11-7,40 (m, 10 H, Ar-H).
0,62 - 2,36 (m, 14 H, ]-(ΟΗ2)4I, CHCHCHPh, CHCHCH-Ph, j-CHz-N-CHj-O, 3,36 - 3,97 (m, 7 H, CH2Ph, ]-CHs-OCH2-[, CHPh), 7,11 - 7,37 (m, 10 H, Ar-H).
1JC NMR (CDCh) / TMS) _S [ppm]_
24,41.25,42. 27,49, 31,68 (t, ](CH2)4-[), 41,42 (d,
CHCHCHPh), 42,23 (q, N(CH3)2), 50,75 (t, CH2Ph), 60,44 (d, CHCHCHPh), 73,79 <d, CHPh), 126,50, 126,52, 127,31,128,01,128,17,129,33 (d, CH), 136,36,141,00 (s, C).
IR v jenu]
3444, 1635,1557.
1452,1028, 744, 698.
0,53 (d, 3 H, J = 6,8 Hz,
CHCH3), 2.19 (s, 6 H, N(CH3)2), 2,46 - 2,65 (m, 1 H, CHCH3), 3,23 (d, 1 H, J = 9<4. PhCH), AB-System (Ša =
3,57, 5e = 3,71, J= 13,1, CH2Ph), 3,93 (d, 1 H, J = 6.3, PhCH), 7,13 - 7,52 (15 H, Ar-H).
25,04, 26*31,29,49, 33,96 (t, ](CH2)4-[), 48,13 (d,
CHCHCHPh), 51,54, 52,18 (t, jCH2-N-CH2-[, CH2Ph), 61,83 (d, CHCHCHPh), 67,32 (t, -CHZ-OCHz-), 67,40 (d, CHPh), 127,25, 128,57,128,63, 128,71, 128,86 (d, CH), 141.34,143,13 ($, C). 13,58 (t, CHaCH), 39,37 (d, CHaCH), 42,05 (q, N{CH3)2), 52.19 (t, CH2Ph), 64,80, 73,07 (d, PhCH), 127,18, 127,97, 128,36,128,70.128,77.128,98, 129,10,129,93 (d, CH), 136,48, 141,56,142,63 (s, C),
3448, 2924, 2852, 1627, 1451, 1383, 1251,1106, 1070, 700.
3025,2940,2791, 1605,1476, 1444, 1365,1073,1028, 754.
Tabulka 3
Příklad H NMR (CDCb} / TMS) _ δ [ppm], J [Hz]
0,70 - 1,89 (m, 9 H, ]-{CH2).i-[,
CHCHCHPh), 2,16 (s, 6 H, N(CH3)2), 243 - 2,53 (m, 1 H, CHCHCHPh), 340 (d, 1 H, J = 10,9, CHPh), 7£>9 -742 (m, 5 H, Ar-H).
0j40-2|6O (m, 13 H, ]-{CH2)4[, CHCHCHPh, ]-CH2-N-CH2[), 3,16 - 3,96 (m. 5 H, 1-CH2O-CH2-L CHCHCHPh),'4,19 (d, 1 H, 10,0, CHPh), 7,21 - 7,56 (m, 5 H, Ar-H).
0,48 (d, 3 H, J = €<8, CHCH3), 2,15 (s, 6 H, N{CH3)2), 2,652,41 (m, 1 H, CHCH3}, 3,13 (d, 1 H, J = 9,4, N(CH3)2CH), 4,14 (d, 1 H,J = 6/1, CHNH2), 7,09 - 7,42 {m, 10 H, Ar-H).
0,60 - 2,06 (rn, 9 H, ]-(CH2)4[, CHCHCHPh), 2,50 (s, 6 H, N(CH3)2). 3,10 - 3,19 (m. 2 H, CHPh, CHCHCHPh), 7,08 7/51 (m, 4 H, Ar-H).
0,60 - 2,06 (m, 9 H, ]-(CHz)4[, CHCHCHPh), 2,50 (s, 6 H, N(CH3)2), 3,10 - 3,19 (m. 2 H, CHPh, CHCHCHPh), 7,08 7,51 (m, 4 H,Ar-H).
*C NMR(CDCI3)/TMS)
SlPpm]_
24,90. 25,13, 30,23, 31*83 (t, ](CHsU-D, 36,17 (q. N(CH3)2), 45,13 (d, CHCHCHPh), 57,94 (d, CHCHCHPh), 76,65 (d, CHPh), 127,26, 128,03.129,83 (d, CH), 137,29(5, C).
2541,26,11, 27,26, 37,45 (t, ](CH2)4-Q, 44,34 (d. CHCHCH), 51,56 (t, ]-CH2-N-CH2-D, 54,22 (d, CHCHCHPh), 6740 (t, ]CH2-O-CH2-[), 67,71 (d,
CHPh),125,83,127,41,128,15, 128,59,129,85 (d. CH), 137.56 (S, C).
13,00 (q, CHCH3), 40,75 (d, CKCH3), 42,16 (q, N(CH3)2), 57,84 (d, N(CH3)2CH), 72,94 (d, NH2CH), 127,09,127,27, 128j03, 128,13, 128,37,129,89 (d, CH), 136,54, 145,08 (s, C). 25/31, 25,69, 30,01, 31,65 (t, J<CH2)4-(), 38,34 (q, N(CH3)2), 4347 (d, CHCHCHPh), 69,72 (d, CHPh), 77,98 (d, CHCHCHPh), 127/22,128,83,
123.95.129.35 (d, CH), 133,27, 135,66 (s, C),
25,01,25,69, 30,01, 31,65 (t, ]<CH2)4-D, 38/34 (q, NfCHjh), 43,47 (d, CHCHCHPh), 69,72 (d, CHPh), 77,98 (d, CHCHCHPh), 127,22,128,83,
128.95.129.35 (d, CH), 13^.27, 135,65 (s. Cl.
IR _V [wTl'1]
3339,2955,2852, 2868,1557,1458, 1452,1381.
3440, 2921, 2852, 1652,1456, 1443, 1384, 1113, 1031,
7nl , U -w 2950, 2929, 2858, 1729,1452, 1383, 1185,1029.
3430, 2929, 1635. 1438,1062,750,
Tabul ka 4 příklad *H ŇMR (CDČU) / TMS) 1JC NMR (CDCi3) i IMS) δ [ppml, J fHz] δ [ppml
0,96-2,13(m,8H,HCH2)4-[, CHCHCHPh), 2,17 (s, 6 H, N(CH3)2), 2,25-2/50 (m, 1 H, CHCHCHPh), 3(74-4iQ6 (m, 2 H, CHCHCHPh, CHPh), 7,09 - 7,53 (m, 5 H, Ar-H).
0,96-1,88 (m, 8 H, ]-(CH2)4D. 2,23 (s, 6 H. N(CH3)2), 2,31
- 2,56 (m, 1 H, CHCHCH),
3,94-4 #3 (m, 1 H, CHCHCHPh), 4,90 (d, 1 H, J = 11,6, CHPh), 7,20 - 7,48 (m, 4 H, Ar-H).
0,89-1,87
D, 2,13 (s, 6 H, N(CH3)2), 2.42
- 2,54 (m, 1 H, CHCHCH),
3,71 -4,02 (m,2H, CHCHCHPh, CHPh), 7,29 7^9 (rn, 2 H, Ar-H), 8,418,56 (m, 2 H, Ar-H).
0,95 -1,94 (m, 8 H, l-(CH2)4[), 2(15 (s, 6 H, N(CH3h), 2,48
- 2,56 (m, 1 H, CHCHCH), 3,73 - 4,00 (m, 2 H, CHCHCHPh, CHPh), 3,83 (s, 3 H, OMe), 6,94 - 7/04 (m, 2 H.Ar-H), 7,12 (d, 1 H, 7=7,5, Ar-H), 7,28 - 7/33 (m, 1 H, ArH).
0,81-1,91 (m, 8 H, ]-(CHz)4-[, CHCHCH), 1,98 (s, 6 H, .. N(CH3)2), 2,20-2,46 (m,2H, CHCHCH), 3,51 - ^69 (m, 1 H, CHCHCHPh), 4,73 (d, 1 H, = 11,3, CHPh), 7,29 - 7/11 (m, 2 H. Ar-H), 7,51 - 7,59 (m,
H, Ar-H), 7,69 (d, 1 H, 7 =
8,0).
21,86,24^2. 27,45, 32,40 (t, ]-{CH2)4-D, 37,96 (d, CHCHCHPh), 41,25 (q, N(CH3)2), 68,97 CHCHCHPh), 71^90 (d, CHPh), 127,85, 128,28, 130,24 (d, CH). 136,86 (s, C).
21,76,24,63, 27,70,3^37 (t, ]'(CH2)4-D, 38,50 (d. CHCHCHPh), 41/49 (q, N(CH3)2), 62,27 (CHCHCHPh), 72,56 (d, CHPh), 126,42,128^8, 130,41, 130*56 (d, CH), 132,68,136,42 (s, C). 22,10, 23/72, 27,12, 32,33 (t,l-(CH2)4-D, 38,10 (d, CHCHCHPh), 41,16 (q, N(CH3)2), 66,79 (CHCHCHPh), 71,13 (d, CHPh), 123/13 (d, CH), 128,90 (s. C), 137,13, 149/33,151/32 (d, CH), 21,43, 24,92, 27,97, 32,32 (t, HCHsM), 38/02 (d, CHCHCHPh), 41/12 (q, N(CHa)z), 55,87 (CHCHCHPh), 73,01 (d, CHPh), 111,30, 120,11, 122,38 (s, C), 128,64, 129,65 43 (d, CH), 158,98 (s, C).
22.70, 23/f1.25£2, 32,55 (t. ]-{CH2)4-[), 39,03 (d, CHCHCHPh), 40/99 (q, N(CH3)2), 60/38 CHCHCHPh), 70,51 (d, CHPh), 124/12 (d, CH), 127,92 (s, C), 128,37, 130(27, 131,56 (d, CH), 152,76 (s, C).
!R v [cm’1] MS (70 eV) m/z [%1
3405, 2929, 232 [Ml
2857,2782, (13), 134
1450,1384, (100), 118
1068,975, (5), 91 (9),
752, 703. 77 (3).
3434,2929, 267 [Ml
2859,2782, (53), 167
1643,1463, (100),130
1062,1035, 975, 754. (7).
3417,2927, 235 [M++
2857,1646, 1], 217
1062,1029, (2), 164
977. (5). 135 (100),119 (4). 92 (2).
3426,2927, 263 [M++
2857, 2784, 1] (3), 218
1068,975, (2), 164
752, 703. (100), 143 (12), 121 (7), 91 (8).
3417,2931, 277 [Mj 2859,1527, (12),251 1455,1068, (3),173 977. (100),132 (37), 91 (5).
··*· « « · * · · · * φ • * * · · · · »
9 0 9 0 0 9 0 « • · · 0 9 9 * · · * ·
Tabulka
příklad Ή NMR {C0C!j}! TMS) S [ppm], J[Hz) iJČ NMR (CDCia) / TMS) δ [ppm] JR v [cm] MS (70 eV) miz [%]
53 0,53 -2,50 (m, 9 H, ](CH2)4-[, CHCtfCH), 2/7 (s, 6 H, N(CH3)2), 3/1 -3,76 (m,2H, CHCHCHPh, CHPh), 7,08 - 7,44 (m, 5 H, ArH). 25,03, 26,20, 29,29, 35,37 (t, HCH2)4-[), 41,32 (d, CHCHCHPh), 42,75 (q. NÍCHah), 76,60 (CHCHCHPh), 78,00 (d, CHPh), 127,79,128,17 (d, CH), 137,45 (s, C). 3421,2929,2857, 2782,1450,1384, 1062,1043,1033, 975. 232 [Mj (19), 134 (100),91 (9), 77 (3).
56 0,57 - 2,-07 (m, 9 Κ. T(CHíM, CHCHCH),' 2,14 (s, 6 H, N(CH3)2), 3,44 - 3,63 (m, 2 H, CHCHCHPh, CHPh), 7,29 - 7,56 (m, 2 H, ArH), 8,35 - 8,54 {m, 2 H, Ar-H). 24,83. 26,03, 29,22, 35,19 (t,]-(CH2M), 41,22 (q, N(CH3)2), 42,47 (d, CHCHCHPh), 74,10 (CHCHCHPh), 77,77 (d, CHPh), 123,37{d, CH), 129,63 (s, C), 136,83, 149,32,151(24 (d, CH). 3421,2929,2857, 1445, i384, 1070, 1043,977. 234 [Mj, 134 (5), 135 (100),91 (5).
58 0,61 -2,52 (m,9H, ](CHíM, CHCHCH), 2,17(3, 6 H, N(CH3)2), 3,48 - 3,69 (m, 1 H, CHCHCHPh), 3,83 (s, 3 H, OCH3), 4,40 (d, 1 H, J= 11.1, CHPh), 6,92 - 7,30 (m, 4 H, ArH). 25,08, 26,22, 28,87, 35,38 (t, RCHzM), 41/9 (d, CHCHCHPh), 42/3 (q, N(CH3)2), 55,76 (q, OCHa), 65(42 (CHCHCHPh), 77,98 (d, CHPh), 110,70, 120,40 (d, CH), 122,75 (s. 0,127,99, 130,82 (d, CH), 159,16 (s, C). 24,75,26,03.28/2, 35,11 (t, ]-(CH2)4-[), 41,40 (q, N(CH3)2), 43()2 (d, CHCHCHPh), 67,78 (CHCHCHPh), 77,54 (d, CHPh), 124,41,128,54, 129(37 (s, C), 130(54, 131,81 (d, CH), 152/5 (s, 3423,2934, 2857, 2784,1068, 975, 752, 703. 262 [Mj (3), 134 (100), 148 (20), 121 (10), 91 (6).
60 0,92 - 2,49 (m, 9 H, ](CH2)4-Í, CHCHCH), 2,07 (s, 6 H, N(CH3)2), 3,63 - 3,73 (m, 1 H, CHCHCHPh), 4/2 (d, 1 H, 1=10,6 Hz, CHPh), 7,33-7/1 (m, 4 H, Ar-H). 3415,2936, 2864, 1523,1455, 1068, 977. 277 [M j (20), 179 (100),132 (37), 91 (30).
C).
Farmakologické zkoušky
Zkouška analgesie ve writhing-testu na myších
Zkouška analgetického účinku se provádí fenylchinonem indukovaným Vrithing-testem na myších, modifikovaným podle I. C, Hendershota a J. Forsaitha, popsaným v J. Pharmacol. Exp. Ther. 125. 237 až 240 (1959) . K tomu se použijí samci myší NMRI o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 g . Skupiny po 10 zvířatech dostanou pro dávku substance 10 minut po intravenosním podání zkoušené sloučeniny pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethylalkoholu a udržování ve vodní lázni při teplotě 45 °C) , aplikováno intraperitoneálně. Potom se zvířata umístí jednotlivě do pozorovacích klecí. Za pomoci tlačítkového počítadla se 5 až 20 minut po podání fenylchinonu zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (Vrithingreakce = protlačení těla s vyloučením vedlejších extrémů). Jako kontrola se používají zvířata, která dostanou pouze fyziologický roztok chloridu sodného. Všechny substance se testují ve standardních dávkách 10 mg/kg. Procentuální inhibice (% inhibice) Vniting-reakce pomocí substancí se vypočte podle následujícího vzorce :
Vhiting-reakce ošetřených zvířat . 100 % inhibice - 100 - ------Vhi t i ng-reakce kontrolních zvířat
Všechny zkoumané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly výrazný analgetický účinek.
• * • ♦ © • · © * © « « · « © ©· «·
Získané výsledky zvolených Vr ithing-zkoušek jsou shrnuté v následující tabulce 6 .
Tabulka 6
Příklad %-inhibice
Vri thing-reakce (dávka v mg/kg i. v.)
1 54 (10)
2 67 (10)
3 85 (10)
4 34 (10)
5 49 (10)
6 62 (10)
7 56 (10)
8 40 (10)
9 75 (10)
10 59 (10)
Farmaceutický přípravek léčiva podle předloženého vynálezu g hydrochloridu (syn,syn)-2-chlor-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-yl-methyl)cyklohexyl]-benzamidu se při teplotě místnosti rozpustí vil vody pro injekční účely a potom se přídavkem chloridu sodného nastaví isotonický roztok.

Claims (25)

1. Substituované deriváty propan-1,3-diaminu obecného vzorce I nr3r4 nr5r6
R1 ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s '1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, a 1kylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu nebo arylovou skupinu,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alky1cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkyLu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhLi kovými atomy v alkylu, heteroeyklylovou skupinu nebo alky 1heterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými a t omv v a 1 k y 1 υ , při čemž
R a R2 neznačí zároveň arylovou skupinu nebo arylovou a heterocykly1ovou skupinu.
*· ··«« nebo
1 A
R a R tvoří společně skupinu , kde m = 2, 3, 4,
5 nebo 6 , přičemž -(CH2)^-kruh je nesubstituovaný jednoduše nebo násobně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou, 0-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo 0-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo je benzokondensovaný, a
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C(=O)-R ,
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyk1ylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R^ a R4 tvoří společně skupinu -(CH2) - , kde n = 3, 4, 5,
6 nebo 7 nebo skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2 > kde X = 0, φ ««Μ Φ * • φ « Φ · ΦΦΦ « • « ΦΦΦ Φ·φ _ _ <♦··«···♦· υ/ · φφφ φφφφ φφφφ φφ · φ· ·* φφφφ φφφφ
S nebo skupina NR8, přičemž skupiny -(CH2)n- , popřípadě -(CH2)2“X(CH2)2- jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R^ a r6 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až
12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až
8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R^ a R^ tvoří společně skupinu -(CH2)O~ , kde o - 3, 4, 5,
6 nebo 7 nebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2 , kde Y = 0,
S nebo skupina NR^ , přičemž skupiny -(0Η2)η~ , popřípadě -(CH2)2-X-(CH2)2- jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
A značí arylovou skupinu, heteroary1ovou skupinu, skupinu C(=O)OR'L^ nebo 2-propylovou skupinu, pricemz značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými, atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
R® a značí nezávisle na sobe vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými a Lomy, cykl oalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heterocyklylovou skupinu a rIQ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž sloučeiny obecného vzorce I se vyskytují jako racemát, ve formě jednoho nebo více diastereomerů nebo jednoho nebo více enantiomerů, přičemž jsou vyloučené sloučeniny
Ν, N - d imethyl-[fenyl-(2-pyrrolidin-1-yl-cyklohexyl)-methyl]-amin,
Ν,N-d imethy1-[(2-morfolin-4-yl-cyklohexyl)- feny1-methyl]- am i η ,
4-[feny1 -(2-pyrrolidin-1-yl-cyklohexyl)-methyl]-pyrrolidin, 4 -[fenyi -(2-pyrrolidin-1-yl-cyklohexyl)-methyl]-morfolin,
1-[fenyl-(2-pyrroli din-1-yl-cyklohexyl)-methyl]-p i peri din,
1 - [ 2-methyl-l - (2-pyr.rolidin-l-yl-cyklohexyl) - propyl ] -piperidin,
Ν,N-dimethy1-(2-methyl-1,3-difenyl- 3-pyrrolidi η-1-y1-propyl)- amin,
N,N-djmethyl-(2-methy1-1,3-difenyl-3-(Ν,N-diethylamino)-propyl)-amin,
4-(1,3 -di feny1- 3-pyr rolí din-1-y1-propy1)-morfolin,
N,N-dimethyl-(2-methy1-1-fenyl-3-(morfolin-4-yl)-pentyl)-amin,
Benzyl-[2-(dimethylamino-fenyl-methyl )-cyklohexyl]-amin, (2-methy1-1,3-difeny1-3-pipěridin-1-yl-propyl)-propylamin.
2. Substituované deriváty propan-1,3-diaminu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu, o
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alky1 ary1ovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebvo heteroarvlovou skupinu, přičemž
R a R~ neznačí zároveň arylovou skupinu nebo arylovou a heteroarylovou skupinu, nebo
R a R~ tvoří společně skupinu -(CH?) - , kde m = 3, 4 nebo 5 , značí vodíkový atom, ctlkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alky 1 ary'1 ovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkyLu, hete.roarylovou skupinu nebo skupinu C(=O)-R\ « «
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alky1 ary1ovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heteroaryiovou skupinu, nebo
R3 a R4 tvoří společně skupinu -(CH2)n~ ’ ^de n = 4, 5 nebo 6 nebo skupinu -(CHq)2-X-(CH2)2~ , kde X = O
Q nebo skupina NR ,
R3 a r6 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až
6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo alkylary1ovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R a R tvoří společně skupinu -(CH2)Q- , kde o = 4, 5 nebo 6 nebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2 , kde Y - O nebo skupina NR^ a
A značí arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupí1 (Ί nu C(=O)OR nebo 2-propylovou skupinu, př ičemž
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo alkvLheteroarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, íY a R9 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heteroarylovou skupinu a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, ,R19 pr Lcemz ,19 ,23
R , R· značí nezávisie na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethy11 trifluormethoxyskupinu, skupinu SR1-, skuupinu SO^CH^, skupinu SO9CF3, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, skupi25 lovou skupinu, skupinu OR ,12 nu nebo nitroskupinu, přičemž
R11, rI^ a rI^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Substituované deriváty propan-1,3-diaminu podle některého z nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek,-butylovou, terc.butvlovou nebo fenylovou skupinu,
R“ značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.butylovou, fenylovou, benzylovou, fenylethylovou nebo pyridinylovou skupinu, přičemž
R1 a R~ neznačí zároveň fenylovou skupinu nebo fenylovou a pyridinylovou skupinu, nebo
R1 a R tvoří společné skupinu , kde m = 3 nebo 4,
R-' značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propyIovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terčbutylovou nebo fenylovou skupí73
-I nu, nebo skupinu -CH2-aryl nebo C(=O)-R ,
R4 značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek,-butylovou, terč.-butylovou nebo fenylovou skupínu nebo skupinu -CH2~aryl , nebo
R3 a R4 tvoří společně skupinu -(CH2)n- , kde n = 4 nebo
5, nebo skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2- , kde X = 0 nebo skupina NR^,
R3 a R^ značí nezávisle na sobě methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou nebo -CH2-fenylovou skupinu , nebo
S a R° tvoří společně skupinu (CH2) - , kde o = 4 nebo 5 , nebo skupinu -(CH2)2~Y-(CH2)2 , kde Y = O nebo skupina NR^ a
A značí aryl4, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovanou pyridinylovou skupinu, skupinu 0(=0)0β^θ nebo 2-propylovou skupinu, př ičemž *7
R značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, Isobutylovou, sek.-butylovou, tercbutylovou nebo aryl skupinu,
- 74 R8 a R9 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, terč.-butylovou nebo benzylovou skupinu a aryl1, aryl2, arvl2 a aryl4 značí nezávisle na sobě zbytek vzorce
R'
P přičemž 2, 3, 4 nebo 5 zbytků R14, R2^ , R2^, R2^ ti R28 značí vodíkový atom a ostatní zbytky R24, R22, R28, R12 a R28 značí skupiny, uvedené v nároku 2 , jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Substituované deriváty propan-1,3-diaminu podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí methylovou nebo ethylovou skupinu,
Z-)
R značí methylovou, ethylovou nebo fenylovou skupinu, nebo
1 9
R1 a R“ tvoří společně skupinu ,
R2 značí vodíkový atom, n-propylovou skupinu, CHo-fe75 nylovou skupinu, nebo skupinu C(=O)-R ,
R4 značí vodíkový atom, a r6 značí methylovou skupinu, nebo
R5 a R^ tvoří společně skupinu -(CH2)2-0-(CH2)2 a
A značí fenylovou, 2-chlorfenylovou, 2-methoxyfenylovou , 2-nitrofenylovou nebo pyridin-3-ylovou skupinu, přičemž
R7 značí methylovou, fenylovou, 2-fluorfenylovou,
2-chlorfenylovou nebo 2-methylfenylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. Substituované deriváty propan-1,3-diaminu podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I , nebo některá z jejích farmaceuticky přijatelných solí, které se vyskytují jako diastereomery vzorce (syn,anti-1) a popřípadě enantiomerně čisté.
svn.anťi-I • *
6. Substituované deriváty propan-1,3-diaminu podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I , nebo některá z jejich farmaceuticky přijatelných solí, které se vyskytují jako diastereomery vzorce (anti,anti-I) anti,anti-I a popřípadě enantiomerně čisté.
7. Substituované deriváty propan-1,3-diaminu podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I , nebo některá z jejich farmaceuticky přijatelných solí, které se vyskytují jako diastereomery vzorce (anti,syn-I) a popřípadě enantiomerně čisté.
8. Substituované deriváty propan-1,3-diami nu podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I , nebo některá z jejich farmaceuticky přijatelných solí, které se vyskytují jako diastereomery vzorce (syn,syn-I) syn,svn-I a popřípadě enantiomerné čisté.
9. Substituované deriváty propan-1,3-diaminu podie nároku 1 obecného vzorce Τ , nebo některá z jejich farmaceuticky přijatelných solí, vybrané ze skupiny * (syn,syn)-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl ] -benzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)- 2-(dimethylamínopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl amin nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl ]-2-fluorbenzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn, syn) -2-chlor-N- [ 2- (dimethylaminopyr idin-3-yl.methyl)cyklohexyl]-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimethylaminopyrid in-3-ylmethyl)cyklohexyl]-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)- 2-(dlmethylam i nopyridin-3-ylmethy1)cyklohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl]-2-fluorbenzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-chlor-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-ylmethy1)cyklohexyl]benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)cyklohexyl]-2-methylbenzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimethylaminopyri din-3-ylmethyl)cyklohexyl]-2-methylbenzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimethylaminopyrid in-3-vlmethy1)cyklohexyl]acetamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimethylaminopyridin-3-y1methy1)cyklohexyl]acetamid nebo jeho hydrochlorid * (syn.syn)-N-[2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexyl]-2-fluorbenzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-(dímethylaminofenylmethyl)cyklohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimethylamino-feny1-methyl)-cyklohexyl ] acetamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimethylamino-feny1-methyl)-cyklohexyl ] benzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-chlor-N-[2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexyl]-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimethy1amino-fenyl-methyl)-cyklohexyl]-2-methyl-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexyl ] -acetamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexyllbenzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexyl ]-2-methyl-benzam.id nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-chlor-N-{2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylamino-methyl]cyklohexyl)-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylamino-me thy1]-cyklohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-chlor-N-(2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylamino-methyl]-cyklohexyl}-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylamino-methyl]cyklohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-{2-[(2-chlor-fenyl)-dime thylamino-me thyl]cyklohexyl}-2-fluor-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (ant i,ant i)-N-{2-[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)- 79 © © · · ·
-methyl]cyklohexyl}-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)-me thy11 cvklohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (anti , an t.i)-N-{2-[ dime thy lam i no- (2-nitro- feny 1)-methyl]cyklohexvl}-2-fluor-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-chlor-N-{2-[dimethylamino-(2-nitro~fenyl)-methy1]cyklohexyl}-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (ant i,anti)-N-{2-[dimethylamino-(2-nitro-feny1)- methyl]cyklohexy1}-2-methy1-benzamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-{2-[dimethylamino-(2-ni tru-feny1)-methyl]cyklohexyl}-acetamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-2-[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)-methyl]cyklohexylamin nebo jeho hydrochlorid * (ant i,anti)-N-{2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylamino-methyl]cyklohexyl}-acetamid nebo jeho hydrochlorid * (syn,anti)-2-(dimethylami no-feny1-me thyl)-cyklohexylamin * (syn,anti)-N-[2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexyl ]benzamid * (anti,antí)-N-{2-[dimethylamino-(2-methoxy-feny1)methyl]cyklohexyl}-benzamid * (anti,anti)-N-{2-[dimethylamino-(2-nitro-fenyl)methyl]cyklohexyl}-benzamid * (ant i,anti)-N-{2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylaminome thy 1]cyklohexy1}-benzam i d * (anti,anti)-N-{2-[dimethylamino-(2-methoxy-feny 1)methv1]cyklohexyl}-acetamid * (anti,ant i)-2-[dimethylamino-(2-methoxy-fenyl)methyl]cyklohexylamin * (anti,anti)-N-[2-[(2-chlor-fenyl)-dimethylaminomethyl)cykl.ohexyl}-acetamid * (an Li.anti)-N-2-[(2-chlor-fenyl)-dimethvlaminomethyl)cvklohexylamin**
Φ · · * • Φ # ·» * (anti.anti)-N-{2-[di methylamino-(2-nitro-fenyl)methyl]cyk1ohexyl}-acetamid * (ant i,ant i)-2-[dimethylamino-(2-ni tro-feny1)-methyl]cyklohexylamin * (syn,syn)-2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexylamin * (syn , syn.) - 2- [ ( 2 - ch lor - fenyl ) - d i methy lamino - methy 1 ] cyklohexylamin * (anti,anti)-2-chlor-N-(3-dimethylamino-L-ethyl-2-methyl- 3 -fenylpropyl)-benzamíd * (ant i,ant i)- 3-dime thylamino-1-ethyl-2-methyl-3-fenylpropylamin * (syn,ant i)-2-(dimethylamino-feny1-methyl)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amin * (syn,ant i)-2-(morfolin-4-yl-fenyl-methy1)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amin * (syn,anti)-2,Ν,N-trimethyl-1,3-difenyl-N’-propyl-propan-1,3-diamin * (syn,antí)-2-(dimethylamino-fenyl-methyl)-cyklohexyl-N-benzylamin * (syn,anti)-2-(morfeiin-4-yl-fenyl-methyl)-cyklohexyl-N-benzylamin * (syn,ant i) - 2 , Ν, N-tri methyl-1,3 -difenyl-N’-benzyl-propan-1,3-diamin * (syn,ant i)- 2 -(dimethylamino-feny1-methy1)-cyklohexylamin * (syn,anti)-2-(morfolin-4-yl-fenyl-methyl)-cyklohexylamin * (syn,an ti)-2,N,N-tri methyl-1,3-difenyl-propan-1,3 -diami n * (syn,ant i)- 2-[(2-chlorfenyl)-d ime t hylamino-methyl]cyklobexyLam i n * (an ti,ant i)- 2 -[(2-chlorfeny1)-dimethylam ίno-methyl]cyklohexylamin * (syn,syn)- 2 -(d imethylam ino-feny1-me thy1)-cyklohexylamin * (anti,anti)-2-(dimethylamino-feny1-methy1)-cyklohexylamin * (syn,syn)-2-[(2-chlorfenyl)-dimethylam ino-methy1]cyklo81 hexylamin * (syn,syn)-2-(dimethylamino-pyridin-3-yl-methyl)-cyklohexylamin * (anti,anti)-2-(dimethylamino-pyridin-3-yl-methyl)-cyklohexylamin * (syn,syn)-2-(dimethylamino-(2-methoxyfenyl)-methyl)cyklohexylamin * (anti,anti)-2-(dimethylamino-(2-methoxyfenyl)-methyl)cyklohexylamin * (syn,syn)-2-(dimethylamino-(2-nitrofenyl)-methyl)cyklohexylamin * (anti,anti)-2-(dimethylamino-(2-nitrofenyl)-methyl)cyklohexylamin.
10. Způsob výroby aminu nebo některé z obecného vzorce I substituovaných derivátů propan-1,3-dijejich farmaceuticky přijatelných solí nr3r4 nr5r6 ve kterém
R·*· značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkyIcvkloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu nebo arylovou skupinu,
R- značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cvkloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy.
4 4 alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, al. kýla ry lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž
R1 a R2 neznačí zároveň arylovou skupinu nebo arylovou a heterocyklylovou skupinu, nebo
R2 a R2 tvoří společně skupinu , kde m = 2, 3, 4,
5 nebo 6 , přičemž -(CH2)m-kruh je nesubstituovaný jednoduše nebo násobně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo O-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo je benzokondensovaný,
R3 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkyIcykloalky1ovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkyl arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
R4 značí vodíkový atom, • « frfrfr · • · · « · · fr · fr frfr·· frfr fr · · ··
R2 a R^ značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až
12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až
8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarvlovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R2 a RÓ tvoří společně skupinu -(CH2)Q- , kde o = 3, 4, 5,
6 nebo 7 nebo skupinu -(CH2)2(CH2)2 > kde Y = 0,
S nebo skupina NR9, přičemž skupiny ~(CH2)n- , popřípadě -(CH2)2-X“(CH2)2- jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
A značí arvlovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C(=O)0R1(J nebo 2-propylovou skupinu, přičemž
R9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalky1ovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heterocykly1 ovou skupinu a
R1(J značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, vyznačuj ící vzorce 11 že se irain obecného
NRSR6
Ř1
U ve kterém mají Rx, R“, , R , Ru a A výše uvedený význam, nechá reagovat s vhodným redukčním činidlem.
11. Způsob podle nároku 10 , vyznačující se tím, že redukční činidlo je komplexní hydrid.
12. Způsob podle některého z nároků 10 nebo 11 pro diastereoselektivní výrobu sloučenin obecného vzorce (anti,anti- 1) nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí anti,anti-I ve kterém mají Υ, R“, RY R4, R~ , R^1 a A v nároku 10 uvedené významy, vyznačuj ící se imin obecného vzorce (anti-II) tím, že se nechá reagovat • · anti-Π ve kterém mají R1, R“, R'
RRĎ a A výše uvedené významy.
s vhodnvm redukčním činidlem, obzvláště zinekkyanoborhydricnCNBH^, LiBH,, NaBH,. NaBH^CN nebo NaBH(OC(=0)CHg) v alkoholickém rozpouštědle.
13. Způsob podle nároku 12 , vyznačující se tím,že nekkyanoborhydridem ZnCNBHg, LiBH^, NaBH^ NaBH(0C(=0)CH-)g provádí v methylalkoholu teplotu v rozmezí 0 °C až teplota nístnos hodin, výhodně 10 až 14 hodin.
se reakce se zi, NaBHgCN nebo za zahřátí na ti po dobu 8 až 24
14. Způsob podle některého z nároků 10 nebo 11 pro diastereoselektivrí výrobu sloučenin obecného vzorce (svn,syn-I) nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí ;e kterém mail R'
R2
K~. R‘
RRsyn, syn-ϊ
A v nároku 10 uveze se nechá reauovat dené významy, v y z n a č u j ící imin obecného vzorce fan
I I) • * · · · • φ ·· ♦ · φ anti-II ve kterém mají R1, R2, R3, R5, R6 a A výše uvedené významy, s vhodným redukčním činidlem, obzvláště L-selectridem nebo diisobutylalumíniumhvdridem v etherickem rozpouštědle.
15. Způsob podle nároku 14 , vyznačující se tím, že se reakce s L-selectridem nebo diisobutylaluminiumhydridem provádí v tetrahydrofuranu za zahřátí na teplotu v rozmezí 0 °C až teplota místností po dobu 8 až 24 hodin, výhodně 10 až 14 hodin.
16. Způsob podle některého z nároků vyznačující se tím, vzorce II, popřípadě (anti-II) vyrobí obecného vzorce 111, popřípadě (anti-1
10 až 15, že se imin obecného reakcí Mannichovy base II) ve kterém m
maj í R2 , anti-III
R2, R5, R(> a A v nároku 10 uvedené vyznámy, s aminem obecného vzorce R3NH2 , když R3 ve vzorci II, popřípadě (anti-II) , neznač i vodíkový atom a s oc taném amonným, když R3 ve vzorci II, popřípadě (anti-II) . značí vodíkový atom, v etherickém nebo alkoholickém rozpouštědle.
«0 000
0» 00
17, amí nu
Způsob výroby substituovaných nebo některé z jejich farmace derivátů propan-1 , 3-ditticky přijatelných solí ve kterém
Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu nebo arylovou skupinu,
R značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkyIheterocyklvlovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž
R a FY neznačí zároveň arylovou skupinu nebo aryLovou a heterocyklylovou skupinu, nebo
-I .·“)
R1 a Rz tvoří společně skupinu (CH?) - , kde m = 2, 3, 4,
5 nebo 6 , přičemž -(CHo)m-kruh je nesubstituovaný jednoduše nebo násobně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou, 0-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo O-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo je benzokondensovaný,
R3 a R4 značí vodíkový atom,
R3 a Rd značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až
12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R3 a tvoří společně skupinu -(CH2)O- , kde o = 3, 4, 5,
6 nebo 7 nebo skupinu -(CH7)2-Y-(CH2)2 , kde Y = 0,
S nebo skupina NR^, přičemž skupiny -(CH2)n- , popřípadě - (CH->) 2-X-(CH-,) 2* jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
A značí arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C(=0)0R·^ nebo 2-propylovou skupinu, přičemž
R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlí89 kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heterocykly1ovou skupinu a ΐΥθ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, vyznačující se tím, že se provedou následující kroky (a) převedení aminoalkohol u obecného vzorce IV
OH NR5R6
1 2 S (S ve kterém mají R1, Rto, R~, RD a A výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce V
Ά
NR5Rf
• ···· • v »·· · v* « · Φ * • • · • fl f · • • · • • • • · • • * · ·« * « · • •
ve kterém L značí mesyl nebo tosyl;
(b) převedení sloučeniny obecného vzorce V na azíd obecného vzorce VI a
(c) redukci azidu obecného vzorce VI na diamin obecného vzorce I .
18. Způsob podle nároku 17 pro diastereoselektivní výrobu substituovaných derivátu propan-1,3-diaminu nebo některé z jejich farmaceuticky přijatelných solí obecného vzorce
(syn,anti - I) , popřípadě (anti,anti-I) nr3r4 nr5r8 nr3r4 nr5r5 1 r2/ ve kterém Ř1 syn.anti-I maj í R1 , R , Ř1 an ti, anti-I r3( p4, pý ( R6 a A v nároku 17 uve- děné významy, vyznačuj ící s e ΐ í m , že se provedou
následující kroky (a’) převedení amínoalkoholu obecného vzorce
4 444* • 4 44 44«4 4 4 4 44 4444 • · 4 • 4 • * 4 4 * 9 * 44 4 ·* 4 44 «4
(anti,anti-IV), popřípadě (syn,anti - IV), OH
MR5RS
I
R1 anii,anti-IV ,1 r.2 syn,anti-lV r6 a A výše uvedený význam, ve kterém maj í R1, R2. R~ na sloučeninu obecného vzorce (anti,anti-V), popřípadě (syn anti-V),
Ř1 anti,anti-V syn,anti-V ve kterém L značí mesyl nebo tosyl;
(b’) převedení sloučeniny obecného vzorce (anti,anti-V), popřípadě (syn,anti-V), na azid obecného vzorce syn,anti-VI anti,anti-VI redukcí azidu obecného vzorce (syn,anti-VI) , popřípadě (anti,anti-VI) na diamin obecného vzorce (syn,anti - I) , popřípadě (antί,anti- I) .
19. Způsob výroby substituovaných derivátů propan-1,3-diaminu nebo některé z jejich farmaceuticky přijatelných solí obecného vzorce (syn,anti-I) syn.anti-I ve kterém
Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu nebo arylovou skupinu, značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž
R1 a neznačí zároveň arylovou skupinu nebo arylovou a heterocyklylovou skupinu, nebo
R7 a R“ tvoří společně skupinu -(CH^)m- , kde m = 2, 3, 4,
5 nebo 6 , přičemž -(CH2)m~kruh je nesubstituovaný jednoduše nebo násobně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo O-aikylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo je benzokondensovaný,
R7 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
Λ
R značí vodíkový atom,
R5 a R6 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až
12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až
8 uhlíkovými, atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R~ a R8 tvoří společně skupinu -(CH2)O- , kde o - 3, 4, 5,
6 nebo 7 nebo skupinu - (CH2) 2*'7’(CH2) 9 , kde Y = 0,
S nebo skupina NR9, přičemž skupiny -(CH2)n- , popři94 pádě - (CH2)-,-X-(CH2) 2- j sou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
A značí arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C(=O)OR10 nebo 2-propylovou skupinu, přičemž značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heterocyklylovou skupinu a
R1® značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, vyznačující se tím, ze se provedou následující kroky (aa) reakce iminu obecného vzorce VII
Vil ve kterém mají R1 , R2 a R3 výše uvedený význam, s iminiovon solí obecného vzorce VIII ®nr5r5
A
VIII ve kterém mají R~, R^ a A výše uvedený význam; a Z~ značí vhodný proti iont; a (bb) následující redukce.
20. Způsob podle nároku 19 pro výrobu sloučenin obecného vzorce (svn,anti-I) syn,anti-I ve kterém maj í R význam, vyznačuj ící
R2, R4 , R5
R“ a A v nároku 19 uvedený ze se v dalš im se t i m pracovním kroku (cc) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (syn,anti-I) . ve kterém mají R1, R2, R4 , R5, R a A v nároku 19 uvedený význam a značí -CH7-fenylovou skupinu, přičemž fenyl může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, za přítomnosti přechodového kovu. zvoleného ze skupiny zahrnuj icí platinu, palladium a nikl, s vodíkem.
21. Způsob výroby subsxituovaných derivátů propan-1,3-di aminu nebo některé z jejich farmaceuticky přijatelných solí obecného vzorce 1 nr3r4 nr£rs
I
I ve kterém
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu nebo arylovou skupinu,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroeyklylovou skupinu nebo alky 1heterocyklyíovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž
R2 a R2 neznačí zároveň arylovou skupinu nebo arylovou a heterocyklylovou skupinu, nebo
R1 a R“ tvoří společně skupinu ~(CH2^m ’ ^de m = 2, 3, 4,
5 nebo 6 , přičemž -(CH2)m-kruh je nesubstituovaný jednoduše nebo násobně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo O-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo je benzokondensovaný,
R^ značí skupinu C(=O)-R?,
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkýlovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, r5 a r6 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až
12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až
8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R·5 a R6 tvoří společně skupinu ~(CH2)O- , kde o = 3, 4, 5,
6 nebo 7 nebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH9)2 , kde Y = O,
S nebo skupina NR9, přičemž skupiny -(CH2)n- ’ P°Při_ pádě -(CH9)2-X-(CH2)2~ jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
A značí arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C(=O)ORl0 nebo 2-propylovou skupinu, přičemž
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými, atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heterocyklylovou skupinu a značí alkylovou skupinu s 1 až. 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v aíkylu a se 3 až 8 uhlíkovými, atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alky .1 ary 1 ovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, a které se vyskytují jako racemát, ve formě jednoho nebo více diastereomerů nebo jednoho nebo více enantiomerů, vyznačující se ΐ i m , že se sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém maj i R2, R2, R4, R3, R^ a A výše uvedeny význam a R3 značí vodíkový atom a vyskytují jako racemát, ve formě jednoho nebo více diastereomeru nebo jednoho nebo více enantiomerů, nechají reagovat s acylačním č i nidlem.
22. Způsob podle nároku 21 , vyznačující se tím, že acylační činidlo je chlorid kyseliny obecného vzorce R2-C(=O)-C1 , ve kterém
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu.
23. Léčivo, vyznačuj íc jeden substituovaný vzorce I j se t í m , že obsahuje alespoň derivát propan-1,3-diaminu obecného nr3r4 nr5r6
R1 ve kterém
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, aikvlcykloalkyLovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alky iu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu nebo arylovou skupinu.
100
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkvlcykioalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž
R1 a R2 neznačí zároveň arylovou skupinu nebo arylovou a heterocyklylovou skupinu, nebo
R1 a R2 tvoří společně skupinu > ^de m = 2, 3, 4,
5 nebo 6 , přičemž -(CH2)m-kruh je nesubstituovaný jednoduše nebo násobně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo 0-alkyla.rylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo je benzokondensovaný,
R3 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkyicykloalkýlovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alky1arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až y
6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C(=O)-R ,
101 * «
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R3 a R4 tvoří společně skupinu -(CH2)n~ , kde n = 3, 4, 5,
6 nebo 7 nebo skupinu - (CH2) 2 _X'(CIA) 2 ’ kde X = 0,
5 nebo skupina NR8, přičemž skupiny -(CH2)n- , popřípadě -(CH2)2-X(CH2)2- jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R3 a R6 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až
12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až
8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až
6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R3 a tvoří společně skupinu -(CH2) - , kde o = 3, 4, 5,
6 nebo 7 nebo skupinu -(CH?)2-Y-(CH2)2 , kde Y = 0,
S nebo skupina NR9, přičemž skupiny -(CH2)n- , popřípadě -(C1U)2-X-(CH2)2- jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a ·· ···
- 102 A značí arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C(=O)OR^0 nebo 2-propylovou skupinu, přičemž
Rz značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, r8 a R9 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heterocyklylovou skupinu a
R10 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, jakož i jejích farmaceuticky přijatelné soli, přičemž sloučeiny obecného vzorce I se vyskytují jako racemát, ve formě jednoho nebo více diastereomerů nebo jednoho nebo více
103 enantioTnerů.
24. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu propan-1,3-diaminu obecného vzorce I
K' ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu nebo arylovou skupinu,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkýlu, přičemž
R2 a R2 neznačí zároveň arylovou skupinu nebo arylovou a heterocyklylovou skupinu, nebo
104
R2 a R2 tvoří společně skupinu -(CH2)m- , kde m = 2, 3, 4,
5 nebo 6 , přičemž -(CH?)m-kruh je nesubstituovaný jednoduše nebo násobně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou, 0-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo 0-alkyiarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo je benzokondensovaný,
R2 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až
6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C(=O)-R ,
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkyíu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R2 a R4 tvoří společně skupinu -(CH2) - , kde n = 3, 4, 5,
6 nebo 7 nebo skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2 , kde X = O,
S nebo skupina NR8, přičemž skupiny -(CH2)n- , popřípadě - (CH2) 2-X-(CH ·,) 2“ jsou nesubstituované nebo sub- 105 stituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R3 a R6 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až
12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až
8 uhlíkovými atomy, alkylcyk1oalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo aLkylary1 ovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo r5 a r6 tvoří společně skupinu -(CH2)Q- , kde o = 3, 4, 5,
6 nebo 7 nebo skupinu -(CH2)2Y’(CH2)2 » kde Y = O,
S nebo skupina NR9, přičemž skupiny -(€Η2)η- , popřípadě -(CH2)2-X-(CH2)2 jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
A značí arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C(=O)OR1('> nebo 2-propvlovou skupinu, pricemz
Rz značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, aJkvlcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkviu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylary1ovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroeyklylovou skupinu nebo alky 1heteroeyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomv v alkviu,
106
R8 a R9 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, aikylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heterocyklylovou skupinu a
RlO značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, přičemž sloučeiny obecného vzorce I se vyskytují jako racemát, ve formě jednoho nebo více diastereomerů nebo jednoho nebo více enantiomerů, pro výrobu léčiv pro terapií a/nebo profylaxi bolest i.
25. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu propan-1,3-diaminu obecného vzorce I
RL
12 uhlíkovými atomy,
8 uhlíkovými atomy, značí alkylovou skupinu s 1 až cyk1oalkyLovou skupinu se 3 až
107 alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu nebo arylovou skupinu,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlí· kovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž
R2 a R2 neznačí zároveň arylovou skupinu nebo arylovou a heterocyklylovou skupinu, nebo
R1 a R tvoří společně skupinu “ , kde m = 2, 3, 4,
5 nebo 6 , přičemž - (CHgjjj^kruh je nesubstituovaný jednoduše nebo násobně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou, 0-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo O-alkylaryiovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo je benzokondensovaný,
R- značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až
6 uhlíkovými atomy v alkylu ti se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou
108 skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklvlovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až
6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C(=O)-R ,
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s I až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R3 a R4 tvoří společně skupinu -(CH2)n- , kde n = 3, 4, 5,
6 nebo 7 nebo skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2 , kde X = 0,
S nebo skupina NR8, přičemž skupiny -(CH2)n~ , popřípadě -(CH9)2-X-(CH?)2- jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R~ a R^ značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až
12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 aá
8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo aLkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R3 a RČ tvoří společně skupinu -(CH2)O- , kde o = 3, 4, 5,
6 nebo 7 nebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2 , kde Y = 0, r
• ··* ♦···
- 109
S nebo skupina NR9, přičemž skupiny -(CH2)n- - popřípadě -(CH9)2~X-(CH2)2' jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
A značí arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C(=O)OR2^ nebo 2-propylovou skupinu, přičemž
R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alky icykloalky lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
R® a R9 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skuninu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykLoalkýlovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heterocyklylovou skupinu a značí aLkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými, atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, a 1kylcykloaIkyiovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkyLu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
110
• 4 • · • • ·· *··· 0 9 4 • • 4« 4 « t · • • ♦ • » 9 • • · * • • 4 0 9 · • 0 0 4 · * ·
jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, přičemž sloučeinv obecného vzorce I se vyskytují jako racemát, ve formě jednoho nebo více diastereomerů nebo jednoho nebo více enantiomerů, pro výrobu léčiv pro terapii a/nebo profylaxi močové inkontinence, dráždění ke svědění, tinnitus aurium a/nebo diarrhoe.
CZ20031968A 2001-02-21 2002-02-20 Substituované deriváty propan-1,3-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití CZ20031968A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10108307A DE10108307A1 (de) 2001-02-21 2001-02-21 Substituierte Propan-1,3-diamin-Derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031968A3 true CZ20031968A3 (cs) 2003-10-15

Family

ID=7674965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031968A CZ20031968A3 (cs) 2001-02-21 2002-02-20 Substituované deriváty propan-1,3-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7230018B2 (cs)
EP (1) EP1363885B1 (cs)
JP (1) JP4447837B2 (cs)
KR (1) KR20030091995A (cs)
CN (1) CN100434421C (cs)
AR (1) AR035752A1 (cs)
AT (1) ATE362916T1 (cs)
AU (1) AU2002246095B2 (cs)
CA (1) CA2438704C (cs)
CY (1) CY1106711T1 (cs)
CZ (1) CZ20031968A3 (cs)
DE (2) DE10108307A1 (cs)
DK (1) DK1363885T3 (cs)
EC (1) ECSP034739A (cs)
ES (1) ES2286240T3 (cs)
HK (1) HK1060730A1 (cs)
HU (1) HUP0302746A3 (cs)
IL (2) IL157494A0 (cs)
MX (1) MXPA03006744A (cs)
NO (1) NO20033697L (cs)
PE (1) PE20021007A1 (cs)
PL (1) PL372089A1 (cs)
PT (1) PT1363885E (cs)
RU (1) RU2003127397A (cs)
SI (1) SI1363885T1 (cs)
SK (1) SK286980B6 (cs)
WO (1) WO2002066432A1 (cs)
ZA (1) ZA200307321B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
ITMI20120536A1 (it) * 2012-04-02 2013-10-03 Carlo Angelo Ghisalberti Composizioni per il trattamento dell¿incontinenza urinaria da stress in soggetti femminili
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CN110021156A (zh) * 2018-01-10 2019-07-16 金宝电子工业股份有限公司 遥控系统以及遥控方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017637A (en) * 1973-03-26 1977-04-12 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
DE19915602A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE19915601A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK1363885T3 (da) 2007-09-10
NO20033697D0 (no) 2003-08-20
WO2002066432A1 (de) 2002-08-29
PT1363885E (pt) 2007-06-14
DE10108307A1 (de) 2002-08-29
ATE362916T1 (de) 2007-06-15
CA2438704A1 (en) 2002-08-29
CN1610668A (zh) 2005-04-27
CA2438704C (en) 2010-02-09
SK286980B6 (sk) 2009-08-06
ZA200307321B (en) 2005-01-10
IL157494A (en) 2008-11-03
ECSP034739A (es) 2003-10-28
AU2002246095B2 (en) 2007-06-28
SI1363885T1 (sl) 2007-08-31
RU2003127397A (ru) 2005-03-27
EP1363885A1 (de) 2003-11-26
HUP0302746A2 (hu) 2003-12-29
JP2005503330A (ja) 2005-02-03
US20040067928A1 (en) 2004-04-08
AR035752A1 (es) 2004-07-07
NO20033697L (no) 2003-10-17
KR20030091995A (ko) 2003-12-03
IL157494A0 (en) 2004-03-28
SK10302003A3 (sk) 2004-01-08
PL372089A1 (en) 2005-07-11
US7230018B2 (en) 2007-06-12
HK1060730A1 (en) 2004-08-20
JP4447837B2 (ja) 2010-04-07
CY1106711T1 (el) 2012-05-23
HUP0302746A3 (en) 2008-03-28
EP1363885B1 (de) 2007-05-23
PE20021007A1 (es) 2002-12-14
ES2286240T3 (es) 2007-12-01
DE50210197D1 (de) 2007-07-05
MXPA03006744A (es) 2003-10-24
CN100434421C (zh) 2008-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0706365A2 (pt) Cicloalquilaminas como inibidores da recaptação de monoamina
NO340728B1 (no) Kjemiske forbindelser, fremstilling av disse, farmasøytiske preparater omfattende disse samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdommer
JP2013505903A (ja) リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
MXPA03006597A (es) Derivados de glutaramida sustituida con n-fenpropilciclopentilo como inhibidores de nep para fsad.
AU2017202849C1 (en) Potent and Selective Inhibitors of Monoamine Transporters; Method of Making; and Use Thereof
MX2014008604A (es) Nuevos derivados de morofolinilo utiles como inhibidores de mogat-2.
KR100213531B1 (ko) 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물
US4727072A (en) 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
EA015974B1 (ru) Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии
CZ20031968A3 (cs) Substituované deriváty propan-1,3-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
CA2849933A1 (en) Substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
SK286799B6 (sk) Deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexanónu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
TW201326125A (zh) 以被胺基取代之甲基磺醯胺衍生物做為類香草素受體之配位體
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
KR20030026853A (ko) 바닐로이드 수용체의 효현제로서 강력한 진통효과를나타내는 단순구조의 레시니페라톡신 동족체 및 이를함유하는 약학적 조성물
MXPA02008538A (es) Procedimiento para la preparacion de compuestos de 2-(4-alquil-1-piperacinil)-benzaldehido y -bencilidenilo.
US20050054641A1 (en) Propanolaminomethyltetralines, their preparation and pharmaceutical composition comprising same
JPH09268162A (ja) イソプレン誘導体
UA79484C2 (en) Piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors