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Diese
Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren für deren
Herstellung und deren Verwendung als therapeutische Mittel.
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Das
Dokument aus dem Stand der Technik, Patent 4,022,900 (Marion Laboratories
Inc.) der Vereinigten Staaten, offenbart Benzamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline
mit anti-hypertensiven Eigenschaften. Die Dokumente aus dem Stand
der Technik mit den Veröffentlichungs-Nummern
der internationalen Anmeldung WO 97/48683, WO 98/41507, WO 98/41508,
WO 97/48683, WO 99/21836 und WO 99/31068 (SmithKline Beecham) offenbaren
Isochinolinylbenzamid-Derivate
und deren Verwendung als Antikonvulsiva.
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Es
ist nun überraschend
festgestellt worden, dass die Carbamid-Verbindung N-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-iso-propoxybenzamid
antikonvulsive Wirkung besitzt, und man hält sie deshalb für nützlich bei
der Behandlung und/oder Vorbeugung von Angstzuständen, Manie, Depression, Panik-Störungen und/oder Aggression,
Störungen
im Zusammenhang mit einer Subarachnoidalblutung oder neuralem Schock,
den Auswirkungen im Zusammenhang mit dem Entzug von Abhängigkeit
verursachenden Substanzen wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen,
mit Antikonvulsiva behandel- und/oder vorbeugbaren Störungen,
wie Epilepsie, einschließlich
posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychose, Migräne, zerebraler
Ischämie,
Alzheimer-Krankheit und anderen degenerativen Erkrankungen, wie
Chorea Huntington, Schizophrenie, zwanghaften Persönlichkeitsstörungen (OCD),
neurologischen Defiziten im Zusammenhang mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des
24-Stunden-Rhythmuses, Schlaflosigkeit und Narkolepsie), Ticks (z.B.
Giles-de-la-Tourette-Syndrom),
traumatischer Gehirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere
Trigeminusneuralgie, neuropathischen Schmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen
im Zusammenhang mit Krebs, unangemessener neuronaler Aktivität, die bei Krankheiten
wie Diabetes, Multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankung zu
Neurodysthesie führt, Ataxie,
Muskelsteifheit (Spastizität),
Dysfunktion des Temporomandibular-Gelenks und/oder amyotropher Lateralsklerose
(ALS).
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In
einer ersten Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung die Verbindung N-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-iso-propoxybenzamid
bereit.
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Nach
der Synthese liegt diese Verbindung häufig in Salzform, wie das Hydrochlorid
oder Trifluoracetat, vor und solche Salze bilden auch einen Teil dieser
Erfindung. Solche Salze können
beim Herstellen pharmazeutisch verträglicher Salze verwendet werden.
Die Verbindungen und deren Salze können als Solvate, wie Hydrate,
erhalten werden und diese bilden auch einen Teil dieser Erfindung.
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Die
obigen Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, insbesondere
das Hydrochlorid, und pharmazeutisch verträgliche Solvate, insbesondere
Hydrate, bilden eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung.
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Die
Verabreichung solcher Verbindungen an ein Säugetier kann mittels peroraler,
parenteraler, sub-lingualer, nasaler, rektaler, topischer oder transdermaler
Anwendung erfolgen.
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Eine
wirksame Menge zur Behandlung der hier vorstehend beschriebenen
Störungen
hängt von den üblichen
Faktoren ab, wie der Natur und Schwere der behandelten Störungen und
dem Gewicht des Säugetiers.
Jedoch wird eine Einzeldosis normalerweise 1 bis 1000 mg enthalten,
geeigneterweise 1 bis 500 mg, zum Beispiel eine Menge im Bereich
von 2 bis 400 mg wie 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 und
400 mg des Wirkstoffs. Einzeldosen werden normalerweise einmal oder
mehr als einmal pro Tag verabreicht werden, zum Beispiel 1, 2, 3,
4, 5 oder 6 Mal am Tag, üblicher
1 bis 4 Mal am Tag, so dass die Gesamttagesdosis für einen
70 kg schweren Erwachsenen normalerweise im Bereich von 1 bis 1000
mg liegt, zum Beispiel 1 bis 500 mg, d.h. im Bereich von annähernd 0,01
bis 15 mg/kg/Tag, üblicher
0,1 bis 6 mg/kg/Tag, zum Beispiel 1 bis 6 mg/kg/Tag.
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Es
wird stark bevorzugt, dass eine Verbindung der Erfindung in Form
einer Einzeldosis-Zusammensetzung,
wie einer peroralen Einzeldosis, einschließlich sub-lingualer, rektaler,
topischer oder parenteraler (insbesondere intravenöser) Zusammensetzung,
angewendet wird.
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Solche
Zusammensetzungen werden durch Zusammenmischen hergestellt und werden
geeigneterweise für
perorale oder parenterale Anwendung angepasst, und können als
solche in Form von Tabletten, Kapseln, flüssigen Zubereitungen zur peroralen
Anwendung, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten, Pulvern zum Auflösen, injizierbaren
und infundierbaren Lösungen
oder Suspensionen oder Zäpfchen
vorliegen. Peroral anwendbare Zusammensetzungen sind bevorzugt,
im Besonderen geformte Zusammensetzungen zum Einnehmen, da sie für den allgemeinen
Gebrauch praktischer sind.
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Tabletten
und Kapseln zur peroralen Anwendung werden gewöhnlich als Einzeldosis vorgelegt und
enthalten herkömmliche
Exzipienten wie Bindemittel, Füllmittel,
Verdünnungsmittel,
Tablettiermittel, Schmiermittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe
und Netzmittel. Die Tabletten können
gemäß in dem
Fachgebiet wohlbekannten Verfahren überzogen werden. Für den Gebrauch
geeignete Füllmittel beinhalten
Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel
beinhalten Stärke,
Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate
wie Natriumstärkeglykolat.
Geeignete Schmiermittel beinhalten, zum Beispiel, Magnesiumstearat.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche
Netzmittel beinhalten Natriumlaurylsulfat.
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Diese
festen Zusammensetzungen zum Einnehmen können mit herkömmlichen
Verfahren des Mischens, Abfüllens,
Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet
werden, um den Wirkstoff in jenen Zusammensetzungen vollständig zu
verteilen, die große
Mengen an Füllstoffen
benutzen. Solche Arbeitsgänge
sind natürlich üblich in
dem Fachgebiet.
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Flüssige Zubereitungen
zum Einnehmen können
in Form von, zum Beispiel, wässrigen
oder öligen
Suspensionen, Lösungen,
Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als
trockenes Produkt zum Wiederauflösen
in Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt
werden. Solche flüssigen
Zubereitungen können
herkömmliche
Zusätze
enthalten wie suspendierende Mittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup,
Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose,
Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speisefette,
Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi
arabicum, nicht-wässrige
Vehikel (die Speiseöle
beinhalten können),
zum Beispiel Mandelöl,
fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester
wie Ester mit Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel,
zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und
falls gewünscht,
herkömmliche
Geschmack- oder Farbstoffe. Formulierungen zum Einnehmen beinhalten
auch herkömmliche
Formulierungen mit verlängerter
Freisetzung, wie Tabletten oder Granulate mit magensaft-resistentem Überzug.
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Zur
parenteralen Anwendung werden flüssige
Einzeldosisformen hergestellt, die die Verbindung und ein steriles
Vehikel enthalten. Die Verbindung kann, je nach dem Vehikel und
der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst vorliegen. Parenterale Lösungen werden
normalerweise durch Lösen der
Verbindung in einem Vehikel und Sterilfiltrieren, vor dem Abfüllen in
ein geeignetes Fläschchen
oder eine Ampulle und dem Verschließen, hergestellt. Vorteilhafterweise
werden Hilfsstoffe wie ein Lokalanästhetika, Konservierungsmittel
und Puffersubstanzen auch in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen kann
die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in
das Fläschchen
eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
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Parenterale
Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt,
außer dass
die Verbindung in dem Vehikel suspendiert statt gelöst wird
und dass sie vor Suspendieren in dem sterilen Vehikel mit Ethylenoxid
sterilisiert wird. Vorteilhafterweise wird ein grenzflächenaktives
Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen,
um eine einheitliche Verteilung der Verbindung der Erfindung zu
erleichtern.
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Wie
allgemein üblich
werden die Zusammensetzungen gewöhnlich
mit handschriftlichen oder gedruckten Gebrauchsanweisungen für die betreffende medizinische
Behandlung versehen.
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Demgemäß stellt
die vorliegende Erfindung ferner ein Arzneimittel zur Verwendung
bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Angstzuständen, Manie,
Depression, Panik-Störungen
und/oder Aggression, Störungen
im Zusammenhang mit einer Subarachnoidalblutung oder neuralem Schock,
den Auswirkungen im Zusammenhang mit dem Entzug von Abhängigkeit
verursachenden Substanzen wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen,
mit Antikonvulsiva behandel- und/oder vorbeugbaren Störungen,
wie Epilepsie, einschließlich
posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychose, Migräne, zerebraler
Ischämie,
Alzheimer-Krankheit und anderen degenerativen Erkrankungen, wie
Chorea Huntington, Schizophrenie, zwanghaften Persönlichkeitsstörungen (OCD),
neurologischen Defiziten im Zusammenhang mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des
24-Stunden-Rhythmuses, Schlaflosigkeit
und Narkolepsie), Ticks (z.B. Giles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer
Gehirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie,
neuropathischen Schmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Zusammenhang
mit Krebs, unangemessener neuronaler Aktivität, die bei Krankheiten wie
Diabetes, Multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankung zu Neurodysthesie
führt, Ataxie,
Muskelsteifheit (Spastizität), Dysfunktion
des Temporomandibular-Gelenks und amyotropher Lateralsklerose (ALS)
bereit, das die Verbindung N-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-iso-propoxybenzamid oder
ein pharmazeutisch verträgliches
Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst.
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In
einer weiteren Ausführungsform
stellt die Erfindung die Verwendung von N-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-iso-propoxybenzamid
oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung und/oder Vorbeugung von Angstzuständen, Manie, Depression, Panik-Störungen und/oder
Aggression, Störungen
im Zusammenhang mit einer Subarachnoidalblutung oder neuralem Schock,
den Auswirkungen im Zusammenhang mit dem Entzug von Abhängigkeit
verursachenden Substanzen wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen,
mit Antikonvulsiva behandel- und/oder vorbeugbaren Störungen, wie
Epilepsie, einschließlich
posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychose, Migräne, zerebraler
Ischämie,
Alzheimer-Krankheit und anderen degenerativen Erkrankungen, wie
Chorea Huntington, Schizophrenie, zwanghaften Persönlichkeitsstörungen (OCD),
neurologischen Defiziten im Zusammenhang mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des
24-Stunden-Rhythmuses,
Schlaflosigkeit und Narkolepsie), Ticks (z.B. Giles-de-la-Tourette-Syndrom),
traumatischer Gehirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere
Trigeminusneuralgie, neuropathischen Schmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen
im Zusammenhang mit Krebs, unangemessener neuronaler Aktivität, die bei
Krankheiten wie Diabetes, Multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankung
zu Neurodysthesie führt,
Ataxie, Muskelsteifheit (Spastizität), Dysfunktion des Temporomandibular-Gelenks
und amyotropher Lateralsklerose (ALS) bereit.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Synthese der Verbindung
der Erfindung mit der hier vorstehend angegebenen Bedeutung bereit, wobei
das Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
wobei R
1A Wasserstoff
oder vorzugsweise einen in Wasserstoff umwandelbaren Rest bedeutet
und X und Y jeweils Chlor sind, mit einer Verbindung der Formel
(III) umfasst,
wobei Q Phenyl ist;
Y
eine Abgangsgruppe wie C1 oder OH ist und R
2A für 3-Acetyl
und 4-Isopropoxy oder für
in 3-Acetyl und 4-Isopropoxy umwandelbare Reste steht,
und,
soweit erforderlich, Umwandeln eines Rests R
1A oder
R
2A in ein Wasserstoffatom beziehungsweise
einen 3-Acetyl- und 4-Isopropoxyrest;
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Umwandeln
eines Salzes in die freie Base oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz oder Umwandeln einer freien Base in ein pharmazeutisch verträgliches
Salz.
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Umsetzung
einer Verbindung der Formel (III), die ein Säurechlorid (Y=Cl) ist, wird
direkt zum Hydrochlorid-Salz führen.
Geeignete Lösungsmittel beinhalten
Ethylacetat oder Dichlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer
Base wie Triethylamin. Wenn die Verbindung der Formel (III) eine
aromatische Säure
(Y=OH) ist, können
herkömmliche
Bedingungen für
die Kondensation solcher Säuren
mit Aminen verwendet werden, zum Beispiel Umsetzen der Bestandteile
in einem Gemisch aus (Dimethylaminopropyl)-ethyl-carbodiimid/Hydroxybenzotriazol in einem
geeigneten Lösungsmittel
wie Dimethylformamid.
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Umwandlungen
eines Rests R1A oder R2A in ein
Wasserstoffatom oder einen 3-Acetyl- und 4-Isopropoxyrest treten typischerweise
auf, wenn eine Schutzgruppe während
der vorstehenden Kupplunsreaktion benötigt wird oder während der
Synthese der Reaktanten mit den nachstehend beschriebenen Verfahren.
Umwandlung ineinander eines Restes in einen anderen treten typischerweise
auf, wenn eine Verbindung der Formel (I) als die unmittelbare Vorstufe
einer anderen Verbindung der Formel (I) verwendet wird, oder wenn
es leichter ist, einen komplexeren oder reaktiveren Substituenten
am Ende einer Synthesefolge einzuführen.
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Die
Verbindung der Formel (II), wobei R1A ein Wasserstoffatom
oder ein Trifluoracetylrest ist und X und Y beide ein Chloratom
sind, kann aus der Verbindung der Formel (II), wobei R1A ein
Wasserstoffatom oder ein Trifluoracetylrest ist, X ein Chloratom
ist und Y ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzung mit N-Chlormorpholin
in Eisessig hergestellt werden.
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Die
Verbindung der Formel (II), wobei R1A ein Wasserstoffatom
oder ein Trifluoracetylrest ist, X ein Chloratom ist und Y ein Wasserstoffatom
ist, kann aus der Verbindung der Formel (IV), wobei R1A ein Wasserstoffatom
oder ein Trifluoracetylrest ist, X ein Chloratom ist und Y ein Wasserstoffatom
ist, durch Reduktion mit Zinn(II)chlorid in konzentrierter Salzsäure hergestellt
werden.
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Die
Verbindung der Formel (IV), wobei R1A ein
Wasserstoffatom oder ein Trifluoracetylrest ist, X ein Chloratom
ist und Y ein Wasserstoffatom ist, kann aus der Verbindung der Formel
(IV), wobei X ein Iodatom ist und Y ein Wasserstoffatom ist, durch
Erhitzen in Gegenwart von Kupfer(I)chlorid in einer inerten Atmosphäre hergestellt
werden.
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Die
Verbindung der Formel (IV), wobei R1A ein
Wasserstoffatom oder ein Trifluoracetylrest ist, X ein Iodatom ist
und Y ein Wasserstoffatom ist, kann aus der Verbindung der Formel
(V), wobei R1A ein Wasserstoffatom oder
ein Trifluoracetylrest ist und Y ein Wasserstoffatom ist, durch
Umsetzung mit N-Iodsuccinimid in Trifluormethansulfonsäure hergestellt werden,
gemäß dem Verfahren
von G. A. Olah et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 3194.
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Die
Verbindung der Formel (V), wobei R1 A ein Wasserstoffatom ist und Y ein Wasserstoffatom
ist, kann aus der Verbindung der Formel (VI), wobei Y ein Wasserstoffatom
ist, durch Hydrolyse mit Kaliumcarbonat in Methanol hergestellt
werden.
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Die
Verbindung der Formel (VI), wobei Y ein Wasserstoffatom ist, kann
durch Umsetzung von N-(Nitrophenyl)ethyltrifluoracetamid und Paraformaldehyd
unter sauren Bedingungen mit dem Verfahren von Stokker, Tet. Lett.,
1996, 37, 5453 hergestellt werden. N-(Nitrophenyl)ethyltrifluoracetamide
können
aus ohne weiteres erhältlichen
Substanzen durch Umsetzung von Trifluoressigsäureanhydrid mit Lutidin und
Nitrophenethylamin-Hydrochlorid hergestellt werden, wie nachstehend
in den Beschreibungen veranschaulicht.
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Verbindungen
der Formel (II) können
auch aus dem korrespondierenden Aminoisochinolin (oder seinem Nitro-Analogon)
der Formel (VII)
hergestellt werden,
worin
R
N eine Gruppe NH
2 oder
NO
2 ist und X und Y die hier vorstehend
angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung
R
1AZ, worin Z eine Abgangsgruppe wie ein
Halogenatom, insbesondere ein Iodatom oder ein Tosylatrest ist und
R
1A ein Benzyl- oder 4-Methoxybenzylrest ist, wodurch eine
Zwischenstufe der Formel (VIII)
erhalten wird.
die reduziert
werden kann, zum Beispiel mit Natriumborhydrid, oder hydriert, zum
Beispiel mit Wasserstoff und einem Palladium/aktivierte Kohle-Katalysator,
wodurch ein Tetrahydroisochinolin der Formel (II) erhalten wird.
Wenn die Verbindung der Formel (VIII) durch ein Nitroisochinolin
ersetzt wird, wird die Nitrogruppe in dem Hydrierungsschritt in
eine Aminogruppe umgewandelt.
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Wenn
das geplante R1 ein Wasserstoffatom ist,
wird das Stickstoffatom des Tetrahydroisochinolin- oder Isochinolinmoleküls vorzugsweise
vor dem Kupplungsschritt, der das Carbamid der Formel (I) bildet,
herkömmlich
geschützt,
zum Beispiel mit einem tert.-Butoxycarbonyl-,
Trifluoracetyl- oder Benzylrest. Die Verbindung kann unter Standardbedingungen
entschützt
werden, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure/Methylenchlorid oder Kaliumcarbonat
in wässrigem
Methanol, katalytischer Hydrogenolyse.
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Amino/Nitro-Isochinoline
der Formel (VIII) und die verwendeten Reagenzien sind im Handel
erhältlich
oder können
aus im Handel erhältlichen
Substanzen nach herkömmlichen
in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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Die
Substituenten X und Y können
während irgendeinem
der obigen Verfahren eingeführt
werden, zum Beispiel durch herkömmliche
Substitution des aromatischen Rings von Verbindungen der Formel
(IV), (V) oder (VIII), oder können
an im Handel erhältlichen
Ausgangs-Substanzen, verwendbar in den vorstehend beschriebenen
Verfahren, vorhanden sein. Am geeignetsten ist es, wenn die Substituenten X
und Y in eine Verbindung der Formel (IX)
eingeführt werden;
worin R
N und R
1A die hier
vorstehend angegebene Bedeutung haben. Zum Beispiel kann X als Halogenatom
durch Umsetzung mit einem Halogensuccinimid eingebaut werden oder
X=CF
3 kann durch Verdrängung von Iod mit Kupfer(I)trifluoracetat
eingeführt
werden, wie nachstehend in den Beschreibungen veranschaulicht.
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Verbindungen
der Formel (III) können
durch weitere Substitution von im Handel erhältlichen Benzoesäure- oder
Thiophencarbonsäure-Derivaten nach
herkömmlichen
Verfahren hergestellt werden oder durch Oxidation von korrespondierenden,
substituierten Benzylalkoholen. In einer anderen Ausführungsform
können
Benzoesäuren
aus entsprechend substituierten Phenolen hergestellt werden, zum
Beispiel durch Bildung des Acetats, Umwandlung in ein Acetophenon
und dann in die gewünschte
Säure. Beispiele
für diese
Verfahren sind in WO 98/41507 und WO98/41508 dokumentiert.
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Die
Synthese von Verbindungen dieser Erfindung wird weiter veranschaulicht
durch die folgenden Beschreibungen und Beispiele.
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Beschreibung 1
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N-2-(4-Nitrophenyl)ethyl-trifluoracetamid
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Eine
Lösung
von Trifluoressigsäureanhydrid (10,6ml)
in Dichlormethan (100ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,6-Lutidin (17,44ml)
und 4-Nitrophenethylamin-Hydrochlorid (15,2g, 75 mmol) bei 0°C zugetropft.
Das Gemisch wurde bei 25°C über Nacht
unter Argon gerührt
und dann mit verdünnter Citronensäure (×2), Salzlösung gewaschen
und über Na2SO4 getrocknet.
Die Substanz in der organischen Phase ergab die Titelverbindung
D1 als blass-gelben Feststoff (19,04g).
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Beschreibung 2
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7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluoracetyl-isochinolin
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Das
Produkt von Beschreibung 1 (2,26g, 9,15 mmol) und Paraformaldehyd
(0,45g, 14,4 mmol) in Essigsäure
(10ml) und konz. H2SO4 (15ml)
wurden bei 25°C
für 20
Std. gerührt,
gemäß dem Verfahren von
G. E. Stokker., Tet. Lett., 1996, 37, 5453. Aufarbeiten erbrachte
die Titelverbindung D2 als weißen Feststoff
(2,17g).
1H NMR (CDCl3) δ: 3,10 (2H,
m), 3,92 (2H, m), 4,85 + 4,92 (2H, 2xs), 7,38 (1H, t), 8,10 (2H,
m); m/z (EI: 274 (M+)
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Beschreibung 3
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7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Das
Produkt von Beschreibung 2 (17,22g, 63 mmol) wurde bei Raumtemperatur
mit einer Lösung von
Kaliumcarbonat (46,6g) in 10%igem wässrigen Methanol (660ml) hydrolysiert.
Aufarbeiten mit Dichlormethan ergab die Titelverbindung (11 g).
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Beschreibung 4
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5-Iod-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Das
Produkt von Beschreibung 3 (750mg, 3,9mmol) und N-Iodsuccinimid
(1,13 g) in Trifluormethansulfonsäure (5ml) wurde bei 25°C über Nacht
gerührt,
gemäß dem Verfahren
von G.A.Olah et al., J.Org.Chem., 1993, 58, 3194. Das Gemisch wurde vorsichtig
in gesättigte
NaHCO3-Lösung
gegossen und dann mit Ether (2×)
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger
Natriumthiosulfatlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und Abziehen
im Vakuum ergab einen Rückstand.
Chromatographie über
Kieselgel 60 in 2% Methanol-Dichlormethan ergab die Titelverbindung
(650mg).
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Beschreibung 5
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7-Amino-5-iod-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Eine
Lösung
des Produkts von Beschreibung 4 (650mg, 2,14mmol) in Ethanol (20ml)
bei 50°C
wurde mit einer Lösung
von Zinn(II)chlorid (1,42g) in konz. HCl (3ml) behandelt. Die resultierende
gelbe Lösung
wurde mit 10%igem wässrigen
Natriumhydroxid basisch gemacht und das Produkt mit Dichlormethan
extrahiert. Flash-Chromatographie über Kieselgel 60 (5% Methanol-Dichlormethan)
ergab die Titelverbindung (428mg, 73%).
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Beschreibung 6
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5-Iod-7-nitro-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Die
Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beschreibung 2 nach einem
Verfahren, ähnlich wie
das von Beschreibung 4, hergestellt.
m/z (API+):
401 (MH+, 45%).
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Beschreibung 7
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5-Chlor-7-nitro-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Das
Produkt von Beschreibung 6 (810mg) in trockenem DMF (15ml) wurde
mit Kupfer(I)chlorid (605mg) behandelt und bei 125°C unter Argon
für 18 Std.
erhitzt. Nach Abkühlen
wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand
zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht
wurde dann mit Wasser (×3),
wässriger
Natriumthiosulfatlösung,
Salzlösung
gewaschen und getrocknet (MgSO4). Abziehen
im Vakuum ergab die Titelverbindung als rotes Harz (519mg).
1H NMR (CDCl3) δ: 3,09 (2H,
m), 3,96 (2H, m), 4,85, 4,92 (2H, 2s, Rotamere), 7,99 (1H, m), 8,20
(1H, m).
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Beschreibung 8
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7-Amino-5-chlor-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Eine
Lösung
des Produkts von Beschreibung 7 (2,14mmol) in Ethanol (20ml) bei
50°C wurde
mit einer Lösung
von Zinn(II)chlorid (1,42g) in konz. HCl (3ml) behandelt. Die resultierende
gelbe Lösung
wurde mit 10%igem wässrigen
Natriumhydroxid basisch gemacht und das Produkt mit Dichlormethan
extrahiert. Flash-Chromatographie über Kieselgel 60 (5% Methanol-Dichlormethan) ergab
die Titelverbindung.
1H NMR (CDCl3) δ:
2,84 (2H, m), 3,67 (2H, brs), 3,83 (2H, m), 4,61, 4,67 (2H, 2s,
Rotamere), 6,33 (1H, m), 6,65 (1H, m).
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Beschreibung 9
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7-Amino-5,8-dichlor-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
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Chlorieren
des Produkts von Beschreibung 8 (150mg; 0,54mmol) mit N-Chlormorpholin
(100mg; 0,89mmol) in Eisessig (6ml) für 30 Min. bei 25°C, gefolgt
von basischer Aufarbeitung ähnlich
der von Beschreibung 8, ergab die Titelverbindung (70mg).
m/z
(API+): 315, 313 (MH+;
50% erwartetes Isotopenmuster)
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Herstellung 16
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iso-Propyl-3-acetyl-4-iso-propoxybenzoat
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Der
Bromester (2,5g, 8,3mmol) in trockenem Dioxan (30ml) wurde mit (1-Ethoxyvinyl)-tributylzinn (3,58g,
9,9mmol), gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium("Null") (0,48g, 0,4mmol)
behandelt und bei 100°C
für 18
Stunden erwärmt.
Nach dem Abkühlen
wurde das Gemisch angesäuert
und wässrige
Aufarbeitung und Extraktion in Ethylacetat ergab ein farbiges Öl (5,6g).
Flash-Chromatographie über Kieselgel
60 [Hexan zu 20% EtAc/Hexan] ergab die Titelverbindung als gelbes Öl(2,3g).
m/z
(API+): 265,2 (MH+,
90%).
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Herstellung 17
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3-Acetyl-4-iso-propoxybenzoesäure
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Verseifung
des Esters aus H16 (2,3g) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff
(1,3g).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ:
1,48 (6H, d, J = 7 Hz), 2,63 (3H, s), 4,80 (1H, m), 7,00 (1H, d,
J = 8Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2 Hz)
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Verfahren 1a
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Methyl-2-methoxy-5-cyano-4-iso-propylbenzoat
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Kupfer(I)cyanid
(550mg, 6mmol) wurde einer Lösung
von Methyl-2-methoxy-5-brom-4-iso-propylbenzoat (861mg) in N-Methyl-2-pyrrolidinon
(30ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Argon gerührt und
unter Rückfluss
erwärmt.
Das Gemisch wurde abgekühlt,
in überschüssiges Eis/Wasser
und Ethylacetat gegossen und gefiltert. Die organische Phase wurde
abgetrennt, mit Wasser, Salzlösung
gewaschen und getrocknet (MgSO4). Verdampfen
ergab einen braunen Rohfeststoff, der durch Chromatographie über Kieselgel
unter Eluieren mit Ethylacetat/n-Hexan (1:4) gereinigt wurde. Das
Produkt wurde als weißer
Feststoff (523mg) erhalten.
1H NMR(250
MHz, CDCl3) δ: 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 3,38
(1H, sep, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 8,08
(1H, s); m/z (APT+): 234 (MH+, 30%)
-
Verfahren 1b
-
2-Methoxy-5-cyano-4-iso-propylbenzoesäure
-
2N
NaOH (1,25ml) wurde einer Lösung
des Methylesters aus V1a (490mg) in Methanol (10ml) zugegeben. Die
Lösung
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung
wurde dann mit Wasser verdünnt,
unter Vakuum konzentriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase
wurde dann mit 2H HCl angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und bis zur Trockene
eingedampft, wodurch das Produkt als weißer Feststoff (418 mg) erhalten
wurde.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ:
1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 3,43 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,14 (3H, s),
7,00 (1H, s), 8,41 (1H, s); m/z (API+):
220 (MH+, 100%).
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Verfahren 2
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N-(5-Chlor-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-chlorthiophen-2-carbarnid
-
5-Chlor-2-thenoesäure (90mg,
0,55mmol) und Oxalylchlorid (0,05ml, 0,6mmol) in Dichlormethan (2ml)
wurden mit 2 Tropfen DMF behandelt und bei bei 25°C für 30 Min.
gerührt.
Abziehen im Vakuum ergab einen Feststoff, der zu einer Lösung von
D8 (155mg, 0,55mmol) in Dichlormethan (10ml), das Triethylamin (0,1ml)
enthielt, zugegeben wurde. Nach 20 Std. bei Raumtemperatur wurde
das Gemisch mit Ethylacetat (100ml) verdünnt und mit 1N HCl (100ml),
Wasser (100ml), Salzlösung
(50ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Abziehen im Vakuum ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (148mg).
1H NMR(CDCl3) δ: 2,96 (2H,
m), 3,88 (2H, m), 4,73, 4,77 (2H, 2s, Rotamere), 6,95 (1H, d, J
= 5 Hz), 7,20 – 7,60
(3H, m), 7,70 (1H, br); m/z (API+): 424,8,
422,9 (MH+, 100%).
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Referenzbeispiel 1
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N-(5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-chlorthiophen-2-carbamid
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Eine
Suspension der Verbindung von Verfahren 2 (148mg, 0,35mmol) und
Kaliumcarbonat (800mg, 5,8mmol) in 20%igem wässrigen Methanol (50ml) wurde
bei 25°C
für 18
Std. gerührt.
Aufarbeiten, ähnlich
wie in Beschreibung 3, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff
(68mg).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 2,57 (2H,
t), 2,97 (2H, t), 3,81 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H,
d, J = 2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2 Hz), 7, 89 (1H, d, J = 5 Hz), 10,31 (1H,
s); m/z (API+): 329,1, 327,1 (MH+, 30%).
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Das
folgende Beispiel wurde mit den zuvor in den Beschreibungen, Synthesen,
Verfahren, und Referenzbeispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
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Beispiel 1
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N-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-iso-propoxybenzamid
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- 1H NMR (CDCl3) δ: 1,46 (6H, d, J = 6 Hz), 2,67
(3H, s), 2,75 (2H, t), 3,14 (2H, t), 4,03 (2H, s), 4,82 (1H, m),
7,09 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 8,23 (1H, d), 8,40 (1H, s), 8,48 (1H,
s); m/z (API+): 421,0 (M+;
100%)
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PHARMAKOLOGISCHE DATEN
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2. MEST-Test
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Der „maximal
electroshock seizure threshold" (MEST)
Test bei Nagetieren ist besonders empfindlich zum Aufspüren möglicher
krampflösender Eigenschaften1. In diesem Modell erhöhen Antikonvulsiva die Schwelle
für elektrisch-induzierte
Krampfanfälle,
wohingegen krampffördernde
Mittel die Krampfanfall-Schwelle senken.
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Verfahren für das Maus-Modell
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Mäuse (naiv,
männlich,
Charles River, U.K. CD-1 Stamm, 25–30g) werden zufällig auf
Gruppen zu 10–20
verteilt und erhalten oral oder intraperitoneal eine Gabe mit einem
Dosisvolumen von 10 ml/kg mit verschiedenen Dosen der Verbindung
(0,3–300 mg/kg)
oder Vehikel. Den Mäusen
wird dann 30 oder 60 Min nach Gabe ein einziger Elektroschock (0,1 sec,
50Hz, Sinuswellenform) über
Korneal-Elektroden verabreicht. Die mittlere Stromstärke, die
erforderlich ist, bei 50% (CC50) der Mäuse einer
einzelnen Behandlungs-Gruppe einen tonischen Krampfanfall auszulösen, und
die Standardabweichung werden durch das ‚up und down'-Verfahren von Dixon und Mood (1948)2 bestimmt. Statistische Vergleiche zwischen
Vehikel- und Arzneistoff-behandelten
Gruppen werden unter Verwenden der Verfahren von Litchfield und
Wilcoxon (1949)3 gezogen.
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Bei
den Kontroll-Tieren beträgt
die CC50 üblicherweise 14–18 mA.
Folglich wird das erste Tier der Kontroll-Gruppe einem Strom von
16 mA ausgesetzt. Falls nicht unmittelbar ein tonischer Krampfanfall folgt,
wird der Strom für
eine nachfolgende Maus erhöht.
Falls ein tonischer Krampf auftritt, dann wird der Strom erniedrigt,
und so weiter, bis alle Tiere in der Gruppe getestet worden sind.
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Die
Untersuchungen werden unter Verwenden eines Schockgenerators mit
konstantem Strom (Constant Current Shock Generator) der Firma Hugo Sachs
Electronik mit vollständig
variabler Steuerung der Schock-Höhe
von 0 bis 300 mA durchgeführt,
wobei üblicherweise
2 mA-Schritte verwendet werden.
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Ergebnisse
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Die
Verbindungen dieser Erfindung, dosiert mit 10 mg/kg bei oraler Gabe
als Suspension in Methylcellulose gegeben und getestet eine Stunde
nach Gabe, zeigte eine Erhöhung
der Krampfanfall-Schwelle.
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Literaturstellen
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- 1. Loscher, W. und Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2,
145–181
- 2. Dixon, W. J. und Mood, A. M. (1948). J. Amer. Stat. Assn.,
43, 109–126
- 3. Litchfield, J. T. und Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol.
exp. Ther., 96, 99–113
- 4. N. Upton, T. P. Blackburn, C. A. Campbell, D. Cooper, M.
L. Evans, H. J. Herdon, P. D. King, A. M. Ray, T. O. Stean, W. N.
Chan, J. M. Evans und M. Thompson. (1997). B. J. Pharmacol., 121,
1679–1686