DE60023362T2 - Isochinolincarboxamide und ihre Verwendung als anticonvulsiva - Google Patents

Isochinolincarboxamide und ihre Verwendung als anticonvulsiva Download PDF

Info

Publication number
DE60023362T2
DE60023362T2 DE60023362T DE60023362T DE60023362T2 DE 60023362 T2 DE60023362 T2 DE 60023362T2 DE 60023362 T DE60023362 T DE 60023362T DE 60023362 T DE60023362 T DE 60023362T DE 60023362 T2 DE60023362 T2 DE 60023362T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
disorders
compound
disease
pharmaceutically acceptable
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60023362T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60023362D1 (de
Inventor
John David Harlow HARLING
Mervyn Harlow THOMPSON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of DE60023362D1 publication Critical patent/DE60023362D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60023362T2 publication Critical patent/DE60023362T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren für deren Herstellung und deren Verwendung als therapeutische Mittel.
  • Das Dokument aus dem Stand der Technik, Patent 4,022,900 (Marion Laboratories Inc.) der Vereinigten Staaten, offenbart Benzamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline mit anti-hypertensiven Eigenschaften. Die Dokumente aus dem Stand der Technik mit den Veröffentlichungs-Nummern der internationalen Anmeldung WO 97/48683, WO 98/41507, WO 98/41508, WO 97/48683, WO 99/21836 und WO 99/31068 (SmithKline Beecham) offenbaren Isochinolinylbenzamid-Derivate und deren Verwendung als Antikonvulsiva.
  • Es ist nun überraschend festgestellt worden, dass die Carbamid-Verbindung N-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-iso-propoxybenzamid antikonvulsive Wirkung besitzt, und man hält sie deshalb für nützlich bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Angstzuständen, Manie, Depression, Panik-Störungen und/oder Aggression, Störungen im Zusammenhang mit einer Subarachnoidalblutung oder neuralem Schock, den Auswirkungen im Zusammenhang mit dem Entzug von Abhängigkeit verursachenden Substanzen wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, mit Antikonvulsiva behandel- und/oder vorbeugbaren Störungen, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychose, Migräne, zerebraler Ischämie, Alzheimer-Krankheit und anderen degenerativen Erkrankungen, wie Chorea Huntington, Schizophrenie, zwanghaften Persönlichkeitsstörungen (OCD), neurologischen Defiziten im Zusammenhang mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des 24-Stunden-Rhythmuses, Schlaflosigkeit und Narkolepsie), Ticks (z.B. Giles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer Gehirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropathischen Schmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Zusammenhang mit Krebs, unangemessener neuronaler Aktivität, die bei Krankheiten wie Diabetes, Multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankung zu Neurodysthesie führt, Ataxie, Muskelsteifheit (Spastizität), Dysfunktion des Temporomandibular-Gelenks und/oder amyotropher Lateralsklerose (ALS).
  • In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verbindung N-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-iso-propoxybenzamid bereit.
  • Nach der Synthese liegt diese Verbindung häufig in Salzform, wie das Hydrochlorid oder Trifluoracetat, vor und solche Salze bilden auch einen Teil dieser Erfindung. Solche Salze können beim Herstellen pharmazeutisch verträglicher Salze verwendet werden. Die Verbindungen und deren Salze können als Solvate, wie Hydrate, erhalten werden und diese bilden auch einen Teil dieser Erfindung.
  • Die obigen Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, insbesondere das Hydrochlorid, und pharmazeutisch verträgliche Solvate, insbesondere Hydrate, bilden eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verabreichung solcher Verbindungen an ein Säugetier kann mittels peroraler, parenteraler, sub-lingualer, nasaler, rektaler, topischer oder transdermaler Anwendung erfolgen.
  • Eine wirksame Menge zur Behandlung der hier vorstehend beschriebenen Störungen hängt von den üblichen Faktoren ab, wie der Natur und Schwere der behandelten Störungen und dem Gewicht des Säugetiers. Jedoch wird eine Einzeldosis normalerweise 1 bis 1000 mg enthalten, geeigneterweise 1 bis 500 mg, zum Beispiel eine Menge im Bereich von 2 bis 400 mg wie 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 und 400 mg des Wirkstoffs. Einzeldosen werden normalerweise einmal oder mehr als einmal pro Tag verabreicht werden, zum Beispiel 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Mal am Tag, üblicher 1 bis 4 Mal am Tag, so dass die Gesamttagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen normalerweise im Bereich von 1 bis 1000 mg liegt, zum Beispiel 1 bis 500 mg, d.h. im Bereich von annähernd 0,01 bis 15 mg/kg/Tag, üblicher 0,1 bis 6 mg/kg/Tag, zum Beispiel 1 bis 6 mg/kg/Tag.
  • Es wird stark bevorzugt, dass eine Verbindung der Erfindung in Form einer Einzeldosis-Zusammensetzung, wie einer peroralen Einzeldosis, einschließlich sub-lingualer, rektaler, topischer oder parenteraler (insbesondere intravenöser) Zusammensetzung, angewendet wird.
  • Solche Zusammensetzungen werden durch Zusammenmischen hergestellt und werden geeigneterweise für perorale oder parenterale Anwendung angepasst, und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, flüssigen Zubereitungen zur peroralen Anwendung, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten, Pulvern zum Auflösen, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen vorliegen. Peroral anwendbare Zusammensetzungen sind bevorzugt, im Besonderen geformte Zusammensetzungen zum Einnehmen, da sie für den allgemeinen Gebrauch praktischer sind.
  • Tabletten und Kapseln zur peroralen Anwendung werden gewöhnlich als Einzeldosis vorgelegt und enthalten herkömmliche Exzipienten wie Bindemittel, Füllmittel, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Schmiermittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß in dem Fachgebiet wohlbekannten Verfahren überzogen werden. Für den Gebrauch geeignete Füllmittel beinhalten Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel beinhalten Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate wie Natriumstärkeglykolat. Geeignete Schmiermittel beinhalten, zum Beispiel, Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel beinhalten Natriumlaurylsulfat.
  • Diese festen Zusammensetzungen zum Einnehmen können mit herkömmlichen Verfahren des Mischens, Abfüllens, Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff in jenen Zusammensetzungen vollständig zu verteilen, die große Mengen an Füllstoffen benutzen. Solche Arbeitsgänge sind natürlich üblich in dem Fachgebiet.
  • Flüssige Zubereitungen zum Einnehmen können in Form von, zum Beispiel, wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als trockenes Produkt zum Wiederauflösen in Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusätze enthalten wie suspendierende Mittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speisefette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle beinhalten können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester wie Ester mit Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und falls gewünscht, herkömmliche Geschmack- oder Farbstoffe. Formulierungen zum Einnehmen beinhalten auch herkömmliche Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, wie Tabletten oder Granulate mit magensaft-resistentem Überzug.
  • Zur parenteralen Anwendung werden flüssige Einzeldosisformen hergestellt, die die Verbindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung kann, je nach dem Vehikel und der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst vorliegen. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Lösen der Verbindung in einem Vehikel und Sterilfiltrieren, vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und dem Verschließen, hergestellt. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe wie ein Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen auch in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
  • Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert statt gelöst wird und dass sie vor Suspendieren in dem sterilen Vehikel mit Ethylenoxid sterilisiert wird. Vorteilhafterweise wird ein grenzflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung der Erfindung zu erleichtern.
  • Wie allgemein üblich werden die Zusammensetzungen gewöhnlich mit handschriftlichen oder gedruckten Gebrauchsanweisungen für die betreffende medizinische Behandlung versehen.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ferner ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Angstzuständen, Manie, Depression, Panik-Störungen und/oder Aggression, Störungen im Zusammenhang mit einer Subarachnoidalblutung oder neuralem Schock, den Auswirkungen im Zusammenhang mit dem Entzug von Abhängigkeit verursachenden Substanzen wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, mit Antikonvulsiva behandel- und/oder vorbeugbaren Störungen, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychose, Migräne, zerebraler Ischämie, Alzheimer-Krankheit und anderen degenerativen Erkrankungen, wie Chorea Huntington, Schizophrenie, zwanghaften Persönlichkeitsstörungen (OCD), neurologischen Defiziten im Zusammenhang mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des 24-Stunden-Rhythmuses, Schlaflosigkeit und Narkolepsie), Ticks (z.B. Giles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer Gehirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropathischen Schmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Zusammenhang mit Krebs, unangemessener neuronaler Aktivität, die bei Krankheiten wie Diabetes, Multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankung zu Neurodysthesie führt, Ataxie, Muskelsteifheit (Spastizität), Dysfunktion des Temporomandibular-Gelenks und amyotropher Lateralsklerose (ALS) bereit, das die Verbindung N-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-iso-propoxybenzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung von N-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-iso-propoxybenzamid oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Angstzuständen, Manie, Depression, Panik-Störungen und/oder Aggression, Störungen im Zusammenhang mit einer Subarachnoidalblutung oder neuralem Schock, den Auswirkungen im Zusammenhang mit dem Entzug von Abhängigkeit verursachenden Substanzen wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, mit Antikonvulsiva behandel- und/oder vorbeugbaren Störungen, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychose, Migräne, zerebraler Ischämie, Alzheimer-Krankheit und anderen degenerativen Erkrankungen, wie Chorea Huntington, Schizophrenie, zwanghaften Persönlichkeitsstörungen (OCD), neurologischen Defiziten im Zusammenhang mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des 24-Stunden-Rhythmuses, Schlaflosigkeit und Narkolepsie), Ticks (z.B. Giles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer Gehirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropathischen Schmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Zusammenhang mit Krebs, unangemessener neuronaler Aktivität, die bei Krankheiten wie Diabetes, Multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankung zu Neurodysthesie führt, Ataxie, Muskelsteifheit (Spastizität), Dysfunktion des Temporomandibular-Gelenks und amyotropher Lateralsklerose (ALS) bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Synthese der Verbindung der Erfindung mit der hier vorstehend angegebenen Bedeutung bereit, wobei das Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00050001
    wobei R1A Wasserstoff oder vorzugsweise einen in Wasserstoff umwandelbaren Rest bedeutet und X und Y jeweils Chlor sind, mit einer Verbindung der Formel (III) umfasst,
    Figure 00060001
    wobei Q Phenyl ist;
    Y eine Abgangsgruppe wie C1 oder OH ist und R2A für 3-Acetyl und 4-Isopropoxy oder für in 3-Acetyl und 4-Isopropoxy umwandelbare Reste steht,
    und, soweit erforderlich, Umwandeln eines Rests R1A oder R2A in ein Wasserstoffatom beziehungsweise einen 3-Acetyl- und 4-Isopropoxyrest;
  • Umwandeln eines Salzes in die freie Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Umwandeln einer freien Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Umsetzung einer Verbindung der Formel (III), die ein Säurechlorid (Y=Cl) ist, wird direkt zum Hydrochlorid-Salz führen. Geeignete Lösungsmittel beinhalten Ethylacetat oder Dichlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin. Wenn die Verbindung der Formel (III) eine aromatische Säure (Y=OH) ist, können herkömmliche Bedingungen für die Kondensation solcher Säuren mit Aminen verwendet werden, zum Beispiel Umsetzen der Bestandteile in einem Gemisch aus (Dimethylaminopropyl)-ethyl-carbodiimid/Hydroxybenzotriazol in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid.
  • Umwandlungen eines Rests R1A oder R2A in ein Wasserstoffatom oder einen 3-Acetyl- und 4-Isopropoxyrest treten typischerweise auf, wenn eine Schutzgruppe während der vorstehenden Kupplunsreaktion benötigt wird oder während der Synthese der Reaktanten mit den nachstehend beschriebenen Verfahren. Umwandlung ineinander eines Restes in einen anderen treten typischerweise auf, wenn eine Verbindung der Formel (I) als die unmittelbare Vorstufe einer anderen Verbindung der Formel (I) verwendet wird, oder wenn es leichter ist, einen komplexeren oder reaktiveren Substituenten am Ende einer Synthesefolge einzuführen.
  • Die Verbindung der Formel (II), wobei R1A ein Wasserstoffatom oder ein Trifluoracetylrest ist und X und Y beide ein Chloratom sind, kann aus der Verbindung der Formel (II), wobei R1A ein Wasserstoffatom oder ein Trifluoracetylrest ist, X ein Chloratom ist und Y ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzung mit N-Chlormorpholin in Eisessig hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (II), wobei R1A ein Wasserstoffatom oder ein Trifluoracetylrest ist, X ein Chloratom ist und Y ein Wasserstoffatom ist, kann aus der Verbindung der Formel (IV), wobei R1A ein Wasserstoffatom oder ein Trifluoracetylrest ist, X ein Chloratom ist und Y ein Wasserstoffatom ist, durch Reduktion mit Zinn(II)chlorid in konzentrierter Salzsäure hergestellt werden.
  • Figure 00070001
  • Die Verbindung der Formel (IV), wobei R1A ein Wasserstoffatom oder ein Trifluoracetylrest ist, X ein Chloratom ist und Y ein Wasserstoffatom ist, kann aus der Verbindung der Formel (IV), wobei X ein Iodatom ist und Y ein Wasserstoffatom ist, durch Erhitzen in Gegenwart von Kupfer(I)chlorid in einer inerten Atmosphäre hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (IV), wobei R1A ein Wasserstoffatom oder ein Trifluoracetylrest ist, X ein Iodatom ist und Y ein Wasserstoffatom ist, kann aus der Verbindung der Formel (V), wobei R1A ein Wasserstoffatom oder ein Trifluoracetylrest ist und Y ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzung mit N-Iodsuccinimid in Trifluormethansulfonsäure hergestellt werden, gemäß dem Verfahren von G. A. Olah et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 3194.
  • Figure 00070002
  • Die Verbindung der Formel (V), wobei R1 A ein Wasserstoffatom ist und Y ein Wasserstoffatom ist, kann aus der Verbindung der Formel (VI), wobei Y ein Wasserstoffatom ist, durch Hydrolyse mit Kaliumcarbonat in Methanol hergestellt werden.
  • Figure 00080001
  • Die Verbindung der Formel (VI), wobei Y ein Wasserstoffatom ist, kann durch Umsetzung von N-(Nitrophenyl)ethyltrifluoracetamid und Paraformaldehyd unter sauren Bedingungen mit dem Verfahren von Stokker, Tet. Lett., 1996, 37, 5453 hergestellt werden. N-(Nitrophenyl)ethyltrifluoracetamide können aus ohne weiteres erhältlichen Substanzen durch Umsetzung von Trifluoressigsäureanhydrid mit Lutidin und Nitrophenethylamin-Hydrochlorid hergestellt werden, wie nachstehend in den Beschreibungen veranschaulicht.
  • Verbindungen der Formel (II) können auch aus dem korrespondierenden Aminoisochinolin (oder seinem Nitro-Analogon) der Formel (VII)
    Figure 00080002
    hergestellt werden,
    worin RN eine Gruppe NH2 oder NO2 ist und X und Y die hier vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung R1AZ, worin Z eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom, insbesondere ein Iodatom oder ein Tosylatrest ist und R1A ein Benzyl- oder 4-Methoxybenzylrest ist, wodurch eine Zwischenstufe der Formel (VIII)
    Figure 00090001
    erhalten wird.
    die reduziert werden kann, zum Beispiel mit Natriumborhydrid, oder hydriert, zum Beispiel mit Wasserstoff und einem Palladium/aktivierte Kohle-Katalysator, wodurch ein Tetrahydroisochinolin der Formel (II) erhalten wird. Wenn die Verbindung der Formel (VIII) durch ein Nitroisochinolin ersetzt wird, wird die Nitrogruppe in dem Hydrierungsschritt in eine Aminogruppe umgewandelt.
  • Wenn das geplante R1 ein Wasserstoffatom ist, wird das Stickstoffatom des Tetrahydroisochinolin- oder Isochinolinmoleküls vorzugsweise vor dem Kupplungsschritt, der das Carbamid der Formel (I) bildet, herkömmlich geschützt, zum Beispiel mit einem tert.-Butoxycarbonyl-, Trifluoracetyl- oder Benzylrest. Die Verbindung kann unter Standardbedingungen entschützt werden, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure/Methylenchlorid oder Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol, katalytischer Hydrogenolyse.
  • Amino/Nitro-Isochinoline der Formel (VIII) und die verwendeten Reagenzien sind im Handel erhältlich oder können aus im Handel erhältlichen Substanzen nach herkömmlichen in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Substituenten X und Y können während irgendeinem der obigen Verfahren eingeführt werden, zum Beispiel durch herkömmliche Substitution des aromatischen Rings von Verbindungen der Formel (IV), (V) oder (VIII), oder können an im Handel erhältlichen Ausgangs-Substanzen, verwendbar in den vorstehend beschriebenen Verfahren, vorhanden sein. Am geeignetsten ist es, wenn die Substituenten X und Y in eine Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00090002
    eingeführt werden;
    worin RN und R1A die hier vorstehend angegebene Bedeutung haben. Zum Beispiel kann X als Halogenatom durch Umsetzung mit einem Halogensuccinimid eingebaut werden oder X=CF3 kann durch Verdrängung von Iod mit Kupfer(I)trifluoracetat eingeführt werden, wie nachstehend in den Beschreibungen veranschaulicht.
  • Verbindungen der Formel (III) können durch weitere Substitution von im Handel erhältlichen Benzoesäure- oder Thiophencarbonsäure-Derivaten nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden oder durch Oxidation von korrespondierenden, substituierten Benzylalkoholen. In einer anderen Ausführungsform können Benzoesäuren aus entsprechend substituierten Phenolen hergestellt werden, zum Beispiel durch Bildung des Acetats, Umwandlung in ein Acetophenon und dann in die gewünschte Säure. Beispiele für diese Verfahren sind in WO 98/41507 und WO98/41508 dokumentiert.
  • Die Synthese von Verbindungen dieser Erfindung wird weiter veranschaulicht durch die folgenden Beschreibungen und Beispiele.
  • Beschreibung 1
  • N-2-(4-Nitrophenyl)ethyl-trifluoracetamid
  • Eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (10,6ml) in Dichlormethan (100ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,6-Lutidin (17,44ml) und 4-Nitrophenethylamin-Hydrochlorid (15,2g, 75 mmol) bei 0°C zugetropft. Das Gemisch wurde bei 25°C über Nacht unter Argon gerührt und dann mit verdünnter Citronensäure (×2), Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Substanz in der organischen Phase ergab die Titelverbindung D1 als blass-gelben Feststoff (19,04g).
  • Beschreibung 2
  • 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluoracetyl-isochinolin
  • Das Produkt von Beschreibung 1 (2,26g, 9,15 mmol) und Paraformaldehyd (0,45g, 14,4 mmol) in Essigsäure (10ml) und konz. H2SO4 (15ml) wurden bei 25°C für 20 Std. gerührt, gemäß dem Verfahren von G. E. Stokker., Tet. Lett., 1996, 37, 5453. Aufarbeiten erbrachte die Titelverbindung D2 als weißen Feststoff (2,17g).
    1H NMR (CDCl3) δ: 3,10 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,85 + 4,92 (2H, 2xs), 7,38 (1H, t), 8,10 (2H, m); m/z (EI: 274 (M+)
  • Beschreibung 3
  • 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beschreibung 2 (17,22g, 63 mmol) wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Kaliumcarbonat (46,6g) in 10%igem wässrigen Methanol (660ml) hydrolysiert. Aufarbeiten mit Dichlormethan ergab die Titelverbindung (11 g).
  • Beschreibung 4
  • 5-Iod-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beschreibung 3 (750mg, 3,9mmol) und N-Iodsuccinimid (1,13 g) in Trifluormethansulfonsäure (5ml) wurde bei 25°C über Nacht gerührt, gemäß dem Verfahren von G.A.Olah et al., J.Org.Chem., 1993, 58, 3194. Das Gemisch wurde vorsichtig in gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und dann mit Ether (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und Abziehen im Vakuum ergab einen Rückstand. Chromatographie über Kieselgel 60 in 2% Methanol-Dichlormethan ergab die Titelverbindung (650mg).
  • Beschreibung 5
  • 7-Amino-5-iod-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung des Produkts von Beschreibung 4 (650mg, 2,14mmol) in Ethanol (20ml) bei 50°C wurde mit einer Lösung von Zinn(II)chlorid (1,42g) in konz. HCl (3ml) behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wurde mit 10%igem wässrigen Natriumhydroxid basisch gemacht und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Flash-Chromatographie über Kieselgel 60 (5% Methanol-Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (428mg, 73%).
  • Beschreibung 6
  • 5-Iod-7-nitro-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beschreibung 2 nach einem Verfahren, ähnlich wie das von Beschreibung 4, hergestellt.
    m/z (API+): 401 (MH+, 45%).
  • Beschreibung 7
  • 5-Chlor-7-nitro-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beschreibung 6 (810mg) in trockenem DMF (15ml) wurde mit Kupfer(I)chlorid (605mg) behandelt und bei 125°C unter Argon für 18 Std. erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde dann mit Wasser (×3), wässriger Natriumthiosulfatlösung, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Abziehen im Vakuum ergab die Titelverbindung als rotes Harz (519mg).
    1H NMR (CDCl3) δ: 3,09 (2H, m), 3,96 (2H, m), 4,85, 4,92 (2H, 2s, Rotamere), 7,99 (1H, m), 8,20 (1H, m).
  • Beschreibung 8
  • 7-Amino-5-chlor-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung des Produkts von Beschreibung 7 (2,14mmol) in Ethanol (20ml) bei 50°C wurde mit einer Lösung von Zinn(II)chlorid (1,42g) in konz. HCl (3ml) behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wurde mit 10%igem wässrigen Natriumhydroxid basisch gemacht und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Flash-Chromatographie über Kieselgel 60 (5% Methanol-Dichlormethan) ergab die Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3) δ: 2,84 (2H, m), 3,67 (2H, brs), 3,83 (2H, m), 4,61, 4,67 (2H, 2s, Rotamere), 6,33 (1H, m), 6,65 (1H, m).
  • Beschreibung 9
  • 7-Amino-5,8-dichlor-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Chlorieren des Produkts von Beschreibung 8 (150mg; 0,54mmol) mit N-Chlormorpholin (100mg; 0,89mmol) in Eisessig (6ml) für 30 Min. bei 25°C, gefolgt von basischer Aufarbeitung ähnlich der von Beschreibung 8, ergab die Titelverbindung (70mg).
    m/z (API+): 315, 313 (MH+; 50% erwartetes Isotopenmuster)
  • Herstellung 16
  • iso-Propyl-3-acetyl-4-iso-propoxybenzoat
  • Der Bromester (2,5g, 8,3mmol) in trockenem Dioxan (30ml) wurde mit (1-Ethoxyvinyl)-tributylzinn (3,58g, 9,9mmol), gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium("Null") (0,48g, 0,4mmol) behandelt und bei 100°C für 18 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch angesäuert und wässrige Aufarbeitung und Extraktion in Ethylacetat ergab ein farbiges Öl (5,6g). Flash-Chromatographie über Kieselgel 60 [Hexan zu 20% EtAc/Hexan] ergab die Titelverbindung als gelbes Öl(2,3g).
    m/z (API+): 265,2 (MH+, 90%).
  • Herstellung 17
  • 3-Acetyl-4-iso-propoxybenzoesäure
  • Verseifung des Esters aus H16 (2,3g) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,3g).
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,48 (6H, d, J = 7 Hz), 2,63 (3H, s), 4,80 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2 Hz)
  • Verfahren 1a
  • Methyl-2-methoxy-5-cyano-4-iso-propylbenzoat
  • Kupfer(I)cyanid (550mg, 6mmol) wurde einer Lösung von Methyl-2-methoxy-5-brom-4-iso-propylbenzoat (861mg) in N-Methyl-2-pyrrolidinon (30ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Argon gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in überschüssiges Eis/Wasser und Ethylacetat gegossen und gefiltert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Verdampfen ergab einen braunen Rohfeststoff, der durch Chromatographie über Kieselgel unter Eluieren mit Ethylacetat/n-Hexan (1:4) gereinigt wurde. Das Produkt wurde als weißer Feststoff (523mg) erhalten.
    1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 3,38 (1H, sep, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 8,08 (1H, s); m/z (APT+): 234 (MH+, 30%)
  • Verfahren 1b
  • 2-Methoxy-5-cyano-4-iso-propylbenzoesäure
  • 2N NaOH (1,25ml) wurde einer Lösung des Methylesters aus V1a (490mg) in Methanol (10ml) zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt, unter Vakuum konzentriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit 2H HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bis zur Trockene eingedampft, wodurch das Produkt als weißer Feststoff (418 mg) erhalten wurde.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 3,43 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,14 (3H, s), 7,00 (1H, s), 8,41 (1H, s); m/z (API+): 220 (MH+, 100%).
  • Verfahren 2
  • N-(5-Chlor-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-chlorthiophen-2-carbarnid
  • 5-Chlor-2-thenoesäure (90mg, 0,55mmol) und Oxalylchlorid (0,05ml, 0,6mmol) in Dichlormethan (2ml) wurden mit 2 Tropfen DMF behandelt und bei bei 25°C für 30 Min. gerührt. Abziehen im Vakuum ergab einen Feststoff, der zu einer Lösung von D8 (155mg, 0,55mmol) in Dichlormethan (10ml), das Triethylamin (0,1ml) enthielt, zugegeben wurde. Nach 20 Std. bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100ml) verdünnt und mit 1N HCl (100ml), Wasser (100ml), Salzlösung (50ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Abziehen im Vakuum ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (148mg).
    1H NMR(CDCl3) δ: 2,96 (2H, m), 3,88 (2H, m), 4,73, 4,77 (2H, 2s, Rotamere), 6,95 (1H, d, J = 5 Hz), 7,20 – 7,60 (3H, m), 7,70 (1H, br); m/z (API+): 424,8, 422,9 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 1
  • N-(5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-chlorthiophen-2-carbamid
  • Eine Suspension der Verbindung von Verfahren 2 (148mg, 0,35mmol) und Kaliumcarbonat (800mg, 5,8mmol) in 20%igem wässrigen Methanol (50ml) wurde bei 25°C für 18 Std. gerührt. Aufarbeiten, ähnlich wie in Beschreibung 3, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (68mg).
    1H NMR (d6-DMSO) δ: 2,57 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,81 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2 Hz), 7, 89 (1H, d, J = 5 Hz), 10,31 (1H, s); m/z (API+): 329,1, 327,1 (MH+, 30%).
  • Das folgende Beispiel wurde mit den zuvor in den Beschreibungen, Synthesen, Verfahren, und Referenzbeispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 1
  • N-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-iso-propoxybenzamid
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,46 (6H, d, J = 6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,75 (2H, t), 3,14 (2H, t), 4,03 (2H, s), 4,82 (1H, m), 7,09 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 8,23 (1H, d), 8,40 (1H, s), 8,48 (1H, s); m/z (API+): 421,0 (M+; 100%)
  • PHARMAKOLOGISCHE DATEN
  • 2. MEST-Test
  • Der „maximal electroshock seizure threshold" (MEST) Test bei Nagetieren ist besonders empfindlich zum Aufspüren möglicher krampflösender Eigenschaften1. In diesem Modell erhöhen Antikonvulsiva die Schwelle für elektrisch-induzierte Krampfanfälle, wohingegen krampffördernde Mittel die Krampfanfall-Schwelle senken.
  • Verfahren für das Maus-Modell
  • Mäuse (naiv, männlich, Charles River, U.K. CD-1 Stamm, 25–30g) werden zufällig auf Gruppen zu 10–20 verteilt und erhalten oral oder intraperitoneal eine Gabe mit einem Dosisvolumen von 10 ml/kg mit verschiedenen Dosen der Verbindung (0,3–300 mg/kg) oder Vehikel. Den Mäusen wird dann 30 oder 60 Min nach Gabe ein einziger Elektroschock (0,1 sec, 50Hz, Sinuswellenform) über Korneal-Elektroden verabreicht. Die mittlere Stromstärke, die erforderlich ist, bei 50% (CC50) der Mäuse einer einzelnen Behandlungs-Gruppe einen tonischen Krampfanfall auszulösen, und die Standardabweichung werden durch das ‚up und down'-Verfahren von Dixon und Mood (1948)2 bestimmt. Statistische Vergleiche zwischen Vehikel- und Arzneistoff-behandelten Gruppen werden unter Verwenden der Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (1949)3 gezogen.
  • Bei den Kontroll-Tieren beträgt die CC50 üblicherweise 14–18 mA. Folglich wird das erste Tier der Kontroll-Gruppe einem Strom von 16 mA ausgesetzt. Falls nicht unmittelbar ein tonischer Krampfanfall folgt, wird der Strom für eine nachfolgende Maus erhöht. Falls ein tonischer Krampf auftritt, dann wird der Strom erniedrigt, und so weiter, bis alle Tiere in der Gruppe getestet worden sind.
  • Die Untersuchungen werden unter Verwenden eines Schockgenerators mit konstantem Strom (Constant Current Shock Generator) der Firma Hugo Sachs Electronik mit vollständig variabler Steuerung der Schock-Höhe von 0 bis 300 mA durchgeführt, wobei üblicherweise 2 mA-Schritte verwendet werden.
  • Ergebnisse
  • Die Verbindungen dieser Erfindung, dosiert mit 10 mg/kg bei oraler Gabe als Suspension in Methylcellulose gegeben und getestet eine Stunde nach Gabe, zeigte eine Erhöhung der Krampfanfall-Schwelle.
  • Literaturstellen
    • 1. Loscher, W. und Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145–181
    • 2. Dixon, W. J. und Mood, A. M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109–126
    • 3. Litchfield, J. T. und Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99–113
    • 4. N. Upton, T. P. Blackburn, C. A. Campbell, D. Cooper, M. L. Evans, H. J. Herdon, P. D. King, A. M. Ray, T. O. Stean, W. N. Chan, J. M. Evans und M. Thompson. (1997). B. J. Pharmacol., 121, 1679–1686

Claims (5)

  1. N-(5,8-Di-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-isopropoxybenzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  2. Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Angstzuständen, Manie, Depression, Panik-Störungen und/oder Aggression, Störungen im Zusammenhang mit einer Subarachnoidalblutung oder neuralem Schock, den Auswirkungen im Zusammenhang mit dem Entzug von Abhängigkeit verursachenden Substanzen, wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, mit Antikonvulsiva behandel- und/oder vorbeugbaren Störungen, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychose, Migräne, zerebraler Ischaemie, Alzheimer-Krankheit und anderen degenerativen Erkrankungen, wie Chorea Huntington, Schizophrenie, zwanghafte Persönlichkeitsstörungen (OCD), neurologischen Defiziten im Zusammenhang mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des 24-Stunden-Rhythmuses, Schlaflosigkeit und Narkolepsie), Ticks (z.B. Giles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer Gehirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropathischen Schmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Zusammenhang mit Krebs, unangemessener neuronaler Aktivität, die zu Neurodysthesie bei Krankheiten wie Diabetes, Multipler Sklerose (MS) und Motorneuronenerkrankung führt, Ataxie, Muskelsteifheit (Spastizität), Disfunktion des Temporomandibular-Gelenks und/oder amyotropher Lateralsklerose (ALS), das eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Angstzuständen, Manie, Depression, Panik-Störungen und/oder Aggression, Störungen im Zusammenhang mit einer Subarachnoidalblutung oder neuralem Schock, den Auswirkungen im Zusammenhang mit dem Entzug von Abhängigkeit verursachenden Substanzen, wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, mit Antikonvulsiva behandel- und/oder vorbeugbaren Störungen, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychose, Migräne, zerebraler Ischaemie, Alzheimer-Krankheit und anderen degenerativen Erkrankungen, wie Chorea Huntington, Schizophrenie, zwanghafte Persönlichkeitsstörungen (OCD), neurologischen Defiziten im Zusammenhang mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des 24-Stunden-Rhythmuses, Schlaflosigkeit und Narkolepsie), Ticks (z.B. Giles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer Gehirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropathischen Schmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Zusammenhang mit Krebs, unangemessener neuronaler Aktivität, die zu Neurodysthesie bei Krankheiten wie Diabetes, Multipler Sklerose (MS) und Motorneuronenerkrankung führt, Ataxie, Muskelsteifheit (Spastizität), Disfunktion des Temporomandibular-Gelenks und/oder amyotropher Lateralsklerose (ALS).
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00180001
    wobei R1A Wasserstoff oder ein zu Wasserstoff konvertierbarer Rest ist, X Wasserstoff oder Chlor ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00180002
    wobei Q Phenyl ist; Y eine Abgangsgruppe ist; und R2A 3-Acetyl und 4-Isopropoxy oder Reste, die zu 3-Acetyl und 4-Isopropxy konvertierbar sind, bedeutet; Umwandeln eines Salzprodukts in die freie Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, oder Umwandeln eines Produkts in Form einer freien Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei Y Cl oder OH ist.
DE60023362T 1999-07-02 2000-06-29 Isochinolincarboxamide und ihre Verwendung als anticonvulsiva Expired - Lifetime DE60023362T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9915589.7A GB9915589D0 (en) 1999-07-02 1999-07-02 Novel compounds
GB9915589 1999-07-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60023362D1 DE60023362D1 (de) 2006-03-02
DE60023362T2 true DE60023362T2 (de) 2006-07-06

Family

ID=10856577

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60023362T Expired - Lifetime DE60023362T2 (de) 1999-07-02 2000-06-29 Isochinolincarboxamide und ihre Verwendung als anticonvulsiva
DE60008539T Expired - Lifetime DE60008539T2 (de) 1999-07-02 2000-06-29 Substituierte isochinolinderivate und ihre verwendung als anticonvulsiva

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60008539T Expired - Lifetime DE60008539T2 (de) 1999-07-02 2000-06-29 Substituierte isochinolinderivate und ihre verwendung als anticonvulsiva

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6492388B1 (de)
EP (2) EP1200409B1 (de)
JP (2) JP4108977B2 (de)
KR (1) KR20020016879A (de)
CN (1) CN1192022C (de)
AR (1) AR029375A1 (de)
AT (2) ATE307115T1 (de)
AU (1) AU762716B2 (de)
BR (1) BR0011862A (de)
CA (2) CA2376495A1 (de)
CO (1) CO5200763A1 (de)
CY (1) CY1105373T1 (de)
CZ (1) CZ20014721A3 (de)
DE (2) DE60023362T2 (de)
DK (2) DK1200409T3 (de)
ES (2) ES2214287T3 (de)
GB (1) GB9915589D0 (de)
GC (1) GC0000195A (de)
HK (2) HK1047090B (de)
HU (1) HUP0203210A3 (de)
IL (1) IL147103A0 (de)
MX (1) MXPA02000064A (de)
MY (1) MY123639A (de)
NO (2) NO20016273D0 (de)
NZ (2) NZ534600A (de)
PL (1) PL355845A1 (de)
PT (1) PT1200409E (de)
SI (2) SI1200409T1 (de)
WO (1) WO2001002366A2 (de)
ZA (1) ZA200200341B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010016657A1 (en) * 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
GB9915589D0 (en) * 1999-07-02 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN100341163C (zh) * 2004-03-29 2007-10-03 宏齐科技股份有限公司 白光发光二极管单元
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2927215A1 (de) 2014-04-03 2015-10-07 Farma-Derma S.R.L. Kupferchelatbildner

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US4666556A (en) 1986-05-12 1987-05-19 International Business Machines Corporation Trench sidewall isolation by polysilicon oxidation
KR920020676A (ko) 1991-04-09 1992-11-21 김광호 반도체 장치의 소자분리 방법
US5254873A (en) * 1991-12-09 1993-10-19 Motorola, Inc. Trench structure having a germanium silicate region
US5266813A (en) * 1992-01-24 1993-11-30 International Business Machines Corporation Isolation technique for silicon germanium devices
EP0631306B1 (de) * 1993-06-23 2000-04-26 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von einem Isolationsgraben in einem Substrat für Smart-Power-Technologien
US5406111A (en) * 1994-03-04 1995-04-11 Motorola Inc. Protection device for an intergrated circuit and method of formation
JP3271453B2 (ja) * 1994-12-28 2002-04-02 三菱電機株式会社 半導体装置における素子分離領域の形成方法
US5455194A (en) * 1995-03-06 1995-10-03 Motorola Inc. Encapsulation method for localized oxidation of silicon with trench isolation
US5719085A (en) * 1995-09-29 1998-02-17 Intel Corporation Shallow trench isolation technique
WO1997048683A1 (en) 1996-06-17 1997-12-24 Smithkline Beecham Plc Substituted benzamide derivatives and their use as anticonvulsants
US5793090A (en) * 1997-01-10 1998-08-11 Advanced Micro Devices, Inc. Integrated circuit having multiple LDD and/or source/drain implant steps to enhance circuit performance
DZ2446A1 (fr) * 1997-03-18 2003-01-11 Smithkline Beecham Plc Nouveaux composés
PL192116B1 (pl) 1997-03-18 2006-08-31 Smithkline Beecham Plc Pochodne izochinoliny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych izochinoliny
GB9726695D0 (en) * 1997-12-17 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5837612A (en) * 1997-08-01 1998-11-17 Motorola, Inc. Silicon chemical mechanical polish etch (CMP) stop for reduced trench fill erosion and method for formation
US6136664A (en) * 1997-08-07 2000-10-24 International Business Machines Corporation Filling of high aspect ratio trench isolation
US6306722B1 (en) * 1999-05-03 2001-10-23 United Microelectronics Corp. Method for fabricating shallow trench isolation structure
US6013937A (en) * 1997-09-26 2000-01-11 Siemens Aktiengesellshaft Buffer layer for improving control of layer thickness
EP1025087A1 (de) * 1997-10-24 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Substituierte isochinolinderivate und ihre verwendung als anticonvulsiva
US5882983A (en) * 1997-12-19 1999-03-16 Advanced Micro Devices, Inc. Trench isolation structure partially bound between a pair of low K dielectric structures
KR100248888B1 (ko) * 1998-01-07 2000-03-15 윤종용 트랜치 격리의 형성 방법
KR100275908B1 (ko) * 1998-03-02 2000-12-15 윤종용 집적 회로에 트렌치 아이솔레이션을 형성하는방법
US6080618A (en) * 1998-03-31 2000-06-27 Siemens Aktiengesellschaft Controllability of a buried device layer
US6214696B1 (en) * 1998-04-22 2001-04-10 Texas Instruments - Acer Incorporated Method of fabricating deep-shallow trench isolation
US6168961B1 (en) * 1998-05-21 2001-01-02 Memc Electronic Materials, Inc. Process for the preparation of epitaxial wafers for resistivity measurements
US6146970A (en) * 1998-05-26 2000-11-14 Motorola Inc. Capped shallow trench isolation and method of formation
US6265282B1 (en) * 1998-08-17 2001-07-24 Micron Technology, Inc. Process for making an isolation structure
US6074931A (en) * 1998-11-05 2000-06-13 Vanguard International Semiconductor Corporation Process for recess-free planarization of shallow trench isolation
US6080637A (en) * 1998-12-07 2000-06-27 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Shallow trench isolation technology to eliminate a kink effect
US6548261B1 (en) * 1998-12-30 2003-04-15 Case Western Reserve University Alzheimer model for drug screening
US6037238A (en) * 1999-01-04 2000-03-14 Vanguard International Semiconductor Corporation Process to reduce defect formation occurring during shallow trench isolation formation
US6271143B1 (en) * 1999-05-06 2001-08-07 Motorola, Inc. Method for preventing trench fill erosion
TW413887B (en) * 1999-06-09 2000-12-01 Mosel Vitelic Inc Method for forming trench-type power metal oxide semiconductor field effect transistor
GB9915589D0 (en) * 1999-07-02 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6207531B1 (en) * 1999-07-02 2001-03-27 Promos Technologies, Inc. Shallow trench isolation using UV/O3 passivation prior to trench fill
US6524931B1 (en) * 1999-07-20 2003-02-25 Motorola, Inc. Method for forming a trench isolation structure in an integrated circuit
US6150212A (en) * 1999-07-22 2000-11-21 International Business Machines Corporation Shallow trench isolation method utilizing combination of spacer and fill
US6426278B1 (en) * 1999-10-07 2002-07-30 International Business Machines Corporation Projection gas immersion laser dopant process (PGILD) fabrication of diffusion halos
US6399512B1 (en) * 2000-06-15 2002-06-04 Cypress Semiconductor Corporation Method of making metallization and contact structures in an integrated circuit comprising an etch stop layer
US6365446B1 (en) * 2000-07-03 2002-04-02 Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. Formation of silicided ultra-shallow junctions using implant through metal technology and laser annealing process
US6468853B1 (en) * 2000-08-18 2002-10-22 Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. Method of fabricating a shallow trench isolation structure with reduced local oxide recess near corner
US6943078B1 (en) * 2000-08-31 2005-09-13 Micron Technology, Inc. Method and structure for reducing leakage current in capacitors
US6391731B1 (en) * 2001-02-15 2002-05-21 Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. Activating source and drain junctions and extensions using a single laser anneal
US6646322B2 (en) * 2001-03-02 2003-11-11 Amberwave Systems Corporation Relaxed silicon germanium platform for high speed CMOS electronics and high speed analog circuits
US6456370B1 (en) * 2001-03-29 2002-09-24 Fitel Usa Corp. Method of measuring bending loss with an optical time domain reflectometer
US6498383B2 (en) 2001-05-23 2002-12-24 International Business Machines Corporation Oxynitride shallow trench isolation and method of formation
AU2002320060A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-23 Amberwave Systems Corporation Method for isolating semiconductor devices
US6548399B1 (en) * 2001-11-20 2003-04-15 Intel Corporation Method of forming a semiconductor device using a carbon doped oxide layer to control the chemical mechanical polishing of a dielectric layer
US6656749B1 (en) * 2001-12-13 2003-12-02 Advanced Micro Devices, Inc. In-situ monitoring during laser thermal annealing
US6566228B1 (en) * 2002-02-26 2003-05-20 International Business Machines Corporation Trench isolation processes using polysilicon-assisted fill
US6613646B1 (en) * 2002-03-25 2003-09-02 Advanced Micro Devices, Inc. Methods for reduced trench isolation step height
US6548361B1 (en) * 2002-05-15 2003-04-15 Advanced Micro Devices, Inc. SOI MOSFET and method of fabrication
US6759702B2 (en) * 2002-09-30 2004-07-06 International Business Machines Corporation Memory cell with vertical transistor and trench capacitor with reduced burried strap
US6706586B1 (en) * 2002-10-23 2004-03-16 International Business Machines Corporation Method of trench sidewall enhancement
US6706581B1 (en) 2002-10-29 2004-03-16 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Dual gate dielectric scheme: SiON for high performance devices and high k for low power devices
US6888214B2 (en) * 2002-11-12 2005-05-03 Micron Technology, Inc. Isolation techniques for reducing dark current in CMOS image sensors
US6673696B1 (en) 2003-01-14 2004-01-06 Advanced Micro Devices, Inc. Post trench fill oxidation process for strained silicon processes

Also Published As

Publication number Publication date
DE60023362D1 (de) 2006-03-02
NO20016273L (no) 2001-12-20
US7105536B2 (en) 2006-09-12
NZ534600A (en) 2006-03-31
EP1200409B1 (de) 2004-02-25
JP4108977B2 (ja) 2008-06-25
JP2003527316A (ja) 2003-09-16
US6770657B2 (en) 2004-08-03
US6492388B1 (en) 2002-12-10
MXPA02000064A (es) 2002-07-02
MY123639A (en) 2006-05-31
KR20020016879A (ko) 2002-03-06
HK1062436A1 (en) 2004-11-05
US20030036551A1 (en) 2003-02-20
DK1200409T3 (da) 2004-06-28
IL147103A0 (en) 2002-08-14
PT1200409E (pt) 2004-06-30
CN1390205A (zh) 2003-01-08
DE60008539T2 (de) 2004-12-23
HUP0203210A3 (en) 2003-02-28
CZ20014721A3 (cs) 2002-05-15
SI1367055T1 (sl) 2006-02-28
GC0000195A (en) 2006-03-29
AU762716B2 (en) 2003-07-03
CN1192022C (zh) 2005-03-09
HK1047090A1 (en) 2003-02-07
ES2251665T3 (es) 2006-05-01
WO2001002366A3 (en) 2001-04-19
ES2214287T3 (es) 2004-09-16
CY1105373T1 (el) 2010-04-28
PL355845A1 (en) 2004-05-31
GB9915589D0 (en) 1999-09-01
NZ516130A (en) 2004-11-26
ATE260259T1 (de) 2004-03-15
HK1047090B (zh) 2004-12-24
HUP0203210A2 (hu) 2003-01-28
AR029375A1 (es) 2003-06-25
EP1367055B1 (de) 2005-10-19
DK1367055T3 (da) 2006-02-27
ATE307115T1 (de) 2005-11-15
BR0011862A (pt) 2002-04-09
DE60008539D1 (de) 2004-04-01
CO5200763A1 (es) 2002-09-27
NO20061099L (no) 2001-01-03
WO2001002366A2 (en) 2001-01-11
EP1367055A1 (de) 2003-12-03
EP1200409A2 (de) 2002-05-02
JP2007145862A (ja) 2007-06-14
SI1200409T1 (en) 2004-08-31
CA2527931A1 (en) 2001-01-11
NO20016273D0 (no) 2001-12-20
US20040142964A1 (en) 2004-07-22
ZA200200341B (en) 2004-01-28
CA2376495A1 (en) 2001-01-11
AU5692800A (en) 2001-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69733362T2 (de) Verbindungen mit analgetischer wirkung
DE60008136T2 (de) Verbessertes verfahren zur herstellung von n-substituierte aminotetraline
DE60132558T2 (de) 1,3 - disubstituierte pyrrolidine als alpha -2- adrenozeptorantagonisten
DE69721541T2 (de) Einige amido-und amino-substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifischen liganden
DE60112269T2 (de) Phenylethylamine und ringkondensierte varianten als pro-drugs von katecholaminen sowie ihre verwendung
DE60033964T2 (de) Phenoxypropanolamin-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
DE3719924A1 (de) 8-substituierte 2-aminotetraline
EP0338331A1 (de) 1,3-Disubstituierte Pyrrolidine
DD209622A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen
DE69613377T4 (de) 2-(4-substituierte)-benzylamino-2-methyl-propanamid-derivate
DE3717561A1 (de) Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3736664A1 (de) Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE602004007672T2 (de) Zur behandlung von zns-erkrankungen geeignete piperazinylchinolinderivate
DD273256A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-amino-dihydro-[1]benzopyrane und benzothiopyrane
DE69821988T2 (de) Substituierte isochinoline derivate und ihre verwendung als anticonvulsiva
DE60023362T2 (de) Isochinolincarboxamide und ihre Verwendung als anticonvulsiva
DE60011916T2 (de) Heteroaryloxypropanolamine als beta3-adrenergischer rezeptor-agonisten
DD271517A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen naphthylderivaten
EP1444206B1 (de) Substituierte benzo[b]azepin-2-on-verbindungen als schmerzmittel
DE69725166T2 (de) Substituierte benzamidderivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE60013225T2 (de) 4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-Derivate mit opioid-agonistischer Aktivität und di ese enthaltende Pharmazeutika
DE10153345A1 (de) Substituierte 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen
BG62403B1 (bg) Изохинолинови производни в качеството на терапевтичнисредства
DE60104923T2 (de) Piperidin- und Pirazinverbindungen zur Verwendung in der Behandlung von Alzheimer
WO2003037870A1 (de) Substituierte 1h-chinolin-2-on-verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition