CZ416498A3

CZ416498A3 - Substituovaný benzamidový derivát a jeho použití jako antikonvulsantu

Info

Publication number: CZ416498A3
Application number: CZ984164A
Authority: CZ
Inventors: John David Harling; Barry Sidney Orlek; Mervyn Thompson
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1996-06-17
Filing date: 1997-06-13
Publication date: 1999-06-16
Also published as: AR008234A1; EP0906283A1; WO1997048683A1; HUP9902166A3; AU729124B2; BR9709906A; PL330465A1; CA2258238A1; US6110934A; HUP9902166A2; IL127068A0; NZ332757A; NO985891D0; AU3259597A; TR199802745T2; NO985891L

Description

Substituovaný bemzamidový derivát a jeho použití jako antikonvulsantu

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových sloučenin, způsobů jejich přípravy a jejich použití jako terapeutických činidel.

Podstata vynálezu

US-A-4022900 (Marion), FR-A-2004748 (Marion) a DE-A-2101691 (Marion) popisují benzamidotetraisochinoliny, mající vlastnosti proti vysokému tlaku a vlastnosti vasodilatační, které zahrnují sloučeninu

5-(2,4,5-trimethoxy-benzamido)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, která může být vyjádřena také jako 2,4,5-trimethoxy-N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin5-yl)benzamid.

Nyní bylo s překvapením objeveno, že benzamidové sloučeniny obecného vzorce I níže vykazují protikřečovou aktivitu a proto lze věřit, že jsou použitelné v léčbě a/nebo prevenci úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených s subarachnoidální hernatorheou nebo neurálním šokem, účinků spojených s odebráním látek způsobujících závislost, jako kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinů, poruch, které lze léčit a kterým lze předcházet protikřeóovými činidly, jako epilepsie, včetně post traumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroby a jiných degenerativních onemocnění, jako je Huntingdonova chorea, schizofrenie, choroby nutkavých obsesí (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku • · «· ···· • · • · 9 · · • · · · · • · · · t · • · · · · • tt · · (včetně poruchy denního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (syndrom Giles de la Tourettův), traumatické poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zvláště bolest trojklanného nervu, neuropatická bolest, bolest zubů, rakovinná bolest, nepřiměřená neuronová aktivita vyúsťující v neurodysthesiasu v choroby jako diabetes, mitrální stenózu a onemocnění pohybových neuronů, ataxie, svalové ztuhlosti (křečovítost) , dysfunkce temporomandibulárního kloubu a amyotropické laterální sklerózy (ALS).

Podstata vynálezu

Tento vynález tedy poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli:

kde n a p jsou nezávisle celá čísla od 1 do 4 a (n+p) nabývá hodnot od 2 do 5, r! je alky1-0- skupina s 1 až 6 atomy v aíkylové části,

R je vodík, halogen, CN, N₃ , trifluormethyldiazirinyl, CF₃, CF₃O-_z CF₃S-, CF₃CO-, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v aíkylové části, alkyl-0- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-CO- skupina obsahující l až 6 atomů uhlíku v aíkylové části, cykloalkyl-CO- skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku • ·

v alkylové části, cykloalkylalkyl-CO- skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoyl, fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-SO₂- skupina obsahující jeden až šest atomů uhlíku, (alkyl)₂-NSO₂skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech nebo alkyl-NHSO₂~ skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, o

R je vodík, halogen, N0₂, CN, ^N3, trifluormethyldiazirinyl, alkyl-O- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylS- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -CF₃COskupina, alkyl-CO- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-CO- skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkyl-CO- skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoyl, fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NR⁵R⁶, kde

R je vodík nebo alkylova skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a g

R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CHO skupina, -C0₂-alkylová skupina obsahující 1 až ···· · f> · · · · · • ·« · · · · · φ ······ ···· ···· · · atomy uhlíku nebo -CO-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyiová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ale s vyloučením sloučeniny 2,4,5-trimethoxy-N-(2-methyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)benzamidu.

Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou typicky (tetrahydroisochinolin-5-yl)benzamidy, (tetrahydroisochinolin-6-yl)benzamidy, (tetrahydroisochinolin-7-yl) benzamidy, (tetrahydroisochinolin-8-yl)benzamidy, zvláště (tetrahydroisochinolin-7-yl)benzamidy a nejvhodněji (tetrahydroisochinolin-5-yl)benzamidy, nebo (dihydroisoindol-4-yl) benzamidy nebo (tetrahydro-3-benzazepin-6-yl)benzamidy.

V obecném vzorci I jsou alkoxyskupiny R založeny na lineárním řetězci alkylových skupin, ale obecně mohou být alkylové skupiny založeny na lineárním nebo větveném řetězci. Aromatické kruhy, zvláště aromatický kruh bicyklické heterocyklické části v obecném vzorci I a fenylové skupiny, včetně fenylových skupin, které jsou částí jiných skupin, v R² a R³ mohou být případně substituovány jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými z halogenu nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Vhodné cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

• · • · * ·

Vhodné halogenové substituenty zahrnují fluor, chlor, brom a jodsubstituenty.

Vhodná skupina sloučenin obecného vzorce I má jako R¹ methoxy-, ethoxy-, nebo n-propoxyskupinu, o

jako R vodík, methoxyskupinu, brom, chlor, jod, acety1, pivaloyl, isobutyroyl, benzoyl, trifluormethyl, trifluoracetyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl nebo dimethylsulfamoy1, jako R³ vodík, terč.butyl, fenyl, η-butoxy-, fenoxy-, nitroskupinu, benzoyl, methyl, ethyl, n-butyl, iso-propyl, metoxy-, ethoxy-, iso-propoxy-, benzyloxy-, amino-, acetamino-, jodbenzoyl, chlor- nebo azidoskupinu, jako R⁴ vodík, methyl, ethyl nebo propyl.

Ve zvláštní třídě sloučenin obecného vzorce I, vhodných pro použití jako mechanistická čidla, jsou R² nebo R³fotolabilními skupinami, jako N₃, benzoyl a trifluormethyldiazirinyl. Ve skupině R² nebo R³ může být zakomponován také radioaktivní značkovač, jako ¹²⁵I, a ³H a ‘“'I mohou být umístěny do jiných vhodných poloh.

Příklady sloučenin obecného vzorce I jsou:

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2,4-dimethoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy9 ·

Λ · benzamid,

Ν- (2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-2methoxybenzamid,

Ν- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-chlor-2methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-5-yl)-4-acetylamino-5-brom-2-methoxybenzamid,

N— ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-amino-5brom-2-methoxybenzamid,

N-( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-azido-5j od-2-methoxyben zamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-acetylamino-5-chlor-2-propoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-amino-5chlor-2-propoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-acetylamino-2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-2methoxy-4-nitrobenzamid,

N- (2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-amino-5jod-2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-benzyloxy-5-chlor-2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4,5-dichlor-2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor2,4-dimethoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-brom-2,4dimethoxybenzamid,

N- (2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-[3-(trifluormethyl)-3H-diazirin-3-yl]-2-methoxy-benzamid,

Ν- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-2,4-dimethoxybenzamid, • · • ·

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor2-methoxy-4-methylbenzamid,

N- ( 2-n-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor2,4-dimethoxybenzamid,

N- ( 2-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-2, 4dimethoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-4ethoxy-2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2,5-dimethoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-brom-2methoxy-4-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-dimethylsulfamoyl-2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-benzoyl2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-benzoyl2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-yl)-4-acetylamino-5-chlor-2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-yl)-4-amino-5chlor-2-methoxybenzamid,

N- (2,3-dihydro-2-methylisoindol-4-yl)-5-chlor-2,4-dimethoxybenzamid,

N-( 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/ř-3-benzazepin-6-yl)-4terc.butyl-2-methoxybenzamid,

N-( l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-4-terc.butyl-2methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-4-terc.butyl-2-methoxybenzamid,

N- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-terc.butyl-2methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochino-lin-5-yl)-4-n-butyl2-methoxy-5-chlor-benzamid,

Ν- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-ethyl-2methoxy-5-chlor-benzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-terc. butyl-2-methoxy-5-chlor-benzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy4- fenyl-benzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-terc. butyl-2-methoxybenzamid,

Ν- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-n-butyl-2-methoxy5- chlor-benzamid,

N- (2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-isopropyl-2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor4-isopropyl-2-methoxy-benzamid,

Ν- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-4-terc. butyl-2-methoxybenzamid,

N-( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-ethyl-2methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-brom-4isopropoxy-2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-isopr opy 1-5-tri fluormethyl-2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-isopropoxy-2-methoxy- 5-trifluormethyl-benzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-brom-4isopropyl-2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-isobutyroyl-2-methoxy-benzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-pivaloyl2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-chlor-2methoxy-4- isopropoxybenzamid, • · • · • · • · · ·

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-brom-2,4dimethoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-terc. butyl-2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2-methoxy4- met.hyl-5-t.rif luormethylbenzamid,

N-( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2,4-dimethoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-chlor-2methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-isopropoxy-2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-dimethylsulfamoyl-2,4-dimethoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy5- isopropylsulfonylbenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-2methoxy-4-fenylbenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-brom-2,4dimethoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy5-n-propylsulfonylbenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2,4-dime thoxy-5-trif luormethylbenzamid,

N- (2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy4-methyl-5-trif luormethylbenzamid,

N—(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-acetyl2,4-dimethoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-brom-4ethyl-2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-ethyl-2• · • ·

methoxy-5-trifluormethylbenzamid,

Ν- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-n-butoxy5-chlor-2-methoxybenzamid,

N—( 2-methyl-l ,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy4- isopropyloxy-5-acetyl-benzamid,

N-( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy5- jod-4-trif luormethyldiazirinylbenzamid,

Ν- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-azido-5-jod-2methoxybenzamid,

N-( 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-jod-2-methoxy-4trifluormethyldiazirinylbenzamid,

N-(7-jod-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5benzoyl-2-methoxybenzamid,

N-( 7-jod-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5benzoyl-2-methoxyben zamid,

N-(5-jod-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2methoxy-4-trif luormethyldiazirinylbenzamid,

N-(5-jod-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2methoxy-5-trifluormethyldiazirinylbenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy5-trifluoracetylbenzamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy4-trifluormethyldiazirinylbenzamid,

N-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-jod-2-methoxy-5trifluormethyldiazirinylbenzamid,

Ν- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-(4-jodbenzoyl)-2methoxybenzamid,

N-( 7-jod-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2me thoxy-5-trif luormethyldiazirinylbenzamid,

N-( 5-jod-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4chlor-2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2-methoxy4-methylthiobenzamid, • ·

N- (8—fluor—2—methyl—1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4terc.butyl-2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-isobutyr oy 1 - 4- isopropoxy-2 -me thoxyben z amid a

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-n-butoxy2-methoxybenzamid,

Výhodná skupina těchto sloučenin je:

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4amino-5-chlor-2-methoxyben zamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-5-yl) -4-amino-5brom-2-methoxybenzamid, N( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-amino-5jod-2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-chlor-4ethoxy-2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-brom-2,4dimethoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-terc. butyl-2-methoxybenzamid ,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-brom-4isopropoxy-2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-isopropyl-5-trifluo rme t hy 1 - 2 -me thoxyben z amid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-isobutyroyl-2-methoxybenZamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-pivaloyl2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy4-isopropyloxy-5-acetylbenzamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-chlor-2methoxy-4-isopropoxybenzamid, • · • ·

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-ethyl-2methoxy-5-chlorbenzamidhydrochlorid,

N— ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-ethyl-2methoxy-5-trif luormethylbenzamidhydrochlorid.

Když jsou tyto sloučeniny syntetizovány, často jsou ve formě soli, obvykle hydrochloridu nebo trifluoracetátu a takové soli také tvoří součást tohoto vynálezu. Takové soli se mohou použít při přípravě farmaceuticky přijatelných solí. Tyto sloučeniny a jejich soli se mohou získat ve formě solvátů, jako hydrátů a tyto solváty také tvoří součást tohoto vynálezu.

Výše uvedené sloučeniny a jejich přijatelné soli, zvláště hydrochlorid, a přijatelné solváty, zvláště hydráty tvoří tohoto vynálezu.

f armaceuticky farmaceuticky výhodný znak

Podávání takových sloučenin savcům může být cestou orálního, parenterálního, sublinguálního, nasálního, rektálního, topického nebo transdermálního podávání.

Množství účinné pro léčení výše popsaných poruch závisí na obvyklých faktorech, jako je povaha a vážnost léčených poruch a na hmotnosti savce. Avšak jednotková dávka bude obvykle obsahovat od 1 do 1000 mg, vhodně od 1 do 500 mg, například množství v rozsahu od 2 do 400 mg, jako 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 200, 300 a 400 mg aktivní látky. Jednotková dávka bude obvykle podávána jednou nebo vícekrát denně, například 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6-krát denně, obvykleji jednou až čtyřikrát denně tak, že celková denní dávka bude pro dospělého o hmotnosti 70 kg obvykle v rozsahu od 1 do 1000 mg, například od 1 do 500 mg, což je v rozmezí ··· · · · ···· ··· ·· · · · · ·

4 444 4 44 444 444

4 4 4 4 4 4 4 4 asi od 0,01 do 15 mg/kg za den, obvykleji od 0,1 do 6 mg/kg za den, například od 1 do 6 mg/kg za den.

Je značně výhodné, že je sloučenina obecného vzorce I podávána ve formě prostředku s jednotkovou dávkou, jako je jednotková dávka orálního, včetně sublinguálního, rektálního, topického, nasálního nebo parenterálního (zvláště intravenózního) prostředku.

Takové prostředky se připravují mícháním a jsou vhodně přizpůsobeny pro orální nebo parenterální podávání, a tak mohou být ve formě tablet, kapsulí, kapalných preparátů pro orální podávání, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, roztoků pro injekční a infuzní podávání nebo sprejů pro podávání nosem nebo suspenzí nebo čípků. Přednost se dává orálně podávaným prostředkům, zvláště tvarovaným orálním prostředkům, protože jsou vhodnější pro obecné použití.

Tablety a kapsule pro orální podávání jsou obvykle podávány v jednotkových dávkách a obsahují běžné excipienty, jako pojivá, plnidla, rozpouštědly, tabletovací činidla, lubrikanty, rozvolňovadla, barviva, chuťové přísady a smáčedia. Tablety mohou být potahovány v oboru dobře známými způsoby.

Vhodná plnidla pro použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiná podobná činidla. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako natriumglykolát škrobu. Vhodné lubrikanty zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná smáčedia zahrnují laurylsulfát sodný.

• · • · •fl flfl··

- 14 Tyto pevné prostředky pro orální podávání se mohou připravit běžnými způsoby míchání, plnění, tabletování a podobně. Pro rozprostření aktivní látky po celém prostředku se může použít opakované míchání s použitím velkého množství plnidla. Takové postupy jsou samozřejmě v oboru běžné.

Kapalné přípravky pro orální podávání mohou být ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo léčebných nápojů, nebo se mohou podávat jako suché produkty pro rekonstituci ve vodě nebo jiném vhodném pomocném prostředku před použitím. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat běžné přídavné látky, jako suspendující činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulózu, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecithin, monooleát sorbitolu nebo arabskou gumu, nevodné pomocné prostředky (které mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, jako estery glycerolu, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervační látky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a pokud je to požadováno, barviva a chuřové přísady.

Prostředky pro orální podávání běžně zahrnují pomocné prostředky pro uvolňování, jako tablety nebo granule mající enterální povlak.

Pro parenterální podávání jsou připravovány kapalné jednotkové dávky obsahující sloučeninu a sterilní pomocný prostředek. Sloučenina, v závislosti na pomocném prostředku a koncentraci, může být bud suspendována nebo rozpuštěna.

φφ φφ • · · · φ φ · φφφφ φφφφ φφ · φφφφ φ φφ φφφ φ φφ φφφ φφφ •· φφφφ

- 15 Parenterální roztoky jsou běžně připravovány rozpouštěním sloučeniny v pomocném prostředku a sterilní filtrací před tím, než jsou plněny do vhodných lékovek nebo ampulí a neprodyšně uzavřeny. Adjuvancia, jako lokální anastetika, konzervační prostředky a tlumivé roztoky jsou také s výhodou rozpouštěny v pomocných prostředcích. Pro zvýšení stability může být prostředek po plnění do lékovek zmrazen a voda může být vakuově odstraněna.

Suspenze pro parenterální použití se připravují v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že sloučenina je suspendována v pomocném prostředku, místo toho, aby se rozpouštěla, a sterilizuje se působením ethylenoxidu předtím, než je suspendována ve sterilním pomocném prostředku. V prostředku jsou s výhodou obsaženy surfaktanty a smáčedla, aby se usnadnilo stejnoměrné rozložení sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Jak je obvyklé, budou k prostředku obvykle připojeny psané nebo tištěné pokyny, týkající se použití pro léčbu.

Dalším znakem tedy je, že tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro použití v léčbě a předcházení úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených s subarachnoidální hematorheou nebo nervovým šokem, účinků spojených s odebráním látek způsobujících závislost, jako kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinů, . poruch, které lze léčit a kterým lze předcházet protikřečovými činidly, jako epilepsie, včetně post traumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroby a jiných degenerativních onemocnění, jako je Huntingdonova chorea, schizofrenie, choroby nutkavých obsesí (OCD), neurologické • · • * ·· ··

- 16 deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (včetně poruchy denního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (syndrom Giles de la Tourettův), traumatické poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zvláště bolest trojklanného nervu, zubů, rakovinná bolest, aktivita vyúsťující jako diabetes, mitrální neuropatická bolest, bolest nepřiměřená neuronová v neurodysthesiasu, v choroby stenózu a onemocnění pohybových neuronů, ataxie, svalové ztuhlosti (křečovitost), dysfunkce temporomandibulárního kloubu a amyotropické laterální sklerózy (ALS), který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I s výjimkou

2,4,5-trimethoxy-N-(2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-5-yl)benzamidu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a farmaceuticky přijatelný nosič.

Tento vynález také poskytuje způsob léčení a předcházení úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, chorob spojených s subarachnoidální hernatorheou nebo neurálním šokem, efektů spojených s odebráním látek způsobujících závislost, jako kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinů, poruch, které lze léčit a kterým lze předcházet protikřečovými činidly, jako epilepsie, včetně post traumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroby a jiných degenerativních onemocnění, jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, choroby nutkavých obsesí (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruchy denního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (syndromu Giles de la Tourettova), traumatického poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zvláště bolesti trojklanného nervu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, rakovinné bolesti, nepřiměřené neuronové • · · · · ·

aktivity vyúsťující v neurodysthesiasu, v choroby jako diabetes, mitrální stenóza a onemocnění pohybových neuronů, ataxie, svalové ztuhlosti (křečovitosti), dysfunkce temporomandibulárního kloubu, amyotropické laterální sklerózy (ALS) zahrnující podávání trpícím, kteří to potřebují, účinného nebo preventivního množství sloučeniny obecného vzorce I, s výjimkou 2,4,5-trimethoxy-N-2-methyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)benzamidu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Dalším znakem je, že tento vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I, s výjimkou

2,4,5-trimethoxy-N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin5-yl) benzamidu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiv pro léčbu a předcházení úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, chorob spojených s subarachnoidální hematorheou nebo neurálním šokem, efektů spojených s odebráním látek způsobujících závislost, jako kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinů, poruch, které lze léčit a kterým lze předcházet protikřečovými činidly, jako epilepsie, včetně post traumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroby a jiných degenerativních onemocnění, jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, choroby nutkavých obsesí (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruchy denního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (syndromu Giles de la Tourettova), traumatického poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zvláště bolesti trojklanného nervu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, rakovinné bolesti, nepřiměřené neuronové aktivity vyúsťující v neurodysthesiasu, v choroby jako diabetes, mitrální stenóza a onemocnění pohybových neuronů, ataxie, svalové ·· · · · · ·· ··· ··· ··· ···· · · ztuhlosti (křečovítosti), dysfunkce temporomandibulárního kloubu, amyotropické laterální sklerózy (ALS).

Dalším znakem tohoto vynálezu je, že poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu jako terapeutického činidla, zejména pro léčbu a/nebo předcházení úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, chorob spojených s subarachnoidální hernatorheou nebo neurálním šokem, efektů spojených s odebráním látek způsobujících závislost, jako kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinů, poruch, které lze léčit a kterým lze předcházet protikřečovými činidly, jako epilepsie, včetně post traumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroby a jiných degenerativních onemocnění, jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, choroby nutkavých obsesí (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruchy denního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (syndromu Giles de la Tourettova), traumatického poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zvláště bolesti trojklanného nervu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, rakovinné bolesti, nepřiměřené neuronové aktivity vyúsřující v neurodysthesiasu, v choroby jako diabetes, mitrální stenóza a onemocnění pohybových neuronů, ataxie, svalové ztuhlosti (křečovitosti), dysfunkce temporomandibulárního kloubu, amyotropické laterální sklerózy (ALS).

Dalším znakem tohoto vynálezu je, že poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II:

(II) • · ·· ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · ·· ··· · · · ·

- 19 kde nap mají stejný význam jako u vzorce I a

R^4A je R⁴ jak je definován ve vzorci I nebo skupina schopná převedení na R⁴, se sloučeninou obecného vzorce III;

(iii) kde Y je Cl nebo OH a

R^1A, R^2A a R^3A jsou příslušné R¹, R² a R³ mající stejný význam jako ve vzorci I, nebo skupiny schopné převedení na R¹, R² a R³, a kde se vyžaduje převedení skupin R^1A, R^2A a R^3A nebo R^4A na skupiny R¹, R² a R³ a R⁴, převedení produktu ve formě hydrochloridové soli na volnou bázi nebo jinou farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo převedení produktů ve formě volné báze na její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Reakce sloučeniny obecného vzorce III, která je benzoylchloridem (Y=C1), povede přímo k hydrochloridové soli. Vhodná rozpouštědla zahrnují ethylacetát a tetrahydrofuran. Pokud je sloučenina obecného vzorce III derivátem kyseliny benzoové (Y=OH), mohou se použít běžné podmínky pro kondenzaci aromatických kyselin s aminy, například reakce složek ve směsi (dimethylaminopropyl)·· ···

- 20 ethy lkarbodi imidu a hydroxybenzotriazolu ve vhodném rozpouštědle jako v dimethylformamidu.

Převedení R^1A, R^2A a R^3A nebo R^4A na skupiny R¹, R²a R³ nebo R⁴ obvykle nastává, je-li potřebná chránící skupina během výše uvedené kondenzační reakce nebo během přípravy reaktantů níže popsaným způsobem. Vzájemná přeměna jedné skupiny R¹,. R² a R³ a R⁴ na jinou skupinu obvykle nastává, pokud je jedna sloučenina obecného vzorce I použita jako bezprostřední prekursor jiné sloučeniny obecného vzorce I nebo pokud je snažší zavádět složitější komplex nebo reaktivní substituent v závěru syntézy.

Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravovat ze sloučeniny obecného vzorce IV:

kde X je odstraňovaná skupina, jako halogen, zvláště Br, nebo methylsulfonyl, která reaguje s R^4ANH₂, kde R^4A je R⁴ se stejným významem jaký je uváděn výše nebo skupina chránící dusík, aby se získaly sloučeniny obecného vzorce V:

(V)

a potom se redukovaly, například použitím vodíku na paladiu, aby se získaly sloučeniny obecného vzorce II.

Případně může být sloučenina obecného vzorce VI:

NO.

(VI) redukována přímo, například pomocí lithiumaluminiumhydridu, obvykle v tetrahydrofuranu, aby se získala sloučenina obecného vzorce II, nebo se může sloučenina obecného vzorce II získat dvoukrokovým postupem, kde je hydrogenace, běžně vodíkem na paladiu, následována redukcí, opět vhodně lithiumaluminiumhydridem.

Pokud je R^4A v obecném vzorci V nebo VI alkenyl nebo alkinyl, musí být činidla pro redukci NO₂ vybrána tak, aby selektivně redukovala NO₂ bez působení na skupinu R^4A. Může být výhodnější, je-li R^4A v obecném vzorci V nebo VI skupina chránící dusík, která může být ve vhodném bodu reakce odstraněna a nahrazena požadovanou R⁴ skupinou běžnými způsoby.

Sloučeniny obecných vzorců IV nebo VI a použitá činidla jsou komerčně dostupná, nebo se mohou připravit z komerčně dostupných látek, za použití běžných, v literatuře popsaných postupů jak je objasněno níže.

• · • ·

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých η = 1 a p = 2 nebo n = 2a p = 1 jsou zvláště tetrahydroisochinoliny a mohou se připravit z odpovídajících nenasycených sloučenin obecného vzorce VII:

(VII) reakcí s R^4AZ, kde Z je odstraňovaná skupina, jako halogen, zvláště jod, nebo p-toluensulfonát, aby se získal meziprodukt obecného vzorce VIII:

(VIII) například použitím obecného vzorce II. obecného vzorce VIII vodíku při 344 738,5 Pa na oxidu platičitém jako který se může redukovat, natriumborhydrid, na sloučeninu Popřípadě se může sloučenina hydrogenovat, například použitím v roztoku kyseliny octové/sírové katalyzátoru.

Jiný způsob vychází z prekursoru obecného vzorce IX:

(K) • « • · aby který může reagovat s R^4AZ, výhodně p-toluensulfonátem, se získala sloučenina obecného vzorce X:

(X) která se může hydrogenovat za výše popsaných podmínek, aby se připravila sloučenina obecného vzorce II.

Pokud je R^4A vodík, může se sloučenina obecného vzorce II získat přímou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce VII nebo IX, za použití již popsaných činidel. Skupina NH může být chráněna běžným způsobem, například vytvořením skupiny terč. butylkarbonylu jako R^4A před tvorbou benzamidu a poté může být chránící skupina odstraněna za standardních podmínek, například použitím kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.

Sloučeniny obecných vzorců VII a IX a použitá činidla jsou komerčně dostupná, nebo mohou být připravena z komerčně dostupných látek za použití běžných, v literatuře popsaných postupů.

Sloučeniny obecného vzorce II ve kterém η = 1 a p = 1 jsou aminodihydroisoindoliny. Takové sloučeniny se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce XI:

(XI) zavedením odstraňované skupiny, jako bromu nebo methylové »· ·« • · • · · · ·· fe · fefe • fefe fefe • fefe · • · fe · • · fe fefe · · • fefe · fefe fefe skupiny a reakcí s aminem R^4ANH₂ za vzniku nasyceného heterocyklického kruhu a následnou redukcí nitroskupiny. Například sloučenina obecného vzorce XII:

Br

Br (ΧΠ) se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI s N-bromsukcinimidem v tetrachlormethanu pod zpětným chladičem za přítomnosti zdroje světla a/nebo radikálového iniciátoru, například terč. butylperoxybenzoátu. Produkt XII se může nechat zreagovat s R^4ANH₂ v dichlormethanu, aby se získala sloučenina obecného vzorce XIII:

^NO2-T^|n-^r4A (ΧΠ1) která se může převést na aminoisoindolin obecného vzorce II redukcí vodíkem v prostředí ethanolu za přítomnosti palladiového katalyzátoru. Tato cesta je založena na postupu popsaném v US-5436250.

Alternativní cestu vedoucí k dihydroisoindolinům obecného vzorce II přes sloučeniny obecného vzorce VI, kde η = 1 a p = l lze nalézt v Wátjen a kol., Biomed. Lett., 4(2). 371 (1994) a Knefeli a kol., Arch. Pharm., 322, 419 (1989) .

• «

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých (n + p) = 4 jsou aminotetrahydrobenzazepiny. Takové sloučeniny lze připravit ze sloučenin obecného vzorce XIV:

no₂(CH₂)^-CO₂R⁷ (ch₂)„7^c°2^r7 qov) kde R⁷ je alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, obvykle methyl nebo ethyl, která reaguje s diboranem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV:

NO₂ (CH₂)_n—OH (CH₂)-OH (XV)

Další reakce s methansulfonylchloridem v pyridinu dává sloučeninu obecného vzorce XVI:

^N°^2-tl ^-^(CH₂) —OMs (XVI) což je sloučenina obecného vzorce IV, ve které X je 4Ά methansulfonyl (OMs). Ta může reagovat s R NH₂ • · • · · · • 4

v rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, aby se získala sloučenina obecného vzorce V s příslušnou hodnotou n/p pro aminotetrahydrobenzazepiny.

V této reakci je R^4A vhodně chránící skupina, jako benzyl, která je snadno odstranitelná požadovanou R⁴skupinou. Další reakcí s vodíkem na palladiovém katalyzátoru v kyselině octové převádí skupinu N0₂ na skupinu NH₂a vzniká sloučenina obecného vzorce II. Pokud skupina R^4Av obecném vzorci XVII je benzyl, pak bude odpovídající sloučenina obecného vzorce II obsahovat jako skupinu R⁴vodík, který se může použít jako výchozí bod pro další skupiny R⁴ běžnými vzájemnými výměnami. Toto reakční schéma je založeno na údajích EP-A-0002624, na který je zaměřen literární odkaz a který zvláště ukazuje přípravu aminotetrahydrobenzazepinů obecného vzorce II, ve kterých n = 1 a p = 3 (nebo naopak), nebo jak popisuje R.M. DeMarinis a kol., J. Med. Chem., 27, 918 (1984) pro n = p = 2.

Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravit další substitucí komerčně dostupných derivátů kyseliny benzoové použitím běžných postupů, analogicky k postupům uvedeným v části přípravy níže. Vhodné výchozí látky jsou kyselina 2,4—dimethoxybenzoová a kyselina 2-methoxy-4-chlorbenzoová.

Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu je dále objasněna následujícími přípravami a příklady. Prospěšnost sloučenin podle tohoto vynálezu je ukázána v oddílu Farmakologická data, který následuje po příkladech.

Přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu

Příprava 1

5-Amino-2-methylisochinoliniumjodid

Do roztoku 5-aminoisochinolinu (14,4 g, 100 mmol) v acetonu (300 ml) byl přidán jodmethan (14,4 ml). Roztok byl krátce míchán a poté ponechán stát po dobu 2h. Žlutá sraženina byla poté odfiltrována, promyta acetonem a sušena, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě žluté pevné látky (18,8 g).

Příprava 2

5-Amino-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Do ledově chladného roztoku 5-amino-2methylisochinoliniumjodidu (18,8 g, 65 mmol) v methanolu (1,5 1) a vodě (60 ml) byl po částech přidáván natriumborhydrid (17,8 g, 0,17 mmol) po dobu dvou hodin. Směs byla poté ponechána míchat při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, poté vakuově odpařena a odparek byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a vakuově odpařena, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu (8,87 g).

Příprava 3

4-Azido-5-jod-2-methoxybenzoová kyselina

Do roztoku kyseliny 4-amino-5-jod-2-methoxybenzoové (300 mg, 1,02 mmol) v kyselině trifluorctové (4 ml) byl při teplotě 5 °C po částech přidán dusitan sodný (283 mg, 4,1 mmol) a směs byla ponechána míchat po dobu 30 min. Poté byl po částech přidán azid sodný (200 mg, 3,07 mmol) a směs byla • « • · • · 4 • ·♦ *> · • · · · · « • « • · 9 9>

míchána při O °C dalších 30 min. Směs byla zředěna vodou a byla odsazena žlutá pevná látka. Pevná látka byla odfiltrována, promyta studenou vodou a vysušena, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu (274 mg, 84 %).

Příprava 4

4,5-Dichlor-2-methoxybenzoová kyselina

Do ledové chladného roztoku 4-chlor-2-methoxybenzoové kyseliny (1,0 g, 536 mmol) v trifluoroctové kyselině (7 ml) byl po kapkách přidán N-chlormorfolin (0,67 g, 5,5 mmol) za udržování vnitřní teploty pod 10 °C. Po míchání přes noc při teplotě místnosti byla za vakua odstraněna kyselina trifluoroctová a odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, vakuově odpařena a odparek byl rekrystalizován z methanolu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílé pevné látky (200 mg).

Příprava 5

5-chlor-2,4-dimethoxybenzoová kyselina uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem k Přípravě 4 z 2,4-dimethoxybenzoové kyseliny (1,3 g). Rekrystalizace surového produktu z methanolu poskytla jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky (1,3 g).

Příprava 6

Kyselina (5-brom-2,4-dimethoxybenzoová

Do roztoku 2,4-dimethoxybenzoové kyseliny (4,0 g,

0,022 mmol) v chloroformu (60 ml) byl po kapkách přidán brom (1,13 ml, 0,022 mmol). Po míchání přes noc při teplotě • ·

místnosti byla sraženina odfiltrována a vysušena, aby se získala uvedená sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,87 g) ·

Příprava 7 (5-brom-2-methoxybenzyloxy) -terč. butyldimethylsilan

Do roztoku 5-brom-2-methoxybenzylalkoholu (1,0 g, 4,6 mmol) a imidazolu (470 mg, 7,01 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) byl přidán terč. butyldimethylsilylchlorid (1,04 g, 6,91 mmol). Směs byla ponechána míchat po dobu 4 hodin, nalita do vody (100 ml) a extrahována etherem (3x30 ml). Spojené organické fáze byly promyta vodou (50 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušeny síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku, přičemž zbyl světle žlutý olej. Tento olej byl chromatografícky čištěn (SiO₂, 5% ether/benzín), za vzniku jmenované sloučeniny (1,46 g, 96 %) ve formě bezbarvého oleje.

Příprava 8 (5-Trif luoracetyl-2-methoxybenzyloxy)-terc. butyldimethylsilan

Do roztoku (5-brom-2-methoxybenzyloxy)-terc. butyldimethylsilanu (1,0 g, 3,02 mmol) v THF (5 ml) bylo při-78 °C po kapkách přidáno n-BuLi (2,26 ml 1,6M roztoku v pentanu, 3,62 mmol) během 10 minut. Roztok byl ponechán míchat další hodinu při-78 °C za vzniku roztoku. Po kapkách byl během 30 Ν,Ν-diethyltrifluoracetamid (561 mg, jasně žlutého min přidán

3,32 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a roztok byl míchán při -78 °C další hodinu. Byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného (5 ml), směs byla ponechána, aby se zahřála na • · fl fl teplotu místnosti a byla extrahována etherem (3x10 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (10 ml), roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušeny síranem sodným a vakuově odpařeny. Vzniklý odparek byl chromatograficky vyčištěn (SiO₂, ether/benzín) za vzniku jmenované sloučeniny (0,99 g, 94 %) ve formě bílé pevné látky.

Příprava 9 (E, Z) -1- [ 3- (terč. Butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-methoxy fenyl ] - 2,2,2, -trifluorethanonoxim

Směs (5-trifluoracetyl-2-methoxybenzyloxy)-terc.

butyldimethylsilanu (1,0 g, 2,87 mmol), hydroxyaminhydrochloridu (240 mg, 3,44 mmol), pyridinu (18 ml) a ethanolu (9 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Vzniklá směs byla vakuově odpařena a odparek byl chromatograficky vyčištěn (SiO₂, 20% ether/benzín) za vzniku nedělitelné směsi isomerů (E,Z)1- [ 3- (terč. butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-methoxyfenyl ] 2,2,2,-trifluorethanonoximů v poměru 3:2 (1,02 g, 98 %) ve formě bezbarvého oleje.

Příprava 10 (E, Z)-4-(Toluensulfonyl)-l-[3-(terč. butyldimethylsilanyloxymethyl )-4-methoxyfenyl]-2,2,2-trifluorethanonoxim

Do roztoku (E,Z)-l-[3-(terc. butyldimethylsilanyloxymethyl )-4-methoxyfenyl]-2,2,2-trifluorethanonoximů (1,0 g,

2,75 mmol), triethylaminu (340 mg, 3,36 mmol), DMAP (31 mg, 0,25 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl po částech přidán při 0 °C p-toluensulfonylchlorid (627 mg, 3,29 mmol). Směs byla míchána po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a poté nalita do vody (10 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná fáze • ·

- 31 byla extrahovány dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (10 ml), vysušeny (Na₂SO₄) a vakuově odpařeny. Odparek byl chromatograficky vyčištěn (SiO₂, 20% ether/benzín) za vzniku nedělitelné směsi (E,Z)-4-(toluensulfonyl)-l-[3-(terc. butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-methoxyfenyl]-2,2,2-trifluorethanonoximů (1,39 g, 98 %) ve formě bezbarvého oleje.

Příprava 11

3-[3-(Terč. Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-methoxyfenyl]3-trifluormethyldiaziridin

Roztok (E,Z)-4-(toluensulfonyl)-l-[3-(terc. butyldimethylsilanyloxymethyl ) -4-methoxyf enyl ] -2 ,2,2-trifluorethanonoximu (517 mg, 1 mmol) v etheru (5 ml) byl míchán s kapalným NH₃ (15 ml) v autoklávu při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs byla poté zfiltrována a pevný podíl byl promyt etherem. Filtrát byl vakuově odpařen a odparek byl chromatograficky čištěn (SiO₂, 20% ether/benzín) za vzniku jmenované sloučeniny (350 mg, 97 %) ve formě světle žlutého oleje.

Příprava 12

3-[3-(terč. Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-methoxyfenyl]3-trifluormethyl-3H-diazirin

Směs 3-[3-(terc. butyldimethylsilanyloxymethyl)-4methoxyf enyl ]-3-trif luormethyldiaziridinu (200 mg, 0,55 mmol) a čerstvě připraveného Ag₂O (255 mg, 1,1 mmol) v etheru (3 ml) byla míchána po dobu 24 hodin. Pevný podíl byl odfiltrován, promyt etherem a filtrát byl vakuově odpařen. Odparek byl chromatograficky čištěn (SiO₂, 10% ether/benzín) za vzniku jmenované sloučeniny (187 mg, 94 %) ve formě bezbarvého oleje.

Příprava 13

Kyselina 2-Methoxy-5-(trifluormethyl-3H-diazirin-3-yl)benzoová min míchán byl vylit do

Roztok 3-[3-(terc. butyldimethylsilanyloxymethyl)-4methoxyfenyl ]-3-trif luormethyl-3H-diazirinu (150 mg, 0,41 mmol) v methanolu (5 ml) byl po dobu s koncentrovanou HCl (2 kapky). Roztok nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahován dichlormethanem (3x5 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v dioxanu (3 ml) a vodném roztoku hydroxidu draselného (2,5 ml 0,2M roztoku), byl přidán manganistan draselný (98 mg, 0,62 mmol) a směs byla míchána po dobu 4 hodin. Směs byla zfiltrována přes blok celitu a promyta vodou. Filtrát byl extrahován etherem (2x10 ml). pH vodné fáze bylo upraveno na 1, vodná fáze byla extrahována etherem (2x10 ml) a tyto extrakty byly vysušeny síranem sodným a vakuově odpařeny za vzniku jmenované sloučeniny (77 mg, 72 %) ve formě bělavé pevné látky.

Příprava 14

5-Amino-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Roztok 5-aminoisochinolinu (10 g, 69 mmol) v ledové kyselině octové (150 ml) a koncentrované kyselině sírové (1 ml)byl hydrogenován na oxidu platičitém (1 g) při 379 kPa (55 psi) po dobu 20 hodin. Kyselina octová byla vakuově odpařena a odparek byl zpracován s nasyceným roztokem uhličitanu draselného (100 ml) a extrahován dichlormethanem.

byla vysušena síranem sodným a vakuově získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu • * • · • ·· 4

Organická vrstva odpařena, aby se (6,45 g).

Příprava 15

5-Amino-2-(terč. butoxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Ledově chladný roztok 5-amino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (6,45 g, 44 mmol) v 1,4-dioxanu (250 ml) byl zpracováván s 3M roztokem hydroxidu sodného (14,7 ml, 44 mmol) a di-terc. butyldikarbonátem (9,57 ml, 44 mmol) a roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla poté vylita do vody (400 ml) a extrahována etherem. Organické fáze byly sušeny síranem sodným a vakuově zahuštěny, aby se získal hnědý olej, který stáním ztuhnul a byl rekrystalizován ze směsi ethanol/benzín, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bělavé krystalické pevné látky (5,1 g).

Příprava 16

5-chlor-2,4 ,dimethoxybenzoylchlorid

Roztok kyseliny 5-chlor-2,4-dimethoxybenzoové (6,4 g) v dichlormethanu byl zpracováván s thionylchloridem (30 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Vakuové odstranění těkavých látek poskytlo jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky (6,6 g).

Příprava 17

5-chlor-2,4-dimethoxy-N- [ 2- (terč. butoxykarbonyl )-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-5-yl ] benzamid « a a · • · • «

Do roztoku 5-amino-2-(terč.butoxykarbonyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolinu (1 g, 4 mmol) v dichlormethanu (30 ml) a triethylamínu (3 ml) byl přidán

5-chlor-2,4-dimethoxybenzoylchlorid (1,03 g, 4,4 mmol). Po míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna dichlormethanem (75 ml) a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, vakuově odpařena a odparek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát/benzín, aby se získala uvedená sloučenina ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (1,3 g).

Příprava 18

5-chlor-2-methoxy-4-methylbenzoová kyselina

Tato sloučenina byla připravena způsobem analogickým k přípravě 4 z kyseliny 2-methoxy-4-methylbenzoové (3,0 g, 0.018 mmol). Čištění surového produktu za použití chromatotronu (SiO₂, 10% roztok ethylacetátu v hexanu) poskytlo jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky (0,40 g).

Příprava 19

5-Amino-2-ethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Tato sloučenina byla připravena reakcí

5-aminoisochinolinu s ethyljodidem, následnou redukcí natriumborhydridem, postupem analogickým k postupu popsanému v přípravě 1 a přípravě 2.

Příprava 20

5-Amino-2-propyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin • · • ·· ·

Tato sloučenina byla připravena reakcí

5-aminoisochinolinu s propyljodidem, následnou redukcí natriumborhydridem, postupem analogickým k postupu popsanému v přípravě 1 a přípravě 2.

Příprava 21

5-Benzyloxy-5-chlor-2-methoxybenzoová kyselina

Roztok chloru (5,1 g) v kyselině octové (100 ml) byl po kapkách přidán k roztoku methyl-4-benzyloxy-2-methoxybenzoátu (10 g) v kyselině octové (40 ml), přičemž byla teplota udržována v rozmezí od 20 do 25 °C. Tato směs byla vylita do směsi led-voda a extrahována dichlormethanem. Organický extrakt byl vysušen síranem sodným a vakuově odpařen. Vzniklá surová hmota byla suspendována v ethanolu (500 ml) a ponechána zreagovat s 10% roztokem natriumborhydridu (16 ml). Směs byla zahřívána přes noc pod zpětným chladičem a poté vakuově odpařena. Odparek byl ponechán zreagovat s přebytkem 5M HCl a extrahován do dichlormethanu. Extrakt byl vysušen (síranem sodným) a vakuově odpařen, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu (6,3 g).

Příprava 22

Methylester kyseliny 4-hydroxy-2-methoxybenzoové

Methylester kyseliny 4-amino-2-methoxybenzoové (15 g, 82,7 mmol) byl rozpuštěn v kyselině sírové (80 ml 25% roztoku). Tento roztok byl ochlazen v ledové lázni a diazotován nasyceným roztokem dusitanu sodného (8,57 g, 124 mmol) přičemž teplota byla udržována pod 5 °C. Roztok diazoniové soli byl pomalu vylit do vroucí kyseliny sírové (113% roztoku) a směs byla zahřívána dalších 5 minut. Poté • · fe · byla směs ponechána zchladnout a byla extrahována dichlormethanem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny síranem sodným a vakuové odpařeny, aby se získala hnědá pevná látka (9,7 g).

Příprava 23

Methylester kyseliny 4-ethoxy-2-methoxybenzoové

Do roztoku methylesteru kyseliny

4- hydroxy-2-methoxybenzoové (4,17 g, 22 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) v atmosféře argonu byl přidán uhličitan draselný (6,33 g, 4,6 mmol) a poté ethyljodid (7,15 g, 4,6 mmol). Směs byla poté zahřívána v atmosféře argonu na 50 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení byla směs vylita do velkého přebytku vody a následně extrahována etherem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a vakuově odpařeny, aby se získal sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě hnědého oleje (4,8 g).

Příprava 24

5- chlor-4-ethoxy-2-methoxybenzoová kyselina

Kyselina trifluorctová byla ochlazena na ledové lázni. Poté byl pomalu přidán methylester kyseliny

4-ethoxy-2-methoxybenzoové (4,85 g, 23 mmol). Poté byl po kapkách přidán N-chlormorfolin (3,64 g, 29,9 mmol), přičemž byla teplota reakční směsi udržována pod 10 °C. Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla míchána pod argonem po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Roztok byl poté vakuově odpařen a odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a vakuově odpařena za vzniku hnědého oleje, který byl rozetřen s etherem a petroletherem o teplotě varu 60 až 80 °C.

• · · · · · • ·

Vznikající hnědá pevná látka byla rekrystalizována z petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C, rozpuštěna ve vodě, extrahována etherem a promyta roztokem hydroxidu sodného (2M). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a vakuově odpařena, aby se získal methylester ve formě světle žluté pevné látky (0,9 g). Směs tohoto esteru (0,9 g,

3,6 mmol), methanolu (22 ml) a roztoku hydroxidu sodného (20 ml, 2M) byla přes noc zahřívána při 70 °C. Po ochlazení byla směs okyselena na pH 6 až 7 a roztok byl vakuově odpařena. Odparek byl vyjmut do ethanolu a anorganická pevná látka byla odfiltrována. Filtrát byl vakuově odpařen, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky (0,44 g).

Příprava 25

5-brom-2-methoxy-4-methoxybenzoová kyselina

Tato sloučenina byla připravena způsobem analogickým ke způsobu v přípravě 6 z kyseliny 2-methoxy-4-methylbenzoové (3,0 g, 0,018 mol). Rekrystalizace surového produktu z dichlormethanu poskytla jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky (0,99 g).

Příprava 26 [4-(terč. Butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-methoxyfenyl]f enylmethanol

Do 2-(terč. butyldimethylsilanyloxymethyl)-5-bromanisolu (500 mg, 1,51 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) bylo přidáno při-78 °C n-BuLi (1,13 ml 1,6M roztoku v pentanu, 1,81 mmol) a směs byla ponechána míchat při-78 °C po dobu 1 hodiny. Byl přidán benzaldehyd (176 mg, 1,66 mmol) a směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána po dobu • · ·· · ·

hodiny. Byla přidána voda (20 ml) a směs byla extrahována etherem (3x10 ml). Spojené extrakty byly promyta vodou (10 ml), roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušeny (Na₂SO₄) a odpařeny za sníženého tlaku. Vzniklý odparek byl chromatograficky čištěn (SiO₂, 50% ether/benzín), aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (303 mg, 56 %).

Příprava 27 [5-(terč. Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-methoxyfenyl]fenylmethanol

Tato sloučenina byla připravena způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 26 z 2-(terč. butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-bromanisolu (500 mg, 1,51 mmol). Surový produkt byl chromatograficky čištěn (SiO₂, 50% ether/benzín), aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (63 %).

Příprava 28

4-Benzoyl-2-methoxybenzoová kyselina

Roztok [4-(terč. butyldimethylsilanyloxymethyl)-3methoxyfenyl]-fenylmethanolu (200 mg, 0,56 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl míchán s 5M HC1 (5 ml) po dobu 1 hodiny. Směs byla vylita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahována etherem (3x10 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na₂SO₄) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl vyjmut do dioxanu (4 ml) a vodný roztok KOH (5,6 ml 0,2M roztoku), manganistan draselný (266 mg, 1,68 mmol). Směs byla míchána po dobu 4 hodin. Směs byla filtrována přes blok celitu a promyta vodou. Filtrát byl extrahován etherem (2x10 ml) • fc » 4 • · ·· fcfcfcfc a vodná fáze byla okyselena na pH 1 a extrahována etherem (2x10 ml). Tyto extrakty byly vysušeny síranem sodným a vakuově odpařeny, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílé pěny (102 mg, 71 %).

Příprava 29

5-Benzoyl-2-methoxybenzoová kyselina

Tato sloučenina byla připravena způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 28 z [5-(terč.

butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-methoxyfenyl ] -fenylmethanolu (200 mg, 0,56 mmol). sloučenina pojmenovaná v nadpisu byla získána ve formě bílé pěny (74 %).

Příprava 30

3-Nitro-N-methylftalimid

Roztok 3-nitroftalimidu (Aldrich) (1,78 mg, 0,01 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (20 ml) byl po kapkách přidán do pod argonem míchané suspenze hydridu sodného (0,36 g 80% disperze v oleji, 0,012 mol) v suchém N,N-dimethylformamidu (10 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 min a poté byla ponechána zreagovat s methyljodidem (0,75 ml, 0,012 mol). Po míchání přes noc byla reakční směs vylita do směsi led-voda a extrahována dichlormethanem (4x50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, následně roztokem chloridu sodného, poté vysušeny síranem sodným a vakuově odpařeny. Odparek byl zpracován s vodou a vzniklá sraženina byla odstraněna filtrací a promyta vodou. Po sušení ve vakuovém exsikátoru nad silikagelem se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě žluté pevné látky (1,64 g).

Příprava 31 • · · · · • · ·· ·· • « · • · ·· • · » • · · ·· ····

··

4-Amino-2,3-dihydro-2-methyl-lH-isoindol

Roztok 3-nitro-N-methylftalimidu (0,58 g, 2,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) byl po kapkách přidán do pod argonem míchané suspenze lithiumaluminiumhydridu (0,64 g, 16,8 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a poté zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Reakce byla přerušena přidáním vlhkého diethyletheru a následným přidáním minimálního množství vody. Vysrážené hlinité soli byly odstraněny filtrací. Filtrát byl vakuově odpařen, aby se získala uvedená sloučenina ve formě hnědého oleje (400 mg), který byl přímo použit v dalším kroku (příklad 32).

Příprava 32

6-Amino-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-líř-benzazepin

9-Amino-6-chlor-3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-Itf-benzazepin, připravený způsobem, který popsal R.M. DeMarinis a kol., J. Med. Chem., 27, 918, (1984), (0,190 g, 0,90 mmol) byl rozpuštěn v 10% kyselině octové v methanolu (50 ml) a bylo přidáno 10% Pd/C (150 mg). Směs byla míchána při teplotě místnosti pod vodíkem za atmosférického tlaku po dobu 4 hodin, poté zfiltrována přes křemelinu a vakuově odpařena. Odparek byl vyjmut do dichlormethanu a 5% roztoku NaHCOg, organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena (Na₂SO₄) a vakuově odpařena, aby se získala uvedená sloučenina ve formě bezbarvého oleje (133 mg).

Příprava 33

6-Amino-2-(terč. butyloxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ·» ·· ···· • 4 · · · · • · ·· · · • · » · · · · • » · · C · · ·· ·· • » · · · • · · · • · ·· · « · · • · ·

- 41 Roztok 6-amino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,74 g, 5 mmol) v 1,4-dioxanu (50 ml) obsahující 5M roztok NaOH (1 ml) byl míchán při 5 °C a ponechán zreagovat s di-terc. butyldikarbonátem (1,09 g, 5 mmol). Po 20 minutách při teplotě místnosti byl produkt extrahován ethylacetátem a látka v organické vrstvě poskytla hnědou gumovitou látku, která byla chroraatografována na silikagelu Kieselgel 60 v 5% roztoku methanol:dichlormethan. uvedená sloučenina byla získána ve formě světlé gumovité látky (0,55 g).

NMR (CDC1₃) δ: 1,49 (9H, s), 2,74 (2H, t), 3,60 (4H, široký s), 4,46 (2H, s), 6,47 (1H, d), 6,55 (1H, dd), 6,90 (1H, d).

Příprava 34

4-Terc. butylfenoxyacetát

Směs 3-terc. butylfenolu (25,25 g, 0,1680 mol), acetanhydridu (34,31 g, 0,336 mol) a octanu sodného (13,78 g, 0,1680 mol) byla zahřívána při 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla směs vylita do vody (200 ml) a extrahována ethylacetátem (200 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a vakuově odpařeny, aby se získala acetátová sloučenina ve formě oleje (33,33 g).

Příprava 35

4-terc. Butyl-2-hydroxyacetofenon

Směs acetátu z přípravy 34 (3 3,23 g, 0,173 mol) a A1C1₃ (25,61 g, 0,192 mol) byla umístěna v olejové lázni předehřáté na 120 °C a mechanicky míchána. Poté byla teplota olejové lázně zvýšena na 165 °C a udržována na této teplotě • 9

po dobu 45 minut, než je ponechána se ochladit na 120 °C. Poté byla do reakční směsi po kapkách přidána voda (4x250 ml), aby produkt destiloval s vodní párou (teplota lázně od 190 do 200 °C). Destilát byl extrahován etherem a spojené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a vakuově odpařeny, aby se získal 4-terc. butyl-2-hydroxyacetofenon ve formě oleje (18,05 g).

Příprava 36

4-terc. Butyl-2-methoxyacetofenon

Suspenze 4-terc. butyl-2-hydroxyacetofenonu (12,65 g), uhličitanu draselného (13,14 g) a dimethylsulfátu (8,99 ml) v acetonu (200 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Po ochlazení byla směs zfiltrována. Rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno a odparek byl vyjmut do dichlormethanu a promyt roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a vakuově odpařena, přičemž poskytla žlutý olej (12,05 g).

Příprava 37

Kyselina 4-terc. butyl-2-methoxybenzoová

Acetofenon z přípravy 36 (11,0 g, 53 mmol) byl přidán do roztoku hydroxidu sodného (26,68 g), chlornanu sodného (182 ml, 12 % hmotnostních) a vody (70 ml)při 80 °C za zahřívání po dobu 1,25 hodiny byla smés 0 °C a byl přidán roztok disiřičitanu sodného vodě (170 ml). Směs byla míchána po dobu 15 okyselena na pH 1 koncentrovanou HCl (45 ml).

Extrakce ethylacetátem poskytlo jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky (8,9 g).

míchání. Po ochlazena na (41,1 g) ve minut a poté • · · · • · · · • · < * • · · · • · 90 ·· ·· • · · • · · • · · · · » • · • 9 «4 ¹H NMR (DMSO-d⁶) δ: 1,30 (9H, s), 3,85 (3H, s), 6,96-7,12 (2H, m), 7,60 (1H, d), 12,30-12,60 (1H, široký S).

Příprava 38

Kyselina 4-n-butyl-2-methoxybenzoová kyseliny 4-brom-2-methoxybenzoové chloridu lithného (1,56 g), a mg, 0,3 chloridu mol) byla

Směs methylesteru (3,0 g, 0,0122 mol), tetrabutylcínu (4,51 g) bis-(trifenylfosfinpaladnatého) (214 zahřívána na 100 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo poté vakuově odpařeno a odparek byl vyjmut dodichlormethanu. Černá pevná látka byla odstraněna filtrací a filtrát byl vakuově odpařen ža vzniku žlutého oleje. Tento olej byl čištěn kolonovou chromatografií (Biotage) na silikagelu za použití 10% roztoku etheru v hexanu, aby poskytl bezbarvý olej (1,63 g). Podíl předem připraveného methylesteru kyseliny 4-n-butyl-2-methoxybenzoové (1,50 g) byl rozpuštěn v methanolu (35 ml) s roztokem hydroxidu sodného (2N, 30 ml). Směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Poté byla přidána zředěná HCl do pH 5.

Rozpouštědlo bylo poté vakuově odpařeno a odparek byl vyjmut do ethylacetátu a promyt roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a vakuově odpařena, aby se získal olej (1,02 g).

Příprava 39 kyselina 4-n-butyl-2-methoxy-5-chlorbenzoová

Kyselina 4-n-butyl-2-methoxybenzoová (0,5 g, 2,9 mmol) a N-chlormorfolin (356 mg, 2,9 mmol) byly zpracovány podobným způsobem, jaký je popsán v Přípravě 24, za vzniku jmenované sloučeniny ve formě bílé pevné látky (0,4 g).

• · · · t·· • · • · · «·

Příprava 40

Kyselina 5-brom-4-isopropy1-2-methoxybenzoová

Do roztoku kyseliny 2-methoxy-4-isopropylbenzoové (připravena analogickým způsobem ke způsobu popsanému v přípravě 37, kyselina 4-terc. butyl-2-methoxybenzoová) (7,0 g, 36,0 mmol) v chloroformu (100 ml) byl po kapkách přidán roztok bromu (1,86 ml) v chloroformu (20 ml). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Odpaření za vakua poskytlo olej (9,27 g).

^m/₂ (CI): 275, 273 (MH⁺, 70 %).

Příprava 41

Methyl-5-brom-4-isopropyl-2-methoxybenzoát

Kyselina 5-brom-4-isopropyl-2-methoxybenzoová (9,268 g, 34,0 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (250 ml) a byla přidána koncentrovaná H₂SO₄ (2 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a vakuově odpařena. Odparek byl vyjmut do ethylacetátu a vody a organická vrstva byla vysušena (MgSO₄). Odpaření za vakua poskytlo olej, který byl čištěn Biotage kolonovou chromatografií na silikagelu za použití 10% roztoku etheru v hexanu. Byl získán olej (5,5 g).

Příprava 42

Methyl - 4 - isopropyl-2-methoxy-5-trif luormethylben zoát

Směs methyl-5-brom-4-isopropyl-2-methoxybenzoátu (5,43 g, 0,0189 mol), trifluorctanu draselného (5,75 g, 0,0378 mol) a jodidu mědného (7,92 g, 0,042 mol) • · · « · · · · · · · 9 · ·· · · · ···· « · · ··« · · * ·····» «*»· · * · · · · (««· ·»«· »·»·

- 45 v dimethylformamidu (100 ml) a toluenu (30 ml) byla zahřívána na 170 °C pod argonem, aby se odstranila voda (Dean-Starkova nástavec) a poté zahřívána při 155 °C přes noc. Po ochlazení a po vakuovém odpaření byla směs nalita do etheru (300 ml) a vody (300 ml). Po filtraci přes křemelinu byla organická vrstva oddělena, promyta roztokem chloridu sodného a vysušena (Na₂SO₄). Odpaření za vakua poskytlo žlutohnědou pevnou látku (4,85 g).

Příprava 43

Kyselina 4-isopropyl-2-methoxy-5-trifluormethylbenzoová

Methyl-4-isopropyl-2-methoxy-5-trifluormethyl- benzoát byl rozpuštěn v· methanolu (100 ml) obsahujícím roztok hydroxidu sodného (2N, 100 ml). Směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě 25 °C a poté byla přidána zředěná HCl do pH asi 5. Rozpouštědlo bylo poté vakuově odpařeno a odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a vakuově odpařena, aby se získala surová pevná látka, která byla rekrystalizována ze směsi dichlormethanu a hexanu, aby se získala pevná látka (2,59 g).

Příprava 44

Kyselina 5-Pivaloyl-2-methoxybenzoová

5-Pivaloyl-2-methoxybenzylalkohol (1,19 g, 5,35 mmol) byl rozpuštěn v dioxanu (20 ml). Byl přidán roztok KOH (0,449 g, 8,025 mmol) ve vodě (5 ml) a poté roztok KřínO₄(1,169 g, 10,7 mmol). Směs byla ponechána míchat při teplotě místnosti přes víkend. Roztok byl zfiltrován přes celit a extrahován etherem. Vodná fáze byla okyselena zředěnou HCl

J ’ ϋ 4 · a extrahována etherem (3x50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem horečnatým a vakuové odpařena, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,06 g).

Příprava 45

5-Pivaloyl-2-methoxybenzylalkohol

5-Pivaloyl-2-methoxybenzylether TBDMS (1,8 g, 5,35 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (30 ml), byla přidána koncentrovaná HCl (20 kapek) a směs byla ponechána míchat po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Byl přidán nasycený roztok NaHCO₃ a směs byla extrahována etherem (2x100 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a vakuově odpařena, aby se získala uvedená sloučenina ve formě bezbarvého oleje (1,19 g).

Příprava 46

5-Pivaloyl-2-methoxybenzylether TBDMS n-Butyllithium (11,43 ml, 0,0183 mol, 1,6M roztok v hexanu) bylo pomalu, během 45 minut při teplotě -78 °C, přidáno do roztoku 5-brom-2-methoxybenzyletheru TBDMS v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs byla udržována pod argonem při -78 °C po dobu 1 hodiny. Poté byl za stálého

C po kapkách přidán (2,43 g, 0,0167 mol).

po dobu 2,5 hodiny,

-78 °C míchání při teplotě -78 N,O-dimethylhydroxypivaloylamid Vzniklá směs byla míchána při reakce byla přerušena roztokem «n₄ponechána ohřát na teplotu místnosti. Směs byla extrahována etherem (2x50 ml), spojené organické fáze byly vysušeny (Na₂SO₄) a vakuově odpařeny za vzniku oleje. Olej byl čištěn Biotage kolonovou chromatografií na silikagelu za použití roztokem NH„C1 a reakční směs byla • · • * • · · ·

- 47 5% roztoku etheru v hexanu, aby se získala uvedená sloučenina ve formě bezbarvého oleje (2,95 g).

Příprava 47

5-brom-2-methoxybenzylether TBMS

Do roztoku 5-brom-2-methoxybenzylalkoholu (20,87 g, 0,096 mol) v dichlormethanu (300 ml), Et₃N (20,90 ml, 0,15 mol) byl po kapkách přidán terč. butyldimethylsilylchlorid (15,94 g, 0,10 mol). Směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti, poté byla přidána voda (300 ml). Organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena (Na₂SO₄) a odpařena za vzniku bílé pevné látky. Uvedená sloučenina byla čištěna velmi rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu za použití 20% roztoku etheru v hexanu za vzniku bílé pevné látky (20,1 g).

Příprava 48

Kyselina 2,4-dimethoxy-5-trifluormethylbenzoová

Methylester kyseliny 2,4-dimethoxy-5-brombenzoové (1,5 g, 5,4 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) a toluenu (8 ml) byl ponechán zreagovat v atmosféře argonu s trifluorctanem draselným (1,53 g, 10,1 mmol) a jodidem mědným (2,1 g, 10,9 mmol). Tato směs byla zahřívána na 170 °C odstraněním vody (Dean/Starkův nástavec) a poté při 155 °C přes noc. Směs byla ponechána ochladit nalita na ether a vodu a zfiltrována přes křemelinu. Organická vrstva byla vysušena (Na₂SO₄) a vakuově odpařena, aby se získala hnědá pevná látka. Chromatografie na silikagelu Kieselgelu 60 se směsí ether/benzín 1:1 dala bílou pevnou látku, která byla hydrolyzována ve vodně-methanolickém (1:1) roztoku NaOH (50 ml) při 50 °C. Postup poskytl jmenovanou sloučeninu ve formě • · · · • 4 • · · · • · · · · • · 4 · »4 * · · ···

4 · bílé pevné látky (1 g).

Příprava 49

Kyselina 2-methoxy-4-(3-trifluormethyl-3H-diazirinyl) benzoová

Uvedená sloučenina byla připravena z 4-brom-2-methoxybenzylalkoholu podobným způsobem, jaké jsou popsány v přípravách od 7 do 13.

Příprava 50

Kyselina 5-jod-2-methoxy-4-(3-trifluormethyl-3Hdiazirinyl)benzoová

Kyselina benzoová připravená v přípravě 49 (100 mg) v kyselině trifluormethansulfonová (2 ml) obsahující N-jodsukcinimid (104 mg) byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla nalita na směs vody a ledu a extrahována do etheru. Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem thiosíranu sodného, vysušeny (MgSO₄) a vakuově odpařeny, přičemž se získala uvedená sloučenina ve formě bělavé pevné látky (115 mg, 78 %).

Příprava 51

N-2-(4-nitrof enyl) ethyl-trif luoracetamid

Roztok trifluoracetanhydridu (10,6 ml) v dichlormethanu (100 ml) byl při 0 °C po kapkách přidán do míchaného roztoku 2,6-lutidinu (17,44 ml) a 4-nitrofenylethylaminu hydrochloridu (15,2 g, 75 mmol). Směs byla míchána pod argonem při 25 °C přes noc a poté promyta zředěnou kyselinou citrónovou (x2), roztokem • · · · • · chloridu sodného a vysušena (Na₂SO₄). Hmota v organické fázi poskytla jmenovanou sloučeninu ve formě světle žluté pevné látky (19,04 g).

Příprava 52

7-Nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluoracetylisochinolin

Nitrosloučenina připravená v přípravě 51 (2,26 g, 9,15 mmol) a paraf ormaldehyd (0,45 g, 14,4 mmol) ve směsi kyseliny octové (10 ml) a koncentrované H₂SO₄ (15 ml) byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 20 hodin podle postupu , který publikoval G.E. Stoker, Tet. Lett. , 37, 5453 (1996).

Postup poskytl jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky (2,17 g).

^τΗ NMR (CDC13) δ: 3,10 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,85 + 4,92 (2H, 2xs), 7,38 (1H, t), 8,10 (2H, m), ^m/z (CI): 274 (M⁺)

Příprava 53

7-Nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Trifluoracetamid z přípravy 52 (17,22 g, 63 mmol) byl hydrolyzován při teplotě místnosti roztokem uhličitanu draselného (46,6 g) v 10% roztoku methanolu ve vodě (660 ml). Zpracování s dichlormethanem poskytlo jmenovanou sloučeninu (ll g).

Příprava 54

2-Methyl-7-nitro-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Amin připravený v Přípravě 53 (2,08 g, 11,7 mmol) byl ponechán zreagovat s 88% kyselinou mravenčí (3,45 ml) a 37% vodným roztokem formaldehydu (5,88 ml) při 80 °C po dobu 2 • ft ·· • ft · · · · • ft ft · • · • ftft · · · hodin podle postupu, který publikovali G.M. Carrera a D.S. Garvey, J. Het. Chem., 29./ ⁸⁴⁷ (1992). Zalkalizování 10% hydroxidem sodným a zpracování s ethylacetátem poskytlo oranžovou gumovitou látku (2,3 g). Chromatografie na silikagelu Kieselgel 60 v 0 až 3% methanolu v ethylacetátu poskytlo jmenovanou sloučeninu ve formě oranžové pevné látky (1,7 g).

^m/_z (CI): 193 (MH⁺).

Příprava 55

7-Amino-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

7-Nitrosloučenina z přípravy 54 (0,25 g, 1,3 mmol) v methanolu (40 ml) byla hydrogenována na 10% palladiu na uhlíku (100 mg) při atmosférickém tlaku přes noc. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes blok křemeliny a vakuové odpaření poskytlo jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky (213 mg).

^m/_z (CI): 163 (MH⁺).

Příprava 56

7-Amino-2-(terč. butyloxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Uvedená sloučenina byla připravena ze sloučeniny připravené v Přípravě 53 za použití di- terč. butyldikarbonátu v 10% vodném roztoku hydroxidu v dioxanu při 25 °C a následnou katalytickou hydrogenaci podle postupu popsaného v přípravách 15 a 55.

Příprava 57

7-Amino-l ,2,3,4-tetrahydro-2-trifluoracetylisochinolin

7-Nitrosloučenina z přípravy 52 (0,99 g, 3,6 mmol) v ethanolu (50 ml) byla hydrogenována na 10% palladiu na uhlí (450 mg) při atmosférickém tlaku po dobu 4 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes blok celitu a vakuové odpaření poskytlo jmenovanou sloučeninu ve formě bílé látky (840 mg).

^H NMR (CDC1₃) δ: 2,84 (2H, t) , 3,23 (2H, Široký s), 3,82 (2H, m), 4,66 (2H, d, omezená rotace podle C-l), 6,47 (IH,

m), 6,57 (IH, m), 6,96 (IH, m).

Příprava 58

2-Methyl-5-nitro-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

5-Nitroisochinolin byl kvarterizován s methyljodidem a poté redukován pomocí natriumborhydridu podle postupu v přípravě 1 a 2, aby se získala uvedená látka.

Příprava 59

7-Jod-2-methyl-5-nitro-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Nitrosloučenina z přípravy 58 (100 mg, 0,52 mmol) a N-jodsukcinimid (118 mg) v kyselině trifluormethansulfonové (3 ml) byla míchána při 25 °C přes noc. Směs byla opatrně nalita do nasyceného roztoku NaHCOg a poté extrahována etherem (2x). Spojené organické extrakty byly promyta vodným roztokem thiosíranu sodného, vysušeny (MgSO₄) a odpaření za vakua dalo odparek. Chromatografie na silikagelu Kieselgel 60 v 1% roztoku methanolu v dichlormethanu poskytla jmenovanou sloučeninu (101 mg, 61 %).

• · · · ·· · · · · · • · · · · · · · · · « • ·· · * · · · · ··· ··· « · · · ···· · · ^m/_z (API⁺): 319 (MH⁺, 100 %).

Příprava 60

5-Amino-7-jod-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Roztok nitrosloučeniny z přípravy 59 (101 mg) v ethanolu (20 ml) byl při 50 °C ponechán reagovat s roztokem chloridu cíničitého (243 mg) v koncentrované kyselině chlorovodíkové. (1 ml). Vzniklý žlutý roztok byl zalkalizován 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a produkt byl extrahován . do dichlormethanu. Velmi rychlá chromatografie na silikagelu Kieselgel 60 (5% methanol-dichlormethan) poskytla sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (65 mg, 70 %) l-H NMR (CDC1₃) δ: 2,40 (3H, s) , 2,46 (2H, t) , 2,68 (2H, t) , 2,90-3,50 (2H, široký pás), 3,42 (2H, s), 6,75 (1H, d,

J=l,5 Hz), 6,81 (1H, d, J=1,5 Hz). ^m/_z (API): 289 (MH⁺, 100 %) ·

Příprava 61

7-Amino-5-jod-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Tato sloučenina byla připravena z nitrosloučeniny připravené v přípravě 52 způsobem podobným tomu, jaký byl popsán v přípravě 59 a 60.

Příprava 62

7-Amino-7-jod-2-trif luoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin • · · · ···· · · · · · · · • · ·· · · « · · · · 4 ·· · · · · · « ······ ···· » · · · · ·

Tato sloučenina byla připravena z tetrahydroisochinolinu způsobem podobným popsán v přípravách 51, 59 a 60.

5-nitro-l,2,3,4tomu, jaký byl

Příprava 63

8-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Tato sloučenina byly připravena způsobem podobným tomu, jaký popsal W.L. Mendelson a kol., Tetrahedron Lett., 21, 1393 (1980).

Příprava 64

5-Nitro-8-fluor-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Sloučenina z přípravy 63 byla nitrována za použití dusičnanu draselného a koncentrované kyseliny sírové při standardních podmínkách za vzniku 5-nitro-8-fluor-1,2,3,4tetrahydroisochinolinu. Tato sloučenina byla dále zpracovávána s 88% kyselinou mravenčí a 37% vodným roztokem formaldehydu při 80 °C po dobu 2 hodin podle postupu, který publikovali G.M. Carrera and D.S. Garvey, J. Het. Chem., 29, 847, (1992), za vzniku jmenované sloučeniny.

Příprava 65

5-Amino-8-f luor-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Tato sloučenina byla připravena hydrogenaci 5-nitro-8-fluor-2-methyl-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinu (Příprava 64) způsobem podobným způsobu použitému v přípravě 55 s ethylacetátem jako rozpouštědlem.

^m/_z (API⁺): 181 (MH⁺, 80 %) • · • ·

Příklad 1

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5yl) -4-amino-5chlor-2-methoxy-benzamid hydrochlorid

Kyselina 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoová (2,08 g, 11,1 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,77 g, 9,24 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (1,25 g, 9,24 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém dimethylformamidu (40 ml) a míchány při teplotě místnosti pod argonem po dobu 0,5 hodiny, poté byl přidán 5-amino-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,5 g, 9,24 mmol). Směs byla poté míchána po dobu 18 hodin v atmosféře argonu při teplotě místnosti. Dimethylformamid byl vakuově odpařen a odparek byl vyjmut do ethylacetátu a promyt vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a vakuově odpařena za vzniku žluté pevné látky. Ta byla poté při eluování dichlormethanem vedena přes krátký blok oxidu křemičitého, aby se získala bílá pevná látka, která byla poté vyjmuta do methanolu a zpracována s chlorovodíkem (1M roztok v etheru, 1 ekvivalent). Rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno a odparek byl rekrystalizován z methanolu a ethylacetátu, aby se získala uvedená sloučenina ve formě bílé pevné látky (0,775 g).

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,93 (3H, s) , 3,10 (2H, s), 3,30 (2H,

s), 3	,90	(3H, s), 4,30-4,50 (2H, široký s),	6,10 (2H, s),
6,60	(1H,	S), 6,97 (1H, d, J=6 Hz), 7,28 (1H	, t, J=6 Hz),
7,80	(1H,	s), 8,00 (1H, d, J=6 Hz), 9,63	(1H, S), 10,89
(1H,	s) .

Příklad 2 ·· ···· • · ··· · · · ···»·· ··· · · · · · ·

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5yl) -2,4-dimethoxybenzamid hydrochlorid

Do roztoku 5-amino-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,25 g, 1,54 mmol) v ethylacetátu (5 ml) byl přidán 2,4-dimethoxybenzoylchlorid (0,263 g, 1,54 mmol). Směs byla míchána pod argonem po dobu 2 hodin, poté byla sraženina odfiltrována a vysušena, aby se získala uvedená sloučenina ve formě bílé látky.

¹H NMR (DMSO-d6) 5: 2,90 (3H, s), 3,05 (2H, široký pás s), 3,35 (2H, s), 3,85 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,25-4,55 (2H, m) , 6,70 (1H, dd, J=l,6 Hz oba), 6,75 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=6 Hz), 7,30 (1H, t, J=6 Hz), 7,95 (2H, m) , 9,75 (1H, s), 11,25 (1H, široký pás s), ^m/z (M+H)⁺ 327.

Příklad 3

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxybenzamidhydrochlorid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 2 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a 2-methoxybenzoylchloridu.

¹H NMR (DMSO-dg) δ: 2,90 (3H, s), 3,08 (2H, m), 3,38 (1H,

m), 3,75 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,30 (1H, m), 4,50 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=8 Hz), 7,11 (1H, t, J= 8 Hz, 7,23 (31H, d, J= 8 Hz), 7,31 (1H, t, J=8 Hz), 7,55 (1H, t, J=8 Hz), 7,85 (2H, m), 9,85 (1H, s), 10,95 (1H, široký s), ^m/_z(M+H)⁺ 297.

Příklad 4

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-chlor-2me thoxybenzamid

- 56 Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 5-chlor-2methoxybenzoové.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ: 2,36 (3H, s), 2,67 (2H, m) , 2,73 (2H,

m), 3,51 (2H, s), 3,98 (3H, s), 6,92 (1H, d, J=6 Hz), 7,16 (1H, t, J=7 Hz), 7,28 (1H, d, J=8 Hz), 7,61 (1H, dd, J=3,10 Hz oba), 7,71 (1H, d, J=8 Hz), 7,83 (1H, d, J=3 Hz), 9,79 (1H, s), ^m/_z (M+-H)+331.

Příklad 5

N- (2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-chlor-2methoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu tetrahydroisochinolinu a methoxybenzoové.

z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4kyseliny 4-chlor-2¹H NMR (DMSO-dg) δ: 2,40 (3H, s), 2,78 (4H, široký s), 3,60 (2H, široký pás), 4,02 (3H, s), 6,93 (1H, d, J=5 Hz), 7,18 (1H, dd, J=l,5 Hz oba), 7,35 (1H, d, J=1 Hz), 7,74 (1H, d,

J=5 Hz, 7,89 (1H, d, J=5 Hz), 9,71 (1H, s), ^m/_z (M+H)'

331.

Příklad 6

N- (2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-acetylamino-5-brom- 2-methoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 4-acetylamino-5-brom-2·· ····

- 57 methoxybenzoové.

¹H NMR (DMSO-dg) 5: 2,15 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,61-2,81 (4H, m) , 3,50 2H, m), 9,98 (3H, s), 6,90 (1H, d J=6 Hz),

7,15 (1H, t, J=6 Hz), 7,72 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8 Hz), 8,07 (1H, s), 9,22(1H, s), 9,53 (1H, s), ^m/_z (M+H)⁺ 432.

Příklad 7

N-(2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-amino-5brom-2-methoxybenzamid

Do roztoku 4-acetylamino-5-brom-2-methoxy-N-(2methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)benzamidu (0,888 g, 2 mmol) v ethanolu (30 ml) a vodě (10 ml) byl přidán 10% vodný roztok hydroxidu sodného (1,25 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1,25 hodiny, poté byla nalita do vody a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, vakuově odpařena a odparek byl rekrystalizován z ethylacetátu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (0,062 g).

¹H NMR (DMSO-dg) δ: 2,34 (3H, s), 2,68 (4H, m), 3,45 (2H,

S), 3,95 (3H, s), 6,08 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=6 Hz), 7,12 (1H, t, J=6 Hz), 7,95 (1H, d, J=6 Hz), 7,99 (1H, s), 9,60 (1H, s), ^m/_z (M+H)⁺ 390.

Příklad 8

N- (2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-azido-5j od-2-methoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4• · ·· ···· tetrahydroisochinólinu a kyseliny 4-azido-5-jod-2methoxybenzoové.

^-H NMR (CDC1₃) δ: 2,48 (3h, s), 2,75-2,85 (4H, m) , 3,62 (2H, S), 4,10 (3H, s), 6,74 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=7 Hz), 7,22 (1H, t, J=7 Hz), 8,08, d, J=7 Hz, 8,69 (1H, s), 9,50 (1H, široký s), ^m/_z (M+H)⁺ 464.

Příklad 9

N— (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-acetylamino-5-chlor-2-propoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 4-acetylamino-5-chlor-2propoxybenzoové.

^ΧΗ :	NMR (DMSO-dg) δ: 0,96 (3H, t, J=6	HZ) ,	1,84	(2H,	m) ,
2,18	(3H, s), 2,37 (3H, s), 2,65 (2H	, m),	2,75	(2H,	m),
3,53	(2H, s), 4,14 (2H, t, J=6 Hz), 6,	92 (1H	, d,	J=6	HZ) ,
7,15	(1H, t, J=6 Hz), 7,65 (1H, d, J=6	Hz) ,	7,85	(1H,	s),
7,90	(1H, S), 9,58 (1H, S), 9,64 (1H, s)	m/ ' ⁷ z	(M+H)	⁺ 416	•

Příklad 9

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-amino5-chlor-2-propoxybenzamid

4-Acetylamino-5-chlor-2-propoxy-N-(2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-5-yl)benzamid (0,877 g, 2 mmol) byl přidán do směsi 10% hydroxidu sodného (1,25 ml), a vody (5 ml) v ethanolu (30 ml) a zahříváno pod zpětným chladičem po dobu 1,25 hodiny. Poté byla směs ochlazena, vylita do velkého množství vody a extrahována chloroformem. Organická ·· <

» · · » · · ·· · « vrstva vysušena síranem sodným, vakuově odpařena a odparek byl rekrystalizován z ethylacetátu, aby se získala uvedená sloučenina ve formě žluté krystalické látky (387 mg).

NMR (DMSO-dg) 5: 0,98 (3H, t, J=6 Hz), 1,84 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,64 (2H, m), 2,70 (2H, m), 3,50 (2H, s),

4,15 (2H, t, J=6 Hz), 6,10 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=6 Hz), 7,12 (1H, t, J=6 Hz), 7,80 (1H, s), 7,96 1H, s), 9,42 (1H, s), ^m/_z (M+H)+374.

Příklad 11

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-acetylamino-2-methoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 4-acetylamino-2methoxybenzoové.

^XH NMR (DMSO-dg) 5: 2,08 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,87 (4H, široký pás s), 3,71 (2H, široký s), 3,99 (3H, s), 6,90 (1H, d, J=8 Hz), 7,17 (1H, t, J=7 Hz), 7,35 (1H, d, J=8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,91 (2H, m), 9,75 (1H, s), 10,71 (1H, s), ^m/_z (M+H)⁺ 354.

Příklad 12

N-(2-Methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-2methoxy-4-nitrobenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 5-chlor-2-methoxy-4nitrobenzoové.

·· ···· ··· ·· · · · · · ··· ·· · ···· ·· · · · · ·· ······ ··· ···· · ·

¹H NMR	(DMSO-dg) δ: 2,35 (3H,	s), 2,63 (2H, m),	2,77	(2H,
m), 3,51	(2H, s), 3,99 (3H, s)	, 6,99 (1H, d, J=5	HZ) ,	7,17
(1H, t,	J=5 Hz), 7,54 (1H, d,	J=5 Hz), 7,91 (1H,	s) ,	7,99

(1H, s), 9,77 (1H, S), ^m/_z (M+H)⁺ 376.

Příklad 13

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-amino5-jod-2-methoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 4-amino-5-jod-2-methoxy benzoové.

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 2,35 (3H, s), 2,70 (4H, m) , 3,50 2H, s), 3,95 (3H, s), 5,95 (2H, s), 6,55 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=6 Hz), 7,13 (1H, t, J=6 Hz), 7,95 (1H, d, J=6 Hz), 8,18 (1H, s), 9,58 (1H, s), ^m/z (M+H)⁺ 438.

Příklad 14

N-(2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4benzyloxy-5-chlor-2-methoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 4-benzyloxy-5-chlor-2methoxybenzoové.

^H NMR (DMSO-dg) δ: 2,35 (3h, s), 2,68 (2H, m) , 2,76 (2H,

m), 3,49 (2h, s), 4,08 (3H. s), 5,39 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=7 Hz), 7,09 (1H, s), 7,16 (1H, t, J=7 Hz), 7,37-7,57 (5H, m), 7,85 (1H, d, J=7 Hz), 7,95 (1H, s), 9,68 (1H, s), ^m/_z • · 4 4

4 4 4 44 4 4444

44 ·· · 4444

44 444 4 44 444 444 * 4 4 4 · · · · · (M+H)⁺ 437.

Příklad 15

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl )-4,5dichlor-2-methoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 4,5-dichlor-2methoxybenzoové.

¹H NMR	(DMSO-dg) δ: 2,34 (3H, s)	, 2,	65 (2H, m),	2,76	(2H,
m) ,	3,50	(2H, s), 4,03 (3H, s), 6	,92	(1H, d, J=7	HZ) ,	7,16
(1H,	t,	J=7 Hz), 7,55 (1H, s), 7	,67	(1H, d, J=8	Hz) ,	7,98
(1H,	s) ,	9,70 (1H, s), ^m/_z (M+H)⁺	365.

Příklad 16

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-chlor· 2,4-dimethoxybenzamid

Kyselina mmol), hydrochlorid (0,144 g,

5-chlor-2,4-dimethoxybenzoová (0,245 g, 1,1 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid(0,186 g, 0,94 mmol) a l-hydroxybenzotriazol 0,94 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém dimethylformamidu (lOml) a míchány při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 25 minut, poté byl přidán 5-amino-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,153 g, 0,94 mmol). Směs byla poté míchána po dobu 24 hodin pod argonem při teplotě místnosti. Dimethylformamid byl vakuově odpařen a odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, vakuově odpařena a odparek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát/hexan, aby se získala sloučenina pojmenovaná ·· ···· ··· · · · ···· ···· ·· · ···· • ·· · · · · · · ··· ··· ···· · · · · · ·

- 62 - ............

v nadpisu ve formě pevné látky (0,069 g).

NMR (DMSO-dg) δ: 2,34 (3H, s), 2,67 (2h, m) , 2,75 (2H,

m) , 3,49 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,10 (3H, s), 6,87 (1H, d, J=5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,15 (1H, t, J=5 Hz), 7,89 (1H, d, J=5 Hz), 7,94 (1H, S), 9,70 (1H, s), ^m/_z (M+H)⁺ 361.

Příklad 17

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-brom-2,4dimethoxybenzamid

Kyselina 5-brom-2,4-dimethoxybenzoová (0,296 g, 1,1 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,186 g, 0,94 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (0,144 g, 0,94 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém dimethylformamidu (lOml) a míchány při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 25 minut, poté byl přidán 5-amino-2-methyl-í,2,3,4- tetrahydroisochinolin (0,153 g, 0,94 mmol). Směs byla poté míchána po dobu přes noc pod argonem při teplotě místnosti. Dimethylformamid byl vakuově odpařen a odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena síranem horečnatým, vakuově odpařena a odparek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát/hexan, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě pevné látky (0,106 g).

¹H NMR (DMSO-dg) δ: 2,35 (3H, s), 2,68 (2H, m), 2,75 (2H, d, m), 3,49 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,12 (3H, s), 6,89 (2H, m),

7,15 (1H, t, J=7 Hz), 7,85 (1H, d, J=7 Hz), 8,09 (1H, s), 9,68 (1H, s), ^m/_z (M+H)⁺ 405.

Příklad 18

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5- [3- 63 • · flfl fl · • ·

(trifluormethyl) -3-3H-diazirin-3-yl ] -2-methoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 5-[3-(trifluormethyl)-3Hdiazirin-3-yl]-2-methoxybenzoové.

^H NMR (DMSO-dg) δ: 2,40 (3H, s), 2,65-2,78 (4H, m) , 3,54 (2H, s), 4,00 (3H, s), 6,80 (1H, d, J=7 Hz), 7,02 (1H, d, J=7 Hz), 7,14 (1H, t, J=7 Hz), 7,36 (1H, dd, J=2,7 Hz oba), 7,98-8,12 (2h, m), 9,50 (1H, s), ^m/_z (M+H)⁺ 405.

Příklad 19

N- (-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-2,4dimethoxybenzamid

Do roztoku 5-chlor-2,4-dimethoxy-N-[2-(terč.

butoxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]benzamidu (1 g) v dichlormethanu (30 ml) byla při 0 °C přidána kyselina kyselina trifluorctová. Směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, následně byla nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a vakuově odpařena, aby se získala uvedená sloučenina ve formě bělavé pevné látky (700 mg).

¹H NMR (DMSO-dg) δ: 2,62 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,85 (2H,

S), 4,00 (3H, s), 4,10 (3H, s), 6,86 (1H, d, J=7 Hz), 6,96 (1H, s), 7,13 (1H, t, J=7 Hz), 7,86 (1H, d, J=7 Hz), 7,94 (1H, S), 9,70 (1H, S), ^m/_z (M+H)+347.

Příklad 20

Φ· ··· ·« ··

9 9 9 99

9 99 99

9 9 9 9 9 9

Ν- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-chlor-2methoxy-4-methylbenzamid

Kyselina 1 mmol), hydrochlorid (0,155 mg,

5-chlor-2-methoxy-4-methylbenzoová (0,202 g, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid(0,200 g, 1 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol 1 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém dimethylformamidu (lOml) a míchány při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 25 minut, poté byl přidán 5-amino-2-methyl-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin (0,163 g, 1 mmol). Směs byla poté míchána po dobu 24 hodin pod argonem při teplotě místnosti. Dimethylformamid byl vakuově odpařen a odparek byl suspendován v ethylacetátu a promyt vodou. Nerozpustná bílá sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a poté vysušena, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu (149 mg).

¹H NMR (DMSO-d6) 5: 2,48 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,16 (2H, m), 3,63 (2H, m), 4,09 (3H, s), 4,46 (2H, s), 7,13 (lh, d, J=9 Hz), 7,22 (1H, s), 7,38 (1H, t, J=9 Hz), 7,78 (1H, d, J=9 Hz), 7,98 (1H, S), ^m/z (M+H)⁺ 345.

Příklad 22

N-(2-n-Propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor2,4-dimethoxybenzamid hydrochlorid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 2 z 5-amino-2-n-propyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a 5-chlor-2,4-dimethoxybenzoylchloridu.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,82 (2H, m), 3,10 (3H, m), 3,35 (1H, m) , 3,50 (1H, m), 3,77 (1H, m), t · • · · · · • · · · · • t »·· ··♦ • 9 9

- 65 ·· < · · · · * »· · · • · β · · · • · · · · ·· ··»» ··

4,00 (3H,	s) ,	4,11 (3H, s),	4,34	(1H, m), 4,54 (1H,	m) ,
6,96 (1H,	s) ,	7,05 (1H, d, J=	^:6 Hz) ,	7,32 (1H, t, J=6	Hz) ,
7,89 (2H,	m) ,	9,75 (1H, s),	10,93	(1H, široký pás),	m/ ⁷ z
(M+H)⁺ 389	•
Příklad 22

N- (2-Ethyl-l ,2,3,4-tetréihydroisochinolin-5-yl) -5-chlor-2,4dimethoxybenzamidhydrochlorid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v přikladu 2 z 5-amino-2-ethyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a 5-chlor-2,4-dimethoxybenzoylchloridu.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (3H, t, J=7 Hz), 3,09 (2H, m) , 3,12-3,86 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,30 (1H, m), 4,55 (1H, m), 6,94 (1H, s), 7,06 (1H, d, J=6 Hz), 7,32 (1H, t, J=6 Hz), 7,89 (2H, m) , 9,76 (1H, s), 10,85 (1H, široký pás), ^m/z (M+H)⁺ 375.

Příklad 23

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-chlor-4ethoxy-2-methoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 5-chlor-4-ethoxy-2methoxybenzoové.

¹H NMR (DMSO-dg) δ; 1,42 (3H, t, J=6 Hz) , 2,34 (3H, s), 2,70 (4H, m), 3,50 (2H, m), 4,08 (3H, s), 4,28 (2H, m), 6,87 (1H, d, J=6 Hz), 6,93 (1H, s), 7,15 (t, J=6 Hz), 7,86 (1H, d, J=6 Hz), 7,94 (1H, s), 9,70 (1H, s), ^m/_z (M=H)⁺ 375.

• 9 « β • · · · • ·

Příklad 24

Ν-(2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2,5-dimethoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 2,5-dimethoxybenzoové.

^-H NMR (DMSO-d₆) δ: 2,94 (2H, m) , 3,04 (3H, s), 3,34 (2H,

m) , 3,58 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,16 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=4 Hz), 7,75 (1H, d, J=9 Hz), 7,92 (1H, d, J=9 Hz), 10,00 (1H, s), ^m/_z (M+H)⁺ 327.

Příklad 25

N-(2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-brom-2methoxy-4-methylbenzamid

Kyselina 5-brom-2-methoxy-4-methylbenzoová (0,245 g, 1 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,200 g, 1 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (0,l55g, 1 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém dimethylformamidu (lOml) a míchány při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 25 minut, poté byl přidán 5-amino-2-methyl-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin (0,163 g, 1 mmol). Směs byla poté míchána po dobu 24 hodin pod argonem při teplotě místnosti. Dimethylformamid byl vakuově odpařen a odparek byl suspendován v ethylacetátu a promyt vodou. Nerozpustná bílá sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a poté vysušena, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu (210 mg).

¹H NMR (methanol-d₄) δ: 2,49 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,07 • · «« ·· ···· ·· ·· «··· ·· · ···· ···· ·· · ···· • ·· · · · · ·· ······ ···· ···· · · «· rfc »· ··> >· ·· (3H, s), 3,15 (2H, m) , 3,62 (2H, m) , 4,08 (3H, s), 4,47 (2H,s), 7,13 (IH, d, J=8 Hz), 7,22 (IH, s), 7,38 (IH, t, j=7 Hz), 7,77 (IH, d, J=8Hz), 8,14 (IH, s), ^m/_z (M+H)⁺ 389.

Příklad 26

N- (2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-dimethylsulf amoy1-2-methoxyben zamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 5-dimethylsulfamoyl-2methoxybenzoové.

¹H NMR (DMSO-dg) δ: 2,36 (3H, s), 2,60 (6H, s), 2,65 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,51 (2H, s), 4,08 (3H, s), 6,92 (IH, d, J=7 Hz), 7,17 (IH, t, J=7 Hz), 7,48 (IH, d, J=7 Hz), 7,79 (IH, d, J=7 Hz), 7,90 (IH, dd, J=l,7 Hz oba), 8,15 (IH, d, J=1 Hz), 9,74 (IH, S), ^m/_z (M+H)⁺ 404.

Příklad 27

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-benzoyl2-methoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 4-benzoyl-2methoxybenzoové.

¹H NMR (CDC13) δ: 2,6 (3H, s), 2,70-2,87 (4H, m), 3,54 (2H, S), 4,06 (3H, S), 6,70 (IH, d, J=7 Hz), 7,23 (IH, d, J=7 Hz), 7,62-7,30 (5H, m) , 7,68-7,83 (2H, m), 8,10 (IH, d, J=7 Hz), 8,32 (IH, d, J=7 Hz), 9,7 (IH, široký s), ^m/z (M+H)⁺

401.

• · ···· * · 9 9 9 9 9

I ·· · · · · ·« 999999

9 9 9 9 9 9 9 9 ·

- 68 - ·· ^M ·· ·· ·· **

Příklad 28

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-benzoyl2-methoxybenzamid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 5-benzoyl-2methoxybenzoové.

¹H NMR (CDC1₃) δ: 2,50 (3H, s), 2,72-2,92 (4H, m), 3,63 (2H, s), 4,16 (3H, s), 6,87 (IH, d, J=7 Hz), 7,15-7,26 (2H, m), 7,45-7,65 (3H, m) , 7,76-7,85 (2H, m), 8,08-8,19 (2H, m),

8,75 (IH, d, J=2 Hz), 9,60 (IH, široký pás s), ^m/_z (M+H)⁺401.

Příklad 29

N-(2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-yl)-4-acetylamino-5-chlor-2-methoxybenzamid

Do chlazeného roztoku 4-acetylamino-5-chlor-2-methoxy benzoylchloridu (připraveného z kyseliny 4acetylamino-5-chlor-2-methoxy benzoové, 3,19 g) v dichlormethanu byl přidán 8-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin (2,1 g) a triethylamin (4 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny, poté byla směs zalkalizována 10% roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a vakuově odpařena. Odparek byl čištěn chromatograficky na oxidu hlinitém při eluování chloroformem, a poté krystalizován z ethylacetátu za vzniku jmenované sloučeniny.

Příklad 30 • * 6 · • · · · · · · » • · · · Β · · Β · · Β

Β · · Β Β · Β · * ΒΒΒ ΒΒΒ

Β Β · Β Β Β Β Β · ·

Ν- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-yl) -4-amino-5 chlor-2-methoxybenzamid

Do roztoku 4-acetylamino-5-chlor-2-methoxy-N-(2methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-yl)benzamidu (0,95 g) v ethanolu (20 ml) a vodě (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (0,1 g) a směs byla zahřívána na parní lázni po dobu 45 minut. Reakční směs byla vakuově odpařena a odparek byl rozdělen mezi methylenchorid a vodu. Organická fáze byla vysušena a vakuově odpařena. Po chromatografickém čištění na oxidu hlinitém při eluování chloroformem následovala krystalizace z ethylacetátu, přičemž se získala uvedená sloučenina (0,51 g), teplota tání = 192 až 193 °C.

¹H NMR δ: 2,50 (3H, s) , 2,50-2,99 (4H, m), 3,51 (2H, s), 3,95 (3H, S), 4,48 (2H, Široký S), 6,31 (IH, s), 6,86-7,27 (2H, m), 7,90-8,00 (IH, m), 8,17 (IH, s), 9,30 (IH, široký s).

Příklad 31

N- (2,3-Dihydro-2-methyl-lH-isoindol-4-yl) -5-chlor-2,4dimethoxybenzamid hydrochlorid

Roztok čerstvě připraveného 4-amino-2,3-dihydro-2methyl-lH-isoindolu (400 mg, 3,0 mmol) v bezvodém ethylacetátu (40 ml) byl pod argonem po kapkách ponechán reagovat s roztokem 5-chlor-2,4-dimethoxybenzoylchloridem (700 mg, 3,0 mmol) ve směsi ethylacetátu (10 ml) a dichlormethanu (10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a poté vakuově odpařena. Odparek byl rozetřen se směsí diethylether/ethylacetát a poté dvakrát krystalizován ze směsi methanol/diethylether za vzniku jmenované sloučeniny ve formě světle šedé pevné ···· · · · · · · · • « ·· ·· · · · · * • ·· · · · · ·· ··· ··· t « · » · · · · · · ·· ·· · · *· · · t· látky (0,11 g).

¹H NMR (DMSO-dg) 5: 3,01 (3H, s), 4,02 (3H, s) , 4,06 (3H,

s), 4,4-4,8 (4H, široký pás m) , 6,93 (1H, s), 7,26 (1H, d,

J=8 Hz), 7,42 (1H, t, J=8 Hz), 7,56 (1H, d, J=8 Hz), 7,82 (1H, s), 9,98 (1H, s), 11,88 (1H, široký pás s), ^m/_z (M+H)⁺

347.

Příklad 32

N- (3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-ltf-3-benzazepin-6-yl) -4terc. butyl-2-methoxybenzamidhydrochlorid

Tato sloučenina byla připravena z 6-amino-3-methyl -2,3,4,5-tetrahydro-líř-3-benzazepinu a kyseliny 4-terc. butyl-2-methoxybenzoové.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,32 (9H, s), 2,79 (3H, s), 3,08 (5H,

m) , 3,33 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,96 (3H, s), 7,28 (5H, m), 7,65 (1H, d, J=10 Hz), 9,84 (1H, s), 10,82 (1H, Široký pás

s), ^m/_z (01):367 (MH⁺).

Příklad 33

N-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-6-yl)-4-terc. butyl-2methoxybenzamid trifluoracetát

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu byla připravena z aminu z přípravy 33 (190 mg, 0,77 mmol) a kyseliny 4-terc. butyl-2- methoxybenzoové (174 mg, 0,84 mmol) postupem podle příkladu 1. Produkt (350 mg), byl uchováván v dichlormethanu (20 ml) obsahujícím kyselinu trifluorctovou (1 ml) při 25 °C po dobu 18 hodin, poté odpařen do sucha a následně byl odparek rekrystalizován ze směsi ethylacetát:ether přičemž se získala uvedená sloučenina ve β· ·· ·· ···· ·· ··

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 formě bělavých krystalů (295 mg), teplota tání 207 až 211 °C.

NMR (DMSO-dg) δ: 1,3 3 (9H, s), 3,00 (2H, t) , 3,39 (2H, t), 3,94 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,10 (2H, m), 7,18 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,69 (1H, s), 9,03 (2H, Široký pás), 10,05 (1H, s), Nalezeno M⁺ 338,1998 vypočteno pro ^C21^H26^N2°2^: 338,2010.

Příklad 34

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) -4-terc. butyl-2-methoxybenzamidtrifluoracetát

Sloučenina z příkladu 33 (168 mg, 0,37 mmol) a paraformaldehyd (224 mg, 7,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) byly míchány pod argonem při 25 °C a zpracovány s natriumborhydridem (152 mg, 4 mmol) a kyselinou trifluoroctovou (2 ml) postupem, který uveřejnil G.W. Gribble, Synthesis 709 (1987). Postup poskytl žlutou gumovitou látku (62 mg).

NMR (CDC1₃) δ:1,36 (9H, s), 2,50 (3H, s), 2,75 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,63 (2H, s), 4,06 (3H, s), 7,00 (2H, d),

7,16 (1H, dd), 7,35 (1H, dd), 7,56 (1H, Široký s), 8,20 (1H, d), 9,76 (1H, s).

Zpracování s kyselinou trifluorctovou bylo následováno krystalizací ze směsi ethylacetát:ether za vzniku uvedené sloučeniny ve formě bílých krystalů (64 mg), teplota tání 205-208 °C, nalezeno M⁺ 352,21549 vypočteno pro C22^H28^N2°2^:352,21666.

Příklad 35 • · • · 9 9

Ν- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-terc. butyl-2-methoxybenzamidhydrochlorid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 4-terc. butyl-2methoxybenzoové.

NMR (DMSO-dg) δ: 1,32 (9H, s), 2,91 (3H, s), 3,06 (2H,

m), 3	,35 (IH,	m), 3,70 (
7,04	(IH, d,	J=10 Hz),
(IH,	d, J=12	Hz), 7,90
10,82	(IH, s)	, ^m/_z (Cl):

Příklad 36

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl )-4-n-butyl2-methoxy-5-chlorbenzamidhydrochlorid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 4-n-buty1-2-methoxy -5-chlorbenzoové.

^XH NMR (DMSO-dg) δ: 0,93 (3H, m), 1,38 (2H, m), 1,58 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,07 (2H, m), 3,35 (IH, m), 3,70 (IH, m), 4,00 (3H, s), 4,34 (IH, m), 4,48 (IH, m), 7,06 (IH, d, J=12 Hz), 7,23 (IH, s), 7,33 (IH, m), 7,80 (2H, m), 9,83 (IH, s), 11,90 (IH, široký s), ^m/_z (Cl): 387 (MH⁺).

Příklad 37

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-ethyl-2methoxy-5-chlorbenzamidhydrochlor id • · ···*««· · • ·· · · · · ·

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 4-ethyl-2-methoxy5-chlorbenzoové.

¹H NMR (DMSO-dg) 5: 1,24 (3H, m), 2,77 (2H, m), 2,91 (3H,

s), 3,15 (2H, m), 3,35 (IH, m) , 3,65 (IH, m), 4,02 (3H, s), 4,40 (2H, m), 7,07 (IH, d, J=9 Hz), 7,26 (IH, s), 7,34 (IH, m), 7,77 (2H, m), 9,85 (IH, s), 10,72 (IH, široký s), ^m/_z (Cl): 359 (MH⁺).

Příklad 38

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-terc. butyl-2-methoxy-5-chlorbenzamidhydrochlorid

Tato sloučénina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 4-terc. butyl-2-methoxy5-chlorbenzoové.

¹H NMR (DMSO-άθ) S: 1,49 (9H, s), 2,91 (3H, s), 3,05 (2H,

m), 3,18 (2H, s), 3,35 (IH, m), 4,03 (3H, s), 4,42 (IH, m), 7,08 (IH, d, J=8 Hz), 7,20 (IH, s), 7,33 (IH, m), 7,79 (2H, m), 9,82 (IH, s), 10,66 (IH, široký s), ^m/_z (Cl): 387 (MH⁺, 90 %) .

Příklad 39

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy4-fenylbenz amidhydrochlorid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4• · • · ·· · « ···· ·· · · · · · ···· ·· · ···· • · · · 4 · · ·· ·····» • · · · ···· · · tetrahydroisochinolinu a kyseliny 2-methoxy-4-fenylbenzoové.

^LH NMR (DMSO-d₆) δ: 2,94 (3H, d) , 3,11 (2H, m) , 3,40 (1H,

m) , 3,78 (1H, m), 4,14 (3H, s), 4,35 (1H, m), 4,55 (1H, m),

7,08 (1H, d, J=9 Hz), 7,35 (1H, m) , 7,50 (5H, m) , 7,81 (2H,

m), 7,89 (1H, d), 7,99 (1H, m), 9,92 (1H, s), 10,80 (1H, široký s), ^m/_z (Cl): 373 (MH⁺, 100 %).

Příklad 40

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-terc. buty 1 - 2 -me thoxyben z amidhydr ochlor id

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 19.

'H NMR (DMSO-dg) δ: 1,31 (9H, s), 2,97 (2H, m), 3,37 (2H,

m) , 3,44 (2H, m), 4,06 (3H, s), 4,31 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=9 Hz), 7,16 (2H, m), 7?28 (1H, m), 7,84 (2H, m), 9,55 (2H, široký s), 9,83 (1H, s), ^m/_z (Cl): 339 (MH⁺, 80 %).

Příklad 41

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-isopropyl-2-methoxybenzamidhydrochlorid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 4-isopropyl-2methoxybenzoové.

¹H NMR (DMSO-dg) δ: 1,26 (6H, d), 2,92 (3H, s), 2,99 (1H, m), 3,09 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,02 (3H, s), 4,33 (1H, m), 4,50 (1H, m), 7,03 (2H, m), 7,10 (1H, s), 7,31 (1H, m), 7,83 (2H, m), 9,83 (1H, s), 10,97 (1H, široký • · • · • •9 9

s), ^m/_z (Cl): 339 (MH⁺).

Příklad 42

N- (2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor4-isopropyl-2-methoxybenzamidhydrochlorid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a kyseliny 5-chlor-4-isopropyl-2methoxybenzoové.

^H NMR (DMSO-dg) δ: 1,28 (6H, d) , 2,91 (3H, m) , 3,07 (2H,

m), 3,33 (1H, m), 3,70 (1H, m) , 4,03 (3H, s), 4,30 (1H, m),

4,52 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,76 (2H, m), 9,86 (1H, s), 10,68 (1H, široký s), ^m/_z (Cl): 339 (MH⁺, 90 %).

Příklad 43

N-(2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-4terc. butyl-2-methoxybenzamidhydrochlorid

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladech 19 a 20.

¹H NMR (DMSO-dg) 8: 1,50 (9H, s), 2,95 (2H, m), 3,42 (2H,

m), 4,05 (3H, s), 4,30 (2H, m), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,76 (2H, m), 9,50 (2H, Široký s), 9,81 (1H,

s), ^m/_z (Cl): 373 (MH⁺, 100 %).

Příklad 44

N-(2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-ethyl-2methoxybenzamidhydrochlorid

- 76 Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu tetrahydroisochinolinu a methoxybenzoové.

z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4kyseliny 4-ethyl-2H NMR (DMSO-d₆) δ: 1,23 (3H, t) , 2,68 (2H, q) , 2,91 (3H,

S), 3,06 (2H, m), 3,35 (1H, m), 3,71 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,40 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,10 (1H, s), 7,30 (1H, m),

7,87 (2H, m), 9,80 (1H, s), 10,83 (1H, s), ^m/₂ (Cl): 325 (MH⁺, 100 %).

Příklad 45

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-brom-4isopropoxy-2-methoxybenzamidhydrochlorid ^XH NMR (DMSO-dg) δ: 1,36 (6H, d), 2,92 (3H, m), 3,05 (2H,

m) , 3,49 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,06 (3H, s), 4,33 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,93 (1H, m) , 6,91 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=9

Hz), 7,31 (1H, m), 7,84 (d, J=10 Hz), 8,02 (1H, s), 9,76 (1H, s), 10,57 (1H, široký s), ^ra/„ (Cl): 435 (MH⁺).

Příklad 46

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl )-4-isopropyl-5-trifluormethyl-2-methoxybenzamidhydrochlorid ^λΗ NMR (DMSO-dg) δ: 1,30 (6H, d), 2,90 (3H, s), 3,05 (2H,

m) , 3,30 (1H, m), 3,50 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,39 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=9 Hz), 7,31 (2H, m), 7,74 (1H, d, J=10 Hz), 8,02 (1H, s), 9,86 (1H, s) , 11,00 (1H, široký s), ^m/_z (Cl):

407 (MH⁺, 90 %).

Příklad 47

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-isopropo• · 4··· 44 44

4 4 4 4 «

4 4 4 4 4

44 444 «44

4 4 4 4 4 • · * · • · 4 • 4 · 4 • 4 4 • 4 4 xy- 2 -methoxy- 5-trif luormethylbenzamidhydrochlorid ¹H NMR (DMSO-dg) δ: 1,33 (6H, d), 2,91 (3H, s), 3,06 (2H,

m), 3,35 (1H, m), 3,69 (1H, 5,06 (1H, m), 7,04 (2H, m), Hz, 8,10 (1H, s), 9,75 (1H, (Cl): 423 (MH⁺, 100 %) .

m) , 4,11 (3H, s), 4,40 (2H, m), 7,31 (1H, m), 7,82 (1H, d, J=10 s), 11,00 (1H, široký s), ^m/_z

Příklad 48

N-( 2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-brom-4isopropoxy-2-methoxybenzamidhydrochlorid ¹H NMR (DMSO-dg) δ: 1,22 (6H, d), 2,90 (3H, s), 3,06 (2H,

m) , 3,33 (3H, m), 4,03 3H, J=8 Hz), 7,17 (1H, s), 7,31 7,94 (1H, s), 9,82 (1H, s), 419 (MH⁺).

s), 4,43 (2H, m), 7,05 (1H, d, (1H, m), 7,70 (1H, d, J=10 Hz), 10,94 (1H, široký s), ^m/_z (Cl):

Příklad 49

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-isobutyroyl-2-methoxybenzamidhydrochlorid

Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina v příkladu 50.

l-H NMR (DMSO-dg) δ: 1,06 (6H, d) , 2,84 (3H, s), 3,04 (2H,

m), 3,31 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,.97 (3H, s), 4,37 (2H, m), 7,02 (1H, d, J=10 Hz), 7,30 (2H, m), 7,66 (1H, d, J=10 Hz), 8,12 (1H, dd, J=12,3 Hz), 8,30 (1H, d, 3,3 Hz), 9,80 (1H,

S), 10,91 (1H, široký s), ^m/_z (cí): 367 (MH⁺).

Příklad 50

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-pivaloyl• * · · » · · · • · · • · · · · ·

- 78 2-methoxybenzamidhydrochlorid

Tato sloučenina byla připravena způsobem analogickým k příkladu 1 z 5-amino-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a kyseliny 5-pivaloyl-2-methoxybenzoové.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ: 1,40 (9H, s), 2,95 (3H, s) , 3,13 (2H,

m) , 3,35 (2H, m), 4,10 (3H, s), 4,47 (2H, m), 7,14 (1H, d, J=10 Hz), 7,39 (2H, m) , 7,80 (1H, d, J=10 Hz), 8,14 (1H, d, J=12 Hz), 8,54 (1H, s), 9,93 (1H, s), 10,65 (h, široký pás

s), ^m/_z (CI): 381 (MH⁺).

Příklad 51

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -5-chlor-2me thoxy- 4 - isopr opoxybenzamidtr if luoracetát

Teplota tání 164 až 169 °C.

Volná báze: ¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,44 (6H, d), 2,46 (3H, s), 2,70 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,60 (2H, s), 4,04 (3H, s), 4,66 (1H, m),

7,46 (1H, d),

6,56 (1H, s), 7,08 (1H, d), 7,28 (1H, dd),

8,27 (1H, S), 9,53 (1H, s), ^m/_z (CI): 389 (MH⁺, 50 %).

Příklad 52

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -5-brom2,4-dimethoxybenzamidhydrochlorid ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃+CD₃OD) δ: 2,89-3,19 (4H, m a překrývající se s při 2,98 a HOD signálu), 3,27 1H, m), 3,46 (1H, m, překryv se signálem C/fD₂OD), 3,70 (1H, m) , 4,00 (3H, s), 4,11 (4H, překryv sad), 4,58 (1H, široký d), 6,54 (1H, S), 7,18 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,61 (1H, Široký ·· » I • · ·· · ·

Μ ·· > · · · » · · · • · · · · ·

s), 8,36 (1Η, s), 9,69 (částečně změněný 1H, široký s).

Příklad 53

N- ( 2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-terc. butyl-2-methoxybenzamid ¹H NMR (250 MHZ, CDC1₃) δ: 1,35 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,89 (2H, s), 3,59 (2H, s), 4,06 (3H, s), 7,01 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 7,31 (lh, dd), 7,50 (1H, d), 8,19 (1H, d), 9,74 (1H, široký pás s).

Příklad 54

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2-methoxy4-methyl-5-trifluormethylbenzamid ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ:2,47 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,70 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,60 (2H, s), 4,10 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,09 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,48 (1H, d), 8,54 (1H, s), 9,55 (1H, široký s).

Příklad 55

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2-methoxybenzamidhydrochlorid ¹H NMR (250 MHz, CD₃OD) δ: 3,00-3,53 (6H, m a překryv signálu s při 3,07 a C77D₂OD) , 3,69-3,86 1H, široký pás m, 4,02 (3H, s), 4,36 (1H, d), 4,57 (1H, d), 7,10 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,28 (1H, d) , 7,48-7,60 (2H, překrývající se signály), 7,73 (1H, s), 7,88 (1H, dd).

Příklad 56

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl )-2,4dimethoxybenzamidhydrochlorid ···· • ·

^XH NMP (250 MHz, CDgOD) δ: 2,90-3,60 (6H, m překrývající se se s při 3,09 a C/fl^OD), 3,60-3,95 (4H, m překrývající se se s při 3,91), 4,08 (3H, s), 4,38 (1H, d), 4,60 (1H, d), 6,67-6,78 (2H, m, překrývající se signály), 7,30 (1H, d),

7,53 (1H, dd), 7,73 (1H, s), 7,99 (1H, d).

Příklad 57

N—(2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-chlor-2methoxyben z amid ¹H NMR (250 MHz, CDCl-j) (2H, t), 3,60 (2H, s) (1H, d), 7,30 (1H, dd) signály), 8,24 (1H, d), δ: 2,46 (3H, s), 2,69 (2H, t), 2,89

4,04 (3H, s), 6,97 (1H, d), 7,09

7,39-7,49 (2H, m, překrývající se

9,65 (1H, široký s).

Příklad 58

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4isopropoxy-2-methoxybenzamidhydrochlorid ^XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,31 (6H, d, J=7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,29-3,78 (2H, široký m), 4,02 (3H, s), 4,24-4,56 (2H, m), 4,78 (1H, m) , 6,35 (1H, m), 6,70 (2H, m), 7,02 (1H, m), 7,32 (1H, t, J=6 Hz), 7,95 (2H, m), 9,73 (1H, s), 10,83 (1H, široký pás s), ^m/z (CI): 355 (MH⁺).

Příklad 59

N— (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-dimethylsulf amoyl-2,4-dimethoxybenzamidhydrochlorid ^XH NMR (DMSO-dg) δ: 2,72 (6H, s), 2, 91 (2H, m), 3,05 (2H, rn), 3,38 (1H, m), 3,72 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,35 (1H, m), 4,56 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,06 (1H, d, J=6 • ·

9999

9

HZ), 7,33 (1H, t, J=6 Hz), 7,80 (1H, d, J=6 Hz), 8,28 (1H, s), 9,72 (1H, s), 10,82 (1H, s).

Příklad 60

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy5-isopropylsulfonylbenzamidhydrochlorid

¹H NMR (DMSO-	-^d6>	δ: 1	,18	(6H, d, J=6 Hz), 2,90 (3H	, s) ,
3,11 (2H, m),	3,25-	3,42	(2H,	m) , 3,70 (1H, m), 4,06 (3H	, s) ,
4,34 (1H, m),	4,51	(1H,	m) ,	7,08 (1H, d, J=6 Hz), 7,34	(1H,
d, J=6 Hz),	7,47	(1H,	d,	J=6 Hz), 8,00 (1H, d, J=6	Hz) ,
8,15 (1H, s),	9,95	(1H,	s) ,	11,22 (1H, široký s), ^m/_z	(CI) :

403 (MH⁺).

Příklad 61

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-chlor-2methoxy-4-fenylbenzamidhydrochlorid ¹H NMR (DMSO-d⁶) δ :2,93 (3H, d), 3,10 (2H, široký pás Id),

3,35 (1H, široký pás m), 3,70 (1H, široký pás, překrytý),

4,04 (3H, s), 4,33 (1H, dd), 4,55 (1H, d), 7,10 (1H, d),

7,25 (1H, s), 7,36 (1H, t), 7,55 (5H, široký s), 7,78 (1H, d), 7,93 (1H, s), ^m/_z (CI): 407 (MH⁺, 100 %).

Příklad 62

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-brom-2,4dimethoxybenzamidtrifluoracetát ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃ + MeOH-d₄) δ: 2,99 (2H, t, překryv HOD), 3,48 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,1 (3H, s), 4,34 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,27-7,36 (1H, m, překryv

CHC1₃), 7,75 (1H, d), 8,38 (1H, s).

Příklad 63

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy5 -n-pr opy lsul f onylben z amidhydrochlorid ^•H NMR (DMSO-dg) 5: 0,92 (3H, t, J=8 Hz) , 1,56 (2H, m), 3,09 (2H, m), 3,36 (3H, m), 3,73 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,52 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=7 t, J=7 Hz), 4,47 (lh, d, J=8 Hz), 7,67 (1H, d, J=8 Hz), 8,03 (1H, dd, J=7,l Hz), 8,20 (1H, d, J=1 Hz),

9,92 (1H, s), 11,0 (1H, široký s), ^m/_z (Cl): 403 (MH⁺).

2,90 (3H, s),

4,02 (3H, s), Hz), 7,32 (1H,

Příklad 64

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl )-2,4dimethoxy-5-trifluormethylbenzamidhydrochlorid ¹H NMR (DMSO-dg) δ: 2,41 (3H, s), 3,04 (2H, (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,40 (2H, m), 7,32 (1H, t, J=6 Hz), 7,85 (1H, d, (1H, s) , 9,72 (1H, s), 11,32 (1H, široký s), (MH⁺).

m) , 3,30-3,78 (2H, m), 7,05 J=6 Hz), 8,12 ^m/_z (Cl): 395

Příklad 65

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy4-methyl-5-trifluormethylbenzamidhydrochlorid ¹H NMR (DMSO-dg) δ: 2,94 (3H, s), 3,08 (2H, m), 3,42 (1H,

m), 3,70 (1H, m), 4,06 (3H, s), 4,40 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=6 Hz), 7,34 (2H, m), 7,75 (1H, d, J=6 Hz), 8,08 (1H, s), 9,82 (1H, s), 10,83 (1H, s), ^m/_z (Cl): 379 (MH⁺).

Příklad 66

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-acetyl2,4-dimethoxybenzámidhydrochlorid • 4 ·· ··· ·

¹H NMR (DMSO-dg) S: 2,48 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,38 (2H, m) , 4,06 (3H, s), 4,12 (3H, s), 7,06 (IH, d, J=8 Hz), 7,33 (IH, t, J=8 Hz), 7,78 (IH, d, J=8 Hz), 8,28 (IH, s), 9,70 (IH, s), ^m/_z (Cl): 369 (MH⁺, 100 %).

Příklad 67

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-brom-4ethyl- 2-methoxybenzamidhydrochlor id

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2,78 (2H, q, J=8 Hz),	1,21 (3H, t, 2,92 (4H, m),	J=8 Hz), 2,50 (3H, s),
3,05	(2H, m), 4,00	(3H,
s), 7,06 (IH, d, J=7	Hz), 7,25 (IH	, s)	, 7,32 (IH, t,	J=7
Hz), 7,74 (IH, d, J=	=7 Hz), 7,93	(IH,	s), 9,82 (IH,	s) ,
10,40 (IH, široký s),	^m/_z (Cl): 405,	403	(MH⁺, 100 %).

Příklad 68

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-ethyl-2methoxy-5-trif luorme thy lbenzamidhydrochlorid ^XH NMR (DMSO-dg) δ: 1,40 (3H, t, J=8 Hz) , 2,94 (2H, m) , 2,99 (3H, s), 3,17 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,75 (IH, m) , 4,11 (IH, m), 4,24 (3H, s), 4,50 (2H, m), 7,17 (IH, d, J=7

Hz), 7,42 (2H, m), 7,86 (IH, d, J=7 Hz), 8,16 (IH, s), 9,94 (IH, s), 11,26 (IH, široký s), ^m/_z (Cl): 393 (MH⁺).

Příklad 69

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-n-butoxy-5-chlor-2-me thoxyben zamidhydrochlorid ¹H NMR (DMSO-dg) δ: 0,98 (3H, t, J=6 Hz), 1,48 (2H, m), 1,29 (2H, m), 2,89 (3H, s), 3,06 (2H, m), 3,70 (IH, m),

- 84 4,10 (3H, s), 4,24 (2H, t, J=6 Hz), 4,48 (1H, m), 6,95 (1H, s), 7,04 (1H, d, J=6 Hz), 7,32 (1H, t, J=6 Hz), 7,79 (2H, m) , 9,75 (1H, s), 11,20 (1H, široký s), ^m/_z (CI): 403 (MH⁺).

Příklad 70

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy4 - isopropyl - 5 -ace ty lben zamidhydrochlorid

^H NMR (volná báze, CDC1₃)	δ: 1,39 (6H, d, J=7 Hz),	2,48 4,09
(3H,	s) , 2,59 (3H, s), 2,	79 (4H, m) ,	3,61 (2H,	s) ,
(3H,	s), 4,76 (1H, s), 6,51	(1H, S), 6,	84 (1H, d,	J=8	HZ) ,
7,20	(1H, t, J=8 Hz), 8,13	(1H, d, J=8	Hz), 8,73	(1H	, s) ,
9,36	(1H, široký s), ^m/_z (CI	): 397 (MH⁺,	100 %).
Příklad 71

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy5-jod-4-isopropoxybenzamidhydrochlorid

!_Η ]	NMR (DMSO-dg) δ:	1,3	7 (6H, d,	J=6 Hz),	2,92	(3H,	s) ,
3,05	(2H, m), 3,37	(1H,	m), 3,73	(1H, m),	4,08	(3H,	s) ,
4,32	(1H, m) , 4,51	(1H,	m), 4,96	(1H, m),	6,95	(1H,	s) ,
7,06	(1H, d, J=6 Hz)	, 7,	32 (1H, t,	J=6 Hz),	7,89	(2H,	m) ,
9,27	(1H, s), 11,20	(1H,	široký s),	^m/_z (CI)	i : 389	(MH⁺	, 80

%)·

Příklad 72

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy5 - j od- 4 -trif luormethy ldia z ir iny lbenzamid ¹H NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 2,48 (3H, S) , 2,81 (4H, Široký

S), 3,64 (2H, Široký s), 4,13 (3H, s), 6,88 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,23 (1H, s), 8,05 (1H, d), 8,77 (1H, s), 9,50 (1H, široký pás s), ^m/_z (CI): 531 (MH⁺).

- 85 Příklad 73

N- (-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-azido-5-j od-2methoxybenzamidtrifluoracetát ^XH NMR (200 MHz, MeOD-d₄) δ: 3,13 (2H, t), 3,53 (2H, t), 4,14 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,12 (1H, d),

7,37 (1H, t), 7,65 (1H, s), 7,70 (1H, d), 8,48 (1H, s), ^m/_z (Cl): 450 (MH⁺, 100 %).

Příklad 74

N-(-l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-jod-2-methoxy-4trifluormethyldiazirinylbenzamid trifluoracetát

¹H NMR	(250 MHz, MeOD-d₄)	δ:	3,11	(2H, t), 3,59 (2H,	t) ,
4,14	(3H, s), 4,40 (2H,	s) ,	7,18	(1H, d), 7,38 (1H,	t) ,
7,55	(1H, s), 7,69 (1H,	d),	8,42	(1H, s), ^m/_z (Cl):	517

(MH⁺, 80 %).

Příklad 75

N-(7-Jod-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5benzoyl-2-methoxybenzamid

¹H NMR	(cdci₃)	δ: 2,41 (3H, s), 2,70	(4H,s), 3,50 (2H,s),
4,10	(3H, s),	7,12-7,23 (2H, Itl) ,	7,41-7,68 (3H, m) ,
7,74-7	,85 (2H,	m) , 8,12 (1H, dd),	8,55 (1H, s), 8,72
(lH,d)	, 9,61 (1H	, široký s).

Příklad 76

N- (7-Jod-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-benzoyl-2methoxybenzamidtrifluoracetát ^XH NMR (250 MHz, DMSO-dg) δ: 2,92 (2H, Široký s), 3,46 (2H, ·· ·· · · • · • · • · • · 9

99

9 9 9

999 999

9

široký s), 4,	08 (3H, s), 4,32	(2H, široký s	s) ,	7,42 (1H,
d), 7,54-7,76	(6H, m), 7,98	(1H, d), 8,10	(1H,	s), 8,21
(1H, s), 9,26	(2H, široký s),	9,98 (1H, s),	m/ ⁷ z	(Cl): 511

(M⁺-H).

Příklad 77

N- (5-Jod-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -5-benzoyl-2methoxybenzamidtrifluoracetát ^H NMR (250 MHZ, DMSO-dg) δ: 2,82 ( 2H, t) , 3,44 (2H, Široký s), 4,01 (3H, s), 4,31 (2H, Široký s), 7,38 (1H, d), 7,57-7,72 (6H, m) , 7,95-8,00 (2H, m) , 8,22 (1H, s), 9,15 (2H, široký s), 10,35 (1H, s), ^m/_z (cí): 513 (MH⁺, 100 %).

Příklad 78

N- (5-Jod-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2-methoxy-4trif luorme thy ldiazirinylbenzamidtrif luoracetát ¹H NMR (250 MHZ, DMSO-dg) δ: 2,82 (2H, široký s), 3,50 (2H, široký s), 3,93 (3H, s), 4,30 (2H, široký s), 7,24 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,41-7,48 (1H, m), 7,64-7,78 (2H, m), 8,22 (1H, s), 9,20 (2H, široký s), 10,25 (1H, s), ^m/_z (Cl): 517 (MH⁺, 100 %).

Příklad 79

N- (5-Jod-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2-methoxy-5trif luorme thyldiazirinylbenzamidtrif luoracetát ¹H NMR (250 MHz, DMSO-dg) δ: 2,82 (2H, široký s), 3,43 (2H, Široký s), 3,91 (3H, S), 4,30 (2H, široký s), 6,86 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,68-7,71 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,18 (2H, široký s), 10,33 (1H, s).

fcfc fcfc • · · · • · · · • · · · • fcfc · ·· · · · · • fc · fcfcfc

Příklad 80

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy5-trifluoracetylbenzamid

¹H NMR (250 MHz, DMSO-dg	) δ:	2,54	(3H,	s) ,	2,82 (4H,	s) ,
3,73	(2H, S), 4,29	(3H,	s),	6,91	(IH,	d),	7,18 (IH,	t) ,
7,31	(IH, d), 8,04	(IH,	d),	8,41	(IH,	d),	8,96 (IH,	s) ,
9,61	(IH, široký s),	m, ' z	(Cl):	393	(MH⁺).

Příklad 81

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy4-trifluormethyldiazirinylbenzamid ¹H NMR (250 MHz, DMSO-dg 3,69 (2H, S), 4,09 (3H, 6,97 (IH, d), 7,21 (IH, 9,56 (IH, široký s).

5: 2,52

s) , 6,78

t) , 8,08 (3H, S), (IH, s), (IH, d),

2,83 (4H, S),

6,86 (IH, d), 8,37 (IH, d),

Příklad 82

N-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-jod-2-methoxy-4trifluormethyldia z irinylbenzamid ^m/_z (Cl): 517 (MH⁺, 100 %).

Příklad 83

N-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-(4-j odbenzoyl)-2methoxybenzamidtrifluoracetát ¹H NMR (250 MHZ, DMSO-dg) δ: 2,98 (2H, t), 3,42 (2H, Široký s), 4,08 (3H, s), 4,35 (2H, široký s), 7,12 (IH, d), 7,33 (IH, t), 7,41 (IH, d), 7,52 (2H, d), 7,65 (IH, d), 7,95-8,03 (3H, m) , 8,16 (IH, d), 9,09 (2H, široký s), 9,90 (IH, S).

• · • · · ♦ · » • · ·* · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···» · ·· • 9 9 9 9

9 9 9 9

999 999

Příklad 84

N- (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy-5-trif luormethyldia z irinylbenzamidtrifluoracetát ¹H NMR (250 MHz, DMSO-dg) δ: 2,90 (2H, široký s), 3,45 (2H, široký s), 4,01 (3H, s), 4,32 (2H, široký s), 7,38 (1H, d), 7,50-7,54 (2H, m), 7,70 (1H, s), 8,11 (1H, s), 9,28 (2H, široký s), 9,91 (1H, s), ^m/_z (Cl): 517 (MH⁺, 100 %).

Příklad 85

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -4-chlor2-methoxyben zamid ¹H NMR (CDC1₃) δ: 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,61 (2H, S), 4,06 (3H, s), 7,03 (1H, s), 7,11 (1H, t),

7,47 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=7 Hz), 9,55 (1H, široký pás s), ^m/_z (API⁺): MH⁺ při 333 (37 %) a 331 (100 %).

Příklad 86

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2-methoxy4-methylthiobenzamid

¹H NMR (CDC1₃) δ: 2,	53 (3H,
2,88	(2H, t), 3,60	(2H,
6,95	(1H, dd), 7,08	(1H, <
(1H,	d), 8,22 (1H,	d, J=
(API⁺	): 343 (MH⁺, 10	0 %) .

3,60 (2H, s), 4,05 (3H, s), 6,86 (1H, d),

J=7 Hz), 7,28 (1H, dd), 7,49

Iz), 9,64 (1H, široký s), ^m/₇

Příklad 87

N- (8-Fluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4terc. butyl-2-methoxybenzamid ·» ···· a · ·» • · · · · e • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · · ·· *· • » « · · • · · · • · ··· ··· • · ·

- 89 ^m/_z (API⁺): 371 (MH⁺, 80 %).

Příklad 88

N- (2-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-isobutyroyl-4-is opropoxy-2-methoxybenzamid

¹H NMR (CD	Cl₃) δ: 1,	15 (6H, d, J=6,6 Hz),	1	,51 (6H	, d,	J=6
HZ) ,	2,48	(3H, S), 2,	73 (2H, t), 2,84 (2H,	t)	, 3,46	(1H,	m) ,
3,61	(2H,	s), 3,94	(3H, s), 4,90 (1H,	m),	6,54	(1H,	s) ,
6,88	(1H,	d, J=7 Hz)	, 7,20 (1H, t, J=7	Hz)	, 7,90	(1H	, d,
J=7	Hz) , 8	,58 (1H, s)	, 9,29 (1H, široký s)	•

Farmakoloqické údaje

1. Způsob stanovení vazby

WO 92/22293 (SmithKline Beecham) popisuje sloučeniny, které mají protikřečové účinky, včetně mimo jiné sloučeniny trans(+)-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-olu (zde se na ni odkazuje jako na sloučeninu A). Bylo nalezeno, že se sloučeniny podle WO 92/22293 váží na nový receptor, který lze získat z tkáně předního mozku, jak je popsáno ve WO 96/18650 (SmithKline Beecham). Afinita zkoumaných sloučenin k novému receptoru je hodnocena následovně.

Způsob

Veškerá tkáň předního mozku byla získána z krys. Tkáň byla nejprve homogenizována v tlumícím roztoku (obvykle 50 mM Tris/HCl, pH 7,4). Homogenizovaná tkáň byla vyčištěna centrifugací a resuspendováním ve stejném tlumícím roztoku, poté do upotřebení skladována při-70 °C.

• · · · • · ·· • Β Β · • · · Β

Β· · ·

Aby se mohlo provést stanovení radioligandové vazby, byly alikvotní podíly tkáně připravené stejně jako je popsáno výše (obvykle o koncentraci 1 až 2 mg proteinu na ml suspenze) smíchány s alikvotními podíly [3H]-Sloučeniny A rozpuštěnými v tlumícím roztoku. Výsledná koncentrace [³H]-sloučeniny A ve směsi je obvykle 20 nM. Směs se inkubuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.

[³H]-Sloučenina A vázaná na tkáň se poté oddělí od nevázané [ ³H]-sloučeniny A filtrací přes Whatman GF/B filtr ze skelných vláken. Filtr je poté rychle promyt ledově chladným tlumícím roztokem. Množství radioaktivity vázané na tkáni zachycené na filtru se měří přidáním kapalné scintilační směsi do filtrů a následným čítáním v kapalinovém scintilačním čítači.

Aby se stanovilo množství specificky vázané [³H]-sloučeniny A, provádí se současně výše popsané stanovení, ve kterém se [³H]-sloučenina A a tkáň inkubují za přítomnosti neznačené [³H]-sloučeniny A (obvykle 3 μΜ). Množství vázající se [3H]-sloučeniny A zbývající v přítomnosti této neznačené sloučeniny se definuje jako nespecifické vázání. Toto množství se odečítá od celkového množství vázané [³H]-sloučeniny A (tj. přítomné za nepřítomnosti neznačené sloučeniny), aby se získalo množství specificky vázané [³H]-sloučeniny A do nové polohy. Afinita vázání testované sloučeniny do nové polohy se může odhadnout společnou inkubací [³H]-sloučeniny A a tkáně v přítomnosti rozmezí koncentrací testované sloučeniny. Pokles úrovně specifických vazeb [³H]-sloučeniny A jako výsledku konkurence je znázorněn graficky jako vzrůstající koncentrace testované sloučeniny a pro získání odhadu afinity jako hodnoty pK^ je použita analýza nelineární • · · » regresí výsledné křivky.

Výsledky

Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly v tomto testu aktivní. Například sloučeniny z příkladů 1, 7, 10, 13, 16, 17, 19, 20, 23, 25, 35, 37, 45, 46, 49, 50, 52, 68, 70 a 71 vykazovaly hodnoty pK^ vyšší než 7.

2. MEST test

Test maximálního prahu elektrošokového záchvatu (MEST) na hlodavcích je mimořádně citlivý pro odhalení případných protikřečových vlastností -¹·. V tomto modelu zvyšuje protikřečové činidlo práh elektricky vyvolaných záchvatů, zatímco křeč podporující činidla snižují práh záchvatu.

Způsob

Myši (samci, Charles River, U.K. kmen CD-I, 25 až 30 g) jsou náhodně rozděleny do skupin po 10 až 20 kusech a exponovány orálně nebo intraperitoneálně dávkami o objemu 10 ml/kg, s různými dávkami (od 0,3 do 300 mg/kg) pomocného prostředku. Myši jsou pak po 30 nebo 60 minutách po podání dávky podrobeny jednoduchému elektrošoku (0,1 s, 50 Hz, střídavý proud) udělovanému přes korneální elektrody. Hlavní proudová a standardní odchylka vyžadovaná pro vyvolání záchvat svalového napětí u 50 % (CC₅₀) myší zejména u ošetřené skupiny je stanovena metodou up and down jak uvedl Dixon a Mood (1948)². Statistické srovnání mezi skupinou ošetřenou pomocným prostředkem a lékem je sestaveno podle Lichtfielda a Wilcoxona (1949)³.

• ·

U kontrolních zvířat je CC₅₀ obvykle od 14 do 18 mA. Proto bylo první zvíře v kontrolní skupině podrobeno proudu 16 mA. Pokud nenásledoval šok svalového napětí, je proud zvětšen pro následující myš. Pokud nenastane svalová křeč, je proud zmenšen a tak stále dále, dokud nejsou všechna zvířata ve skupině otestována.

Procentuální vzestup nebo pokles CC₅₀ v každé skupině je počítán vzhledem ke kontrolní skupině.

Studie jsou prováděny pomocí přístroje Hugo Sachs Elektronik Constant Current Shock Generátor, s celkovým

proměnným ovládáním úrovně šoku od 0 do bylo použito kroku 2 mA.	300 mA a obvykle
Léčivo bylo	suspendováno nebo	rozpuštěno v 1%
methylcelulóze.
Literatura
1 Loscher, W. a (1988) .	Schmidt, D. Epilepsy	Res., 2, 145-181
2. Dixon, W. J. 109-126, (1948).	a Mood, A. M., J. Amer	Stát. Assn. , 43_
3. Lichtfield, J.	T. and Wilcoxon F., J	. Pharmacol. exp.
Ther., 96, 99-113	(1949).

Výsledky

Sloučeniny podle tohoto vynálezu podávané orální cestou jako suspenze v methylcelulóze a testované jednu hodinu po • · • 9 • « • · · · · · ·· ··

9 9

9 9 9 9 • · • · · · podání vykazovaly zvýšení prahu záchvatu. Všechny testované sloučeniny vykazovaly významné procentuální zvýšení při 30 mg/kg perorálně. Výhodné sloučeniny jsou zde zmíněny.

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce farmaceuticky přijatelná sůl:

?4—N kde (I) n a p jsou nezávisle celá čísla od 1 do 4 a (n+p) nabývá hodnot od 2 do 5,

R¹ je alkyl-O- skupina s 1 až 6 atomy v alkylové části,

R² je vodík, halogen, CN, N₃, trifluormethyldiazirinyl, CF₃, CF₃O-, CF₃S-, CF₃CO-, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-CO- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-CO- skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkyl-CO- skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoyl, fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-SO2~ skupina obsahující jeden až šest atomů uhlíku, (alkyl)₂-NSO₂skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech nebo alkyl-NHSO₂- skupina obsahující 1 až 4 atomy

uhlíku, R³ je vodík, halogen, no₂, CN,

trifluormethyldiazirinyl, alkyl-O- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylS- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -CF-jCOskupina, alkyl-CO- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-CO- skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkyl-CO- skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoyl, fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NR⁵R⁶, kde

R je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a

R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CHO skupina, -C0₂-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo -CO-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ale s vyloučením sloučeniny 2,4,5-trimethoxy-N-(2-methyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)benzamidu.

• «

......· :::.

: : .··..; i ..... ... - 96 - *..**.·* ’·· ·♦ ·· ··

2. Sloučenina podle nároku 1, kde

R¹ je methoxy-, ethoxy- nebo n-propoxy- skupina.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde

R‘ je vodík, methoxyskupina, brom, chlor, jod, acetyl, pivaloyl, isobutyroyl, benzoyl, trifluormethyl, trifluoracetyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl nebo dimethylsulfamoyl.

4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků od 1 do 3, kde

R je vodík, methyl, ethyl, n-butyl, isopropyl, terč. butyl, fenyl, methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, n-butoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, amino-, acetamino-, nitroskupina, benzoyl, jodbenzoyl, chlor- nebo azidoskupina.

5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků od 1 do 3, kde

R⁴ je vodík, methyl, ethyl nebo propyl.

6. Sloučenina, podle nároku 1 nebo 2, kde R² a R³ jsou fotolabilní skupiny a všechny ostatní symboly jsou definovány v nároku 1.

7. N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)4-ami-o-5-chlor-2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2,4-dimethoxybenzamid ,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxybenzamid, • ·

Ν-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-2methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-chlor-2methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-5-yl) -4-acetylamino-5-brom-2-methoxyben zamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-amino-5brom-2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-azido-5j od-2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-acetylamino-5-chlor-2-propoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-amino-5chlor-2-propoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-acetylamino-2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-2methoxy-4-nitrobenzamid,

N- (2-methyl-l,2,3 _A4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-amino-5j od-2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-benzyloxy-5-chlor-2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4,5-dichlor-2-methoxybenzamid,

N—(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor2,4-dimethoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-brom-2,4dimethoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-[3-(trifluormethyl )-3H-diazirin-3-yl]-2-methoxy-benzamid,

Ν- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-2,4-dimethoxybenzamid ,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor- 98

2-methoxy-4-methylbenzamid,

N-(2-n-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor2,4-dimethoxybenzamid,

N-(2-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-2,4dimethoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-4ethoxy-2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2,5-dimethoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-brom-2methoxy-4-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-benzoyl2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-benzoyl2-methoxybenzamid,

N- ( 2,3-dihydro-2-methylisoindol-4-yl)-5-chlor-2,4-dimethoxybenzamid,

N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-ltf-3-benzazepin-6-yl)-4terc.butyl-2-methoxybenzamid,

N- (l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-4-terc.butyl-2methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-4-terc.butyl-2-methoxybenzamid,

N- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-terc.butyl-2methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochino-lin-5-yl)-4-n-butyl2-methoxy-5-chlor-benzamid, • · · · · ► « · · · ·· ··· · · · • · · • ·· ··

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-ethyl-2methoxy-5-chlor-benzamid,

N-( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy4- fenyl-benzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-terc. butyl-2-methoxybenzamid,

N- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-n-butyl-2-methoxy5- chlor-benzamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-isopropyl-2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-chlor4-isopropyl-2-methoxy-benzamid,

N- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-chlor-4-terc. butyl-2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-ethyl-2methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-isopropyl-5-trif luormethy 1-2-methoxybenzamid,

N— ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-brom-4isopropyl-2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-isobutyroyl-2-methoxy-benzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-chlor-2methoxy-4- isopropoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -5-brom-2,4• · · · ·· · ·

- 100 dimethoxybenzamid,

Ν- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -4-terc. butyl-2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2-methoxy4- methyl-5-trifluormethylbenzamid,

N-( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2-methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2,4-dimethoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -5-chlor-2methoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-dimethylsulfamoyl-2,4-dimethoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy5- isopropylsulfonylbenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl )-5-chlor-2methoxy-4-fenylbenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-brom-2,4dimethoxybenzamid,

N- ( 2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -2-methoxy5-n-propylsulfonylbenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2,4-dime thoxy-5-trif luormethylbenzamid ,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl )-2-methoxy4-methyl-5-trifluormethylbenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-acetyl2,4-dimethoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-brom-4ethyl-2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-ethyl-2methoxy-5-trifluormethylbenzamid,

- 101

Ν-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-n-butoxy5-chlor-2-methoxybenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy4- isopropyloxy-5-acetyl-benzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy5- jod-4-trif luormethyldiazirinylbenzamid,

N-( 1,2,3,4-tetrahýdroisochinolin-5-yl)-4-azido-5-jod-2methoxybenzamid,

Ν- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-jod-2-methoxy-4trifluormethyldiazirinylbenzamid,

N- ( 7-j od-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5benzoy1-2-methoxybenzamid,

N- (7-j od-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5benzoyl-2-methoxybenzamid,

N- (5-jod-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2methoxy-4-trif luormethyldiazirinylbenzamid,

N-( 5-jod-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2me thoxy-5-trif luormethyldiazirinylbenzamid,

N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy5-trifluoracetylbenzamid,

N- ( 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2-methoxy4-trifluormethyldiazirinylbenzamid,

Ν- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-jod-2-methoxy-5trifluormethyldiazirinylbenzamid,

N- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-5-(4-j odbenzoyl)-2methoxybenzamid,

N- (7-jod-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-2me thoxy-5-trif luormethyldiazirinylbenzamid,

N-(5-j od-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4chlor-2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2-methoxy4-methylthiobenzamid,

N- (8-fluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)-4-

102 terč.butyl-2-methoxybenzamid,

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -5-isobutyroyl-4-isopropoxy-2-methoxybenzamid a

N- (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) -4-n-butoxy2-methoxybenzamid,

8. Farmaceutický prostředek pro použití v léčbě a předcházení úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, chorob spojených s subarachnoidální hematorheou nebo neurálním šokem, efektů spojených s odebráním látek způsobujících závislost, jako kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinů, poruch, které lze léčit a kterým lze předcházet protikřečovými činidly, jako epilepsie, včetně post traumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroby a jiných degenerativních onemocnění, jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, choroby nutkavých obsesí (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruchy denního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (syndromu Giles de la Tourettova), traumatického poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zvláště bolesti trojklanného nervu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, rakovinné bolesti, nepřiměřené neuronové aktivity vyúsťující v neurodysthesiasu, v choroby jako diabetes, mitrální stenóza a onemocnění pohybových neuronů, ataxie, svalové ztuhlosti (křečovítosti), dysfunkce temporomandibulárního kloubu, amyotropické laterální sklerózy (ALS), vyznačující se tím, že zahrnuje podávání trpícímu, který to potřebuje, účinného nebo profylaktického množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, s výjimkou 2,4,5-trimethoxy-N-2-methyll,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)benzamidu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů.

> · · · · · • · >· ·· ·· ·· ·· ····

- 103

10. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, s výj imkou 2,4,5-trimethoxy-N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)benzamidu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, k výrobě léčiv pro léčbu a předcházení úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, chorob spojených s subarachnoidální hematorheou nebo neurálním sokem, efektů spojených s odebráním látek způsobujících závislost, jako kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinů, poruch, které lze léčit a kterým lze předcházet protikřečovými činidly, jako epilepsie, včetně post traumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroby a jiných degenerativních onemocnění, jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, choroby nutkavých obsesí (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruchy denního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (syndromu Giles de la Tourettova), traumatického poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zvláště bolesti trojklanného nervu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, rakovinné bolesti, nepřiměřené neuronové aktivity vyúsťující v neurodysthesiasu, v choroby jako diabetes, mitrální stenóza a onemocnění pohybových neuronů, ataxie, svalové ztuhlosti (křečovitosti), dysfunkce temporomandibulárního kloubu, amyotropické laterální sklerózy (ALS)

11. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, jako terapeutické činidlo, zejména pro léčbu a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, chorob spojených s subarachnoidální hematorheou nebo neurálním šokem, efektů spojených s odebráním látek

- 104 • · způsobujících závislost, jako kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinů, poruch, které lze léčit a kterým lze předcházet protikřečovými činidly, jako epilepsie, včetně post traumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroby a jiných degenerativních onemocnění, jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, choroby nutkavých obsesí (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruchy denního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (syndromu Giles de la Tourettova), traumatického poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zvláště bolesti trojklanného nervu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, rakovinné bolesti, nepřiměřené neuronové aktivity vyúsťující v neurodysthesiasu, v choroby jako diabetes, mitrální stenóza a onemocnění pohybových neuronů, ataxie, svalové ztuhlosti (křečovitosti), dysfunkce temporomandibulárního kloubu, amyotropické laterální sklerózy (ALS).

12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II:

(II) kde nap mají stejný význam jako ve vzorci I jak je definován v nároku 1 a

R^4A je R⁴ se stejným významem jako ve vzorci I nebo skupina, kterou lze převést na R⁴, se sloučeninou obecného vzorce III:

·· ···· kde Y je Cl nebo OH a rIA, p2A _a r3A j_sou příslušné R^3-, R² a R³ mající stejný význam jako ve vzorci I, nebo skupiny schopné převedení na R¹, R² a R³ a kde se vyžaduje převedení skupin R^1A, R^2A a R^3A nebo R^{4A na} skupiny R³·, R² a R³ nebo R⁴, převedení jedné R¹, R²a R³ nebo R⁴ skupiny na jinou R¹, R² a R³ nebo R⁴ skupinu, převedení hydrochloridových solí na volnou bázi nebo jinou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo převedení volné báze na farmaceuticky přijatelnou sůl.