JP2001508402A

JP2001508402A - 置換ベンズアミド誘導体およびそれらの抗痙攣薬としての使用

Info

Publication number: JP2001508402A
Application number: JP50224498A
Authority: JP
Inventors: ハーリング，ジョン・デイビッド; オーレック，バリー・シドニー; トンプソン，マービン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1997-06-13
Publication date: 2001-06-26

Abstract

(57)【要約】本発明は、ベンズアミド基のＣ２位にアルコキシ置換基を有し、Ｃ４およびＣ５位に種々の置換基を有し、複素環システムのＮ原子上で置換されていてもよく、複素環システムの不飽和環が５、６、７または８員環である、一般式（Ｉ）の置換ベンズアミド−複素環化合物に関する。また、特定の医学的状態における抗痙攣剤としてのこれらの化合物の使用、およびそれらの製造方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】置換ベンズアミド誘導体およびそれらの抗痙攣薬としての使用本発明は、新規化合物、それらの製造方法、および治療薬としてのそれらの使用に関する。ＵＳ−Ａ−４０２２９００（Marion）、ＦＲ−Ａ−２００４７４８（Marion）およびＤＥ−Ａ−２１０１６９１（Marion）には、抗−高血圧および血管拡張特性を有するベンズアミド−テトラヒドロイソキノリン類が開示されており、それには化合物５−（２，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが包含され、それは２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５ −イル）ベンズアミドとも表される。今回、驚くべきことに、下式（Ｉ）で示されるベンズアミド化合物が抗−痙攣活性を有することが見いだされ、それゆえ、不安症、躁病、鬱病、恐慌性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに関連した障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤への耽溺、癲癇（外傷後の癲癇を包含）のごとき抗−痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のごとき疾病においてニューロジステシアス（neurodysthesias）を引き起こす不適切なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全、ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防に有用であると考えられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、ｎおよびｐは独立して１ないし４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２ないし５であり；Ｒ¹はＣ_1-6アルキルＯ−であり；Ｒ²は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、トリフルオロメチルジアジリニル、ＣＦ₃ 、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4 アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、（Ｃ_1-4アルキル）₂ ＮＳＯ₂−または（Ｃ_1-4アルキル）ＮＨＳＯ₂−であり；Ｒ³は水素、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、または−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、ここにＲ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4 アルキルであり；Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、またはＣ_1-6アルキニルである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。ただし、化合物２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンズアミドは除外される。典型的には、本発明化合物は、（テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンズアミド類、（テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンズアミド類、（テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド類または（テトラヒドロイソキノリン−８−イル）ベンズアミド類であり、特に、（テトラヒドロイソキノリン −７−イル）ベンズアミド類、最も適当には（テトラヒドロイソキノリン−５− イル）ベンズアミド類；あるいは（ジヒドロイソインドール−４−イル）ベンズアミド類；または（テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−６−イル）ベンズアミド類である。式（Ｉ）において、典型的には、Ｒ¹アルコキシ基は直鎖状アルキル基をベースにしたものであるが、一般的にはアルキル基は直鎖状または分枝状であってよい。芳香族環、特に式（Ｉ）の二環式複素環部分中の芳香族環ならびにＲ²およびＲ³において他の部分の一部となっているフェニル基を包含するフェニル基は、１個またはそれ以上の独立して選択されるハロゲンまたはＣ_1-6アルキル、Ｃ₁ _-6 アルコキシまたはＣ_1-6アルキルカルボニルで置換されていてもよい。適当なＣ_3-6シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。適当なハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを包含する。式（Ｉ）の化合物の適当な基は、Ｒ¹はメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシであり、Ｒ²は水素、メトキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、ｉｓｏ−ブチロイル、ベンゾイル、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはジメチルスルファモイルであり、Ｒ³は水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−プロピル，ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、ベンゾイル、ヨードベンゾイル、クロロまたはアジドであり、Ｒ⁴は水素、メチル、エチルまたはプロピルである。機械作用のプローブとして使用される式（Ｉ）の化合物の特別なクラスにおいて、Ｒ²およびＲ³はＮ₃、ベンゾイルおよびトリフルオロメチルジアジリニルのごとき光感受性基である。また、¹²⁵Ｉのごとき放射性標識をＲ²またはＲ³に含ませることもでき、³Ｈおよび¹²⁵Ｉを他の適当な位置に置くこともできる。式（Ｉ）の化合物の例は：Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アセチルアミノ−５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アジド−５−ヨード−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−プロポキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アミノ−５−クロロ−２−プロポキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アセチルアミノ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ベンジルオキシ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４，５−ジクロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］−２−メトキシベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ −２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルベンズアミドＮ−（２−ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル）−５−クロロ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）２，５−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ジメチルスルファモイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル） −４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル） −４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−イソインドール−４−イル）− ５−クロロ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼヒン−６−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル） −４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｎ−ブチル−２−メトキシ−５−クロロ−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−エチル−２−メトキシ−５−クロロベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−クロロ−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−４−フェニルベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシ−ベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ −４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−エチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ブロモ−４−ｉｓｏ−プロポキシ−２−メトキシ−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｉｓｏ−プロピル−５−トリフルオロメチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｉｓｏ−プロポキシ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ブロモ−４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ｉｓｏ−ブチロイル−２−メトキシ−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ピバロイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −５−クロロ−２−メトキシ−４−ｉｓｏ−プロポキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −２−メトキシ−４−メチル−５−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｉｓｏ−プロポキシ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ジメチルスルファモイル−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−５−ｉｓｏ−プロピルスルホニルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２−メトキシ−４−フェニルベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−ブロモ −２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−５−ｎ−プロピルスルホニルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−４−メチル−５−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−アセチル−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ブロモ−４−エチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−エチル−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｎ−ブトキシ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−４−ｉｓｏ−プロピルオキシ−５−アセチル−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２−メトキシ−４−ｉｓｏ−プロポキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−５−ヨード−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４−アジド −５−ヨード−２−メトキシベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−ヨード −２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（７−ヨード−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −５−イル）−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−５−トリフルオロアセチルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−ヨード −２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（４− ヨードベンゾイル）−２−メトキシベンズアミドＮ−（７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −４−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −２−メトキシ−４−メチルチオベンズアミドＮ−（８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ｉｓｏ−ブチロイル−４−ｉｓｏ−プロポキシ−２−メトキシベンズアミド、およびＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｎ−ブトキシ−２−メトキシベンズアミドである。これらの化合物の好ましいグループはＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ブロモ−４−ｉｓｏ−プロポキシ−２−メトキシ−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｉｓｏ−プロピル−５−トリフルオロメチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ｉｓｏ−ブチロイル−２−メトキシ−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ピバロイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−４−ｉｓｏ−プロピルオキシ−５−アセチル−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２−メトキシ−４−ｉｓｏ−プロポキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−エチル−２−メトキシ−５−クロロベンズアミド，塩酸塩Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−エチル−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミド，塩酸塩である。これらの化合物は、合成の際、しばしば塩の形態、典型的には塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態であり、かかる塩もまた本発明の一部である。かかる塩を医薬上許容される塩の製造に使用してもよい。本発明化合物およびそれらの塩を溶媒和物、例えば水和物として得てもよく、これらも本発明の一部を形成する。上記化合物およびそれらの医薬上許容される塩、特に塩酸塩、ならびに医薬上許容される溶媒和物、特に水和物は、本発明の好ましい態様を形成する。哺乳動物へのかかる化合物の投与は、経口、非経口、舌下、鼻腔内、直腸、局所または経皮投与経路であってもよい。上記疾病を治療する有効量は、治療すべき疾病の性質および重さならびに哺乳動物の体重のごとき通常の因子に依存する。しかしながら、通常には、１回分は活性化合物１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、１００、２００、３００および４００ｍｇのごとき２ないし４００ｍｇの範囲の量であろう。通常には、１回分を１日１回またはそれ以上の回数、例えば、１日に１、２、３、４、５または６回、より通常には１日１ないし４回投与され、その結果、通常には１日の全用量は、７０ｋｇの成人ならば１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし５００ｍｇ、すなわち、約０.０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より通常には０.１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日であろう。式（Ｉ）の化合物を、１回分の経口剤形のごとき１回分の組成物の剤形として投与するのが大いに好ましい（舌下、直腸、局所、鼻腔内、または非経口（特に静脈内）組成物などでもよい）。かかる組成物を混合により製造し、適当には、経口または非経口投与に適したものとし、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液体調合品、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、復元可能粉末、注射可能および輸液可能溶液または鼻腔スプレーまたは懸濁液または坐薬の形態であってもよい。一般的使用に便利であるので、経口投与可能な組成物、特に経口組成物の形態のものが好ましい。通常には、経口投与用錠剤およびカプセルは１回分として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香料、および湿潤剤のごとき慣用的賦形剤を含有する。当該分野においてよく知られた方法により錠剤をコーティングしてもよい。使用される適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似物質を包含する。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよび澱粉グリコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。これらの固体経口組成物を、混合、充填、錠剤化等の慣用的方法により製造してもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を使用して活性物質を組成物中に均一に分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。経口液体調合品は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当な担体で復元される乾燥製品として提供してもよい。かかる液体調合品は、懸濁剤（例えばソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムまたは水素添加食用油）；乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム）；非水性担体（食用油を包含）（例えばアーモンド油、分別ココナッツ油、グリセリンエステルのごとき油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール）；保存料（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、ならびに所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的添加物を含有していてもよい。経口処方は、腸溶コーティングを有する錠剤または顆粒のごとき慣用的な除放処方を包含する。非経口投与には、化合物および滅菌担体を含有する液体の１回分の剤形を製造する。担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解することができる。通常には、化合物を担体に溶解し、フィルター滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることにより非経口溶液を製造する。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントをさらに担体に溶解する。安定性を向上させるために、バイアルに入れた後組成物を凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物を溶解せずに懸濁し、滅菌された担体中に懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことにより滅菌すること以外は同様の方法で非経口懸濁液を製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含有させて本発明化合物の均一な分散を容易ならしめてもよい。慣例として、通常には、関連した医学的処置において使用するために、組成物に手書きまたは印刷した説明書を添付する。したがって、さらなる態様において、本発明は、不安症、躁病、鬱病、恐慌性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに関連した障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤への耽溺、癲癇（外傷後の癲癇を包含）のごとき抗−痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のごとき疾病においてニューロジステシアス（neurodysthesias）を引き起こす不適切なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全、ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物（２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンズアミドを除外せず）またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。また本発明は、不安症、躁病、鬱病、恐慌性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに関連した障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤への耽溺、癲癇（外傷後の癲癇を包含）のごとき抗−痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のごとき疾病においてニューロジステシアス（neurodysthesias ）を引き起こす不適切なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全、ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法であって、治療および／または予防を必要とする者に有効量または予防量の式（Ｉ）の化合物（２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンズアミドを除外せず）またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。本発明のさらなる態様において、不安症、躁病、鬱病、恐慌性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに関連した障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤への耽溺、癲癇（外傷後の癲癇を包含）のごとき抗−痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のごとき疾病においてニューロジステシアス（neurodysthesias）を引き起こす不適切なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全、ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物（２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ５−イル）ベンズアミドを除外せず）またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、治療薬として、詳細には、不安症、躁病、鬱病、恐慌性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに関連した障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤への耽溺、癲癇（外傷後の癲癇を包含）のごとき抗−痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、Giles de la Tour ette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のごとき疾病においてニューロジステシアス（neurodysthesias）を引き起こす不適切なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全、ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防薬としての式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療薬としての使用を提供する。本発明のもう１つの態様は式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：［式中、ｎおよびｐは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ^4Aは式（Ｉ）に関して定義したＲ⁴と同じであるかまたはＲ⁴に変換可能な基である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、ＹはＣｌまたはＯＨであり、Ｒ^1A、Ｒ^2AおよびＲ^3Aはそれぞれ式（Ｉ）に関して定義したＲ¹、Ｒ²およびＲ³と同じであるかまたはＲ¹、Ｒ²およびＲ³に変換可能な基である］で示される化合物と反応させ、必要な場合にはＲ^1A、Ｒ^2A 、Ｒ^3AまたはＲ^4A基をＲ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴基に変換し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴基を別のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴基に変換し、塩酸塩生成物を遊離塩基または別の医薬上許容される塩に変換し、あるいは遊離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換することを含む方法を提供する。塩化ベンゾイル誘導体（Ｙ＝Ｃｌ）である式（ＩＩＩ）の化合物の反応は塩酸塩の生成を直接導くであろう。適当な溶媒は、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを包含する。式（ＩＩＩ）の化合物が安息香酸誘導体（Ｙ＝ＯＨ）である場合、芳香族酸をアミンと縮合させるための慣用的条件を用いてもよく、例えば、ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中の（ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物中の成分を反応させる。Ｒ^1A、Ｒ^2A、Ｒ^3AまたはＲ^4A基のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴基への変換は、典型的には、上記カップリング反応中または下記手順による反応物の調製の間に保護基が必要な場合に行われる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴基の別のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴基への相互変換は、典型的には、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物の中間前駆体として使用する場合、あるいはより複雑またはより反応性のある置換基を合成段階の終わりに導入することがより簡単である場合に行われる。式（ＩＶ）：［式中、Ｘは、ハロゲン、特にＢｒ、またはメタンスルホニルのごとき脱離基である］で示される化合物とＲ^4AＮＨ₂［式中、Ｒ^4Aは上記定義のＲ⁴と同じであるかまたはＮ−保護基である］とを反応させて式（Ｖ）：で示される化合物を得て、ついで、例えば水素／パラジウムを用いて還元して式（ＩＩ）の化合物を得てもよい。別法として、式（ＶＩ）：で示される化合物を、例えば水素化アルミニウムリチウムを典型的にはテトラヒドロフラン中で使用して直接還元して式（ＩＩ）の化合物を得てもよく、あるいは式（ＩＩ）の化合物を、典型的には水素／パラジウムを用いる水素添加、ついで、適当には水素化アルミニウムリチウムを用いる還元からなる二工程で得てもよい。式（Ｖ）または（ＶＩ）中のＲ^4Aがアルケニルまたはアルキニルである場合、ＮＯ₂還元用の試薬を選択して、Ｒ^4A基に影響することなくＮＯ₂を選択的に還元しなくてはならない。式（Ｖ）または（ＶＩ）中のＲ^4AがＮ−保護基であるのがより好ましく、慣用的方法によりこれを反応の適当な時点で除去してもよく、所望のＲ⁴により置換してもよい。式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物および使用試薬は市販されているか、あるいは文献記載の、および下記の慣用的方法を用いて市販材料から調製することができる。より詳細には、ｎ＝１でありｐ＝２、あるいはｎ＝２でありｐ＝１である式（ＩＩ）の化合物はテトラヒドロイソキノリンであり、式（ＶＩＩ）：で示される対応不飽和化合物をＲ^4AＺ［式中、Ｚはハロゲン、特にヨード、あるいはトシレートのごとき脱離基である］と反応させて、式（ＶＩＩＩ）で示される中間体を得て、これを例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して調製してもよい。別法として、例えば酸化白金触媒を用い、酢酸／硫酸溶液中、５０ｐｓｉの水素を用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物に水素添加することができる。式（ＩＸ）で示される前駆体からの別経路もあり、式（ＩＸ）で示される化合物をＲ^4AＺ、好ましくはトシレートと反応させて式（Ｘ）で示される中間体を得て、ついで、上記条件下でこれに水素添加して式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。Ｒ^4Aが水素である場合、すでに記載した試薬を用いて、式（ＶＩＩ）または（ＩＸ）の化合物の直接水素添加により式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。ベンズアミドの生成前にＮＨを慣用的に保護、例えばＲ^4Aｔ−ブトキシカルボニルを形成することにより保護し、ついで、標準的条件下で、例えばトリフルオロ酢酸／塩化メチレンを用いて脱保護してもよい。式（ＶＩＩ）および（ＩＸ）の化合物および使用試薬は市販されているか、あるいは文献記載の、および下記の慣用的方法を用いて市販材料から調製することができる。ｎ＝１でありｐ＝１である式（ＩＩ）の化合物はアミノ−ジヒドロイソインドリンである。かかる化合物を、メチル基上にブロモのごとき脱離基を形成し、ついで、アミンＲ^4AＮＨ₂と反応させて飽和複素環を形成し、ついで、ニトロ基を還元することにより、式（ＸＩ）から調製してもよい。例えば、光源および／または過安息香酸ｔ−ブチルのごときラジカル開始剤の存在下で式（ＸＩ）の化合物をＮ−ブロモサクシンイミド／四塩化炭素とともに還流することにより式（ＸＩＩ）で示される化合物を得てもよい。塩化メチレン中で生成物（ＸＩＩ）をＲ^4AＮＨ₂ と反応させて式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。これを、エタノール中で水素およびパラジウム触媒を用いる還元により式（ＩＩ）のアミノイソインドリンに変換することができる。この経路はＵＳ５４３６２５０に開示された手順に基づいている。式（ＩＩ）のジヒドロイソインドリンへの式（ＶＩ）の化合物（ｎ＝１でありｐ＝１である）を経由する別経路は、Watjen et al.,Biomed.Lett.1994,4(2),37 1およびKnefeli et al，Arch．Pharrn．1989，322，419に見いだされる。（ｎ＋ｐ）＝４である式（ＩＩ）の化合物はアミノ−テトラヒドロベンゾアゼピンである。かかる化合物を式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ⁷はＣ_1-4アルキル、典型的にはメチルまたはエチルである］で示される化合物から調製してもよい。式（ＸＩＶ）の化合物をテトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中でジボランと反応させて式（ＸＶ）で示される化合物を得る。ピリジン中での塩化メタンスルホニルとのさらなる反応により式（ＸＶＩ）で示される化合物が得られ、これはＸがメタンスルホニル（ＯＭｓ）である式（ＩＶ）の化合物である。これをジメチルホルムアミドのごとき溶媒中でＲ^4AＮＨ₂ と反応させて、アミノ−テトラヒドロベンゾアゼピンに関する適当なｎ／ｐ比で式（Ｖ）の化合物を得る。この反応において、適当には、Ｒ^4Aは所望Ｒ⁴基により容易に置換可能なベンジルのごとき保護基である。酢酸中での水素およびパラジウムとのさらなる反応によりＮＯ₂基がＮＨ₂に変換され、式（ＩＩ）の化合物が得られる。式（ＸＶＩＩ）中のＲ^4A基がベンジルである場合、対応する式（ＩＩ）の化合物はＲ⁴水素基を含み、これを慣用的な相互変換によるさらなるＲ⁴基の出発点として使用することができる。この反応スキームはＥＰ−Ａ−０００２６２４の開示(特に式（ＩＩ）のアミノテトラヒドロベンゾアゼピンの調製を開示)、あるいはR．M．D eMarinis et al.，J．Med．Chem.，1984，27，918（ｎ＝ｐ＝２の化合物について）に基づくものである。慣用的手順を用い、下記調製例に示す手順から類推して、市販安息香酸誘導体をさらに置換することにより式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。適当な出発物質は２，４−ジメトキシ安息香酸、２−メトキシ−４−アミノ安息香酸および２−メトキシ−４−クロロ安息香酸である。本発明化合物の製造を、下記調製例および実施例によりさらに説明する。実施例の後の薬理学的データにより本発明化合物の有用性を示す。調製例１ヨウ化５−アミノ−２−メチルイソキノリニウムアセトン（３００ｍｌ）中の５−アミノイソキノリン（１４.４ｇ，１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（１４.４ｍｌ）を添加した。溶液を短時間撹拌し、ついで、２時間放置した。ついで、黄色沈殿を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥させて標記化合物を黄色固体として得た（１８.８ｇ）。調製例２５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンメタノール（１.５Ｌ）および水（６０ｍｌ）中のヨウ化５−アミノ−２−メチルイソキノリニウム（１８.８ｇ，６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７.８ｇ，０.４７ｍｏｌ）を少しずつ２時間かけて添加した。次いで、混合物を室温で１８時間撹拌し、その後減圧濃縮し、残渣を水およびジクロロメタン間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（８.７ｇ）を得た。調製例３４−アジド−５−ヨード−２−メトキシ安息香酸５℃のトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中の４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシ安息香酸（３００ｍｇ，１.０２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（２８３ｍｇ，４.１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を３０分撹拌した。ついで、アジ化ナトリウム（２００ｍｇ，３.０７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を０℃でさらに３０分撹拌した。混合物を水で希釈し、黄色固体を沈殿させた。固体を濾別し、冷水で洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た（２７４ｍｇ，８４％）。調製例４４，５−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）中の４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１.０ｇ，５.３６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、内部温度を１０℃未満に維持しながらＮ −クロロモルホリン（０.６７ｇ，５.５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌後、トリフルオロ酢酸を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をメタノールから再結晶させて標記化合物を白色固体（２００ｍｇ）として得た。調製例５５クロロ−２，４−ジメトキシ安息香酸調製例４と類似の方法で２，４−ジメトキシ安息香酸（１.３ｇ）から標記化合物を製造した。粗生成物をメタノールから再結晶させて標記化合物を白色固体として得た（１.３ｇ）。調製例６５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸クロロホルム（６０ｍｌ）中の２，４−ジメトキシ安息香酸（４.０ｇ，０.０２２ｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（１.１３ｍｌ，０. ０２２ｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌後、沈殿を濾別し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（２.８７ｇ）。調製例７（５−ブロモ−２−メトキシベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−メトキシベンジルアルコール（１. ０ｇ，４.６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４７０ｍｇ，７.０１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１.０４ｇ，６.９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間撹拌し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させてうす黄色油状物質を得た。これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，５％エーテル／ペトロール）により精製して標記化合物（１.４６ｇ，９６％）を得た。調製例８（５−トリフルオロアセチル−２−メトキシベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン −７８℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中の（５−ブロモ−２−メトキシベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１.０ｇ，３.０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１.６Ｍ溶液を２.２６ｍｌ，３.６２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌して明黄色溶液を得た。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルトリフルオロアセトアミド（５６１ｍｇ，３.３２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物を放置して室温まで暖め、エーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，５％エーテル／ペトロール）により精製して標記化合物（０.９９ｇ，９４％）を白色固体として得た。調製例９（Ｅ，Ｚ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ４−メトキシフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム（５−トリフルオロアセチル−２−メトキシベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１.０ｇ，２.８７ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２４０ｍｇ，３.４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１８ｍｌ）およびエタノール（９ｍｌ）の混合物を４時間還流加熱した。得られた混合物を減圧蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，２０％エーテル／ペトロール）により精製して３：２の割合の（Ｅ，Ｚ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−メトキシフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシムの分離不可能な異性体混合物を無色固体として得た(１.０２ｇ,９８％)。調製例１０（Ｅ，Ｚ）−（４−トルエンスルホニル）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−メトキシフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム５℃のジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｅ，Ｚ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−メトキシフェニル］−２，２，２− トリフルオロエタノンオキシム（１.０ｇ，２.７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４０ｍｇ，３.３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（６２７ｍｇ，３.２９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、水（１０ｍｌ）に注いだ。層分離させ、水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，２０％エーテル／ペトロール）により精製して、（Ｅ，Ｚ）−（４−トルエンスルホニル）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−メトキシフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシムの分離不可能な混合物（１.３９ｇ，９８％）を透明油状物質として得た。調製例１１３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−メトキシフェニル］−３−トリフルオロメチルジアジリジンエーテル（５ｍｌ）中の（Ｅ，Ｚ）−（４−トルエンスルホニル）−１−［３ −（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−メトキシフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム（５１７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を液体ＮＨ₃（１５ｍｌ）とともにボンベ中で室温において４時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄した。濾液を減圧蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，２０％エーテル／ペトロール）により精製して標記化合物をうす黄色油状物質として得た（３５０ｍｇ，９７％）。調製例１２３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−メトキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリンエーテル（３ｍｌ）中の３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−メトキシフェニル］−３−トリフルオロメチルジアジリジン（２００ｍｇ，０.５５ｍｍｏｌ）および新たに調製したＡｇ₂Ｏ（２５５ｍｇ，１ .１ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間撹拌した。固体を濾別し、エーテルで洗浄し、ついで、濾液を減圧蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ，１０％エーテル／ペトロール）により精製して標記化合物を無色油状物質として得た（１８７ｍｇ，９４％）。調製例１３２−メトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）安息香酸メタノール（５ｍｌ）中の３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−メトキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン（１５０ｍｇ，０.４１ｍｍｏｌ）の溶液を、濃塩酸（２滴）とともに２０分撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣をジオキサン（３ｍｌ）中に取り、水酸化カリウム水溶液（０.２Ｍ溶液を２.５ｍｌ）、過マンガン酸カリウム（９８ｍｇ，０ .６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、水洗した。濾液をエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。水相をｐＨ１とし、エーテル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、これらの抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（７７ｍｇ，７２％）。調製例１４５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン氷酢酸（１５０ｍｌ）および濃硫酸（１ｍｌ）中の５−アミノイソキノリン（１０ｇ，６９ｍｍｏｌ）の溶液を、酸化白金（１ｇ）上で５５ｐｓｉで２０時間水素添加した。ついで、酢酸を減圧除去し、残渣を炭酸カリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物を得た（６.４５ｇ）。調製例１５５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中の５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６.４５ｇ，４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、３Ｍの水酸化ナトリウム（１４.７ｍｌ，４４ｍｍｏｌ）、ついで、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９.５７ｍｌ，４４ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で一晩撹拌した。ついで、反応混合物を水（４００ｍｌ）中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、放置すると固化する掲色油状物質を得て、これをエタノール／ペトロールから再結晶させて標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（５.１ｇ）。調製例１６塩化５−クロロ−２，４−ジメトキシベンゾイルジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の５−クロロ−２，４−ジメトキシ安息香酸（６.４ｇ）の溶液を、塩化チオニル（３０ｍｌ）で処理し、混合物を１８時間還流加熱した。蒸発性物質を減圧蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（６.６ｇ）。調製例１７５−クロロ−２，４−ジメトキシ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンズアミドジクロロメタン（３０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ）中の５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１ｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化５−クロロ−２，４−ジメトキシベンゾイル（１.０３ｇ，４.４ｍｍｏｌ）添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタン（７５ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して残渣を酢酸エチル／ペトロールから再結晶させて標記化合物を無色結晶固体（１.３ｇ）として得た。調製例１８５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル安息香酸標記化合物を、調製例４と類似の方法で、２−メトキシ−４−メチル安息香酸（３.０ｇ，０.０１８ｍｏｌ）から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ヘキサン中１０％酢酸エチル）を用いて精製して標記化合物を白色固体（０.４０ｇ）として得た。調製例１９５−アミノ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン調製例１および２に記載の手順と類似の手順を用いて、５−アミノイソキノリンをヨードエタンで処理し、ついで、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより標記化合物を製造した。調製例２０５−アミノ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン調製例１および２に記載の手順と類似の手順を用いて、５−アミノイソキノリンをヨードプロパンで処理し、ついで、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより標記化合物を製造した。調製例２１４−ベンジルオキシ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸酢酸（１００ｍｌ）中の塩素（５.１ｇ）の溶液を、酢酸（４０ｍｌ）中の４ −ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ）の溶液に滴下し、その間、温度を２０〜２５℃に維持した。混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗物質をエタノール（５００ｍｌ）に懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）で処理した。混合物を一晩還流加熱し、ついで、減圧濃縮した。残渣を過剰の５ＭＨＣｌで処理し、ジクロロメタン中に抽出した。抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、減圧濃縮して白色固体を得て、これをエタノールから結晶化させて標記化合物を得た（６.３ｇ）。調製例２２４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル(１５ｇ，８２.７ｍｍｏｌ )を硫酸（２５％溶液８０ｍｌ）に溶解した。溶液をアイスバスで冷却し、温度を５℃未満に維持しながら亜硝酸ナトリウム飽和溶液(８.５７ｇ，１２４ｍｍｏｌ )でジアゾ化した。ジアゾニウム溶液を沸騰硫酸（３％溶液１Ｌ）中にゆっくりと注ぎ、混合物をさらに５分間加熱した。ついで、混合物を放冷し、その後ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して褐色固体（９.７ｇ）を得た。調製例２３４−エトキシ−２−メトキシ安息香酸メチルエステルアルゴン下のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（４.１７ｇ，２２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６.３３ｇ，４.６ｍｍｏｌ）、ついで、ヨードエタン（７.１５ｇ，４.６ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、アルゴン下で混合物を５０℃に１２時間加熱した。混合物を冷却し、大過剰の水中に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物質として得た（４.８ｇ）。調製例２４５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシ安息香酸トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）をアイスバス中で冷却した。ついで、４−エトキシ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（４.５ｇ，２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。ついで、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながらＮ−クロロモルホリン（３.６４ｇ，２９.９ｍｍｏｌ）を滴下した。アイスバスを除去し、混合物をアルゴン下、室温で１２時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に取り、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して褐色油状物質を得て、これを６０／８０ペトロールで粉砕した。ついで、得られた褐色固体を６０／８０ペトロールから再結晶させ、エーテル中に取り、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してメチルエステルをうす黄色固体として得た（０.９ｇ）。このエステル（０.９ｇ，３.６ｍｍｏｌ）、メタノール（２２ｍｌ）および水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ，２Ｍ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、ｐＨ６〜７の酸性にし、溶媒を減圧除去した。残渣をエタノール中に取り、無機固体を濾別した。濾液を減圧濃縮して標記化合物をうす褐色固体として得た（０ .４４ｇ）。調製例２５５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル安息香酸調製例６と類似の方法で、２−メトキシ−４−メチル安息香酸（３.０ｇ，０. ０１８ｍｏｌ）から標記化合物を製造した。ジクロロメタンからの粗生成物の再結晶により標記化合物を白色固体として得た（０.９９ｇ）。調製例２６［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３−メトキシフェニル］−フェニルメタノール −７８℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−５−ブロモアニソール（５００ｍｇ，１.５１ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１.６Ｍ溶液を１.１３ｍｌ，１.８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ベンズアルデヒド（１７６ｍｇ，１ .６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を放置して室温まで暖め、１時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物をエーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，５０％エーテル／ペトロール）により精製して標記化合物を無色油状物質として得た（３０３ｍｇ，５６％）調製例２７［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−メトキシフェニル］−フェニルメタノール調製例２６と類似の方法で、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−ブロモアニソール（５００ｍｇ，１.５１ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，５０％エーテル／ペトロール）により精製して標記化合物を無色油状物質として得た（６３％）。調製例２８４−ベンゾイル−２−メトキシ安息香酸ＴＨＦ（５ｍｌ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３−メトキシフェニル］−フェニルメタノール（２００ｍｇ，０.５６ｍｍｏｌ）の溶液を、５ＮＨＣｌ（５ｍｌ）とともに１時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）に注ぎ、エーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させた。残渣をジオキサン（４ｍｌ）中に取り、ＫＯＨ水溶液（０.２Ｍ溶液を５.６ｍｌ）、過マンガン酸カリウム（２６６ｍｇ，１.６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、水洗した。濾液をエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、水相をｐＨ１とし、エーテル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて標記化合物を白色泡状物質として得た（１０２ｍｇ，７１％）。調製例２９５−ベンゾイル−２−メトキシ安息香酸調製例２８と類似の方法で、［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−メトキシフェニル］−フェニルメタノール（２００ｍｇ，０. ５６ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造した。標記化合物を白色泡状物質として得た（７４％）。調製例３０３−ニトロ−Ｎ−メチルフタルイミド乾Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−ニトロフタルイミド（ Aldrich）（１.７８ｇ，０.０１ｍｏｌ）の溶液に、乾Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中８０％分散物を０.３６ｇ，０. ０１２ｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液を、アルゴン下、−７８℃で滴下した。混合物を室温で３０分撹拌し、ついで、ヨードメタン（０.７５ｍｌ，０.０１２ｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌後、反応物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を水、ついでブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を水で処理し、得られた沈殿を濾過により取り、水洗した。減圧デシケーター中シリカゲルで乾燥後、標記化合物を黄色固体として得た（１.６４ｇ）。調製例３１４−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−イソインドール乾テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−ニトロ−Ｎ−メチルフタルイミド（０.５８ｇ，２.８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０.６４ｇ，１６.８ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液にアルゴン下で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、ゆるやかに還流させて２.５時間加熱した。湿ジエチルエーテル、ついで、最小量の水を添加することにより反応を不活性化した。沈殿したアンモニウム塩を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物質（４００ｍｇ）として得て、これを次の段階（実施例３１）に直接使用した。調製例３２６−アミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン R．M．DeMarinis et al.，J．Med．Chem.，1984，27，918に準じて製造した９ −アミノ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −３−ベンゾアゼピン（０.１９０ｇ，０.９０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）１０％酢酸に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素下、室温で４時間撹拌し、ついで、ケイソウ土で濾過し、減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび５％ＮａＨＣＯ₃溶液中に取り、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて標記化合物を無色油状物質（１３３ｍｇ）として得た。調製例３３６−アミノ−２−（ｔ−ブチルオキシシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５ＭＮａＯＨ（１ｍｌ）を含有する１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の６ −アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０.７４ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃において撹拌し、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１.０９ｇ，５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２０分後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層中の物質は褐色ゴム状物質となり、これを５％メタノール：ジクロロメタン中のKieselgel 60クロマトグラフィーにかけた。標記化合物を青白いゴム状物質として得た（０.５５ｇ）。調製例３４４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ酢酸３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２５.２５ｇ，０.１６８０ｍｏｌｅ）、無水酢酸（３４.３１ｇ，０.３３６ｍｏｌｅ）および酢酸ナトリウム（１３.７８ｇ，０.１６８０ｍｏｌｅ）の混合物をを１００℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して酢酸塩化合物を油状物質として得た（３３.３３ｇ）。調製例３５４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトフェノン調製例３４の酢酸塩（３３.２３ｇ，０.１７３ｍｏｌｅ）およびＡｌＣｌ₃（２５.６１ｇ，０.１９２ｍｏｌｅ）の混合物を、１２０℃に前以て加熱しておいたオイルバス中に置き、機械的に撹拌した。ついで、オイルバスの温度を１６５ ℃に上昇させ、４５分維持し、ついで、１２０℃まで放冷した。ついで、水（４ｘ２５０ｍｌ）を反応混合物中に滴下し、生成物を水蒸気蒸留した（浴温度１９０〜２００℃）。溜出物をエーテルで抽出し、一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトフェノンを油状物質として得た（１８.０５ｇ）。調製例３６４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシアセトフェノンアセトン(２００ｍｌ)中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトフェノン（１２.６５ｇ）、炭酸カリウム（１３.１４ｇ）および硫酸ジメチル（８. ９９ｍｌ）の懸濁液を４８時間還流させた。冷却後、混合物を濾過した。ついで、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン中に取り、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して黄色油状物質を得た（１２.０５ｇ）。調製例３７４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸調製例３６のアセトフェノン（１１.０ｇ，５３ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（２８.６８ｇ）、次亜塩素酸ナトリウム（１８２ｍｌ，１２重量％）および水（７０ｍｌ）の８０℃の溶液に撹拌しながら添加した。１.２５時間加熱後、混合物を０℃まで冷却し、水（１７０ｍｌ）中のメタ重硫酸ナトリウム（４１ .１ｇ）の溶液を添加した。混合物を１５分撹拌し、ついで、濃硫酸（４５ｍｌ）を酸性（ｐＨ１）にした。酢酸エチルを用いる仕上げを行って標記化合物を白色固体（８.９ｇ）として得た。調製例３８４−ｎ−ブチル−２−メトキシ安息香酸４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（３.０ｇ，０.０１２２ｍｏｌｅ）、塩化リチウム（１.５６ｇ）、テトラブチルすず（４.５１ｇ）および塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（２１４ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン中に取った。黒色固体を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して黄色油状物質を得た。ヘキサン中１０％エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage）により油状物質を精製して無色油状物質（１.６３ｇ）を得た。上記４−ｎ−ブチル−２−メトキシ安息香酸メチルエステルの一部（１.５０ｇ）を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，３０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、希塩酸を添加してｐＨを５とした。ついで、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に取り、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して油状物質（１.０２ｇ）を得た。調製例３９４−ｎ−ブチル−２−メトキシ−５−クロロ安息香酸４−ｎ−ブチル−２−メトキシ安息香酸（０.５ｇ，２.９ｍｍｏｌ）およびＮ −クロロモルホリン（３５６ｍｇ，２.９ｍｍｏｌ）を、調製例２４に記載したのと同様にして処理して標記化合物を白色固体として得た（０.４ｇ）。調製例４０５−ブロモ−４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシ安息香酸クロロホルム（１００ｍｌ）中の２−メトキシ−４−ｉｓｏ−プロピル安息香酸（調製例３７，４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸と同様にして製造）（７.０ｇ，３６.０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（１.８６ｍｌ）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。減圧蒸発させて油状物質（９.２７ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＣＩ）：２７５，２７３（ＭＨ⁺；７０％）。調製例４１５−ブロモ−４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシ安息香酸メチル５−ブロモ−４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシ安息香酸（９.２６８ｇ，３４.０ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）および濃Ｈ₂ＳＯ₄（２ｍｌ）中に溶解した。混合物を５時間還流させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水中に取り、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。減圧濃縮して油状物質を得て、ヘキサン中１０％エーテルを用いるBiogateシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこれを精製した。油状物質（５.５ｇ）を得た。調製例４２４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルＤＭＦ（１００ｍｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）中の５−ブロモ−４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシ安息香酸メチル（５.４３ｇ，０.０１８９ｍｏｌｅ）、トリフルオロ酢酸カリウム（５.７５ｇ，０.０３７８ｍｏｌｅ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７.９２ｇ，０.０４２ｍｏｌｅ）の混合物を、アルゴン下で１７０ ℃に加熱して水を除去し（Dean-Starkトラップ）、ついで、１５５℃で一晩加熱した。冷却後、減圧濃縮し、その後、混合物をエーテル（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）中に注いだ。ケイソウ土で濾過後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。減圧濃縮して黄褐色固体（４.８５ｇ）を得た。調製例４３４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルを、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，１００ｍｌ）を含有するメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、ついで、希塩酸を添加してｐＨ〜５とした。ついで、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に取り、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗固体を得て、これをジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶させて固体を得た（２.５９ｇ）。調製例４４５−ピバロイル−２−メトキシ安息香酸５−ピバロイル−２−メトキシベンジルアルコール（１.１４９ｇ，５.３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。水（５ｍｌ）中ＫＯＨ（０.４４９ｇ，８.０２５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、ついで、ＫＭｎＯ₄（１.６９ｇ，１０.７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で週末ずっと撹拌した。溶液をセライトで濾過し、エーテルで抽出した。水相を希塩酸で酸性にし、エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た（１.０６ｇ）。調製例４５５−ピバロイル−２−メトキシベンジルアルコール５−ピバロイル−２−メトキシベンジルＴＢＤＭＳエーテル（１.８ｇ，５.３５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（２０滴）を添加し、反応系全体を室温で４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ₃飽和溶液を添加し、混合物をエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物を無色油状物質として得た（１.１９ｇ）。調製例４６５−ピバロイル−２−メトキシベンジルＴＢＤＭＳエーテルｎ−ブチルリチウム（１１.４３ｍｌ，０.０１８３ｍｏｌｅ，ヘキサン中１. ６Ｍ）を、−７８℃において、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の５−ブロモ −２−メトキシベンジルＴＢＤＭＳエーテル溶液中に４５分かけてゆっくりと添加した。反応混合物をアルゴン下、−７８℃に１時間維持した。ついで、Ｎ，Ｏ −ジメチルヒドロキシピバロイルアミド（２.４３ｇ，０.０１６７ｍｏｌｅ）を −７８℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を−７８℃で２.５時間撹拌し、ＮＨ₄Ｃｌ溶液で不活性化させ、放置して室温とした。混合物をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧濃縮して油状物質を得た。ヘキサン中５％エーテルを用いて、シリカゲルによるBi otageカラムクロマトグラフィーにより油状物質を精製して標記化合物を無色油状物質（２.９５ｇ）として得た。調製例４７５−ブロモ−２−メトキシベンジルＴＢＭＳエーテルジムロロメタン（３００ｍｌ）中の５−ブロモ−２−メトキシベンジルアルコール（２０.８７ｇ，０.０９６ｍｏｌｅ）の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（２０.９０ｍｌ，０.１５ｍｏｌｅ）を添加し、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１５.９４ｇ，０.１０ｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、水（３００ｍｌ）を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発させて白色固体を得た。ヘキサン中２０％エーテルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより標記化合物を精製して白色固体（２０ .１ｇを得た）。調製例４８２，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸アルゴン下のＤＭＦ（２５ｍｌ）およびトルエン（８ｍｌ）中の２，４−ジメトキシ−５−ブロモ安息香酸メチルエステル（１.５ｇ，５.４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸カリウム（１.５３ｇ，１０.１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２.１ｇ，１０.９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１７０℃に加熱して水を除去し（Dean/Stark）、ついで、１５５℃で一晩加熱した。混合物を放冷し、エーテルおよび水中に注ぎ、ケイソウ土で濾過した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧濃縮して褐色固体を得た。１：１エーテル／ペトロールを用いるKieselge l 60クロマトグラフィーにより白色固体（１.０３ｇ）を得て、これを、１：１のメタノール：ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）中、５０℃で加水分解した。仕上げを行って標記化合物を白色固体として得た（１ｇ）。調製例４９２−メトキシ−４−（３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリニル）安息香酸調製例７から１３までに記載したのと同様の方法を用いて、４−ブロモ−２− メトキシベンジルアルコールから標記化合物を製造した。調製例５０５−ヨード−２−メトキシ−４−（３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリニル）安息香酸Ｎ−ヨードサクシンイミド（１０４ｍｇ）を含有するトリフリックアシッド（２ｍｌ）中の調製例４９の安息香酸（１００ｍｇ）を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（１１５ｍｇ，７８％）。調製例５１Ｎ−２−（４−ニトロフェニル）エチル−トリフルオロアセトアミドジクロロメタン（１００ｍｌ）中の無水トリフルオロ酢酸（１０.６ｍｌ）の溶液を、０℃において２，６−ルチジン（１７.４４ｍｌ）および４−ニトロフェネチルアミン塩酸（１５.２ｇ，７５ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に滴下した。混合物をアルゴン下、２５℃で一晩撹拌し、ついで、希クエン酸（２回）、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機相中の物質は標記化合物であり、うす黄色固体であった（１９.０４ｇ）。調製例５２７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロアセチル−イソキノリン G．E．Stokker.，Tet．Lett.，1996，37，5453の手順に準じて、酢酸（１０ｍｌ）および濃硫酸（１５ｍｌ）中の調製例５１のニトロ化合物（２.２６ｇ，９. １５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０.４５ｇ，１４.４ｍｍｏｌ）を２５℃で２０時間撹拌した。仕上げを行って標記化合物を白色固体として得た（２.１７ｇ）。ｍ／ｚ（ＥＩ）：２７４（Ｍ⁺）。調製例５３７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１０％メタノール水溶液（６６０ｍｌ）中の炭酸カリウム（１６.６ｇ）の溶液を用いて、調製例５２のトリフルオロアセトアミド(１７.２２ｇ，６３ｍｍｏｌ)を室温で加水分解した。ジクロロメタンを用いて仕上げを行って標記化合物（１１ｇ）を得た。調製例５４２−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン G．M．Carrera and D．S．Garvey，J．Het．Chem.，1992，29，847の手順に準じて、調製例５３のアミン（２.０８ｇ，１１.７ｍｍｏｌ）を８８％ギ酸（３. ４５ｍｌ）および３７％ホルムアルデヒド（５.８８ｍｌ）で、８０℃において２時間処理した。１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、ついで、酢酸エチルを用いて仕上げを行ってオレンジ色ゴム状物質（２.３ｇ）を得た。０〜３％メタノール−酢酸エチル中のKieselgel 60クロマトグラフィーにより標記化合物をオレンジ色固体を得た（１.７ｇ）。ｍ／ｚ（ＣＩ）：１９３（ＭＨ⁺）。調製例５５７−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンメタノール（４０ｍｌ）中の調製例５４の７−ニトロ化合物（０.２５ｇ，１. ３ｍｍｏｌ）を、炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ）を用いて大気圧下で一晩水素添加した。ケイソウ土のパッドで濾過することにより触媒を除去し、減圧蒸発させて標記化合物を白色固体（２１３ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ（ＣＩ）：１６３（ＭＨ⁺）。調製例５６７−アミノ−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンジオキサン中１０％ヒドロキシド水溶液中、２５℃においてジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルから合成を開始し、ついで、調製例１５および５５記載の手順に準じて触媒水素添加を行って標記化合物を得た。調製例５７７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロアセチル−イソキノリンエタノール（５０ｍｌ）中の調製例５２の７−ニトロ化合物（０.９９ｇ，３.６ｍｍｏｌ）を、大気圧下で炭素上１０％パラジウム（４５０ｍｇ）を用いて４時間水素添加した。セライトのパッドでの濾過により触媒を除去し、減圧蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（８４０ｍｇ）。調製例５８２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン調製例１および２の手順に準じて、ヨウ化メチルを用いて５−ニトロイソキノリンを４級化し、ついで、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して標記化合物を得た。調製例５９７−ヨード−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリントリフリックアシッド（３ｍｌ）中の調製例５８のニトロ化合物（１００ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードサクシンイミド（１１８ｍｇ）を２５℃ で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ₃飽和溶液中に注意深く注ぎ、ついで、エーテル中に抽出した（２回）。一緒にした有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて残渣を得た。１％メタノール−ジクロロメタン中Kieselgel 60クロマトグラフィーにより標記化合物を得た（１０１ｍｇ，６１％）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ⁺）：３１９（ＭＨ⁺；１００％）。調製例６０５−アミノ−７−ヨード−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５０℃のエタノール（２０ｍｌ）中の調製例５９のニトロ化合物（１０１ｍｇ）の溶液を濃塩酸（１ｍｌ）中の塩化すず（ＩＩ）（２４３ｍｇ）の溶液で処理した。得られた黄色溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、生成物をジクロロメタン中に抽出した。Kieselgel 60フラッシュクロマトグラフィー( ５％メタノール−ジクロロメタン)により標記化合物を得た(６５ｍｇ,７０％)。ｍ／ｚ（ＡＰＩ）：２８９（ＭＨ⁺；１００％）。調製例６１７−アミノ−５−ヨード−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン調製例５９および６０と同様の手順を用いて、調製例５２のニトロ化合物から標記化合物を製造した。調製例６２５−アミノ−７−ニトロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン調製例５１、５９および６０において説明した手順と同様の手順を用いて、５ −ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから標記化合物を製造した。調製例６３８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン W．L．Mendelson et al.，Tetrahedron Lett.，1980，21，1393により記載されたのと同様の方法を用いて標記化合物を製造した。調製例６４５−ニトロ−８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン標準的条件を用い、硝酸カリウムおよび濃硫酸を用いて調製例６３の化合物をニトロ化して５−ニトロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得た。G．M．Carrera and D．S．Garvey，J．Het．Chem.，1992，29，8 47の手順に準じて、これを８８％ギ酸および７３％ホルムアルデヒド水溶液で２時間処理して標記化合物を得た。調製例６５５−アミノ−８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン酢酸エチルを溶媒として、調製例５５と同様の方法を用いて５−ニトロ−８− フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製例６４）を水素添加することにより標記化合物を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＩ⁺）：１８１（ＭＨ⁺；８０％）。実施例１Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２.０８ｇ，１１.１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１.７７ｇ，９.２４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ .２５ｇ，９.２４ｍｍｏｌ）を乾ＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下、室温で０.５時間撹拌し、ついで、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１.５ｇ，９.２４ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、混合物をアルゴン下、室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に取り、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ついでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して黄色固体を得た。ついで、これを、シリカゲルの短いパッドに通し、ジクロロメタンで溶離して白色固体を得て、これをメタノール中に取り、塩化水素（エーテル中１Ｍ，１当量）で処理した。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールおよび酢酸エチルから再結晶させて標記化合物を白色固体として得た（０.７７５ｇ）。実施例２Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２，４−ジメトキシベンズアミド塩酸塩酢酸エチル（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０.２５ｇ，１.５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２，４−ジメトキシベンゾイル（０.２６３ｇ，１.５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下で２時間撹拌し、ついで、沈殿を濾別し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た。実施例３Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２−メトキシベンズアミド塩酸塩実施例２と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび塩化２−メトキシベンゾイルから標記化合物を製造した。実施例４Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−クロロ−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび５−クロロ−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例５Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−クロロ−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−クロロ−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例６Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−アセチルアミノ−５−ブロモ−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−アセチルアミノ−５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例７Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドエタノール（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の４−アセチルアミノ−５− ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンズアミド（０.８８８ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１.２５ｍｌ）を添加した。混合物を還流状態で１.２５時間加熱し、ついで、水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶させて標記化合物を褐色固体として得た（０.０６２ｇ）。実施例８Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−アジド−５−ヨード−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−アジド−５−ヨード−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例９Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−プロポキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−プロポキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例１０Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−アミノ−５−クロロ−２−プロポキシベンズアミド４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−プロポキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンズアミド（０.８７７，２ｍｍｏｌ）を、水（５ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）中の１０％水酸化ナトリウム（１.２５ｍｌ）の混合物に添加し、還流状態で１.２５時間加熱した。ついで、混合物を冷却し、大量の水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶させて標記化合物を黄色結晶固体として得た（３８７ｍｇ）。実施例１１Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−アセチルアミノ−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−アセチルアミノ−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例１２Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび５−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例１３Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例１４Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−ベンジルオキシ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−ベンジルオキシ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例１５Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４，５−ジクロロ−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４，５−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例１６Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−クロロ−２，４−ジメトキシベンズアミド５−クロロ−２，４−ジメトキシ安息香酸（０.２４５ｇ，１.１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.１８６ｇ，０.９４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１４４ｇ，０.９４ｍｍｏｌ）を乾ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下、室温で２５分撹拌し、ついで、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０.１５３ｇ，０.９４ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、混合物をアルゴン下、室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に取り、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルチ／ヘキサンから再結晶させて標記化合物を固体として得た（０.０６９ｇ）。実施例１７Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンズアミド５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸（０.２９６ｇ，１.１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０. １８６ｇ，０.９４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１４４ｇ，０.９４ｍｍｌ）を乾ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下、室温で２５分撹拌し、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０.１５３ｇ，０.９４ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に取り、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて標記化合物を固体として得た(０.１０６ｇ)。実施例１８Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例１９Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ− ２，４−ジメトキシベンズアミド０℃のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の５−クロロ−２，４−ジメトキシ−Ｎ −［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］ベンズアミド（１ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。ついで、混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、重炭酸飽和水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（７００ｍｇ）。実施例２０Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルベンズアミド５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル安息香酸（０.２０２ｇ，１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.２００ｇ，１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５５ｇ，１ｍｍｏｌ）を乾ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン下、室温で２５分撹拌し、ついで、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０.１６３ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、混合物をアルゴン下、室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に懸濁し、水洗した。不溶性白色沈殿を濾別し、水洗し、ついで、乾燥させて標記化合物を得た（１４９ｍｇ）。実施例２１Ｎ−（２−ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ−２，４−ジメトキシベンズアミド塩酸塩実施例２と類似の方法で、５−アミノ−２−ｎ−プロピル−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンおよび塩化５−クロロ−２，４−ジメトキシベンゾイルから標記化合物を製造した。実施例２２Ｎ−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−クロロ−２，４−ジメトキシベンズアミド塩酸塩実施例２と類似の方法で、５−アミノ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび塩化５−クロロ−２，４−ジメトキシベンゾイルから標記化合物を製造した。実施例２３Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例２４Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２，５−ジメトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび２，５−ジメトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例２５Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルベンズアミド５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル安息香酸（０.２４５ｇ，１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.２００ｇ，１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（０. １５５ｇ，１ｍｍｏｌ）を乾ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下、室温で２５分撹拌し、ついで、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロフランイソキノリン（０.１６３ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、混合物をアルゴン下、室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に懸濁し、水洗した。不溶性白色沈殿を濾別し、水洗し、ついで、乾燥させて標記化合物を得た（２１０ｍｇ）。実施例２６Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−ジメチルスルファモイル−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび５−ジメチルスルファモイル−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例２７Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−ベンゾイル−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例２８Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび５−ベンゾイル−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例２９Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）− ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドジクロロメタン中の塩化４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸から製造、３ .１９ｇ）の冷溶液に、８−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２.１ｇ）およびトリエチルアミン（４ｍｌ）を添加した。室温で２.５時間撹拌後、混合物を１０％水酸化ナトリウムで塩基性にした。有機層を分離し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、クロロホルムで溶離するアルミナクロマトグラフィーにより精製し、ついで、酢酸エチルから再結晶させて標記化合物を得た。実施例３０Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）− ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドエタノール（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の４−アセチルアミノ−５− クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）ベンズアミド（０.９５ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０.１ｇ）を添加し、混合物をスチームバスで４５分加熱した。反応物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンおよび水間に分配させた。有機相を乾燥し、減圧濃縮した。クロロホルムで溶離するアルミナクロマトグラフィーによる精製、ついで、酢酸エチルからの結晶化により標記化合物を得た（０.５１ｇ）。融点＝１９２〜１９３℃。実施例３１Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−５ −クロロ−２，４−ジメトキシベンズアミド塩酸塩アルゴン下の乾酢酸エチル（４０ｍｌ）中の４−アミノ−２，３−ジヒドロ− ２−メチル−１Ｈ−イソインドール（４００ｍｇ，３.０ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を、酢酸エチル（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩化５−クロロ−２，４−ジメトキシベンゾイル（７００ｍｇ，３.０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。反応物を室温で６時間撹拌し、ついで、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル／酢酸エチルで粉砕し、ついで、メタノール／ジエチルエーテルから２回結晶化させて標記化合物をうす灰色固体として得た（０ .１１ｇ）。実施例３２Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン −６−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミド塩酸塩６−アミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例３３Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩調製例３３のアミン（１９０ｍｇ，０.７７ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブチル −２−メトキシ安息香酸（１７４ｍｇ，０.８４ｍｍｏｌ）から、実施例１の手順に準じて標記化合物を製造した。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を含有するジクロロメタン（２０ｍｌ）中の生成物（３５０ｍｇ）を２５℃に１８時間維持し、減圧蒸発させ、ついで、酢酸エチル：エーテルから残渣を再結晶させて標記化合物をわずかに灰色がかった白色の結晶として得た（２９５ｍｇ）。融点２０７〜２１１℃。実施例３４Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− ４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩乾テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例３３の化合物（１６８ｍｇ，０. ３７ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２２４ｍｇ，７.４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、２５℃で撹拌し、G．W．Gribble，Synthesis 1987，709の手順に準じて水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。仕上げにより黄色ゴム状物質を得た（６２ｍｇ）。トリフルオロ酢酸での処理、ついで、酢酸エチル：エーテルからの結晶化により標記化合物を白色結晶（６４ｍｇ）として得た。融点２０５〜２０８℃；実測値：Ｍ⁺３５２.２１５４９、計算値Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂として３５２.２１６６６。実施例３５Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミド塩酸塩実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例３６Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−ｎ−ブチル−２−メトキシ−５−クロロベンズアミド，塩酸塩実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−ｎ−ブチル−２−メトキシ−５−クロロ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例３７Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−エチル−２−メトキシ−５−クロロベンズアミド，塩酸塩実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−エチル−２−メトキシ−５−クロロ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例３８Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−クロロベンズアミド，塩酸塩実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−クロロ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例３９Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２−メトキシ−４−フェニルベンズアミド，塩酸塩実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび２−メトキシ−４−フェニル安息香酸から標記化合物を製造した。実施例４０Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４−ｔｅｒｔ −ブチル−２−メトキシベンズアミド塩酸塩実施例１９と類似の方法で標記化合物を製造した。実施例４１Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシベンズアミド，塩酸塩実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例４２Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−クロロ−４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシベンズアミド，塩酸塩実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび５−クロロ−４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例４３Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ− ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミド，塩酸塩実施例１９、２０と類似の方法で標記化合物を製造した。実施例４４Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−エチル−２−メトキシベンズアミド，塩酸塩実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−エチル−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例４５Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−ブロモ−４−ｉｓｏ−プロポキシ−２−メトキシベンズアミド，塩酸塩実施例４６Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−ｉｓｏ−プロピル−５−トリフルオロメチル−２−メトキシベンズアミド，塩酸塩実施例４７Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−ｉｓｏ−プロポキシ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド，塩酸塩実施例４８Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−ブロモ−４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシベンズアミド，塩酸塩実施例４９Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−ｉｓｏ−ブチロイル−２−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩実施例５０と同様の方法で標記化合物を製造した。実施例５０Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−ピバロイル−２−メトキシベンズアミド，塩酸塩実施例１と類似の方法で、５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび５−ピバロイル−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を製造した。実施例５１Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ５−クロロ−２−メトキシ−４−ｉｓｏ−プロポキシベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩融点１６４〜１６９℃実施例５２Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンズアミド，塩酸塩実施例５３Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミド実施例５４Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ２−メトキシ−４−メチル−５−トリフルオロメチルベンズアミド実施例５５Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ２−メトキシベンズアミド，塩酸塩実施例５６Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ２，４−ジメトキシベンズアミド，塩酸塩実施例５７Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ５−クロロ−２−メトキシベンズアミド実施例５８Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−ｉｓｏ−プロボキシ−２−メトキシベンズアミド，塩酸塩実施例５９Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−ジメチルスルファモイル−２，４−ジメトキシベンズアミド，塩酸塩実施例６０Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２−メトキシ−５−ｉｓｏ−プロピルスルホニルベンズアミド，塩酸塩実施例６１Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−クロロ−２−メトキシ−４−フェニルベンズアミド，塩酸塩実施例６２Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−ブロモ− ２，４−ジメトキシベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩実施例６３Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２−メトキシ−５−ｎ−プロピルスルホニルベンズアミド，塩酸塩実施例６４Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミド，塩酸塩実施例６５Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２−メトキシ−４−メチル−５−トリフルオロメチルベンズアミド，塩酸塩実施例６６Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−アセチル−２，４−ジメトキシベンズアミド，塩酸塩実施例６７Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−ブロモ−４−エチル−２−メトキシベンズアミド，塩酸塩実施例６８Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−エチル−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミド，塩酸塩実施例６９Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ４−ｎ−ブトキシ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド，塩酸塩実施例７０Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２−メトキシ−４−ｉｓｏ−プロピルオキシ−５−アセチルベンズアミド，塩酸塩実施例７１Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−クロロ−２−メトキシ−４−ｉｓｏ−プロポキシベンズアミド，塩酸塩実施例７２Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２−メトキシ−５−ヨード−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミド実施例７３Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４−アジド− ５−ヨード−２−メトキシベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩実施例７４Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−ヨード− ２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩実施例７５Ｎ−（７−ヨード−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ５−イル）−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド実施例７６Ｎ−（７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩実施例７７Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩実施例７８Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩実施例７９Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩実施例８０Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２−メトキシ−５−トリフルオロアセチルベンズアミド実施例８１Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミド実施例８２Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−ヨード− ２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩^m /_z(CI):517(MH⁺;100％). 実施例８３Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（４−ヨードベンゾイル）−２−メトキシベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩実施例８４Ｎ−（７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）− ２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩実施例８５Ｎ−（２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４ −クロロ−２−メトキシベンズアミドｍ／ｚ（ＡＰＩ⁺）：ＭＨ⁺３３３（３７％）および３３１（１００％）。実施例８６Ｎ−（２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２ −メトキシ−４−メチルチオベンズアミドｍ／ｚ（ＡＰＩ⁺）：３４３（ＭＨ⁺；１００％）。実施例８７Ｎ−(８−フルオロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５ −イル)−４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドｍ／ｚ（ＡＰＩ⁺）：３７１（ＭＨ⁺；８０％）。実施例８８Ｎ−（２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５ −ｉｓｏ−ブチロイル−４−ｉｓｏ−プロポキシ−２−メトキシベンズアミド薬理学的データ１.結合アッセイ法ＷＯ９２／２２２９３（SmithKline Beecham）には、抗痙攣活性を有する化合物、とりわけ、ｔｒａｎｓ−（＋）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２，−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（以下、化合物Ａという）が開示されている。ＷＯ９２／２２２９３の化合物は、ラット前脳組織から得られる新規受容体（WO96/18650（Sm ithKline Beecham）に記載）に結合することがわかっている。新規受容体部位に対する試験化合物のアフィニティーを下記のごとく評価する。方法全前脳組織をラットから得る。最初に、組織をバッファー（通常には、５０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７.４）中でホモジナイズする。ホモジナイズされた組織を遠心分離により洗浄し、同じバッファーに再懸濁し、ついで、使用するまで−７０℃で保存する。放射性リガンド結合アッセイを行うために、上記のごとく調製した組織の一部（通常には、１〜２ｍｇ蛋白／ｍｌの濃度）を、バッファーに溶解した［３Ｈ］ −化合物Ａの一部と混合する。混合物中の［３Ｈ］−化合物Ａの濃度は、通常には２０ｎＭである。混合物を室温で１時間インキュベーションする。ついで、Wh atman GF/Bガラスファイバーフィルターでの濾過により、組織結合［３Ｈ］−化合物Ａを未結合［３Ｈ］−化合物Ａから分離する。ついで、フィルターを氷冷バッファーで素早く洗浄する。液体シンチレーションカクテルをフィルターに添加し、ついで、液体シンチレーションカウンターでカウントすることにより、フィルター上にトラップされた組織に結合した放射活性量を測定する。［３Ｈ］−化合物Ａの「特異的」結合量を決定するために、未標識化合物Ａ（通常には３μＭ）の存在下で［３Ｈ］−化合物Ａおよび組織をインキュベーションするアッセイを並行して行う。この未標識化合物の存在下で残存している［３Ｈ］ −化合物Ａの結合量を「非特異的」結合と定義する。この量を［３Ｈ］−化合物Ａ全結合量（すなわち、未標識化合物不存在下での結合量）から差し引いて、新規部位への［３Ｈ］−化合物Ａの「特異的」結合量を得る。一定範囲の濃度の試験化合物の存在下で［３Ｈ］−化合物Ａおよび組織をインキュベーションすることにより新規部位への試験化合物の結合アフィニティーを評価することができる。試験化合物の濃度を上昇させることによる特異的［３Ｈ］−化合物Ａのレベルの低下をグラフにプロットし、得られた曲線の非線形回帰分析を用い、ｐＫｉ値に換算して化合物のアフィニティーの評価を行う。結果本発明化合物はこの試験において活性を示した。例えば、実施例１、７、１０、１３、１６、１７、１９、２０、２３、２５、３５、３７、４５、４６、４９、５０、５２、６８、７０および７１の化合物は７よりも大きいｐＫｉ値を示した。２.ＭＥＳＴ試験齧歯類における最大電気ショック痙攣閾値（ＭＥＳＴ）試験は、潜在的な抗痙攣特性を検出することにおいて特に高感度である¹。このモデルにおいて、抗痙攣薬は、電気的に誘発された痙攣に対する閾値を上昇させるが、前痙攣性薬剤（ proconvulsants）は痙攣閾値を低下させる。方法マウス（無処理のオス，Charles River，U．K．ＣＤ−１株，２５〜３０ｇ）を無作為に１０〜２０匹の群に分け、種々の量の化合物（０.３〜３００ｍｇ／ｋｇ）または担体を１０ｍｌ／ｋｇの量で経口または腹腔内投与する。ついで、投与３０または６０分後に、角膜電極を通してマウスに電気ショックを１回与える。特定の処理群における５０％のマウスに緊張性痙攣を起こさせるに必要な平均電流（ＣＣ₅₀）および標準偏差を、DixonおよびMood(1948)の「アップ・アンド・ダウン」法²により決定する。LitchfieldおよびWilcoxon(1949)の方法³を用いて担体群および薬剤処理群の統計学的比較を行う。対照動物において、ＣＣ₅₀は、通常には１４〜１８ｍＡである。それゆえ、対照群の最初の動物に１６ｍＡの電流を与える。緊張性痙攣が確認されない場合、次のマウスに対して電流を増加させる。緊張性痙攣が起こった場合、電流を減少させていって、群のすべての動物を試験する。対照と比較した場合の各群のＣＣ₅₀ の増加または減少のパーセンテージを計算する。通常には、可変ショックレベル０〜３００ｍＡで、２ｍＡ刻みのHugo Sachs E lecrtonik Constant Current Shaock Generatorを使用する。薬剤を１％メチルセルロースに懸濁または溶解する。結果メチルセルロース中懸濁液として経口投与され、投与１時間後に試験された本発明化合物は、痙攣閾値の増加を示した。試験したすべての化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ（経口投与）において有意な％増加を示した。好ましい化合物は上記のものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者オーレック，バリー・シドニーイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者トンプソン，マービンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、ｎおよびｐは独立して１ないし４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２ないし５であり；Ｒ¹はＣ_1-6アルキルＯ−であり；Ｒ²は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、トリフルオロメチルジアジリニル、ＣＦ₃ 、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4 アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、（Ｃ_1-4アルキル）₂ ＮＳＯ₂−または（Ｃ_1-4アルキル）ＮＨＳＯ₂−であり；Ｒ³は水素、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、または−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、ここにＲ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4 アルキルであり；Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、またはＣ_1-6アルキニルである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩（化合物２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル）ベンズアミドは除外される）。２．Ｒ¹がメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシである請求項１記載の化合物。３．Ｒ²が水素、メトキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、ｉｓｏ−ブチロイル、ベンゾイル、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはジメチルスルファモイルである請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ³が水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、ベンゾイル、ヨードベンゾイル、クロロまたはアジドである請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。５．Ｒ⁴が水素、メチル、エチルまたはプロピルである請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。６．Ｒ²またはＲ³が光感受性基であり、他のすべての変数置換基が請求項１で定義したものである請求項１または２に定義した化合物。７．Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アセチルアミノ−５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アジド−５−ヨード−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−プロポキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アミノ−５−クロロ−２−プロポキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アセチルアミノ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ベンジルオキシ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４，５−ジクロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］−２−メトキシベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ −２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルベンズアミドＮ−（２−ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル）−５−クロロ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）２，５−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ジメチルスルファモイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル） −４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル） −４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−イソインドール−４−イル）− ５−クロロ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−６−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル） −４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｎ−ブチル−２−メトキシ−５−クロロ−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−エチル−２−メトキシ−５−クロロベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−クロロ−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−４−フェニルベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシ−ベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ −４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−エチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ブロモ−４−ｉｓｏ−プロポキシ−２−メトキシ−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｉｓｏ−プロピル−５−トリフルオロメチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｉｓｏ−プロポキシ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ブロモ−４−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ｉｓｏ−ブチロイル−２−メトキシ−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ピバロイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −５−クロロ−２−メトキシ−４−ｉｓｏ−プロポキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −２−メトキシ−４−メチル−５−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｉｓｏ−プロポキシ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ジメチルスルファモイル−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−５−ｉｓｏ−プロピルスルホニルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２−メトキシ−４−フェニルベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−ブロモ −２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−５−ｎ−プロピルスルホニルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−４−メチル−５−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−アセチル−２，４−ジメトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ブロモ−４−エチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−エチル−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｎ−ブトキシ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−４−ｉｓｏ−プロピルオキシ−５−アセチル−ベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−クロロ−２−メトキシ−４−ｉｓｏ−プロポキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−５−ヨード−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４−アジド −５−ヨード−２−メトキシベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−ヨード −２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（７−ヨード−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −５−イル）−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミドＮ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−５−トリフルオロアセチルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−ヨード −２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（４− ヨードベンゾイル）−２−メトキシベンズアミドＮ−（７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −２−メトキシ−５−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −４−クロロ−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル） −２−メトキシ−４−メチルチオベンズアミドＮ−（８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミドＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −５−ｉｓｏ−ブチロイル−４−ｉｓｏ−プロポキシ−２−メトキシベンズアミド、およびＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル） −４−ｎ−ブトキシ−２−メトキシベンズアミド。８．請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物（２，４，５−トリメトキシ−Ｎ− （２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンズアミドを除外せず）、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む、不安症、躁病、鬱病、恐慌性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに関連した障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤への耽溺、癲癇（外傷後の癲癇を包含）のごとき抗−痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のごとき疾病においてニューロジステシアス（ne urodysthesias）を引き起こす不適切なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全、ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防に使用する医薬組成物。９．有効量または予防量の請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物（２，４，５ −トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンズアミドを除外せず）、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、治療および／または予防を必要とする対象に投与することを含む、不安症、躁病、鬱病、恐慌性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに関連した障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤への耽溺、癲癇（外傷後の癲癇を包含）のごとき抗−痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のごとき疾病においてニューロジステシアス（neurodysthesias）を引き起こす不適切なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全、ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法。１０．不安症、躁病、鬱病、恐慌性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに関連した障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤への耽溺、癲癇（外傷後の癲癇を包含）のごとき抗 −痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のごとき疾病においてニューロジステシアス（neurodysthesias）を引き起こす不適切なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全、ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物（２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル）ベンズアミドを除外せず）、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。１１．特に、不安症、躁病、鬱病、恐慌性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに関連した障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤への耽溺、癲癇（外傷後の癲癇を包含）のごとき抗−痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な疾病、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症および睡眠発作を包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のごとき疾病においてニューロジステシアス（neurodysthesias ）を引き起こす不適切なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全、ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防のための治療薬としての請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。１２．式（ＩＩ）：［式中、ｎおよびｐは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ^4Aは式（Ｉ）に関して定義したＲ⁴と同じであるかまたはＲ⁴に変換可能な基である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、ＹはＣｌまたはＯＨであり、Ｒ^1A、Ｒ^2AおよびＲ^3Aはそれぞれ式（Ｉ）に関して定義したＲ¹、Ｒ²およびＲ³と同じであるかまたはＲ¹、Ｒ²およびＲ³に変換可能な基である］で示される化合物と反応させ、必要な場合にはＲ^1A、Ｒ^2A 、Ｒ^3AまたはＲ^4A基をＲ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴基に変換し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴基を別のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴基に変換し、塩酸塩生成物を遊離塩基または別の医薬上許容される塩に変換し、あるいは遊離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換することを含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法。