JP2001516357A

JP2001516357A - 抗痙攣薬のイソキノリルベンズアミド誘導体

Info

Publication number: JP2001516357A
Application number: JP54024798A
Authority: JP
Inventors: ハーリング，ジョン・デイビッド; オーレック，バリー・シドニー; トンプソン，マービン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1997-03-18
Filing date: 1998-03-16
Publication date: 2001-09-25
Also published as: ID22730A; TW509679B; PL335675A1; NZ337579A; CA2283682A1; CN1255917A; NO994504D0; DZ2446A1; KR20000076343A; IL131958A0; AR012078A1; AU732162B2; BG103807A; NO994504L; BR9809048A; PE62199A1; NO313753B1; WO1998041507A1; EA199900836A1; OA11390A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩：［式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、ホルミル、ＣＦ₃ＣＯ−またはＣ_1-6アルキルＳＯ₂−であり；Ｒ²は水素またはハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル）₂ＮＣＯ−、(Ｃ_1-4アルキル）ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ₂から選択される３個までの置換基であるか、または−ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである）であるか、あるいは２個のＲ²基が一緒になって、飽和または不飽和の非置換または−ＯＨもしくは＝Ｏで置換されている炭素環式環を形成し；２個のＲ³基および２個のＲ⁴基は、各々、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであるか、または２個のＲ³基および／または２個のＲ⁴基が一緒になってＣ_3-6スピロアルキル基を形成する；ただし、Ｒ³およびＲ⁴基のうち少なくとも１個は水素以外の基である］は癲癇および他の障害の治療および予防にて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】抗痙攣薬のイソキノリルベンズアミド誘導体本発明は新規化合物、その製法およびその治療薬としての使用に関する。米国第４０２２９００号（Marion）は、抗高血圧活性および血管拡張活性を有するベンズアミド−テトラヒドロイソキノリンを開示する。本願の出願日前には未公開であるＷＯ９７／４８６８３（SmithKline Beecham ）は、以下の式（Ａ）：［式中、ｎおよびｐは、独立して１ないし４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２ないし５であり；Ｒ¹はＣ_1-6アルキルＯ−であり；Ｒ²は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、トリフルオロメチルジアジリニル、ＣＦ₃ 、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4 アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＳＯ₂−または(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＳＯ₂−であり；Ｒ³は水素、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−であるか、または−ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨＯ、 −ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである）であり；Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニルまたはＣ_1-6アルキニルを意味する］で示されるベンズアミド化合物が抗痙攣薬活性を有し、よって不安症、躁病および関連する鬱障害の治療および／または予防にて有用であると考えられると開示する。この度、意外にも、後記する式（Ｉ）で示されるカルボキシアミド化合物が抗 −痙攣薬活性を有することが見いだされ、したがって、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアス（neurodysthesias）をもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防に有用であると考えられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、ホルミル、ＣＦ₃ＣＯ−またはＣ_1-6アルキルＳＯ₂−であり；Ｒ²は水素またはハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル −Ｃ_1-4アルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ₁ _-6 アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＳＯ₂−、(Ｃ_1-4 アルキル)ＮＨＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＣＯ−、(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＣＯ −またはＣＯＮＨ₂から選択される３個までの置換基であるか、または−ＮＲ⁵Ｒ⁶ （ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである）であるか、あるいは２個のＲ²基が一緒になって、飽和または不飽和の非置換または− ＯＨもしくは＝Ｏで置換されている炭素環式環を形成し；２個のＲ³基および２個のＲ⁴基は、各々、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであるか、または２個のＲ³基および／または２個のＲ⁴基が一緒になってＣ_3- ₆ スピロアルキル基を形成する；ただし、Ｒ³およびＲ⁴基のうち少なくとも１個は水素以外の基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明の化合物は、典型的には、イソキノリニル−カルボキシアミド、特に（テトラヒドロイソキノリン−７−イル）カルボキシアミドである。カルボキシアミド部はベンズアミドであってもよい。２個のＲ²基が炭素環式環を形成する場合、この環は、典型的には、５−７員環であり、カルボキシアミド部はナフタレンカルボキシアミドまたはインダンもしくはインダノンカルボキシアミドであってもよい。式（Ｉ）において、アルコキシまたはアシルなどの他の部分の一部であるアルキル基を含むアルキル基は、直鎖または分岐鎖のいずれであってもよい。Ｒ²の、他の部分の一部であるフェニル基を含むフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣ_1-6アルキルカルボニルより独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。適当なＣ_3-6シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。適当なハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを包含する。本発明の化合物がキラル中心を有し、それ自身が種々のエナンチオマー形態にて存在してもよく、本発明が各エナンチオマー形態およびそのジアステレオマーおよびラセミ体を含む混合物にまで及ぶことは明らかであろう。本発明の適当な一群の化合物は、式（ＩＡ）：［式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂またはＣＦ₃ＣＯ−であり；Ｒ²²はＣ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＯ−またはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキルＯ−であり；Ｒ²³は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6 ペルフルオロアルキル、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、(Ｃ₁ _-4 アルキル)₂ＮＳＯ₂、(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＳＯ₂、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＣＯ− 、(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ₂であり；Ｒ²⁴は水素、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−であるか、または−ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである）であるか、あるいはＲ²³およびＲ²⁴は一緒になって、飽和または不飽和の、非置換であるかまたはカルボニルもしくはヒドロキシルで置換されている炭素環式環を形成し；Ｒ⁴はＣ_1-6アルキルを意味する］で示される化合物である。もう一つ別の適当な一群の化合物は、式（ＩＢ）：［式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、ホルミル、ＣＦ₃ＣＯ−またはＣ_1-6アルキルＳＯ₂−であり、Ｒ²は水素またはハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル −Ｃ_1-4アルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ₁ _-6 アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＳＯ₂−、(Ｃ_1-4 アルキル)ＮＨＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＣＯ−、(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＣＯ −またはＣＯＮＨ₂から選択される３個までの置換基であるか、または−ＮＲ⁵Ｒ⁶ （ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである）であるか、あるいは２個のＲ²基が一緒になって、飽和または不飽和の、非置換または −ＯＨもしくは＝Ｏで置換されている炭素環式環を形成し；Ｒ³は、各々、Ｃ_1-6アルキルを意味する］で示される化合物である。さらに適当な一群の化合物は、式（ＩＣ）：［式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ −、ホルミル、ＣＦ₃ＣＯ−またはＣ_1-6アルキルＳＯ₂−であり、Ｒ²は水素またはハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル −Ｃ_1-4アルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ₁ _-6 アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＣＯ−、(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ₂から選択される３個までの置換基であるか、または−ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである）であるか、あるいは２個のＲ²基が一緒になって、飽和または不飽和の、非置換または−ＯＨもしくは＝Ｏで置換されている炭素環式環を形成し；Ｒ⁴は、各々、Ｃ_1-6アルキルを意味する］で示される化合物である。式（Ｉ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の適当な一群の化合物は、Ｒ¹が水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはメタンスルホニルであり、Ｒ²が水素あるいは１またはそれ以上のメチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ− プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、アジド、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アセチル、ピバロイル、イソ−ブチロイル、ベンゾイル、ヨードベンゾイル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセチル、メタンスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはジメチルスルファモイルであり、Ｒ³が一方または両方でメチルであり、Ｒ⁴が一方または両方がメチルである。式（ＩＡ）の化合物において、Ｒ¹およびＲ⁴基は、適当には、上記した群より選択され、Ｒ²²、Ｒ²³およびＲ²⁴は、Ｒ²について上記した群より適当な基として選択される。式（Ｉ）の好ましい一群の化合物は、Ｒ¹が水素、メチル、エチルであり、Ｒ²が水素あるいは１またはそれ以上のメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ− ブチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ブロモ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルであり、Ｒ³が一方または両方でメチルであり、Ｒ⁴が一方または両方でメチルである。式（Ｉ）の化合物の一例として、（±）Ｎ−(１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル) −５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシ−ベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−５−ブロモ−２,４−ジメトキシ−ベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシ−ベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル）−５−クロロ−４−イソ−プロポキシ−２−メトキシベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−４−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−５−トリフルオロメチル−２−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−４−メトキシ− ３−トリフルオロメチルベンズアミド；Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４ −イソ−プロピルベンズアミド；Ｎ−(２,４,４,−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−ブロモ− ４−エチルベンズアミド；Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４ −エトキシベンズアミド；Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４ −イソ−プロポキシベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−ブロモ− ４− エチルベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−ブロモ− ４−エトキシベンズアミド；Ｎ−(１,１,２−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−４−メトキシ− ３−トリフルオロメチルベンズアミドが挙げられる。合成した場合、これらの化合物は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などの塩の形態であることも多く、かかる塩もまた本発明の一部を形成する。かかる塩を医薬上許容される塩の製造に使用してもよい。化合物およびその塩を溶媒和物、例えば水和物として得てもよく、これらも本発明の一部を形成する。上記した化合物およびその医薬上許容される塩、特に塩酸塩、ならびに医薬上許容される溶媒和物、特に水和物は、本発明の好ましい態様を形成する。哺乳動物へのかかる化合物の投与は、経口、非経口、舌下、鼻腔内、経直腸、局所または経皮投与経路であってもよい。上記した疾患を治療する有効量は、治療すべき疾患の性質および重さならびに哺乳動物の体重のごとき通常の因子に依存する。しかしながら、単位用量は、通常、１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇのごとき２ないし４００ｍｇの範囲の量の活性化合物を含有するであろう。通常、単位用量を１日１回またはそれ以上の回数、例えば、１日に１、２、３、４、５または６回、より一般的には１日１ないし４回投与され、その結果、通常、１日の全用量は、７０キロの成人ならば１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし５００ｍｇ、すなわち、約０.０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には、０.１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日であろう。式（Ｉ）の化合物は、単位用量の舌下を含む経口、経直腸、局所または非経口（特に静脈内）組成物などの単位用量組成物の形態にて投与することが極めて好ましい。かかる組成物を混合により製造し、適当には、経口または非経口投与に適したものとし、それ自体が、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元性散剤、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液あるいは坐薬の形態であってもよい。一般的使用に都合がよいため、経口投与可能な組成物、特に経口組成物の形態のものが好ましい。通常、経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、フレーバーおよび湿潤剤のごとき慣用的賦形剤を含有する。当該分野においてよく知られた方法により錠剤をコーティングしてもよい。使用される適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似する物質を包含する。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよび澱粉グリコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。これらの経口用固体組成物を、混合、充填、錠剤化等の慣用的方法により製造してもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を使用して活性物質を組成物中に均一に分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当なビヒクルで復元される乾燥品として提供してもよい。かかる液体製剤は、沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分別ココヤシ油、グリセリンエステルのごとき油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、ならびに所望により、慣用的なフレーバーまたは着色料のごとき慣用的添加物を含有していてもよい。経口処方は、腸溶コーティングを有する錠剤または顆粒などの慣用的な除放性製剤を包含する。非経口投与の場合、化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形を製造する。ビヒクルおよび濃度に応じて、化合物を懸濁または溶解させることができる。通常、化合物をビヒクルに溶かし、フィルター滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることにより非経口用溶液を製造する。局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクルに溶かすことも有利な操作である。安定性を向上させるために、バイアルに入れた後組成物を凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物を溶解せずに懸濁し、滅菌された担体中に懸濁する前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌すること以外は同様の方法で非経口用懸濁液を製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含めて本発明の化合物の均一な分散を容易にする。慣例として、通常、関連した医学的処置における手書きまたは印刷した使用説明書を組成物に添付する。したがって、本発明は、さらには、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化(ＡＬＳ)の治療および／または予防用の医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法であって、治療および／または予防を必要とする者に有効量または予防量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することからなる方法を提供する。本発明のさらなる態様において、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、治療薬としての、特に、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明のもう一つ別の態様は、上記した式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（II）：［式中、Ｒ^1A、Ｒ^3A、Ｒ^4Aは、式（Ｉ）について上記されているＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁴ と同じであるか、あるいはＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁴に変換できる基を意味する］で示される化合物を、式（III）：［式中、ＹはＣｌまたはＯＨであり、Ｒ^2A基は、独立して、式（Ｉ）について上記されているＲ²と同じであるか、あるいはＲ²に変換可能な基を意味する］で示される化合物と反応させ、要すれば、Ｒ^1A、Ｒ^2A、Ｒ^3A、Ｒ^4A基をＲ¹、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴基に変換するか、一のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴基をもう一つ別のＲ¹、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴基に変換するか、塩生成物を遊離塩基または別の医薬上許容される塩に変換するか、エナンチオマーを分離するか、または遊離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換することからなる方法にある。塩化ベンゾイル誘導体（Ｙ＝Ｃｌ）である式（III）の化合物と反応させることで直接塩酸塩が得られるであろう。適当な溶媒として、トリエチルアミンなどの塩基が含まれていてもよい、酢酸エチルまたはジクロロメタンが挙げられる。式（III）の化合物が安息香酸誘導体（Ｙ＝ＯＨ）である場合、例えば、ジメチルホルムアミドなどの適当な不活性溶媒中、エチル(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物の成分を反応させる、芳香族酸とアミンとの縮合のための慣用的条件を用いてもよい。Ｒ^1A、Ｒ^2A、Ｒ^3A、Ｒ^4A基のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴基への変換は、典型的には、上記したカップリング反応の間、あるいは下記する操作により反応体を調製する間で、保護基が必要とされる場合に生じる。一のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴基のもう一つ別の基への相互変換は、典型的には、式（Ｉ）の一の化合物が式（Ｉ）のもう一つ別の化合物の直前の前駆体として用いられる場合に、あるいは合成経路の最後により複雑なまたは反応性に富む置換基を導入することが容易である場合に生じる。Ｒ₄＝Ｈまたはアルキルである、式（II）の化合物は、式（IV）：で示される対応するイソキノリンを、式：Ｒ¹ＡＺ（ここで、Ｚは離脱基、例えばハロゲン、特にヨウ素またはトシレートである）の化合物と反応させ、式（Ｖ）：の中間体を得、それを慣用的条件下でＲ^4A含有のグリニャール試薬と反応させ、式（VI）：で示されるジヒドロイソキノリンを得、それを、例えば、水素とパラジウム／活性炭触媒を用いて水素添加し、式（ＩＡ）の化合物の前駆体である式（II）のテトラヒドロイソキノリンを得ることができる。別法として、式（IV）の化合物は、ニトロ-イソキノリンであってもよく、そのニトロ基を水素添加工程にてアミノ基に変換する。意図するＲ¹が水素である場合、イソキノリンの窒素は、通常、グリニャール試薬を介してＲ⁴基を導入する間に、例えば、Ｒ^1Aベンジルまたは４-メトキシベンジルを形成することで保護されていることが好ましい。ベンズアミドを形成する前に、例えば、tert-ブトキシカルボニルで再度保護し、標準的条件下、例えば、トリフルオロ酢酸／塩化メチレンを用いて脱保護することが好ましい。式（IV）のアミノ／ニトロ-イソキノリンおよび使用される試薬は、商業上入手可能であるか、または文献(例えば、I.W.Mathesonら、J．Med．Chem．1973,16 ,332）に記載の慣用的操作を用いて市販の物質から調製することができる。式（ＩＢ）の化合物の前駆体である式（II）の化合物は、ジ-Ｒ³置換基を有する対応する式（VII）のニトロ-イソキノリンジオンを、上記した接触水素添加によりそのニトロ基をアミノ基に変換し、その後、ジボランで還元することでジオン基を除去することにより調製することができる。ニトロ-ジオンは、ジ-Ｒ³イソキノリンジオン［H.Takechiら、Synthesis．1992,778の操作に従って調製］を発煙硝酸と反応させることにより得ることができる。Ｒ^1A基は上気したように導入してもよい。式（ＩＣ）の化合物の前駆体である式（II）の化合物は、対応するニトロ-３, ４-ジヒドロイソキノリンを塩化錫（II）を用いてアミノ化合物に還元し、つづいてＲ^1A−Ｘハライドを用いて４級化し、その後、Ｒ⁴グリニャール試薬で処理することにより調製することができる。Ｒ⁴が共にアルキルである式（II）の化合物は、対応する１-アルキル-３,４-ジヒドロイソキノリンをニトロ化し[R.D.L arsenら、J.Org.Chem.，1991 56 6034、ならびにA.P.VenkovおおびS.S.Abeghe， Syn.Commun.，1996 26 127の操作を用いる]、つづいて４級化し、上記したようにＲ⁴グリニャール試薬で処理することにより調製してもよい。式（III）の化合物は、慣用的操作を用いて市販されている安息香酸誘導体をさらに置換することで、あるいは対応する置換ベンジルアルコールを酸化することで調製してもよい。別法として、相応して置換されているフェノールを、例えば、アセテートを形成させ、アセトフェノンに、ついで所望の酸に変換することにより、安息香酸を調製することもできる。上記した中間体が新規化合物である場合、その化合物もまた本発明の一部を形成する。本発明の化合物の調製を、以下の調製例、記載例および実施例を用いて説明する。本発明の化合物の有用性は、実施例の後に記載の薬理学的データで明らかである。記載例１（±)５−アミノ−２−ベンジル−１−メチル−１,２−ジヒドロイソキノリン５−アミノイソキノリン（１５ｇ、１０４ミリモル）のアセトン（４００ｍｌ）中溶液に、臭化ベンジル（１８．６ｍｌ、１５６ミリモル）を添加した。その混合物を室温で２時間攪拌し、沈殿物を濾過し、橙色固体（８.６４ｇ）を得た。さらに２時間後に、第２の収量物（４.０２ｇ）を濾過した。この臭化５−アミノ−２ −ベンジル−イソキノリニウムン（８.４６ｇ）２６.８ミリモル）の、アルゴン下、０℃でのＴＨＦ（７５ｍｌ）中溶液に、塩化メチルマグネシウム（１７.８９ｍｌ、５６.６ミリモル）を滴下した。混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。ついで、その混合物を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して明褐色固体の標記化合物（５.０ｇ）を得た。記載例２（±)５−アミノ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン５−アミノ−２−ベンジル−１−メチル−１,２−ジヒドロイソキノリン（４. ５ｇ、１７.９ミリモル）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶かし；活性炭上１０％パラジウム触媒（１ｇ）を加え、その混合物を外界圧で２４時間水素添加した。ついで触媒をキーゼルガー（Kieselguhr）を介する濾過により除去し、溶媒を真空下で除去して褐色固体を得た。この残渣を５ないし１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーに付した。関連するフラクションを合し、真空下で濃縮して褐色固体（１.２６ｇ）を得た。記載例３（±）５−アミノ−２−(t−ブトキシカルボニル)−１−メチル−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン５−アミノ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(０.３９ｇ、２.４ミリモル)を１,４−ジオキサン（２５ｍｌ）および水酸化ナトリウム溶液(３Ｍ、０.８ｍｌ)に溶かし、氷浴中で冷却した。ジ炭酸ジ−t−ブチル（０ .５３ｇ、２.４ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、該混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して白色固体（０.２５１ｇ）を得た。記載例４（±）５−アミノ−１,２−ジヒドロ−１,２−ジメチルイソキノリン５−アミノイソキノリン（２５ｇ、１７３ミリモル）をアセトン（５００ｍｌ）に溶かし、ヨウ化メチル（２５ｍｌ、４１０ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、橙色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて橙色固体（４０.３ｇ）を得た。２時間後、第２の収量物を濾過し、橙色固体（０.８４ｇ）を得た。このヨウ化５−アミノ−２−メチルイソキノリニウム（２１.０１３ｇ、７３.１９ミリモル）の、アルゴン下、０℃でのＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液に、塩化メチルマグネシウム（３６.６ｍｌ、１０９.８ミリモル）を滴下した。この混合物を室温で２時間攪拌し、塩化アンモニウム中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させて暗褐色油（８.５２ｇ）を得た。記載例５（±）５−アミノ−１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン５−アミノ−１,２−ジヒドロ−１,２−ジメチルイソキノリン（４ｇ、２３. ２ミリモル）のメタノール（８０ｍｌ）中氷冷溶液に、ホウ水素化ナトリウム（３.５１ｇ、９２.８ミリモル）を滴下した。混合物を室温で一夜攪拌して真空下で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して明褐色油（４.０２３ｇ）を得た。記載例６７−ニトロ−２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−１,３−ジオン２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−１,３−ジオン（５ｇ、２４.６ミリモル）［H.Takechiら、Synthesis．1992，778に従って調製］を、０℃で濃硫酸（５０ｍｌ）に溶かした。発煙硝酸（２.５ｍｌ）を５分間にわたって滴下し、反応物を２５℃に加温した。２５℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、有機層をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、標記化合物（５.３１ｇ、８６％）を得た。記載例７７−アミノ−２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−１,３−ジオン７−ニトロ−２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−１,３−ジオン(４５ｇ、２０ミリモル)をメタノール(５００ｍｌ)／ジクロロメタン(１００ｍｌ) の混合液に溶かし、１０％Pd／Ｃ（０.５ｇ）で処理した。反応混合物を２時間水素添加し、セライト(Ｃelite)を介して濾過することでパラジウム触媒を除去した。濾液を真空下で蒸発乾固させて標記化合物（４.４ｇ、定量）を得た。記載例８７−アミノ−２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン・塩酸塩７−アミノ−２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−１,３−ジオン（４ｇ、１８.３ミリモル）をテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶かし、還流温度（〜６１℃）に加熱した。ボロン−テトラヒドロフラン複合体（８８ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を該混合物に滴下し、加熱をさらに３時間続けた。冷却した反応物（０℃）をメタノール（４００ｍｌ）で滴下処理し、残りのボロンを破壊し、つづいて真空下で蒸発させた。得られた残渣を３Ｎ塩酸（４００ｍｌ）中還流温度で３時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、塩基性（ｐＨ９）となるまで水酸化ナトリウムのペレットで処理した。遊離アミンをジクロロメタン（４ｘ１００ｍｌ）中に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた明褐色油をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、酸性(ｐＨ２)になるまで塩化水素（エーテル中１Ｍ溶液）で処理した。真空下で溶媒を除去し、つづいてエーテルでトリチュレーションし、灰白色粉末として標記化合物（３.３ｇ、７９％）を得た。記載例９７−アミノ−３,４−ジヒドロイソキノリン７−ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン（０.６０ｇ、３.４ミリモル）[A. P.Venkovら、Syn.Commun.，1996 26 127の操作に従って調製]をエタノール（１００ｍｌ）に溶かし、６０℃に加熱した。この熱溶液を塩化錫（II）・二水和物（３.０８ｇ、１３.７ミリモル）の濃塩酸（１０ｍｌ）中溶液で処理した。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、水酸化カリウムのペレットで塩基性（ｐＨ９）とし、油状残渣を遊離させた。この残渣をジクロロメタン中に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。シリカゲル上、０.５％濃アンモニア：４.５％メタノール：９５％ジクロロメタンで溶出する、クロマトグラフィーで精製し、暗黄色油としての標記化合物（０.４４ｇ、８８％）を得た。記載例１０ヨウ化７−アミノ−２−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリニウムアセトン（１２５ｍｌ）中の７−アミノ−３,４−ジヒドロイソキノリン（０. ４０ｇ、２.７４ミリモル）をヨードメタン（０.５０ｍｌ、８.０３ミリモル）で処理し、室温で１８時間攪拌を続けた。得られた黄色沈殿物を濾過で集め、真空下、外界温度で乾燥させた（０.７３ｇ、９２％）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ）＝１６１（Ｍ）⁺ 記載例１１（±）７−アミノ−１,２−ジメチル−テトラヒドロイソキノリン（±）ヨウ化７−アミノ−２−メチル−３,４−ジクロロイソキノリニウム（０.５０ｇ、１.７ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁させ、−７８℃に冷却した。その冷却溶液に塩化メチルマグネシウム（２.１４ｍｌ、ＴＨＦ中３Ｍ溶液、６.９６ミリモル）を一度に加えて処理した。反応物を１８時間にわたって室温にし、水（５０ｍｌ）中に注いだ。有機溶媒を真空下で除去し、有機生成物をジクロロメタン中で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて淡黄色油としての標記化合物（０.３ｇ、９８％）を得た。操作を容易にするために、生成物をモノ塩酸塩に変換した。記載例１２（±）１−メチル−７−ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン（±)１−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン（２.５７ｇ、１７.７ミリモル）の濃硫酸（１０ｍｌ）中溶液を、硝酸カリウム（１.９３ｇ、１９.１ミリモル）の、−５℃での濃硫酸（１０ｍｌ）中攪拌混合物に滴下した。混合物を２時間にわたって室温とし、６０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、水酸化カリウムのペレットで塩基性（ｐＨ９）とした。ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）中で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルを介して、０.５％０.８８ＮＨ₃:４. ５％ＣＨ₃ＯＨ:９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出する、クロマトグラフィーに付して精製し、暗褐色油として標記化合物（１.９２ｇ、５７％）を得た。記載例１３（±）７−アミノ−１−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン（±）１−メチル−７−ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン(２.０ｇ、１０.５ミリモル)をエタノール(１５０ｍｌ)に溶かし、６０℃に加熱して、塩化錫 (II)・二水和物（９.５ｇ、４２.１ミリモル）の濃塩酸（３０ｍｌ）中溶液で処理した。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、水酸化カリウムのペレットで塩基性（ｐＨ９）とし、油状残渣を遊離させた。この残渣をジクロロメタン中で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。シリカゲルを介し、０.５％０.８８ＮＨ₃：４.５％ＣＨ₃ＯＨ：９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出する、クロマトグラフィーに付して精製し、暗褐色油としての標記化合物(０.９３ｇ、５５％）を得た。記載例１４（±）ヨウ化７−アミノ−１,２−ジメチル−３,４−ジヒドロイソキノリニウムアセトン（１２５ｍｌ）およびヨードメタン（１.０ｍｌ、１６ミリモル）中の（±）７−アミノ−１−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン（０.９０ｇ、５.６ミリモル）を室温で１８時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過で集め、真空下、外界温度で乾燥させた。標記化合物を橙色粉末（１.４４ｇ、８５％）として単離した。ｍ／ｚ（ＡＰＩ）：１７５（Ｍ）⁺ 記載例１５７−アミノ−１,１,２−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンヨウ化７−アミノ−１,２−ジメチル−３,４−ジヒドロイソキノリニウム（１ .４４ｇ、４.８ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に懸濁させ、−７８℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム（１０ｍｌ、ＴＨＦ中３Ｍ溶液）を一度に加えて処理した。反応物を１８時間にわたって室温とし、水（２００ｍｌ）中に注いだ。有機溶媒を真空下で除去し、得られた油状残渣をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）中で抽出した。真空下で蒸発させ、シリカゲルを介し、０.５％０.８８ＮＨ₃ ：４.５％ＣＨ₃ＯＨ：９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色油として標記化合物（０.０７ｇ、８％）を得た。操作を容易にするために、生成物をモノ塩酸塩とした。調製例１３−クロロ−４−イソ−プロボキシ安息香酸メチルＤＭＦ（４５ｍｌ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、２６.８ミリモル）を炭酸カリウム（７.４１ｇ、５３.６ミリモル）、２−ヨードプロパン（３.８５ｍｌ、４０.２ミリモル）で処理し、２５℃で１８時間攪拌した。酢酸エチルで後処理し、標記化合物（６.１ｇ）を得た。調製例２３−クロロ−４−イソ−プロポキシ安息香酸３−クロロ−４−イソ−プロポキシ安息香酸メチル(５.５ｇ、２４.１ミリモル）をメタノール（８０ｍｌ）中１Ｍ水酸化ナトリウム（３６ｍｌ）を用いて加水分解した。酢酸エチルを用いて抽出および後処理に付し、標記化合物（４.３ｇ）を得た。調製例３３−ブロモ−４−エトキシ安息香酸操作例１の方法と同様の方法にて、４−エトキシ安息香酸より標記化合物を得た。調製例４３−ブロモ−４−エチル安息香酸操作例１の方法と同様の方法にて、４−エチル安息香酸より標記化合物を得た。調製例５３−シアノ−４−イソ−プロピル安息香酸操作例１および５の方法と同様の方法にて、４−イソ−プロピル安息香酸より標記化合物を得た。調製例６４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸操作例３および４の方法と同様の方法にて、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸およびトリフルオロ酢酸カリウムより標記化合物を得た。調製例７塩化４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル標記化合物を、４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸と、室温でのクロロホルム中の塩化オキサリルおよびＤＭＦとから調製し、つづいて真空下で蒸発させた。操作例１５−ブロモ−２,４−ジメトキシ安息香酸２,４−ジメトキシ安息香酸（４.０ｇ、０.０２２モル）のクロロホルム（６０ｍｌ）中溶液に、クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素(１.１３ｍｌ、０.０２２モル）を滴下した。室温で一夜攪拌した後、沈殿物を濾過し、乾燥させて白色固体の標記化合物（２.８７ｇ）を得た。操作例２５−ブロモ−４−イソ−プロピル−２−メトキシ安息香酸２−メトキシ−４−イソ−プロピル安息香酸（７.０g、３６.０ミリモル）のクロロホルム（１００ｍｌ）中溶液に、クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（１ .８６ｍｌ）を滴下した。反応物を室温で一夜攪拌した。真空下で蒸発させて油状物(９.２７ｇ)を得た。ｍ／ｚ（ＣＩ）：２７５、２７３（ＭＨ⁺；７０％）操作例３５−ブロモ−４−イソ−プロピル−２−メトキシ安息香酸メチル５−ブロモ−４−イソ−プロピル−２−メトキシ安息香酸（９.２６８ｇ、３４.０ミリモル）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶かし、濃硫酸（２ｍｌ）を加えた。混合物を５時間還流し、真空下で濃縮した。残りの物質を酢酸エチルおよび水に溶かし、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させた。真空下で濃縮して油状物を得、それをシリカゲル上のヘキサン中１０％エーテルを用いる、バイオテージ・カラム・クロマトグラフイー（Biotage Column Chromatography）に付して精製し、油状物（５.５ｇ）を得た。操作例４２,４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸ＤＭＦ（２５ｍｌ）およびトルエン（８ｍｌ）中、アルゴン下の、２,４−ジメトキシ−５−ブロモ安息香酸メチルエステル（１.５ｇ；５.４ミリモル）を、トリフルオロ酢酸カリウム（１.５３ｇ；１０.１ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（２.１ｇ、１０.９ミリモル）で処理した。混合物を水を除去しながら（Dean ／Stark）１７０℃に加熱し、ついで１５５℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、エーテルおよび水中に注ぎ、キーゼルガーを介して濾過した。有機層を乾燥( 硫酸ナトリウム)させ、真空下で濃縮して褐色固体を得た。キーゼルゲル６０（K ieselgel 60）上、エーテル／ペトロール(1：1)を用いるクロマトグラフィーに付して白色固体(１. ０３ｇ)を得、それをメタノール性：水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）中にて５０℃で加水分解した。後処理を行い、白色固体の標記化合物（１ｇ）を得た。操作例５ａ２−メトキシ−５−シアノ−４−イソ−プロピル安息香酸メチルシアン化銅（Ｉ）（５５０ｍｇ、６ミリモル）を、２−メトキシ−５−ブロモ −４−イソ−プロピル安息香酸メチル（８６１ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物をアルゴン下で攪拌し、還流温度の下で４時間沸騰させた。その混合物を冷却し、過剰量の氷／水および酢酸エチル中に注ぎ、濾過した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。蒸発させて粗製褐色固体を得、それをシリカゲル上酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出するクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を白色固体（５２３ｍｇ）として得た。操作例５ｂ２−メトキシ−５−シアノ−４−イソ−プロピル安息香酸２Ｎ水酸化ナトリウム（１.２５ｍｌ）をメチルエステルＰ５ａ（４９０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に添加した。その溶液を室温で一夜攪拌した。ついで、その溶液を水で希釈し、真空下で濃縮し、酢酸エチルで洗浄した。ついで、水相を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発乾固させて白色固体の生成物（４１８ｍｇ）を得た。操作例６ａ２−エトキシ−４−イソ−プロピル−５−シアノ安息香酸エチル２−エトキシ−４−イソ−プロピル−５−ブロモ安息香酸エチル（１.２ｇ、３.８ミリモル）を、操作例５に記載されるように、シアン化銅（Ｉ）（６８２ｍｇ、７.６ミリモル）とＮ−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍｌ）中で反応させ、油状物の標記化合物（４００ｍｇ）を得た。操作例６ｂ２−エトキシ−４−イソ−プロピル−５−シアノ安息香酸エステルＰ６ａ（３７０ｍｇ、１.４１ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、２４時間にわたって１Ｎ水酸化ナトリウム（２.１ｍｌ、２.１ミリモル）を加えた。溶液を真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水相を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させて標記した酸（３０６ｍｇ）を得た。操作例７４−エトキシ−２−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸４−エトキシ−２−メトキシ−５−クロロスルホニル安息香酸（収率４９％）を、M.W.Harroldら、J.Med．Chem.，1989，32 874の操作に従って４９％収率にて調製した。この化合物をR.W.Brown、J．Org．Chem.，1991，56，4974の方法に従って用い、標記化合物を１９％収率にて得た。操作例８４−イソ−プロピル−２−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸この化合物を、C.Hansch、B.Schmidhalter、F.Reiter、W.Saltonstall、J.Org .Chem.，1956，21，265の操作と同様の方法にて、中間体として５−クロロスルホニル−４−イソプロピル−２−メトキシ安息香酸を得、それを操作例７の方法を用いて標記化合物に変換して調製した。実施例１（ａ）(±)２−(t−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシベンズアミド５−アミノ−２−(t−ブトキシカルボニル)−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（０.２５１ｇ、０.９ミリモル）のジクロロメタン（８ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.７５ｍｌ）中溶液に、塩化５−クロロ−４ −エトキシ−２−メトキシベンゾイル（０.２６２ｇ、１.０５ミリモル）を加え、その混合物を室温で一夜攪拌した。ジクロロメタンでさらに希釈した後、その混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させて灰白色固体を得た。ついで、この物質を酢酸エチルおよびペトロールから再結晶に付し、白色固体（０.１２４ｇ）を得た。（ｂ）(±)Ｎ−(１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩上記したｂｏｃ保護化合物（０.１２４ｇ、０.４７ミリモル）の、０℃でのジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０.３７ｍｌ）を滴下した。その溶液を室温で３時間攪拌し、ついで溶媒を真空下で除去して灰白色固体（０.１９２ｇ）を得た。実施例２（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−５−ブロモ−２,４−ジメトキシ−ベンズアミド・塩酸塩実施例１と同様の方法にて、５−アミノ−１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび２,４−ジメトキシ−５−ブロモ安息香酸から標記化合物を調製した。粗生成物をメタノールおよび酢酸エチルから再結晶し、白色固体（１０１ｍｇ）を得た。実施例３（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシベンズアミド・塩酸塩実施例１と同様の方法にて、５−アミノ−１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシ安息香酸から標記化合物を調製した。粗生成物をメタノールおよび酢酸エチルから再結晶し、淡褐色固体（３１９ｍｇ）を得た。以下の実施例は上記した方法と同様の方法を用いて調製した。実施例４（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−５−クロロ−４−イソ−プロポキシ−２−メトキシベンズアミド・塩酸塩実施例５（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−４−tert−ブチル−２−メトキシ−ベンズアミド・塩酸塩実施例６（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−５−トリフルオロメチル−２−メトキシ−４−メチルベンズアミド・塩酸塩実施例７Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−４−メトキシ− ３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のアミン塩酸塩Ｄ８（２２６ｍｇ、１.０ミリモル）を、塩化４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル（２８３ｍｇ、１.０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.４ｍｌ、２.９ミリモル）と続けて処理した。その混合物を２５℃で１８時間攪拌し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上のアンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０.５％濃アンモニア：４.５％メタノール：９５％ジクロロメタン）で溶出するクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を灰白色泡沫体（３３７ｍｇ、８６％）として得、それを塩酸塩に変換した。実施例８Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４ −イソ−プロピルベンズアミド塩化３−シアノ−４−イソ−プロピルベンゾイルを用い、実施例７と同様の方法にて調製し、７０％収率にて単離した。実施例９Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４ −エチルベンズアミド塩化３−ブロモ−４−エチルベンゾイルを用い、実施例７と同様の方法にて調製し、収率８９％にて単離した。実施例１０Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４ −エトキシベンズアミドジクロロメタン（１０ｍｌ）中のアミン塩酸塩Ｄ８（２２６ｍｇ、１.０ミリモル）を、塩化３−ブロモ−４−エトキシベンゾイル（２７０ｍｇ、１.０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.４ｍｌ、２.９ミリモル）と続けて処理した。その混合物を２５℃で１８時間攪拌し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上のアンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０.５％０.８８アンモニア：４.５％メタノール：９５％ジクロロメタン）で溶出するクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を灰白色泡沫体（２９１ｍｇ、７０％）として得た。標記化合物の一部をその塩酸塩に変換した。実施例１１Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４ −イソ−プロポキシベンズアミド塩化３−クロロ−４−イソ−プロポキシベンゾイルを用い、実施例７と同様の方法にて調製し、収率８４％にて単離した。実施例１２（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−ブロモ− ４−エチルベンズアミドジクロロメタン（１０ｍｌ）中の(±)７−アミノ−１,２−ジメチル−テトラヒドロイソキノリン・モノ塩酸塩（０.１０６ｇ、０.５０ミリモル）を、塩化３ −ブロモ−４−エチルベンゾイル（０.１２４ｇ、０.５０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３ｍｌ、２.２ミリモル）と続けて反応させた。その混合物を室温で１８時間攪拌した。真空下で蒸発させて油状残渣を得、それをシリカゲルを介する０.５％濃アンモニア：４.５％メタノール：９５％ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を灰白色泡沫体(０.１４９ｇ、７７％)として得た。実施例１３（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−ブロモ− ４− エトキシベンズアミド塩化３−ブロモ−４−エトキシベンゾイルを用い、実施例１２の記載に従って調製し、収率９０％にて単離した。実施例１４Ｎ−(１,１,２−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−４−メトキシ− ３−トリフルオロメチルベンズアミド実施例１２の方法と同様の方法にて、７−アミノ−１,１,２−ドリメチル−テトラヒドロイソキノリン・モノ塩酸塩（０.０７７ｇ、０.３ミリモル）および塩化３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンゾイル（０.０８３ｇ）０.３ミリモル）から、灰白色泡沫体として標記化合物（０.１３２ｇ、９９％）を調製した。薬理学的データ１．結合アッセイ法ＷＯ９２／２２２９３（SmithKline Beecham）には、抗痙攣薬活性を有する化合物、とりわけ、トランス−（＋）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（以下、化合物Ａという）が開示されている。ＷＯ９２／２２２９３の化合物は、ＷＯ９６／１８６５０（SmithKline Beecham）に記載されるように、ラット前脳組織から得られる新規レセプターに結合することがわかっている。試験化合物のその新規レセプター部位に対するアフィニティーを次のように評価する。方法全前脳組織をラットから得る。最初に、組織をバッファー（通常、５０ｍＭトリス／ＨＣｌ，ｐＨ７.４）中でホモジナイズする。ホモジナイズされた組織を遠心分離により洗浄し、同じバッファーに再び懸濁させ、使用するまで−７０℃ で貯蔵する。放射性リガンド結合アッセイを行うために、上記のごとく調製した組織のアリコート（通常、１〜２ｍｇタンパク質／ｍｌの濃度）を、バッファーに溶かした［³Ｈ］−化合物Ａのアリコートと混合する。混合物中の［³Ｈ］−化合物Ａの最終濃度は、通常、２０ｎＭである。混合物を室温で１時間インキュベーションする。ついで、Whatman GF/Bガラスファイバーフィルターでの濾過により、組織結合［³Ｈ］−化合物Ａを未結合［³Ｈ］−化合物Ａから分離する。ついで、フィルターを氷冷バッファーで速やかに洗浄する。液体シンチレーションカクテルをフィルターに添加し、つづいて、液体シンチレーションカウンターで計数することにより、フィルター上にトラップされた組織結合の放射活性量を測定する。［³Ｈ］−化合物Ａの「特異的」結合量を測定するために、未標識化合物Ａ（通常、３μＭ）の存在下で［³Ｈ］−化合物Ａおよび組織を一緒にインキュベーションするパラレルアッセイを行う。この未標識化合物の存在下で残っている［³ Ｈ］−化合物Ａの結合量を「非特異的」結合と定義する。この量を［³Ｈ］−化合物Ａ全結合量（すなわち、未標識化合物不存在下での結合量）から差し引いて、［³Ｈ］−化合物Ａの新規部位への「特異的」結合量を得る。一連の濃度の試験すべき化合物の存在下で、［³Ｈ］−化合物Ａおよび組織を一緒にインキュベーションすることにより、試験化合物の新規部位への結合アフィニティーを評価することができる。試験下にある化合物の濃度を上昇させることによる競合の結果として特異的［³Ｈ］−化合物Ａの結合レベルの低下をグラフにプロットし、得られた曲線の非線形回帰分析を用い、ｐＫｉ値に換算して化合物のアフィニティーの評価を行う。結果本発明の化合物はこの試験において活性であった。例えば、実施例１ないし１４の化合物は７よりも大きいｐＫｉ値を示した。２.ＭＥＳＴ試験齧歯動物における最大電気ショック痙攣閾値（ＭＥＳＴ）試験は、潜在的な抗痙攣薬特性を検出する場合に特に高感度である¹。この実験において、抗痙攣薬は、電気的に誘発された痙攣に対する閾値を上昇させるが、前痙攣薬(proconvul sants)は痙攣閾値を低下させる。マウス実験についての方法マウス（無処理の雄、英国，Charles River，ＣＤ−１系統、体重２５〜３０ｇ）を無作為に一群１０〜２０匹の群に分け、種々の投与量の化合物（０.３〜３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口または腹腔内投与する。ついで、投与３０または６０分後に、角膜電極を介してマウスに電気ショック（０.１秒、５０Ｈｚ、正弦波形）を１回与える。特定の処理群における５０％のマウスに緊張性痙攣を誘発するのに必要な平均電流（ＣＣ₅₀）および標準偏差を、DixonおよひMood（1948）の「アップ・アンド・ダウン」法²により決定する。LitchfieldおよびWilcoxon（1949）の方法³を用いてビヒクル群および薬剤処理群の統計学的比較を行う。対照動物において、ＣＣ₅₀は、通常、１４〜１８ｍＡである。それゆえ、対照群の最初の動物に１６ｍＡの電流を与える。緊張性痙攣が確認されない場合、次のマウスに対して電流を増加させる。緊張性痙攣が起これば、電流を減少させ、群のすべての動物を試験するまでその操作を行う。研究は、通常、０〜３００ｍＡのショックレベルで、２ｍＡ刻みで全体として可変的に制御される、Hugo Sachs Elecrtonik Constant Current Shock Generat orを使用して行われる。結果本発明の化合物をメチルセルロース中の懸濁液として経口経路にょり１０ｍｇ／ｋｇで投与し、投与の１時間後に試験し、発作閾値の上昇を示した。容量１０ｍｇ／ｋｇ／経口投与で、２時間後、実施例４、５および６の化合物は、各々、４７，４６および３６％の％増加を示した。ラット実験についての方法雄ラット（Sprague Dawley、体重８０−１５０ｇ、６週齢）における最大（緊張性後脚伸長）電気ショック痙攣閾値を、一定電流（０.３秒間；１−３００ｍＡを５−２０ｍＡ刻みで流す）を流す、Hugo Sachs Electronik刺激装置で測定した。その操作はマウスについて記載されている操作と同様であり、詳細はUpto nら⁴により開示されているとおりである。各群を対照と比較した場合のＣＣ₅₀の増加または減少％を算定する薬物を１％メチルセルロースに懸濁させる。結果２ｍｇ／ｋｇ経口投与の投与量で、２時間後、実施例７ないし１１の化合物は表に列挙する増加を示す。表

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 217/02 Ｃ０７Ｄ 217/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者オーレック，バリー・シドニーイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者トンプソン，マービンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、ホルミル、ＣＦ₃ＣＯ−またはＣ_1-6アルキルＳＯ₂−であり；Ｒ²は水素またはハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル −Ｃ_1-4アルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ₁ _-6 アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＳＯ₂−、(Ｃ_1-4 アルキル)ＮＨＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＣＯ−、(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＣＯ −またはＣＯＮＨ₂から選択される３個までの置換基であるか、または−ＮＲ⁵Ｒ⁶ （ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである）であるか、あるいは２個のＲ²基が一緒になって、飽和または不飽和の非置換または− ＯＨもしくは＝Ｏで置換されている炭素環式環を形成し；２個のＲ³基および２個のＲ⁴基は、各々、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであるか、または２個のＲ³基および／または２個のＲ⁴基が一緒になってＣ_3- ₆ スピロアルキル基を形成する；ただし、Ｒ³およびＲ⁴基のうち少なくとも１個は水素以外の基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．式（ＩＡ）：［式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂またはＣＦ₃ＣＯ−であり；Ｒ²²はＣ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＯ−またはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキルＯ−であり；Ｒ²³は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6 ペルフルオロアルキル、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、 (Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＳＯ₂、(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＳＯ₂、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＣＯ−、(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ₂であり；Ｒ²⁴は水素、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−であるか、または−ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである）であるか、あるいはＲ²³ およびＲ²⁴は一緒になって、飽和または不飽和の、非置換であるかまたはカルボニルもしくはヒドロキシルで置換されている炭素環式環を形成し；Ｒ⁴はＣ_1-6アルキルを意味する］で示される化合物。３．式（ＩＢ）：［式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、ホルミル、ＣＦ₃ＣＯ−またはＣ_1-6アルキルＳＯ₂−であり、Ｒ²は水素またはハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル −Ｃ_1-4アルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ₁ _-6 アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＳＯ₂−、(Ｃ_1-4 アルキル)ＮＨＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＣＯ−、(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＣＯ −またはＣＯＮＨ₂から選択される３個までの置換基であるか、または−ＮＲ⁵Ｒ⁶ （ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである）であるか、あるいは２個のＲ²基が一緒になって、飽和または不飽和の、非置換または −ＯＨもしくは＝Ｏで置換されている炭素環式環を形成し；Ｒ³は、各々、Ｃ_1-6アルキルを意味する］で示される化合物。４．式（ＩＣ）：［式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ −、ホルミル、ＣＦ₃ＣＯ−またはＣ_1-6アルキルＳＯ₂−であり、Ｒ²は水素またはハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＦ₃Ｏ−ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6 アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ₃ _-6 シクロアルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4 アルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＳＯ₂−、(Ｃ_1-4アルキル)₂ＮＣＯ−(Ｃ_1-4アルキル)ＮＨＣＯ−またはＣＯＮＨ₂から選択される３個までの置換基であるか、または−ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである）であるか、あるいは２個のＲ²基が一緒になって、飽和または不飽和の、非置換または−ＯＨもしくは＝Ｏで置換されている炭素環式環を形成し；Ｒ⁴は、各々、Ｃ_1-6アルキルを意味する］で示される化合物。５．（±）Ｎ−(１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル) −５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシ−ベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−５−ブロモ−２,４−ジメトキシ−ベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−５−クロロ−４−エトキシ−２−メトキシ−ベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−５−クロロ−４−イソ−プロポキシ−２−メトキシベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−４−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５− イル)−５−トリフルオロメチル−２−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−４−メトキシ− ３−トリフルオロメチルベンズアミド；Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−シアノ−４ −イソ−プロピルベンズアミド；Ｎ−(２,４,４,−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−ブロモ− ４−エチルベンズアミド；Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−ブロモ−４ −エトキシベンズアミド；Ｎ−(２,４,４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−クロロ−４ −イソ−プロポキシベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−ブロモ− ４−エチルベンズアミド；（±）Ｎ−(１,２−ジメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−３−ブロモ− ４−エトキシベンズアミド；Ｎ−(１,１,２−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−７−イル)−４−メトキシ− ３−トリフルオロメチルベンズアミドからなる群より選択される化合物。６．不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防用の医薬組成物であって、上記した請求項のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体とを有してなる医薬組成物。７．不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法であって、治療および／または予防を必要とする患者に有効量または予防量の請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物を投与することからなる方法。８．不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トューレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防用医薬の製造のための、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物の使用。９．請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物の製法であって、式（II）：［式中、Ｒ^1A、Ｒ^3A、Ｒ^4Aは、式（Ｉ）について上記されているＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁴ と同じであるか、あるいはＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁴に変換できる基を意味する］で示される化合物を、式（III）：［式中、ＹはＣｌまたはＯＨであり、Ｒ^2A基は、独立して、式（Ｉ）について上記されているＲ²と同じであるか、あるいはＲ²に変換可能な基を意味する］で示される化合物と反応させ、要すれば、Ｒ^1A、Ｒ^2A、Ｒ^3A、Ｒ^4A基をＲ¹、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴基に変換するか、一のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴基をもう一つ別のＲ¹、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴基に変換するか、塩生成物を遊離塩基または別の医薬上許容される塩に変換するか、エナンチオマーを分離するか、または遊離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換することからなる方法。