SK126799A3 - Isoquinolyl-benzamide derivatives, process for their production, pharmaceutical composition containing them and their use - Google Patents

Description

Izochinoíylbenzamidové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitia

Oblasť techniky

Vynález sa týka izochinolylbenzamidových derivátov, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia ako terapeutických činidiel.

DoteraiSÍ stav techniky

US-A-4022900 (Marion) opisuje benzamido-tetrahydroizochinolíny, ktoré majú anti-hypertenzné a vazodilatačné vlastnosti.

WO97/48683 (SmilhKline Beecliam), nepublikovaná k dátumu podania tejto prihlášky, opisuje,'že benzamidové látky vzorca (A) uvedeného nižšie majú antikonvulznú aktivitu a preto sa považujú za užitočné na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie a príbuzných depresívnych porúch.

kde n a p sú nezávisle čísla od 1 do 4 a (n+p) je od 2 do 5;

R¹ je C^alkylO-;

R² je vodík, halogén, CN, N3l trifluórmetyldiazirinyl, CF3, CF3O-, CFsS-, CF3CO-, C^alkyl, CMcykloalkyl, CMcykloalkyl-CMalkyl-, C^alkylO-, C^alkylCO-, CMcykloalkylCO-, C3-ecykloalkyl-CMalkylCO-, fenyl, fenoxyl, benzyloxyskupina, benzoyl, fenyl-C^alkyl-, C^alkylS-, C14alkylSO2-, (CMalkyl)2NSO2- alebo (CMalkyl)NHSO2-; R³ je vodík, halogén, NO2, CN, N₃, trifluórmetyldiazirinyl, C^alkylO-, C₁₄alkylS-,

-2C^alkyl, C₃₄₅cykloalkyl, C_Mcykloakyl-C_Malkyl-, C^alkenyl, C^alkinyl, CF₃CO-, C₁₄alkylCO-, C„cykloalkylCO-, C„cykloalkyl-C^ alkylCO-, fenyl, fenoxyl, benzyloxyskupina, benzoyl, fenyl-C_Malkyl-, alebo NR⁵R^S, kde R⁵ je vodík alebo C_M alkyl, a

R^Bje.vodík, C^alkyl, -CHO, -CO₂C_Malkyl alebo -COC_Malkyl;

R⁴je vodík, C₁₄alkyl, C_Malkenyl, alebo C_Malkinyl.

Prekvapujúco sa zistilo, že karboxamidové látky vzorca (I) uvedeného nižšie majú anti-konvulznú účinnosť a môžu byť užitočné na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidálnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s odobranim návykových látok, ako napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať antikonvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischemie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxia, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú izochinolylbenzamidové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijatefné soli

kde

R¹ je vodík, CMalkyl (voliteľne substituovaný hydroxylovou skupinou alebo C_M. alkoxyl), C^alkenyl, C^alkinyl, C_MalkylCO-, formyl, CF₃CO- alebo C₁₄alkylS0₂-,

R² je vodík alebo jeden až tri substituenty vybrané z halogénu, NO₂, CN, N₃, CF₃O-, CF₃S-, CF₃CO-, trifluórmetyldiazirinylu, C^alkylu, C^alkenylu, C^alkinylu, C^perfluóralkylu, C^cykloalkylu, C„cykloalkyl-C_Malkylu, C_MalkylO-, C^alkylCO-, C_McykloalkylO-, C^cykloalkylCO-, C_Mcykloalkyl-C_MalkylO-, C_Mcykloalkyl-C_MalkylCO-, fenylu, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-C_Malkylu, C,.₆alkylS-, C^alkylSOj-, (C_Malkyl)₂NSO₂-, (C_Malkyl)NHSO₂-, (C_Malkyl)₂NCO-, (C_Malkyl)NHCO- alebo CONH₂;

alebo NR⁵R^S, kde R^sje vodík alebo C_Malkyl, a

R⁶ je vodík, C_Malkyl, formyl, -CO₂C_Malkyl alebo -COC_Malkyl; alebo dve R² skupiny spolu tvoria karbocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo substituovaný s -OH alebo =0; a dve R³ skupiny a dve R⁴ skupiny sú každá nezávisle vodík alebo CMalkyl alebo dve R³ skupiny a/alebo dve R⁴ skupiny spolu tvoria C_Mspiroalkylovú skupinu za predpokladu, že najmenej jedna R³ a R⁴ skupina nie je vodík.

Látky podľa tohto vynálezu sú typicky izochinolinyl-karboxamidy, najmä (tetrahydroizochinolín-7-yl)karboxamidy. Karboxamidovou skupinou môže byť benzamid. Keď dve R² skupiny tvoria karbocyklický kruh, je to typicky 5 až 7 členný kruh a karboxamidovou skupinou môže byť naftalénkarboxamid alebo indán- alebo indanón-karboxamid.

Alkylové skupiny vo vzorci (I), vrátane alkylových skupín, ktoré sú časťou iných skupín, ako napríklad alkoxylu alebo acylskupiny, môžu byť s priamym reťazcom alebo rozvetvené. Fenylové skupiny, vrátane fenylových skupín, ktoré sú

-4časťou iných skupín, v R² môžu byť voliteľne substituované s jedným alebo viacerými nezávisle vybranými halogénmi alebo C_Malkylmi, C^alkoxylmi alebo C^alkylkarbonylmi. Vhodné C^cykloalkylové skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Vhodné halogénové substituenty zahrnujú fluór, chlór, jód a bróm.

Je zrejmé, že látky podľa tohto vynálezu majú chirálne centrá a ako také môžu existovať v rôznych enantiomérných formách, tento vynález zahrnuje každú enantiomérnú formu a ich zmesi, vrátane diastereoizomérov a racemátov.

Jednou výhodnou skupinou látok podľa tohto vynálezu sú látky vzorca (IA)

kde

R¹ je vodík, C_M alkyl (voliteľne substituovaný hydroxylom alebo C_M alkoxylom), C^alkenyl, C_Malkinyl, formyl, C_MalkylCO, C_MalkylSO₂ alebo CF₃CO-;

R²² je C^alkylO-, C^cykloalkylO- alebo C„cykloalkyl-C_MalkylO-;

R²³ je vodík, halogén, CN, N₃, trifluórmetyldiazirinyl, C^perfluóralkyl, CF₃O-, CF₃S-, CF₃CO-, CMalkyl, C₃-_ecykloalkyl, C„cykloalkyl-C_Malkyl-, C^alkylO-, C_14SalkylCO-, C„cykloalkylCO-, C_Mcykloalkyl-C_MalkylCO-, fenyl, fenoxyl, benzyloxyskupina, benzoyl, fenyl-C_Malkyl-, C_MalkylS-, C_MalkylSO_2l (C_Malkyl)₂NSO₂-, (C_Malkyl)NHSO₂-, (C_Malkyl)₂NCO-, (C_Malkyl)NHCO- alebo CONH₂;

R²⁴ je vodík, halogén, NO₂, CN, N₃, trifluórmetyldiazirinyl, C^alkylO-, C^alkylS-, CMalkyl, C^cykloalkyl, C_Mcykloalkyl-C_Malkyl, C^alkenyl, C^alkinyl, CF₃CO-, C^alkylCO-, C_McykloalkylCO-, C„cykloalkyl-C_MalkylCO-, fenyl, fenoxyl, benzyloxyskupina, benzoyl, fenyl-C_Malkyl-;

alebo -NR⁵R^e, kde R⁵je vodík, alebo C_Malkyl a

R’je vodík, C_Malkyl, formyl, -CO₂C_Malkyl alebo -COC_Malkyl;

alebo R²³ a R²⁴ spolu tvoria karbocyklický kruh, ktorý je nenasýtený alebo nasýtený a

-5nesubstituovaný alebo substituovaný s karbonylom alebo hydroxylom; R⁴ je CMalkyl.

Ďalšia výhodná skupina sú látky vzorca (IB)

kde

R¹ je vodík, CMalkyl (voliteľne substituovaný hydroxylom alebo C^alkoxylom), C,^alkenyl, C^alkinyl, C^alkylCO, formyl, CF₃CO- alebo C₁₄alkylS0₂;

R² je vodík alebo jeden až tri substituenty vybrané z halogénu, NO₂, CN, N₃, CF3O-, CF₃S-, CF₃CO-, trifiuórmetyldiazirinylu, C ^alkylu, C^alkenylu, C^alkinylu, C,._eperfluóralkylu, C_Mcykloalkylu, C„cykloalkyl-C_Malkyl-, C_MalkylO-, C_MalkylCO-, C₃.₆cykloalkylO-, C_McykloalkylCO-, Ca^cykloalkyl-C^alkylO-, C₃₄cykloalkyl-C_MalkylCO-, fenylu, fenoxylu, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-C_Malkylu, C^alkylS-, C^alkylSO₂-, (C_Malkyl)₂NSO₂-, (C_Malkyl)NHSO₂-, (C_Malkyl)₂NCO-, (C_Malkyl)NHCO- alebo CONH₂;

alebo NR⁵R^e, kde R⁵je vodík alebo CMalkyl, a

R⁶ je vodík, C_Malkyl, formyl, -CO₂C_Malkyl alebo -COC_Malkyl; alebo dve R² skupiny spolu tvoria karbocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo substituovaný s -OH alebo =0; a každá R³ je CMalkyl.

Ďalšia výhodná skupina sú látky vzorca (IC)

Ŕ² (IC)

-6kde

R¹ je vodík, C_Malkyl (voliteľne substituovaný hydroxylom alebo C^alkoxylom), C₁₄alkenyl, C^alkinyl, C^alkylCO, formyl, CF₃CO- alebo C₁₄alkylS0₂;

R² je vodík alebo jeden až tri substituenty vybrané z halogénu, NO₂, CN, N₃, CF₃O-, CF₃S-, CFjCO-, trífluórmetyldiazirinylu, C^alkylu, C₁₄alkenylu, C ^alkinyl u, C₁₄perfluóralkylu, C₃₄cykloalkylu, C₃₄cykloalkyl-C_Malkylu, C_MalkylO-, C^alkylCO-, C_McykloalkylO-, C₃₄cykloalkylCO-, C₃₄cykloalkyl-C_MalkylO-, C_Mcykloalkyl-C_MalkylCO-, fenylu, fenoxylu, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-C_Malkylu, C^alkylS-, C₁₄alkylSO₂-, (C_Malkyl)₂NSO₂-, (C_Malkyl)NHSO₂-, (C_Malkyl)₂NCO-, (C_Malkyl)NHCO- alebo CONH₂;

alebo NR⁵R⁶, kde R^sje vodík alebo C_Malkyl, a

R⁸ je vodík, CMalkyl, formyl, -COjC^alkyl alebo -COC^alkyl; alebo dve R² skupiny spolu tvoria karbocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo substituovaný s -OH alebo =0; a každá R⁴je CMalkyl.

Výhodná skupina látok vzorca (I), (IB) a (IC) má ako R¹ vodík, metyl, etyl, propyl, hydroxyetyl, metoxyetyl, formyl, acetyl, trifluóracetyl alebo metánsulfonyl,

R² vodík alebo jeden alebo viaceré z metylu, etylu, n-butylu, izo-propylu, tercbutylu, fenylu, metoxylu, etoxylu, izo-propoxylu, cyklopropylmetoxyskupiny, nbutoxylu, fenoxylu, benzyloxyskupiny, aminoskupiny, acetylaminoskupiny, nitroskupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, brómu, chlóru, fluóru, jódu, acetylu, pivaloylu, izo-butyroylu, benzoylu, jódbenzoylu, trifluórometylu, perfuóretylu, trifluórometoxyskupiny, trifluóracetylu, metánsulfonylu, n-propylsulfonylu, izopropylsulfonylu, dimetylsulfamoylu,

R³ sú jedna alebo obidve metyl,

R⁴ sú jedna alebo obidve metyl.

V látkach vzorca (IA) sú skupiny R¹ a R⁴ vhodne vybrané z vyššie uvedeného zoznamu a R²², R²³ a R²⁴ sú vybrané ako vhodné hodnoty zo zoznamu uvedeného pre R²Výhodné látky vzorca (I) majú ako

-7R¹ vodík, metyl, etyl,

R² vodík alebo jeden alebo viaceré z metylu, etylu, izo-propylu, terc-butylu, metoxylu, etoxylu, izo-propoxylu, brómu, chlóru, kyanoskupiny, trifluórometylu,

R³ sú jedna alebo obidve metyl,

R⁴ sú jedna alebo obidve metyl.

Príkladmi látok vzorca (I) sú:

(±) N-(1 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-5-yl)-5-chlór-4-etoxy-2-metoxybenzamid, (±) N-(1,2-dimetyl-1 ^.S^-tetrahydroizochinolín-S-ylJ-S-bróirM-etoxy^Adimetoxybenzamid, (±) N-(1,2-dimetyM ,2,3,4-tetrahydroizochinolín-5-yl)-5-chlór-4-etoxy-2-metoxybenzamid, (±) N-(1,2-dimetyM ^.S^-tetrahydroizochinolín-S-yQ-S-chlóM-izo-propoxy^metoxy-benzamid, (±) N-(1,2-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-5-yl)-4-terc-butyl-2-metoxybenzamid, (±) N-(1,2-dimetyl-1 ^.SAtetrahydroizochinolín-S-ylj-S-trifluórmetyl^-metoxy^metyl-benzamid,

N-(2,4₁4-trimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid,

N-(2,4_I4-trimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-3-kyano-4-izo-propylbenzamid,

N-(2,4,4-trimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etylbenzamid,

N-(2,4,4-trimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid,

N-(2,4,4-trimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-3-chlór-4-izo-propoxybenzamid, (±) N-(1,2-dimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etylbenzamid, (±) N-(1,2-dimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid,

N-( 1,1 ,2-trimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzannid.

Po syntéze sú tieto látky často vo forme solí, ako je napríklad hydrochlorid alebo trifluóracetát, a tieto soli tiež tvoria časť tohto vynálezu. Tieto soli môžu byť použité pri príprave farmaceutický prijateľných soli. Tieto látky a ich soli môžu byť získané ako solváty, ako napríklad hydráty, a tieto tiež tvoria časť tohto vynálezu.

-8Uvedené látky a ich farmaceutický prijateľné soli, najmä hydrochlorid, a farmaceutický prijateľné solváty, najmä hydráty, tvoria výhodný aspekt tohto vynálezu.

Podávanie týchto látok cicavcom sa môže uskutočňovať orálne, parenterálne, sub-linguálne, nazálne, rektálne, topikálne alebo transdermálne.

Množstvo látky účinné na liečenie porúch opísaných v tomto dokumente závisí od obvyklých faktorov, ako napríklad od povahy a vážnosti porúch, ktoré sa majú liečiť a hmotnosti cicavca. Jednotková dávka bude teda normálne obsahovať 1 až 1000 mg, vhodne 1 až 500 mg, napríklad množstvo v rozsahu od 2 do 400 mg, napríklad 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktívnej látky. Jednotkové dávky sa budú normálne podávať jedenkrát alebo viac ako jedenkrát za deň, napríklad 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 krát za deň, obvyklejšie 1 až 4 krát denne, takže celková denná dávka je normálne v rozsahu, pre 70 kg dospelého 1 až 1000 mg, napríklad 1 až 500 mg, teda v rozsahu približne 0,01 až 15 mg/kg/deň, obvyklejšie 0,1 až 6 mg/kg/deň, napríklad 1 až 6 mg/kg/deň.

Je veľmi výhodné, ak sa látka vzorca (I) podáva vo forme jednotkovej dávkovej kompozície, ako napríklad jednotková dávka orálnej, vrátane sublinguálnej, rektálnej, topikálnej alebo parenterálnej (zvlášť intravenóznej) kompozície.

Takéto zmesi sa pripravujú zmiešaním a vhodne sa upravujú na orálne alebo parenterálne podávanie a ako takéto môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granúl, pastiliek, rekonštituovateľných práškov, roztokov vhodných na injekcie a infúzie alebo suspenzii alebo čapíkov. Výhodné sú orálne podávateľné zmesi, zvlášť tvarované orálne zmesi, pretože tieto sú vhodnejšie na všeobecné použitie.

Tablety a kapsuly na orálne podávanie sú obvykle v jednotkovej dávke, a obsahujú konvenčné vehikulá, ako napríklad spájacie činidlá, plnivá, zrieďovadlá, činidlá na tabletovanie, mastivá, dezintegranty, farbivá, príchute a zvlhčovacie činidlá. Tablety môžu byť potiahnuté podľa metód dobre známych v tomto odbore.

Vhodné plnivá zahrnujú celulózu, manitol, laktózu a iné podobné činidlá.

Vhodné dezintegranty zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a škrobové deriváty, ako napríklad škrob-glykolát sodný. Vhodné mastivá zahrnujú napríklad stearát horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovacie činidlá zahrnujú laurylsulfát sodný.

Tieto tuhé orálne zmesi môžu byť pripravené pomocou konvenčných metód zmiešavania, plnenia, tabletovania alebo podobne. Opakované zmiešavacie operácie sa môžu použiť na distribúciu aktívneho činidla vo vnútri takýchto zmesí používajúcich veľké množstvá plnfv. Takéto operácie sú samozrejme v tomto odbore konvenčné.

Orálne kvapalné prípravky môžu byť napríklad vo forme vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov, alebo elixírov, alebo môžu byť ako suchý produkt na rekonštitúciu s vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať konvenčné aditíva ako napríklad suspenzačné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearátu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitan-monooleát, alebo arabskú gumu; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, ako napríklad estery glycerínu, propylénglykol, alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metyl- alebo propyl-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová, a ak sa to požaduje konvenčné ochucujúce alebo farbiace činidlá. Orálne prípravky tiež zahrnujú konvenčné prípravky s oneskoreným uvoľňovaním, ako napríklad tablety alebo granule, ktoré majú enterické potiahnutie.

Na parenterálne podávanie sa kvapalné jednotkové dávkové formy pripravujú tak, že obsahujú túto látku a sterilné vehikulum. Látka môže byť v závislosti od vehikula a koncentrácie buď suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sa normálne pripravujú rozpustením látky vo vehikulu a filtračnou sterilizáciou pred plnením do vhodnej liekovky alebo ampule a uzavretím. Výhodne sú adjuvanty, ako napríklad lokálne anestetikum, konzervačné látky a pufrovacie činidlá, tiež rozpustené v tomto vehikulu. Na zvýšenie stability môže byť zmes po naplnení do liekovky zmrazená a voda sa môže odstrániť za vákua.

Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom

-10s výnimkou, že táto látka je suspendovaná vo vehikulu namiesto toho, aby bola rozpustená a pred suspendovaním v sterilnom vehikulu sa sterilizuje pomocou expozície etylénoxidom. Výhodne sa na uľahčenie rovnomernej distribúcie látky podľa tohto vynálezu do zmesi zahrnuje povrchovo aktívna látka alebo zmáčacie činidlo.

Ako je bežné v praxi, zmesi budú obvykle sprevádzané písanými alebo tlačenými usmerneniami týkajúcimi sa použitia pri liečení.

Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutickú zmes na použitie pri liečení a/alebo prevencii anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxií, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), ktorá zahrnuje látku vzorca (I), alebo, jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát a farmaceutický prijateľný nosič.

Tento vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia a/alebo prevencie anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby,

-11 psychózy, migrény, cerebrálnej ischemie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho klbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), ktorý zahrnuje podávanie tomu, kto to potrebuje, účinného množstva alebo profylaktického množstva látky vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.

Ďalej vynález poskytuje použitie látky vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na výrobu lieku na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených ssubarachnoidnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s odohraním návykových látok, ako napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischemie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie tojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).

Ďalej tento vynález poskytuje použitie látky vzorca (I), alebo jej

-12farmaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu ako terapeutického činidla, zvlášť na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako napríklad kokain, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane posttraumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischemie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kibu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).

Ďalej vynález poskytuje spôsob prípravy látky vzorca (I) ako je opísaná skôr v tomto dokumente, v ktorom sa na látku vzorca (II)

kde R^1A, R³*, R⁴* sú R¹, R³, R⁴ ako je definované pre vzorec (I) alebo skupina alebo skupiny konvertovateíné na R¹, R³, R⁴, pôsobí látkou vzorca (III)

Y-CO

r“ (Hl)

-13kde Y je Cl alebo OH, a R²* skupiny sú nezávisle R² ako je definované pre vzorec (I) alebo skupina alebo skupiny konvertovateľné na R², a kde sa vyžaduje konvertovanie R^1A, R²*, R³*, R⁴* skupiny na R¹, R², R³, R⁴ skupinu, konvertovanie jednej R¹, R², R³ ,R⁴ skupiny na inú R¹, R², R³, R⁴ skupinu, alebo konvertovanie soľného produktu na voľnú zásadu alebo inú farmaceutický prijateľnú soľ, alebo oddelenie niektorého z enantiomérov, alebo konvertovanie voľnej zásady produktu na farmaceutický prijateľnú soľ.

Reakcia látky vzorca (II), ktorou je benzoylchloridový derivát (Y = Cl) povedie priamo k hydrochloridovej soli. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú etylacetát alebo dichlórmetán, voliteľne v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín. Keď látkou vzorca (II) je derivát kyseliny benzoovej (Y = OH), môžu sa použiť konvenčné podmienky pre kondenzáciu aromatických kyselín s amínami, napríklad reagovanie zložiek v zmesi etyl-(dimetylaminopropyl)karbodiimid/hydroxybenztriazol vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide.

Potreba konvertovania R^1A, R“, R“, R⁴* skupiny na R¹, R², R³, R⁴ skupinu vzniká typicky vtedy, keď je potrebná ochranná skupina počas vyššie uvedenej kopulačnej reakcie alebo počas prípravy reaktantov postupmi opísanými nižšie. Interkonverzia jednej R¹, R², R³, R⁴ skupiny na inú typicky vzniká vtedy, keď jedna látka vzorca (I) je použitá ako medziproduktový prekurzor inej látky vzorca (I) alebo keď je ľahšie zaviesť zložitejší alebo reaktívny substituent na konci sekvencie syntézy.

Látky vzorca (II) kde R⁴ = H alebo alkyl môžu byť pripravené so zodpovedajúceho izochinolínu vzorca (IV)

NH, (IV) pôsobením látkou R^1AZ, kde Z je odchádzajúca skupina, ako napríklad halogén, zvlášť jód alebo tozylát, čím sa získa medziprodukt vzorca (V)

ktorý reaguje s Grignardovým činidlom obsahujúcim R⁴* za konvenčných podmienok, čím sa získa dihydroizochinolín vzorca (VI)

ktorý sa môže hydrogenovať, napríklad použitím vodíka a katalyzátora paládium/aktívne uhlie, čím sa získa tetrahydroizochinoiín vzorca (II), ktorý je prekurzorom pre látky vzorca (IA).

Alternatívne látkou vzorca (IV) môže byť nltro-lzochinolín, a nitroskupina sa konvertuje na aminoskupinu v kroku hydrogenácie.

Keď je zamýšľaným R¹ vodík, N izochinolínu sa výhodne chráni konvenčné, napríklad vyrobením R^1Abenzylu, alebo metoxybenzylu počas zavedenia R⁴ skupiny cez Grignardovo činidlo. Ochrana sa znova výhodne poskytuje pred tvorbou benzamidu, napríklad pomocou terc-butoxykarbonylu a potom sa deprotekcia robí sa štandardných podmienok, napríklad použitím zmesi kyselina trifluóroctová/dichlórmetán.

Amino/nitro-izochinolíny vzorcov (IV) a použité činidlá sú komerčne dostupné, alebo sa môžu pripraviť z komerčne dostupných materiálov použitím konvenčných postupov opísaných v literatúre (napríklad I.W. Matheson a spol., J. Med. Chem. 1973,16, 332).

Látky vzorca (II), ktoré sú prekurzormi pre látky vzorca (IB), môžu byť pripravené zo zodpovedajúceho nitro-izochinolindiónu vzorca (VII) s di-R³ substitúciou, pomocou konvertovania nitroskupiny na aminoskupinu pomocou katalytickej hydrogenácie, ako je uvedené vyššie a následne odstránením diónovej

-15skupiny pomocou redukcie s diboránom. Tento nitro-dión sa môže získať opracovaním di-R³ izochinolíndiónu [pripraveného použitím postupu H. Takechi a spol., Synthesis. 1992, 778] s dýmivou kyselinou dusičnou. R^1A skupiny môžu byť zavedené tak, ako je opísané vyššie.

Látky vzorca (II), ktoré sú prekurzormi pre látky vzorca (IC) môžu byť pripravené zo zodpovedajúceho nitro-3,4-dihydroizochinolínu pomocou redukcie s chloridom cínatým na aminolátku, po čom nasleduje kvarternizácia sR^1A-X haiogenidom a následné opracovanie s R⁴ Grignardovým činidlom. Látky vzorca (ii), kde obe R⁴ sú alkyly môžu byť pripravené zo zodpovedajúceho 1-alkyl-3,4-dihydroizochinolínu pomocou nitrácie [použitím postupov od R.D. Larsen a spol., J. Org. Chem., 1991, 56, 6034 a A.P. Venkov a S.S. Abeghe, Syn. Commun., 1996, 26, 127] po čom nasleduje kvarternizácia a opracovanie s R⁴ Grignardovým činidlom, ako je opísané vyššie.

Látky vzorca (III) môžu byť pripravené pomocou ďalšej substitúcie komerčne dostupných derivátov kyseliny benzoovej, použitím konvenčných postupov, alebo pomocou oxidácie zodpovedajúcich substituovaných benzylalkoholov. Alternatívne môžu kyseliny benzoové byť pripravené zo zodpovedajúco substituovaných fenolov, napríklad pomocou tvorby acetátu, konverzie na acetofenón a potom na požadovanú kyselinu.

Kde sú vyššie opísané medziprodukty novými látkami, tiež tvoria časť tohoto vynálezu.

Príprava látok podľa tohto vynálezu je ďalej ilustrovaná pomocou nasledujúcich Príprav, Opisov a Príkladov. Použitie látok podľa tohto vynálezu je ukázané pomocou Farmakologických údajov, ktoré nasledujú po Príkladoch.

-16Príkladv uskutočnenia vynálezu

Opis 1 (±) 5-Amino-2-benzyl-1-metyl-1,2-dihydroizochinolín

K roztoku 5-aminoizochinolinu (15 g, 104 mmol) v acetóne (400 ml) sa pridal benzylbromid (18,6 ml, 156 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny predtým, ako sa zrazenina odfiltrovala a poskytla oranžovú tuhú látku (8,64 g). Druhý výťažok (4,02 g) sa odfiltroval po ďalších 2 hodinách. K roztoku tohto 5amino-2-benzyl-izochinolínbromidu (8,46 g, 26,8 mmol) v THF (75 ml) pri 0 ’C pod argónom sa po kvapkách pridal metylmagnéziumchlorid (17,89 ml, 56,6 mmol). Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa 2 hodiny. Zmes sa potom vyliala do roztoku chloridu amónneho a extrahovala sa éterom. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným a skoncentrovanie za vákua poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako svetlo hnedú tuhú látku (5,0 g).

Opis 2 (±) 5-Amino-1-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín

5-Amino-2-benzyl-1-metyl-1,2-dihydroizochinolín (4,5 g, 17,9 mmol) sa rozpustil v etanole (250 ml); potom sa pridal 10 % paládiový katalyzátor na aktívnom uhlí (1 g) a zmes sa hydrogenovala pri atmosférickom tlaku počas 24 hodín. Katalyzátor sa potom odstránil filtráciou cez silikagél a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo hnedú tuhú látku. Tento zvyšok sa potom podrobil kolónovej chromatografii eluovaním so zmesou 5 až 10 % hmotnostných metanoldichlórmetán. Relevantné frakcie sa spojili a skoncentrovaním za vákua poskytli hnedú tuhú látku (1,26 g).

Opis 3 (±) 5-Amino-2-(terc-butoxykarbonyl)-1 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín

-175-Amino-1-metyl-1,2^4-tetrahydroizochinolín (0,39 g, 2,4 mmol) sa rozpustil v 1,4-dioxáne (25 ml) a v roztoku hydroxidu sodného (3 mol/l, 0,8 ml) a ochladil sa ľadovom kúpeli. Pridal sa di-terc-butyldikarbonát (0,53 g, '2,4 mmol) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Zmes sa potom vyliala do vody a extrahovala sa éterom. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným skoncentrovaním za vákua poskytla bielu tuhú látku (0,251 g).

Opis 4 (±) 5-Amino-1,2-dihydro-1,2-dimetylizochinolín

5-Aminoizochinolín (25 g, 173 mmol) sa rozpustil v acetóne (500 ml) a pridal sa metyljodid (25 ml, 410 mmol). Po miešaní pri laboratórnej teplote 1 hodinu sa odfiltrovala oranžová zrazenina, premyla sa acetónom a vysušením za vákua poskytla oranžovú tuhú látku (40,3 g). Druhý výťažok sa odfiltroval po 2 hodinách, čím sa poskytla oranžová tuhá látka (0,84 g). Do roztoku tohto 5-amino-2-metylizochinolínjodidu (21,013 g, 73,19 mmol) v THF (150 ml) pri 0 °C pod argónom sa pridal metylmagnéziumchlorid (36,6 ml, 109,8 mmol) po kvapkách. Zmes sa nechala premiešavať pri laboratórnej teplote 2 hodiny pred tým, ako sa vyliala do chloridu amónneho a extrahovala sa éterom. Organická vrstva sa vysušila nad siranom sodným a skoncentrovala sa za vákua, čim poskytla a tmavý hnedý olej (8,52 g).

Opis 5 (±) 5-Amino-1,2-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín

Do ľadovo studeného roztoku 5-amino-1,2-dihydro-1,2-dimetylizo-chinolínu (4 g, 23,2 mmol) v metanole (80 ml) sa po častiach pridal bórhydrid sodný (3,51 g,

92,8 mmol). Zmes sa nechala premiešavať pri laboratórnej teplote počas noci pred tým, ako sa skoncentrovala za vákua; zvyšok sa potom rozdelil medzi vodu a

-18dichlórmetán. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa za vákua, čím poskytla svetlý hnedý olej (4,023 g).

Opis 6

7-NitrO-2,4,4-trimetyl-4H-izochinolín-1 ,3-dión

2,4,4-Trimetyl-4H-izochinolín-1,3-dión (5 g, 24,6 mmol) [pripravený podľa H. Takechi a spol., Synthesis, 1992, 778] sa rozpustil v koncentrovanej kyseline sírovej (50 ml) pri 0 °C. Po kvapkách sa pridala počas 5 minút dýmivá kyselina dusičná (2,5 ml) a reakčná zmes sa zahriala na 25 °C. Po premiešavaní počas 30 minút pri 25 ’C sa reakčná zmes -vyliala do ľadovej vody (100 ml) a organická vrstva sa extrahovala do dichlórmetánu (3x50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a odparili sa za vákua, čím poskytli látku z názvu tohto odstavca (5,31 g, 86 %).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,70 (6H, s), 3,42 (3H, s), 7,69 (1H, d, J = 9 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 9,07 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API*): 249 (M+H)⁺

Opis 7

7-Amino-2,4,4-trimetyl-4H-izochinolín-1,3-dión

7-Nitro-2,4,4-trimetyl-4H-izochinolín-1,3-dión (45 g, 20 mmol) sa rozpustil v zmesi metanol (500 ml)/dichlórmetán (100 ml) a opracoval sa s 10 % Pd/C (0,5 g). Reakčná zmes sa hydrogenovala 2 hodiny pred odstránením paládiového katalyzátora pomocou filtrácie cez Celite. Filtrát sa odparil do sucha za vákua, čim sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (4,4 g, kvánt.).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 1,58 (6H, s), 3,36 (3H, s), 3,83 (2H, široký s), 6,95 (1H, dd, J = 6,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 3 Hz); m/z (ΑΡΓ): 219 (M+H)*

-19Opis 8

Hydrochlorid 7-amino-2,4,4-trimetyl-4H-izochinolínu ľ-Amino-Ž.M-trimetyMH-izochinolin-I.S-dión (4 g, 18,3 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (400 ml) a zahrieval sa pod refluxom (cca 61 °C). Po kvapkách sa do zmesi pridal komplex bór-tetrahydrofurán (88 ml, 1 mol/l roztok v THF) a zahrievanie pokračovalo počas ďalších 3 hodín. Ochladená reakčná zmes (0 °C) sa opracovala s metanolom (400 ml) po kvapkách na rozrušenie reziduálneho boránu, nasledovalo odparenie za vákua. Výsledný zvyšok sa zahrieval pod refluxom v 3 mol/l HCl (400 ml) počas 30 minút. Zmes sa ochladila na 0 ’C a opracovala sa s NaOH peletami, kým nebola zásaditá (pH 9). Voľný amín sa extrahoval do dichlórmetánu (4x100 ml) pred vysušením nad síranom horečnatým a odparením vo vákuu. Výsledný svetlý hnedý olej sa rozpustil v dichlórmetáne (50 ml) a opracoval sa s chlorovodíkom (1 mol/l roztok v éteri), kým nebol kyslý (pH 2). Odstránenie rozpúšťadla za vákua, po čom nasledovalo rozotretie s éterom, poskytlo látka z názvu tohto odstavca ako špinavo biely prášok (3,3 g, 79 %).

Ή NMR (voľná zásada 250 MHz, CDCI₃) δ: 1,25 (6H, s), 2,37 (2H, s), 2,39 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,51 (2H, široký s), 6,32 (1H, d, J = 2 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz); m/z (APľ): 191 (M+H)*

Opis 9

7-Amino-3,4-dihydroizochinolín

7-Nitro-3,4-dihydroizochinolín (0,60 g, 3,4 mmol) [pripravený podľa postupu A.P. Venkov a spol., Syn. Comm., 1996 26 127] sa rozpustil v etanole (100 ml) a zahrieval sa na 60 °C. Tento teplý roztok sa opracoval s roztokom dihydrátu chloridu cínatého (3,08 g, 13,7 mmol) v koncentrovanej HCl (10 ml). Výsledná zmes sa zahrievala na 60 °C 1 hodinu. Po ochladení sa reakčná zmes vyliala do vody (100 ml) a alkalizovala sa (pH 9) s KOH peletami, čim sa uvoľnil olejový zvyšok. Tento zvyšok sa extrahoval do dichlórmetánu a vysušil sa nad síranom horečnatým. Čistenie pomocou chromatografie cez silikagél eluovanim so zmesou (0,5 % kone.

-20amoniak: 4,5 % metanol: 95 % dichlórmetán) poskytlo látka z názvu tohto odstavca ako tmavý žltý olej (0,44 g, 88%).

’H NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 2,63 (2H, t, J = 7 Hz), 3,67 (2H, široký s), 3,73 (2H, dt, J = 7, 2 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8, 24 (1H, s); m/z (API): 147 (M+H)*, 148 (M+2H)²*

Opis 10

7-Amino-2-metyl-3,4-dihydroizochinolín-jodid

7-Amino-3,4-dihydroizochinolín (0,40 g, 2,74 mmol) v acetóne (125 ml) sa opracoval s jódometánom (0,50 ml, 8,03 mmol) a nechal sa premiešavať pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Výsledná žltá zrazenina sa oddelila pomocou filtrácie a vysušila sa za vákua pri teplote okolia (0,73 g, 92 %).

m/z (API) = 161 (M)⁺

Opis 11 (±) 7-Amino-1,2-dimetyl-tetrahydroizochinolín (±) 7-Amino-2-metyl-3,4-dichlórizochinolín-jodid (0,50 g, 1,7 mmol) sa suspendoval v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) a ochladil sa na -78 ’C. Ochladený roztok sa opracoval s metylmagnéziumchloridom (2,14 ml 3 mot/l roztoku v THF, 6,96 mmol), pridaným ako jediný podiel. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu počas 18 hodín pred tým, ako sa vyliala do vody (50 ml). Organické rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a organický produkt sa extrahoval do dichlórmetánu. Vysušenie nad síranom horečnatým a odparenie za vákua dodalo látku z názvu tohto odstavca ako bledo žltý olej (0,3 g, 98 %). Pre ľahké spracovanie sa produkt konvertoval na monohydrochlorid.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 1,37 (3H, d, J = 7 Hz), 2,46 (3H, 5), 2,54 - 2,83 (3H,

m). 3,00 (1H, m), 3,50 (3H, m), 6,45 (1H, d, J = 2 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),

6,88 (1H, d, J = 8 Hz); m/z (API): 177 (M+H)*

-21Opis 12 (±) 1 -Metyl-7-nitro-3,4-dihydroizochinolín

Roztok (±) 1-metyl-3,4-dihydroizochinollnu (2,57 g, 17,7 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (10 ml) sa pridal po kvapkách do premiešavanej zmesi dusičnanu draselného (1,93 g, 19,1 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (10 ml) pri -5°C. Zmes sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu počas 2 hodín a potom sa zahrievala pri 60 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa vyliala do ľadovej vody (100 ml) a alkalizovala sa (pH 9) s KOH peletami. Extrakcia do dichlórmetánu (3x50 ml), vysušenie nad bezvodom síranom sodným a odparenie za vákua poskytlo surový produkt. Čistenie pomocou chromatografie cez silikagél eluovaním so zmesou (0,5 % 0,88 NH_3l: 4,5 % CH₃OH: 95 % CH₂CI₂) poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako a tmavý hnedý olej (1,92 g, 57 %).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 2,48 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 8 Hz), 3,75 (2H, dt, J =

8,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 8, 24 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2 Hz), m/z (API): 191 (M+H)*

Opis 13 (±) 7-Amino-1 -metyl-3,4-dihydroizochinolín (±) 1-metyl-7-nitro-3,4-dihydroizochinolín (2,0 g, 10,5 mmol) sa rozpustil v etanole (150 ml) a zahrieval sa na 60 °C pred opracovaním s roztokom dihydrátu chloridu cínatého (9,5 g, 42,1 mmol) v koncentrovanej HCI (30 ml). Výsledná zmes sa zahrievala pri 60 °C 1 hodinu. Po ochladení sa reakčná zmes vyliala do vody (200 ml) a alkalizovala sa (pH 9) s KOH peletami, čím sa uvoľnil olejový zvyšok. Tento zvyšok sa extrahoval do dichlórmetánu a vysušil sa nad síranom horečnatým. Čistenie pomocou chromatografie cez silikagél eluovaním so zmesou (0,5 % 0,88 NH_3i: 4,5 % CH₃OH: 95 % CH₂CI₂) poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako tmavý hnedý olej (0,93 g, 55 %).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 2,35 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz), 3,62(2H, t, J = 7

-22Ηζ), 3,60 (2Η, široký s), 6,71 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz).

Opis 14 (±) 7-Amino-1,2-dimetyl-3,4-dihydroizochinolínjodid (±) 7-Amino-1-metyl-3,4-dihydroizochinolín (0,90 g, 5,6 mmol) v acetóne (125 ml) a jódometáne (1,0 ml, 16 mmol) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Výsledná zrazenina sa oddelila pomocou filtrácie a vysušila sa za vákua pri teplote okolia. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako oranžový prášok (1,44 g, 85 %).

m/z (API): 175 (M)*

Opis 15 (±) 7-Amino-1,1,2-trimetyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín (±) 7-Amino-1,2-dimetyl-3,4-dihydroizochinolínjodid (1,44 g, 4,8 mmol) sa suspendoval v THF (200 ml), ochladil sa na -78 °C a opracoval sa smetylmagnéziumchloridom (10 ml 3 mol/l roztoku v THF) pridaným ako jediný podiel. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu počas 18 hodín a vyliala sa do vody (200 ml). Organické rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a výsledný olejový zvyšok sa extrahoval do dichlórmetánu (3x50 ml). Odparenie za vákua a chromatografia cez silikagél eluovaním so zmesou (0,5 % 0,88 NH₃,: 4,5 % CH₃OH: 95 % CH₂CI₂) poskytli látku z názvu tohto odstavca ako žltý olej (0,07 g, 8%). Pre jednoduchú manipuláciu sa produkt konvertoval na monohydrochlorid.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 1,45 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6 Hz), 6,51 (1 H. dd, J = 8, 2 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2 Hz), 6,86 (1 H. d, J = 8 Hz).

-23Prfprava 1

Metyl-3-chlór-4-izo-propoxybenzoát

Metyl-3-chlór-4-hydroxybenzoát (5 g, 26,5 mmol) v DMF (45 ml) sa opracoval s uhličitanom draselným (7,41 g, 53,6 mmol), 2-jódpropánom (3,85 ml, 40,2 mmol) a potom sa premiešaval pri 25 °C počas 18 hodín. Opracovanie s etylacetátom poskytlo látku z názvu tohto odstavca (6,1 g).

Príprava 2

Kyselina 3-chlór-4-izo-propoxybenzoová

Metyl-3-chlór-4-izo-propoxybenzoát (5,5 g, 24,1 mmol) sa hydrolyzoval použitím 1 mol/l NaOH (36 ml) v metanole (80 ml). Extrakcia a spracovanie s etylacetátom poskytli látku z názvu tohto odstavca (4,3 g).

Ή NMR (DMSO) δ: 1,33 (6H, d), 4,79 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,87 (2H, m).

Príprava 3

Kyselina 3-bróm-4-etoxybenzoová

Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z kyseliny 4-etylbenzoovej spôsobom podobným ako spôsob z Postupu 1.

Ή NMR (DMSO) δ: 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 9 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2 Hz)

Príprava 4

Kyselina 3-bróm-4-etylbenzoová

Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z kyseliny 4-etylbenzoovej spôsobom podobným ako spôsob z Postupu 1.

Ή NMR (DMSO) δ: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8

-24Ηζ), 7,90 (1 Η. dd, J = 2, 8 Hz), 8,07(1 H, d, J = 8 Hz).

Príprava 5

I

Kyselina kyano-4-izo-propylbezoová

Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z kyseliny 4-izo-propylbenzoovej spôsobom podobným ako spôsob opísaný v Postupoch 1 a 5.

Ή NMR (DMSO) δ: 1,07 (6H, d, J = 7 Hz), 3,13 (1H, m, prekrytý), 7,48 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2 Hz).

Príprava 6

Kyselina 4-metoxy-3-trifluórmetylbenzoová

Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z kyseliny 3-bróm-4-metoxybenzoovej a trifluóracetátu draselného spôsobom podobným ako spôsob z Postupov 3 a 4.

Ή NMR (DMSO) δ: 3,78 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 12,70 -13,10 (1H, široký, výmenný)

Príprava 7

4-Metoxy-3-trifluórmetylbenzoylchlorid

Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila z kyseliny 4-metoxy-3trifluórmetylbenzoovej s oxalylchloridom a DMF v chloroforme pri laboratórnej teplote, po čom nasledovalo odparenie za vákua.

Postup 1

Kyselina 5-bróm-2,4-dimetoxybenzoová

Do roztoku kyseliny 2,4-dimetoxybenzoovej (4,0 g, 0,022 mol) v

-25chloroforme (60 ml) sa po kvapkách pridal bróm (1,13 ml, 0,022 mol) v chloroforme (20 ml). Po premiešavaní počas noci pri laboratórnej teplote sa zrazenina odfiltrovala a vysušila, čim poskytla látku z názvu tohto odstavca ako a bielu tuhú látku (2,87 g).

Postup 2

Kyselina 5-bróm-4-izo-propyl-2-metoxybenzoová

Do roztoku 2-metoxy-4-izo-propyl-benzoovej (7,0 g, 36,0 mmol) v chloroforme (100 ml) sa po kvapkách pridal bróm (1,86 ml) v chloroforme (20 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Odparenie za vákua poskytlo olej (9,27 g).

m/z (Cl): 275, 273 (MH*; 70 %).

Postup 3

Metyl-5-bróm-4-izo-propyl-2-metoxybenzoát

Kyselina 5-bróm-4-izo-propyl-2-metoxybenzoová (9,268 g 34,0 mmol) sa rozpustila v etanole (250 ml) a pridala sa koncentrovaná H₂SO₄ (2 ml). Zmes sa refluxovala počas 5 hodín a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšný materiál sa rozpustil do etylacetátu a vody a organická vrstva sa vysušila (MgSO₄). Skoncentrovanie za vákua poskytlo olej, ktorý sa čistil pomocou zariadenia Biotage Column Chromatography na silikagéli použitím 10 % éteru v hexáne, čím sa poskytol olej (5,5 g).

Postup 4

Kyselina 2,4-dimetoxy-5-trifluórmetylbenzoová

Metylester kyseliny 2,4-dimetoxy-5-brómbenzoovej (1,5 g; 5,4 mmol) v DMF (25 ml) a toluéne (8 ml) pod argónom sa opracoval s trífluóracetátom draselným (1,53 g; 10,1 mmol) a jodidom mecTným (2,1 g, 10,9 mmol). Zmes sa zahrievala na

-26170 °C s odstránením vody (Dean/Stark), a potom pri 155 °C počas noci. Zmes sa nechala ochladiť, vyliala sa do éteru a vody a prefiltrovala sa cez silikagél. Organická vrstva sa vysušila (Na₂SO₄) a skoncentrovala sa za vákua, čím poskytla hnedú tuhú látku. Chromatografia na silikagéli 60 so zmesou 1:1 éter/benzín poskytla bielu tuhú látku (1,03 g), ktorá sa hydrolyzovala v zmesi 1:1 metanolový:vodný NaOH (50 ml) pri 50 °C. Spracovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako bielu tuhú látku (1 g).

Postup 5a

Metyl-2-metoxy-5-kyano-4-izo-propyl-benzoát

Kyanid meďný (550 mg, 6 mmol) sa pridal do roztoku metyl-2-metoxy-5bróm-4-izobenzoátu (861 mg) v N-metyl-2-pyrolidinóne (30 ml). Zmes sa premiešavala pod argónom a varila sa pod refluxom 4 hodiny. Zmes sa ochladila, vyliala sa do prebytku ľadovej vody a etylacetátu a prefiltrovala sa. Organická fáza sa odseparovala, premyla sa vodou, soľankou a vysušila sa (MgSOJ. Odparenie poskytlo surovú hnedú tuhú látku, ktorá sa čistila pomocou chromatografie na silikagéli eluovanim so zmesou etylacetát/n-hexán 1:4). Produkt sa získal ako biela tuhá látka (523 mg).

’H NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 3,38 (1H, sep, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 8,08 (1H, s); m/z (APľ): 234 (MH*, 30 %).

Postup 5b

Kyselina 2-metoxy-5-kyano-4-izo-propyl-benzoová

Do roztoku metylesteru P5a (490 mg) v metanole (10 ml) sa pridal 2 mol/l NaOH (1,25 ml). Roztok sa premiešaval počas noci pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok zriedil s vodou, skoncentroval sa za vákua a premyl sa etylacetátom. Vodná fáza sa potom okyslila s 2 mol/l HCl a extrahovala sa etylacetátom. Extrakt sa premyl soľankou, vysušil (MgSO₄) a odparil sa do sucha, čím poskytol produkt ako bielu tuhú látku (418 mg).

-27’H NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 3,43 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,14 (3H, s), 7,00 (1H, s), 8,41 (1H, s); m/z (APľ): 220 (MH*, 100 %).

Postup 6a

Etyl-2-etoxy-4-izo-propyl-5-kyanobenzoát

Etyl-2-etoxy-4-izo-propyl-5-brómbenzoát (1,2 g, 3,8 mmol) sa opracoval sa s kyanidom meďným (682 mg, 7,6 mmol) v N-metyl-2-pyrolidinóne (40 ml), ako je opísané v postupe 5, čim sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako olej (400 mg).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 1,12 (6H, d, J = 7 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,84 (3H, t, J = 7 Hz), 3,17 (1H, septet, J = 7 Hz), 3,99 (2H, q, J = 9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 6,69 (1H, s), 7,86 (1H, s); m/z (APľ): 262 (MH*, 100 %).

Postup 6b

Kyselina 2-etoxy-4-izo-propyl-5-kyanobenzoová

Ester P6a (370 mg, 1,41 mmol) sa rozpustil v metanole (5 ml) a počas 24 hodinovej doby sa pridal 1 mol/l NaOH (2,1 ml, 2,1 mmol). Roztok sa skoncentroval za vákua, zriedil sa vodou a premyl sa etylacetátom. Vodná fáza sa okyslila s 2 mol/l HCl a extrahovala sa etylacetátom. Extrakt sa premyl so soľankou, vysušil (MgSOJ a odparil sa, čím poskytol kyselinu z názvu tohto odstavca (306 mg).

¹H NMR (250 MHz CDCI₃) δ: 1,39 (3H, d, J = 7 Hz), 1,66 (3H, t, J = 7 Hz), 3,47 (1H, septet, J = 7 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,03 (1H, s), 8,47 (1H, s);

m/z (APľ): 234 (MH*, 100 %).

Postup 7

Kyselina 4-etoxy-2-metoxy-5-metylsulfonylbenzoová

Kyselina 4-etoxy-2-metoxy-5-metylsulfonylbenzoová v 49 % výťažku sa

-28pripravila v 49 % výťažku použitím postupu M.W. Harrolda a spol., J. Med. Chem., 1989, 32 874. Tento sa použil podľa metódy L.W. Browna, J. Org. Chem., 1991, 56, 4974, na látku z názvu tohto odstavca v 19 % výťažku.

Ή NMR (DMSO) δ: 1,30 (3H, t), 3,10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, q), 6,73 (1H, s), 8,07 (1H, s).

Postup 8

Kyselina 4-izo-propyl-2-metoxy-5-metylsulfonylbenzoová

Táto látka sa pripravila podobným spôsobom ako postup C. Hansch, B. Schmidhalter, F. Reiter, W. Saltonstall J. Org. Chem., 1956, 21, 265, čím sa poskytla medziproduktová kyselina 5-chlórsulfonyl-4-izo-propyl-2-metoxybenzoová, ktorá sa konvertovala na látku z názvu tohto odstavca použitím spôsobu z Postupu 7.

’H NMR (DMSO) δ: 1,30 (6H, d), 3,21 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,94 (3H, s), 7,26 (1H, s), 8,19 (1H, s).

Príklad 1 (a) (±)-2-(terc-Butoxykarbonyl)-N-(1 -metyl-1 ^.SAtetrahydroizochinolin-S-ylJ-Schlór-4-etoxy-2-metoxybenzamid

Do roztoku 5-amino-2-(terc-butoxykarbonyl)-1 -metyl-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolínu (0,251 g, 0,9 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) a trietylamíne (0,75 ml) sa pridal 5-chlór-4-etoxy-2-metoxybenzoylchlorid (0,262 g, 1,05 mmol) a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Po zriedení s ďalším dichlórmetánom sa zmes premyla s roztokom hydrogénuhliČitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa za vákua, čím poskytla béžovú tuhú látku. Táto sa potom rekryštalizovala z etylacetátu a benzinu, čím poskytla bielu tuhú látku. (0,124 g)

-29(b) (±)-N-(1 -Metyl-1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-yl)-5-chlór-4-etoxy-2-metoxybenzamid, trifluóracetát

I

Do roztoku vyššie uvedenej boc-chránenej látky (0,124 g, 0,47 mmol)'v dichlórmetáne (5 ml) pri 0 °C sa po kvapkách pridala kyselina trifluóroctová (0,37 ml). Roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote 3 hodiny a potom sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua, čim sa poskytla béžová tuhá látka (0,192 g).

Ή NMR (DMSO-d⁶) δ: 1,42 (3H, t, J = 6 Hz), 1,60 (3H, d, J = 6 Hz), 2,94 (2H, m), 3,48 (2H, m), 4,08 (3H, s), 4,28 (2H, m), 6,95 (1 H. s), 7,19 (1 H. d, J = 6 Hz), 7,32 (1H, t, J = 6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 6 Hz), 7,48 (1H, s), 9,00 (1H, m), 9,30 (1H, m), 9,73 (1H, s); m/z (Cl): 375 (MH*)

Príklad 2

W-N-íl^-Dimetyl-I^.SAtetrahydroizochinolin-S-yO-S-bróm^Adimetoxy-benzamid, hydrochlorid

Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podobným spôsobom ako Príklad 1 z 5-amino-1,2-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolInu a kyseliny 2,4-dimetoxy-5-brómbenzoovej. Surový produkt sa rekryštalizoval z metanolu a etylacetátu, čím sa poskytla biela tuhá látka (101 mg).

’H NMR (DMSO-d⁶) δ: 1,62 (3H, m), 2,85 (3H, široký s), 3,00 (2H, m), 3,18 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,63 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 6 Hz), 7,35 (1H, t, J = 6 Hz), 7,88 (1 H. d, J = 6 Hz), 8,09 (1H, s), 9,75 (1 H, s), 10,91 (1 H, široký s); m/z (Cl): 419 (MH*)

Príklad 3 (±) N-(1,2-Dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-yl)-5-chlór-4-etoxy-2-metoxybenzamid, hydrochlorid

Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podobným spôsobom ako v

-30Príklade 1 z S-amino-V-dimetyl-l^.a^-tetrahydroizochinolínu a kyseliny 5-chlór-4etoxy-2-metoxybenzoovej. Surový produkt sa rekryštalizoval z metanolu a etylacetátu, čím sa poskytla bledohnedá tuhá látka (319 mg).

Ή NMR (DMSO-d⁶) δ: 1,42 (3H, t, J = 6 Hz), 1,56 (1H, d, J = 6 Hz), 1,70 (2H, d, J = 6 Hz), 2,80 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,32 - 3,62 (3H, m), 4,09 (3H, s), 4,29 (2H, m), 4,65 (1H, m), 6,96 (1 H, s), 7,12 (1 H, m), 7,35 (1 H, t, J = 6 Hz), 7,90 (2H, m), 9,25 (1H, m), 11,42 (1H, široký s); m/z (Cl): 389 (MH*)

Nasledujúce Príklady boli pripravené použitím metód podobných metódam uvedeným vyššie.

Príklad 4 (±) N-(1,2-Dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-yl)-5-chlór-4-izo-propoxy-2metoxy-benzamid, hydrochlorid ¹H NMR (DMSO-d⁶) δ: 1,32 (6H, d), 1,6 (3H, m), 2,66 (3H, m), 3,02 (2H, m), 3,58 (2H, m), 4,04 (3H, s), 4,60 (1H, m), 4,97 (1H, m), 7,17 - 7,90 (5H, m), 9,75 (1H, m), 11,30 (1H, široký s); m/z (Cl): 403 (MH*).

Príklad 5 (±) N-(1,2-Dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-yl)-4-terc-butyl-2-metoxy-benzamid, hydrochlorid

Ή NMR (DMSO-d⁶) δ: 1,32 (9H, s), 1,61 (3H, m), 2,82 (3H, m), 3,07 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,64 (1H, ,m), 7,12 (3H, m), 7,34 (1H, m), 7,88 (2H, m), 9,85 (1H, široký s), 11,08 (1H, široký s): m/z (Cl): 367 (MH*).

Príklad 6 (±) N-(1,2-Dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-yl)-5-trifluórmetyl-2-metoxy-4metyl-benzamid, hydrochlorid

-31¹H NMR (DMSO-d^s) δ: 1,60 (4H, m), 2,80 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,50 (3H, m), 4,06 (3H, s), 4,55 (1H, m), 7,20 (3H, m), 7,73 (1H, m), 8,08 (1H, m), 9,81 (1H, m), 11,27 (1H, m);m/z(CI): 393 (MH*).

Príklad 7

N-(2₁4,4-Trimetyl-4H-izochinolin-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetyl-benzamid, hydrochlorid

Hydrochlorid amínu Opis 8 (226 mg, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa postupne opracoval s 4-metoxy-3-trifluórometylbenzoylchloridom (283 mg, 1,0 mmol) a trietylamfnom (0,4 ml, 2,9 mmol). Zmes sa premiešavala pri 25 ’C 18 hodín a odparila sa za vákua. Výsledný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou dichlórmetán:amoniak:metanol (0,5 % kone. amoniaku:4,5 % metanolu: 95 % dichlórmetánu). Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako špinavo biela pena (337 mg, 86 %), ktorá sa konvertovala na hydrochlorid.

Ή NMR (250 MHz, d^e-DMSO) δ: 1,26 (3H, s), 1,37 (3H, s), 2,43 (5H. prekryté DMSO), 3,91 (3H, s), 4,30 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9 Hz), 7,58 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 9 Hz), 9,80 (1H, široký s); m/z (APľ): 393 (M+H)*

Príklad 8

N-(2,4,4-Trimetyl-4H-izochinolin-7-yl)-3-kyano-4-izo-propyl-benzamid

Pripravil sa podobným spôsobom ako v Príklade 7 použitím 3-kyano-4-izopropylbenzoylchloridu a izoloval sa so 70 % výťažkom.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 1,31 (6H, s), 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 2,40 (2H, s), 2,42 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,55 (2H, s), 7,37 (3H, s), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,67 (1H, široký s), 8,02 (1H, d, J = 2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 362 (M+H)*

-32Príklad 9

N-(2₁4₁4-Trimetyl-4H-izochinolin-7-yl)-3-bróm-4-etyl-benzamid

Pripravil sa podobným spôsobom ako v Príklade 7 použitím 3-bróm-4etylbenzoylchloridu a izoloval sa s 89 % výťažkom.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 1,26 (3H, t, J = 8 Hz), 1,30 (6H, s), 2,39 (2H, s), 2,42 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 8 Hz), 3,54 (2H, s), 7,37 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 2 Hz), 7,80 (1 H, široký s), 8,03 (1H, široký s); m/z (API*): 402,404 (M+H)*

Príklad 10

N-(2_l4,4-Trimetyl-4H-izochinolin-7-yl)-3-bróm-4-etoxy-benzamid

Hydrochlorid amínu Opis 8 (226 mg, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa postupne opracoval s 3-bróm-4-etoxybenzoylchloridom (270 mg, 1,0 mmol) a trietylamínom (0,4 ml, 2,9 mmol). Zmes sa premiešavala pri 25 °C 18 hodín a odparila sa za vákua. Výsledný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou dichlórmetán:amoniak:metanol (0,5 % 0,88 amoniaku:4,5 % metanolu: 95 % dichlórmetánu). Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako špinavo biela pena (291 mg, 70 %).

Ή NMR [voľná zásada] (250 MHz, CDCI₃) δ: 1,30 (6H, s), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz),

2,39 (2H, s), 2,41 (3H, s), 3,53 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9 Hz), 7,34 (3H, m), 7,65 (1H, široký s), 7,80 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API*): 418, 420 (M+H)*

Časť látky z názvu tohto odstavca sa konvertovala na hydrochloridovú soľ. ¹H NMR (250 MHz, ď DMSO) δ: 1,21 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (3H, s),

2,34 - 2,44 (2H, široký s), 2,83 (3H, d, J = 4 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,15 - 4,37 (2H, m), 7,13 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 7,52 (1H, široký s), 7,54 (1 H, d, J = 9 Hz), ), 7,89 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2 Hz), 10,18 (1H, s), 10,35 (1H, široký s).

-33Príklad 11

N-(2₁4,4-Trimetyl-4H-izochinolin-7-yl)-3-chlór-4-izo-propoxy-benzamid

Pripravil sa podobným spôsobom ako v Príklade 7 použitím 3-chlór-4-izopropoxybenzoylchloridu a izoloval sa s 84 % výťažkom.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃) δ; 1,30 (6H, s), 1,42 (6H, d, J = 6 Hz), 2,39 (2H, s), 2,41 (3H, s), 3,53 (2H, s), 4,66 (1 H, septet, J = 6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 9 Hz), 7,35 (3H, m), 7,68 (1H, široký s), 7,74 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 7,87 (1H, d. J = 2 Hz), m/z (API*): 387, 389 (M+H)*

Príklad 12 (±)-N-(1,2-Dimetyl-4H-izochinolin-7-yl)-3-bróm-4-etyl-benzamid (±) 7-Amino-1_l2-dimetyl-tetrahydroizochinolín monohydrochlorid (0,106 g, 0,50 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa postupne opracoval s 3-bróm-4-etylbenzoylchloridom (0,124 g, 0,50 mmol) a trietylamínom (0,3 ml, 2,2 mmol). Zmes sa premiešavala pri teplote okolia 18 hodín. Odparenie za vákua poskytlo olejový zvyšok, ktorý sa čistil pomocou chromatografie cez silikagél eluovaním so zmesou (0,5 % kone. amoniaku:4,5 % metanolu:95 % dichlórmetánu). Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako špinavo biela pena (0,149 g, 77 %).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,36 (3H, d, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 2,60 (1H, m), 2,80 (4H, m), 3,54 (1H, q, J = 7 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2 Hz), 8,17 (1H,

5); m/z (API): 387, 389 (M+H)*

Príklad 13 (±)-N-( 1,2-Dimetyl-4H-izochinolin-7-yl)-3-bróm-4-etoxy-benzamid

Pripravil sa podobným spôsobom ako v Príklade 12 použitím 3-bróm-4etoxybenzoylchloridu a izoloval sa s 90 % výťažkom.

-34Ή NMR (250 ΜΗζ, CDCI₃) δ: 1,36 (3Η, d, J = 7 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 2,64 (1H, m), 2,80 (2H, m), 3,00 (1H, m), 3,55 (1H, q, J = 7 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8, 2 Hz), 7,45 (1H,8), 7,77 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 8,06 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API): 403, 405 (M+Hf

Príklad 14

N-( 1,1,2-T rimetyl-4H-izochinolin-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetyl-benzamid

Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila zo 7-amino-1_I1,2-trimetyl-tetrahydroizochinolín monohydrochlorídu (0,077 g, 0,3 mmol) a 3-trifIuómnetyl-4metoxybenzoylchloridu (0,083 g, 0,3 mmol) spôsobom podobným ako spôsob z Príkladu 12 ako špinavo biela pena (0,132 g, 99 %).

’H NMR (250 MHz, CDCI₃) δ: 1,40 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,78 - 2,93 (4H, m), 3,95 (3H, s), 7,00 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz), 8,03 - 8,10 (3H, m); m/z (API): 393 (M+H)⁺

Farmakologické údaje

1. Metóda skúšky viazania

WO 92/22293 (SmithKline Beecham) opisuje látky, ktoré majú antikonvulznú aktivitu, vrátane okrem iného látky trans-(+)-6-acetyl-4S-(4-fluór-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran-3R-ol (označovanej v tomto dokumente ďalej ako látka A). Zistilo sa, že sa látky z WO 92/22293 viažu na nový receptor získateľný z tkaniva predného mozgu potkanov, ako je opísané vo WO 96/18650 (SmithKline Beecham). Afinita testovanej látky na nové receptorové miesto sa hodnotila nasledujúcim spôsobom.

Metóda

Od potkanov sa získalo celkové tkanivo predného mozgu. Tkanivo sa

-35najprv homogenizovalo v pufri (obvykle 50 mmol/1 Tris/HCI, pH 7,4). Homogenizované tkanivo sa premylo pomocou centrifugácie a resuspendovalo sa v rovnakom pufri, potom sa pred použitím uskladnilo pri -70 C.

Na uskutočnenie skúšky viazania radioligandu sa aiikvóty tkaniva, pripraveného ako je uvedené vyššie (obvykle pri koncentrácii 1-2 mg proteínu/ml), zmiešali s alikvótmi [3H]-Látky A rozpustenými v pufri. Konečná koncentrácia [3H]Látky A v zmesi je obvykle 20 nmol/l. Zmes sa inkubovala pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Viazaná [3H]-Látka A na tkanivo sa potom separovala od neviazanej [3HjLátky A pomocou filtrácie cez Whatman GF/B filtre zo sklených vlákien. Filtre sa potom rýchlo premyli s ľadovo studeným pufrom. Množstvo rádioaktivity viazanej na tkanivo zachytené na filtroch sa meralo pomocou pridania zmesi kvapalného scintilátora k filtrom, po čom nasledovalo meranie detektorom s kvapalným scintilátorom.

Aby sa určilo množstvo špecificky viazanej [3H]-Látky A, uskutočnili sa paralelné skúšky, ako je uvedené vyššie, v ktorých sa [3H]-Látka A a tkanivo

I inkubovali spolu v prítomnosti neoznačenej Látky A (obvykle 3 pmoi/i). Množstvo viazanej [3H]-Látky A zostávajúce v prítomnosti tejto neoznačenej látky je definované ako ne-špecifické viazanie. Toto množstvo sa odčíta z celkového množstva viazanej [3H]-Látky A (t.j. toho, ktoré je v neprítomnosti neoznačenej látky), čím sa získa množstvo špecificky viazanej [3H]-Látky A na nové receptorové miesto.

Afinita viazania testovanej látky na nové receptorové miesto sa môže odhadnúť pomocou spoločného inkubovania [3H]-Látky A a tkaniva v prítomnosti škály koncentrácií testovanej látky. Pokles hladiny špecifického viazania [3H]-Látky A ako výsledok konkurencie s rastúcou koncentráciou testovanej látky sa zobrazí graficky a nelineárna regresná analýza výslednej krivky sa použije na to, aby sa získal odhad afinity látky ako pKi hodnota.

Výsledky

Látky podfa tohto vynálezu boli v tomto teste aktívne. Napríklad látky z Príkladov 1 až 14 poskytli pKi hodnoty väčšie ako 7.

-362. MESTtest

Test prahu záchvatu maximálneho elektrošoku (MEST) u hlodavcov je zvlášť citlivý na detegovanie potenciálnych antikonvulzných vlastností¹. V tomto modeli antikonvulzné činidlo zdvíha prah elektricky-indukovaných záchvatov, kým prokonvulzanty znižujú záchvatový prah.

Metóda pre model na myšiach

Myši (mladé samce, Charles River, U.K. CD-1 kmeň, 25 až 30 g) sa náhodne pridelia do skupiny po 10 až 20 a dávkuje sa im orálne alebo intraperitoneálne dávka objemu 10 ml/kg s rôznymi dávkami látky (0,3 až 300 mg/kg) alebo vehikulum. Myši sú potom podrobené po 30 alebo 60 minútach po dávke jedinému elektrošoku (0,1 sekundy, 50 Hz, forma sínusovej vlny) podanému pomocou rohovkových (korneálnych) elektród. Stredný prúd a štandardná chyba požadované na vyvolanie tónického záchvatu u 50 % (CC₅₀) myší konkrétnej ošetrenej skupiny sa určili pomocou *up and down* metódy Dixona a Mooda (1948)². Štatistické porovnania medzi vehikulom a liečivom ošetrenými skupinami sa robili použitím metódy Litchfielda a Wilcoxona (1949)³.

U kontrolných zvierat je CC₅₀ obvykle 14 až 18 mA. Teda prvé zviera v kontrolnej skupine sa podrobí prúdu 16 mA. Ak tonický záchvat nenasleduje, pre nasledujúcu myš sa prúd zvýši. Ak sa tonická konvulzia prejaví, potom sa prúd zníži, a tak ďalej, kým sa neotestujú všetky zvieratá skupiny.

Štúdium sa uskutočnilo použitím zariadenia Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generátor s celkovo premenným riadením hladiny šoku od 0 do 300 mA a obvykle sa použili 2 mA kroky.

Výsledky

Látky podľa tohto vynálezu dávkované 10 mg/kg pomocou orálneho spôsobu ako suspenzia v metylcelulóze a testované jednu hodinu po dávkovaní vykazovali vzrast prahu záchvatu. Pri dávke 10 mg/kg/p.o. pri 2 hodinách, látky z Príkladov 4, 5 a 6 vykazovali percentá vzrastu 47,46, a 36 %.

-37Metóda pre model na potkanoch

Prah pre maximálny (kŕčové natiahnutie zadnej labky) elektrošokový záchvat u samcov potkanov (Sprague Dawley, 80 až 150 g, 6 týždňov staré) sa určil pomocou zariadenia Hugo Sachs Electronik stimulátor, ktoré dodávalo konštantný prúd (trvanie 0,3 sekundy; od 1 do 300 mA v krokoch 5 až 20 mA). Postupu je podobný na postup uvedený vyššie pre myši a úplne detaily sú také, ako je publikované v Upton a spol.⁴

Vypočítali sa percentá vzrastu alebo poklesu CC₅₀ pre každú skupinu v porovnaní s kontrolnou skupinou.

Liečivá sa suspendovali v roztoku 1% hmotnostné metylcelulózy.

Výsledky

Pri dávke 2 mg/kg p.o. pri 2 hodinách, látky z Príkladov 7 až 11 vykazujú nárasty uvedené v Tabuľke.

Tabuľka

pKi	MEST potkanov pri 2 mg/kg p.o.
Príklad č.	Látka A
E7	8,5	510
E8	8,0	120
E9	8.3	53
E10	8,2	294
E11	7.9	204

fv U6? -qi

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÄROKY

   1. Izochinolylbenzamidové deriváty všeobecného vzorca farmaceutický prijateľné soli (I) alebo ich kde

   R¹ je vodík, CMalkyl (voliteľne substituovaný hydroxylovou skupinou alebo CMalkoxyl), C^alkenyl, C^alkinyl, C^alkylCO-, formyl, CF3CO- alebo C14alkylS02-, R² je vodík alebo jeden až tri substituenty vybrané z halogénu, NO2, CN, N₃, CF₃O-, CF₃S-, CF₃CO-, trifluórmetyldiazirinylu, C^alkylu, C^alkenylu, C^alkinylu, C^perfluóralkylu, C^cykloalkylu, C₃₄cykloalkyl-C_Malkylu, C^alkylO-, C_MalkylCO-, C_McykloalkylO-, C_McykloalkylCO-, C^cykloalkyl-C^alkylO-, C_Mcykloalkyl-C_MalkylCO-, fenylu, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-C_Malkylu, C_MalkylS-, C_14JalkylSO₂-, (C_Malkyl)₂NSO₂-, (C_Malkyl)NHSO₂-, (C_Malkyl)₂NCO-, (C_M alkyl)NHCO- alebo CONH₂;

   alebo NR⁵R°, kde R⁵je vodík alebo C_Malkyl, a

   R⁶ je vodík, C_Malkyl, formyl, -CO₂C_Malkyl alebo -COC_Malkyl;

   alebo dve R² skupiny spolu tvoria karbocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo substituovaný s -OH alebo =0; a dve R³ skupiny a dve R⁴ skupiny sú každá nezávisle vodík alebo CMalkyl alebo dve

   R³ skupiny a/alebo dve R⁴ skupiny spolu tvoria C₃₄spiroalkylovú skupinu za predpokladu, že najmenej jedna R³ a R⁴ skupina nie je vodík, za predpokladu, že látka nie je 1-metyl-6-benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, alebo 1,2-dimetyl-6-benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
2. 2. Izochinolylbenzamidové deriváty podľa nároku 1 vzorca (IA) kde

   R¹ je vodík, C,^ alkyl (voliteľne substituovaný hydroxylom alebo C_M alkoxylom), C^alkenyl, C^alkinyl, formyl, C_MalkylCO, C₁₄alkylS0₂ alebo CF₃CO-;

   R²² je C^alkylO-, C_McykloalkylO- alebo C_McykloalkylC_MalkylO-;

   R²³ je vodík, halogén, CN, N₃, trifluórmetyldiazirinyl, C^perfluóralkyl, CF₃O-, CF₃S-, CF₃CO-, CMalkyl, C„cykloalkyl, C„cykloalkyl-C_Malkyl-, C^alkylO-, C^alkylCO-, C_McykloalkylCO-, C_Mcykloalkyl-C_MalkylCO-, fenyl, fenoxyl, benzyloxyskupina, benzoyl, fenyl-C_Malkyl-, C_MalkylS-, C_MalkylSO₂, (C_Malkyl)₂NSO₂, (C_Malkyl)NHSO₂, (C_Malkyl)₂NCO-, (C_Malkyl)NHCO- alebo CONH₂;

   R²⁴ je vodík, halogén, NO₂, CN, N₃, trifluórmetyldiazirinyl, C^alkylO-, C^alkylS-, CMalkyl, C^cykloalkyl, C_Mcykloalkyl-C_Malkyl-, C^alkenyl, C_Malkinyl, CF₃CO-, C_MalkylCO-, C_McykloalkylCO-, C_Mcykloalkyl-C_MalkylCO-, fenyl, fenoxyl, benzyloxyskupina, benzoyl, fenyl-C_Malkyl-;

   alebo -NR⁵R^e, kde R⁵je vodík, alebo CMalkyl a

   R^eje vodík, C_Malkyl, formyl, -CO₂C_Malkyl alebo -COCMalkyl;

   alebo R²³ a R²⁴ spolu tvoria karbocyklický kruh, ktorý je nenasýtený alebo nasýtený a nesubstituovaný alebo substituovaný s karbonylom alebo hydroxylom;

   R⁴ je CMalkyl.
3. 3. Izochinolylbenzamidové deriváty podľa nároku 1 vzorca (IB)

   -40kde

   R¹ je vodík, CMalkyl (voliteľne substituovaný hydroxylom alebo C_Malkoxylom), C^alkenyl, C^alkinyl, C_MalkylCO-, formyl, CF₃CO- alebo C₁₄alkylS0₂-;

   R² je vodík alebo jeden až tri substituenty vybrané z halogénu, NO₂, CN, N₃, CF₃O-, CF₃S-, CF₃CO-, trifluórmetyldiazirinylu, C_Malkylu, C_Malkenylu, C_Malkinylu, C_Mperfluóralkylu, C^cykloalkylu, C_Mcykloalkyl-C_Malkyl-, C_MalkylO-, C_MalkylCO-, C^cykloalkylO-, C^cykloalkylCO-, C_Mcykloalkyl-C_MalkylO-, C_Mcykloalkyl-C_MalkylCO-, fenylu, fenoxylu, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-C_Malkylu, CMalkyl S-, C₁₄alkylS0₂-, (C_Malkyl)₂NSO₂- (C_Malkyl)NHSO₂-, (C_Malkyl)₂NCO-, (C^alkyl)NHCO- alebo CONH₂;

   alebo NR⁵R⁸, kde R⁵je vodík alebo C_M alkyl, a

   R⁸ je vodík, C_Malkyl, formyl, -CO₂C_Malkyl alebo -COC_Malkyl; alebo dve R² skupiny spolu tvoria karbocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo substituovaný s -OH alebo =0; a každá R³ je CMalkyl.
4. 4. Izochinolylbenzamidové deriváty podľa nároku 1 vzorca (IC) (IC) kde

   R¹ je vodík, CMalkyl (voliteľne substituovaný hydroxylom alebo C_Malkoxylom), C^alkenyl, C„alkinyl, C^alkylCO-, formyl, CF₃CO- alebo C_MalkylSO₂;

   R² je vodík alebo jeden až tri substituenty vybrané z halogénu, N0₂, CN, N₃, CFjO-, CF₃S-, CF₃CO-, trifluórmetyldiazirinylu, C_Malkylu, C^alkenylu, C^alkinylu, C^perfluóralkylu, C_Mcykloalkylu, C_Mcykloalkyl-C_Malkylu, C^alkylO-, C,.₆alkylCO-, C„cykloalkylO-, C„cykloalkylCO-, C^cykloalkyl-C^alkylO-, C^cykloalkyl-C^alkylC0-, fenylu, fenoxylu, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-C^alkylu, C^alkylS-,

   -41C^alkylSO₂-, (C_Malkyl)₂NSO₂-, (C_Malkyl)NHSO₂-, (C_Malkyl)₂NCO-, (C^alkyl)NHCO- alebo CONH₂;

   alebo NR⁵R^e, kde R⁵je vodík alebo C_M alkyl, a

   R⁶ je vodík, C_Malkyl, formyl, -CO₂C_Malkyl alebo -COC_Malkyl; alebo dve R² skupiny spolu tvoria karbocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a •e nesubstituovaný alebo substituovaný s -OH alebo =0; a ·· každá R⁴ je CMalkyl.
5. 5. Izochinolylbenzamidové deriváty podľa nároku 1, vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

   (±) N-(1 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-5-yl)-5-chlór-4-etoxy-2-metoxy-benZ“ amid, (±) N-(1,2-dimetyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín-5-yl)-5-bróm-4-etoxy-2,4-dimetoxybenzamid, (±) N-( 1,2-dimetyl-1 .Ž.S^-tetrahydroizochinolín-S-ylJ-S-chlóM-etoxy-^-metoxybenzamid, (±) N-(1,2-dimetyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín-5-yl)-5-chlór-4-izo-propoxy-2metoxy-benzamid, • · (±) N-( 1,2-dimetyl-l ^.SAtetrahydroizochinolín-S-ylH-terc-butyl^-metoxybenzamid, (±) N-(1,2-dimetyM ,2,3,4-tetrahydroizochinolín-5-yl)-5-trifluórmetyl-2-metoxy-4metyl-benzamid,

   N-(2,4,4-trimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid,

   N-(2,4,4-trimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-3-kyano-4-izo-propylbenzamid,

   N-(2,4,4-trimetyl-4H-izochinolin-7-yl)-3-bróm-4-etylbenzamid,

   N-(2,4,4-trimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid,

   N-(2,4,4-trimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-3-chlór-4-izo-propoxybenzamid, (±) N-(1,2-dimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etylbenzamid, (±) N-(1,2-dimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid,

   N-( 1,1,2-trimetyl-4H-izochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid.

   -426. Spôsob výroby izochinolyibenzamidových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že na látku všeobecného vzorca (II) kde R^1A, R³*, R⁴* sú R¹, R³, R⁴ je ako definované pre vzorec (I) alebo skupina alebo skupiny konvertovateľné na R¹, R³, R⁴, pôsobí látkou vzorca (III) kde Y je Cl alebo OH, a R²* skupiny sú nezávisle R², ako je definované pre vzorec (I) alebo skupina alebo skupiny konvertovateľné na R², a kde sa vyžaduje konvertovanie R^1A, R“, R“, R⁴* skupiny na R¹, R², R³, R⁴ skupinu, konvertovanie jednej R¹, R², R³, R⁴ skupiny na inú R¹, R², R³, R⁴ skupinu, alebo konvertovanie soľného produktu na voľnú zásadu alebo inú farmaceutický prijateľnú soľ, alebo oddelenie niektorého z enantiomérov, alebo konvertovanie voľnej zásady produktu na farmaceutický prijateľnú soľ.
6. 7. Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo prevencii anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s odobranim návykových látok, ako napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej

   -43epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, oerebrálnej ischemie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénie, obsedantno-kompulzlvnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavostí a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho klbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), vyznačujúci sa tým, že zahrnuje izochínolylbenzamidové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov a farmaceutický prijateľný nosič.
7. 8. Izochínolylbenzamidové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s odohraním návykových látok, ako napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazeplny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischemie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénie, obsedantno-kompulzlvnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).

   -449. Použitie izochinolylbenzamidových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s odohraním návykových látok, ako napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepiny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischemie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénie, obsedantnokompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatíckej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).