CN1255917A - 抗惊厥药异喹啉基－苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐用于治疗和预防癫痫和其它疾病,其中R1为氢、C1－6烷基(任意用羟基或C1－4烷氧基取代)、C1－6链烯基、C1－6炔基、C1－6烷基CO－、甲酰基、CF3CO－或C1－6烷基SO2－;R2为氢或从下列基团中选择多达3个取代基如卤素、NO2、CN、N3、CF3O－、CF3S－、CF3CO－、三氟甲基diazirinyl、C1－6烷基、C1－6链烯基、C1－6炔基、C1－6全氟烷基、C3－6环烷基、C3－6环烷基－C1－4烷基－、C1－6烷基O－、C1－6烷基CO－、C3－6环烷基O－、C3－6环烷基CO－、C3－6环烷基－C1－4烷基O－、C3－6环烷基－C1－4烷基CO－、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基－C1－4烷基－、C1－6烷基S－、C1－6烷基SO2－、(C1－4烷基)2NSO2－、(C1－4烷基)NHSO2－、(C1－4烷基)2NCO－、(C1－4烷基)NHCO－或CONH2;或－NR5R6其中R5为氢或C1－4烷基和R6为氢、C1－4烷基、甲酰基、－CO2C1－4烷基或－COC1－4烷基;或两个R2基合起来形成饱和的或不饱和的或由－OH或=O未取代或取代的碳环;并且两个R3基和两个R4基各自独立地为氢或C1－6烷基,或两个R3基和/或两个R4基合起来形成C3－6螺烷基团,条件是至少一个R3基和R4基不是氢。

Description

抗惊厥药异喹啉基-苯甲酰胺衍生物
本发明涉及新化合物、制备它们的方法和作为治疗药物的用途。
US-A-4022900(Marion)公开具有抗高血压和血管舒张特性的苯甲酰氨基-四氢异喹啉类。
WO97/48683(SmithKline Beecham)(在该申请提交日尚未公开)公开下列式(A)苯甲酰胺化合物拥有抗惊厥活性，因此确信其在治疗和/或预防焦虑、燥狂以及有关的抑郁疾病方面是有用的。
Figure A9880512800091
这里n和p独立为整数1到4且(n+p)为2到5；R1为C1-6烷基O-；R2为氢、卤素、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、CF3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-或(C1-4烷基)NHSO2-；R3为氢、卤素、NO2、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基O-、C1-6烷基S-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6链烯基、C1-6炔基、CF3CO-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-，或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、-CHO、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；R4为氢、C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基。
令人惊奇的发现下列式(I)的甲酰胺化合物具有抗惊厥活性，因此确信其对下列疾病的治疗和/或预防是有用的，例如焦虑、燥狂、抑郁、惊恐症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病、与戒除成瘾物质例如咖啡因、尼古丁、酒精、苯并二氮杂类滥用有关的影响，用抗惊厥药物可治疗和/或预防的疾病诸如癫痫包括创伤后癫痫、帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔滋海默氏病、和其它退化性疾病诸如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为的疾病(OCD)、与艾滋病有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括生理节律失调、失眠症和发作性睡眠病)、抽搐(例如图雷特氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、不适宜的神经元活性导致的neurodysthesias如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病、运动失调、肌肉强直(痉挛状态)、颞下颌关节机能障碍和肌肉萎缩外侧硬化(ALS)。
相应的，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880512800101
其中R1为氢、C1-6烷基(任选用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2-，R2为氢或从下列取代基中任意选择的三个取代基如卤素、NO2、CN、N3、CF3O、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或两个R2基团合起来形成饱和的或不饱和的或由-OH或＝O取代的或未取代的碳环；并且两个R3基团和两个R4基团各自独立地为氢或C1-6烷基，或两个R3基团和/或两个R4基团合起来形成C3-6螺烷基团，条件是其中R3基团和/或R4基团中至少一个不是氢。
本发明化合物是典型的异喹啉基-甲酰胺，尤其是(四氢异喹啉-7-基)甲酰胺。所述甲酰胺部分可以是苯甲酰胺。当两个R2基团形成碳环，这是典型的5-7员环，并且甲酰胺部分可以是萘基甲酰胺或1，2-二氢化茚或茚满酮甲酰胺。
在式(I)中，烷基包括作为其它基团部分的烷基例如烷氧基或酰基可以是直链或支链。苯基包括作为其它基团部分的苯基，在R2中可以用一个或多个相互独立的从卤素或C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基中选择的基团任意取代。适宜的C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。适宜的卤素取代基包括氟、氯、碘和溴。
应该意识到本发明的化合物具有手性中心并且可以不同的对映体形式存在，本发明扩展到每一个对映体形式及其包括非对应异构体和外消旋物的混合物。
一组适合的本发明化合物具有式(IA)
Figure A9880512800111
其中R1为氢、C1-6烷基(任意用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、甲酰基、C1-6烷基CO、C1-6烷基SO2、或CF3CO-；R22为C1-6烷基O-、C3-6环烷基O-或C3-6环烷基C1-4烷基O-；R23为氢、卤素、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、C1-6全氟烷基、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-，苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2、(C1-4烷基)NHSO2、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；R24为氢、卤素、NO2、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基O-、C1-6烷基S-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6链烯基、C1-6炔基、CF3CO-、C1-6烷基CO、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；
或者R23和R24基团合起来形成饱和的或不饱和的及由羰基或羟基取代的或未取代碳环；R4为C1-6烷基。
另一组适宜的化合物为式(IB)
Figure A9880512800121
其中R1为氢、C1-6烷基(任选用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2-，R2为氢或从下列取代基中选择的多至三个取代基：卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或两个R2基团合起来形成饱和的或不饱和的或由-OH或＝O取代的或未取代的碳环；和每一个R3为C1-6烷基。
一组更适宜的化合物为式(IC)
Figure A9880512800131
其中R1为氢、C1-6烷基(任选用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2-，R2为氢、或从下列取代基中选择的多至三个取代基：卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C1-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或两个R2基团合起来形成饱和的或不饱和的或由-OH或＝O未取代或取代的碳环；和每一个R4为C1-6烷基。
一组适宜的式(I)、(IB)和(IC)化合物有R1为氢、甲基、乙基、丙基、羟乙基、甲氧基乙基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或甲磺酰基，R2为氢或一个或者多个甲基、乙基、正丁基、异丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙甲氧基、正丁氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、乙酰氨基、硝基、叠氮基、氰基、溴、氯、氟、碘、乙酰基、三甲基乙酰基、异丁酰基、苯甲酰基、碘代苯甲酰基、三氟甲基、全氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙酰基、甲磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、二甲基氨磺酰基，R3一个或两个为甲基，R4一个或两个为甲基。
在式(IA)化合物中，基团R1和R4适宜从上面列出的基团中选择，并且R22、R23和R24从以上R2的适宜条目中选择。
一组优选的式(I)化合物有R1为氢、甲基、乙基，R2为氢或一个或多个甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、溴、氯、氰基、三氟甲基，R3一个或两个为甲基，R4一个或两个为甲基。
式(I)化合物的实施例是：(±)N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-4-乙氧基-2-甲氧基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-溴-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-4-乙氧基-2-甲氧基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-4-异丙氧基-2-甲氧基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4-叔-丁基-2-甲氧基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-三氟甲基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(1，1，2-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺。
合成时这些化合物经常以盐的形式如盐酸盐或者三氟乙酸盐存在，并且这样的盐也是本发明的一部分。这样的盐可以用于制备药学上可接受的盐。所述化合物及其盐可作为溶剂化物如水合物获得并且这些也是本发明的一部分。
上述化合物及其药学上可接受的盐特别是盐酸盐和药学上可接受的溶剂化物特别是水合物形成了本发明的优选方面。
这样的化合物对于哺乳动物的服药方法可以借助于口服、非肠道、舌下、鼻腔、直肠、局部、经皮给药。
治疗前述疾病的有效量依惯常因素如所需治疗疾病的性质和严重程度以及哺乳动物的体重而定。然而，单位剂量正常含有1到1000mg，适宜的是1到500mg，例如从2到400mg的范围的量如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg的活性化合物。单位剂量正常给药每天一次或多于一次如每天1、2、3、4、5或6次，更经常的是一天1到4次，因此每日总剂量对于70kg的成人正常为1到1000mg，例如1到500mg，也即大约在0.01到15mg/kg/天的范围，更经常是在0.1到6mg/kg/天，如1到6mg/kg/天。
更优选的是式(I)化合物以单位剂量组合物形式给药，例如单位剂量口服包括了舌下的、直肠的、局部的或非肠道(特别是静脉内)的组合物的给药。
这样的组合物通过混合得到制备并使之适合于口服或非肠道给药，象这样的组合物可以片剂、胶囊剂、口服液体制剂、散剂、颗粒剂、锭剂、可复制粉末、注射用或输注用溶液或混悬液或栓剂。可口服给药的组合物是优选的，特别是具有形状的口服组合物，因为她们更方便于广泛使用。
用于口服给药的片剂和胶囊剂通常以单位剂量存在，并含有常规的赋形剂例如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。片剂可根据本领域熟知的方法包衣。
所用的适宜填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它相似的物质。
适宜崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及其淀粉衍生物如淀粉乙醇酸钠。适宜的润滑剂包括例如硬脂酸镁。适宜的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
这些固体口服组合物可通过混合、填充、压片等常规的方法制备。重复混合操作可用于将活性药物分布于使用了大量填充剂的那些组合物。当然，这样的操作在本领域是常规的。
口服液体制剂可以是例如水溶性或油溶性悬浮剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式或作为使用前用水或其它适宜的溶媒再构成的干燥品存在，。这样的液体制剂可含有常规的添加剂象悬浮剂如山梨醇、乳糖、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水溶媒(其可包括食用油)如杏仁油、分馏椰子油、油脂如甘油脂、丙二醇或乙醇；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要可含有常规的矫味剂或着色剂。口服制剂也包括常规的持续释放处方例如具有肠衣的片剂或颗粒剂。
对于非肠道给药，所制备的流体单位剂量形式含有所述化合物和无菌载体。依溶媒和浓度而定的化合物或者悬浮或者溶解。非肠道溶液剂正常的制备是将化合物溶解在溶媒中，在充入适当的小瓶或安瓿以及密封之前进行无菌过滤。有利的是辅助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可溶解在载体中。为了增加稳定性，该组合物可在充入小瓶后冷冻并在真空下除水。
除了化合物是悬浮而不是溶解在载体中之外，非肠道混悬剂基本上以相同的方式制备，并且在悬浮于无菌载体之前暴露于环氧乙烷中灭菌。为了有利于本发明化合物的均匀分布，在组合物中包括有表面活化剂或湿润剂。
正如常见的医疗惯例一样，该组合物通常伴随有书写或印刷的有关的医疗用途的说明。
相应地，本发明进一步提供了用来治疗和/或预防下列疾病的药用组合物这些疾病有焦虑、燥狂、抑郁、惊恐症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病、与戒除成瘾物质例如咖啡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类滥用有关的影响，用抗惊厥药物可治疗和/或预防的疾病诸如癫痫包括创伤后癫痫、帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔滋海默氏病和其它退化性疾病诸如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为的疾病(OCD)、与艾滋病有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括生理节律失调、失眠症和发作性睡眠病)、抽搐(例如图雷特氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、不适宜的神经元活性导致的neurodysthesias如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病、运动失调、肌肉强直(痉挛状态)、颞下颌关节机能障碍和肌肉萎缩外侧硬化(ALS)，该组合物包括式(I)化合物或药学上可接受的盐及其溶剂和药学上可接受的载体。
本发明也提供了治疗和/或预防下列疾病的方法，这些疾病有焦虑、燥狂、抑郁、惊恐症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病、与戒除成瘾物质例如咖啡因、尼古丁、酒精、苯并二氮杂滥用有关的影响，用抗惊厥药物可治疗和/或预防的疾病诸如癫痫包括创伤后的癫痫、帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔滋海默氏病和其它退化性疾病诸如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为的疾病(OCD)、与艾滋病有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括生理节律失调、失眠症和发作性睡眠病)、抽搐(例如图雷特氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、不适宜的神经元活性导致的neurodysthesias如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病、运动失调、肌肉强直(痉挛状态)、颞下颌关节机能障碍和肌肉萎缩外侧硬化(ALS)，该方法包括给予患者所需要的有效量或预防量的式(I)化合物或药学上可接受的盐及其溶剂化物。
在另一方面，对于治疗和/或预防下列疾病的药剂的制备，本发明提供了式(I)化合物或药学上可接受的盐及其溶剂化物在这方面的用途，这些疾病有焦虑、燥狂、抑郁、惊恐症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病、与戒除成瘾物质例如咖啡因、尼古丁、酒精、苯并二氮杂滥用有关的影响，用抗惊厥药物可治疗和/或预防的疾病诸如癫痫包括创伤后癫痫、帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔滋海默氏病和其它退化性疾病诸如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为的疾病(OCD)、与艾滋病有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括生理节律失调、失眠症和发作性睡眠病)、抽搐(例如图雷特氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、不适宜的神经元活性导致的neurodysthesias如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病、运动失调、肌肉强直(痉挛状态)、颞下颌关节机能障碍和肌肉萎缩外侧硬化(ALS)。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或药学上可接受的盐及其溶剂化物作为治疗药物的用途，尤其是在治疗和/或预防下列疾病中的用途，这些疾病有焦虑、燥狂、抑郁、惊恐症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病、与戒除成瘾物质例如咖啡因、尼古丁、酒精、苯并二氮杂滥用有关的影响，用抗惊厥药物可治疗和/或预防的疾病诸如癫痫包括创伤后癫痫、帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔滋海默氏病、和其它退化性疾病诸如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为的疾病(OCD)、与艾滋病有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括生理节律失调、失眠症和发作性睡眠病)、抽搐(例如图雷特氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、不适宜的神经元活性导致的neurodysthesias如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病、运动失调、肌肉强直(痉挛状态)、颞下颌关节机能障碍和肌肉萎缩外侧硬化(ALS)。
本发明的另一方面是如前描述过的式(I)化合物的制备方法，其包括使式(II)化合物，这里R1A、R3A、R4A为如式(I)所定义的R1、R3、R4或者为可转化为R1、R3、R4的基团或基团组与式(III)化合物反应
Figure A9880512800201
这里Y为Cl或OH，并且R2A基团独立为如式(I)所定义R2或者为可转化为R2的基团或基团组，并且这里要求将R1A、R2A、R3A、R4A基团转化为R1、R2、R3、R4基团，将一个R1、R2、R3、R4基团转化为另一种R1、R2、R3、R4基，或者将盐产物转化为游离碱或另一个药学上可接受的盐，或分离任何对映体，或将游离碱产物转化为药学上可接受的盐。
式(III)化合物苯甲酰氯衍生物(Y＝Cl)的反应将直接得到盐酸盐。任选在碱如三乙胺的存在下，适合的溶剂包括乙酸乙酯或二氯甲烷。当式(III)化合物是苯甲酸衍生物(Y＝OH)时，可使用芳酸与胺的缩合反应的常规条件，例如在适合的惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，于乙基-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺/羟基苯并三唑的混合物中使成分各反应。
在以上偶联反应期间或者通过以下所描述的步骤制备反应剂期间当需要保护基团时，通常发生R1A、R2A、R3A、R4A基团向R1、R2、R3、R4基团的转化。当一个式(I)化合物作为另一个式(I)化合物的瞬间前体，或者在合成顺序的后期容易引入更复杂的或更活泼的取代基时，通常出现一个R1、R2、R3、R4基团与另一个R1、R2、R3、R4基团的相互转化。
可从相应的式(IV)异喹啉制备R4＝H或烷基的式(IV)化合物
Figure A9880512800211
通过与化合物R1AZ反应得到式(V)中间体，这里Z为离去基团如卤素、尤其是碘或甲苯磺酸盐，其在常规条件下同含有格氏试剂的R4A反应得到式(VI)二氢异喹啉例如使用氢和钯/活性炭催化剂，其可被氢化获得式(II)四氢异喹啉，后者为式(IA)化合物的前体。
式(IV)化合物可为硝基异喹啉并且硝基基团在氢化步骤中转化为氨基。
当预定R1是氢时，异喹啉的N最好按照常规保护例如在借助格氏试剂下引入R4时令R1A为苄基或4-甲氧基苄基来加以保护。再者保护最好在苯甲酰胺形成前提供，例如通过叔丁氧基羰基，然后在标准状态下例如使用三氟乙酸/二氯甲烷脱除保护。
式(IV)氨基/硝基-异喹啉类和所用的试剂是商业上可得到的，或者是能使用文献[如I.W.Matheson等，J.Med.Chem.1973，16，332]所述及的常规步骤由商业上可得到的原料加以制备。
式(II)化合物是式(IB)化合物的前体，其可从带有双-R3取代基的式(VII)相应的硝基-异喹啉二酮通过上述催化氢化将硝基转化为氨基，接着用二硼烷还原除去二酮基的方法制备。该硝基二酮可用发烟硝酸处理双-R3异喹啉二酮[其使用H.Takechi等，Synthesis.1992，778的步骤制备]获得。R1A基团可按照如上所述的方法引入。
Figure A9880512800221
式(II)化合物是(IC)化合物的前体，其可从相应的硝基-3，4-二氢异喹啉用氯化锡(II)还原为氨基化合物，接着用R1A-X卤化物和后续的R4的格氏试剂处理制备得到。其两个R4是烷基的式(II)化合物可从相对应的1-烷基-3，4-二氢异喹啉经过硝化[使用R.D.Larsen等，J.Org.Chem.，1991 56 6034和A.P.Venkov和S.S.Abeghe，Syn.Commun.，1996 26 127]和随后的季铵化作用以及上述的R4的格氏试剂处理制备得到。
式(III)化合物可通过商业上可获得的苯甲酸衍生物使用常规的步骤进一步取代或通过相应取代的苄醇的氧化而制备。或者，从相对应的取代苯酚例如通过乙酸酯的形成、转化为苯乙酮然后到所期望的酸的方法可制备苯甲酸。
如上所述的中间体是新化合物，它们也构成本发明的部分。
本发明化合物的制备通过下列制备方法、描述和实施例做进一步的阐明。本发明化合物的效用通过实施例后面的药理学数据显示。描述1(±)5-氨基-2-苄基-1-甲基-1，2-二氢异喹啉
将苄基溴(18.6ml，156mmol)加入到5-氨基异喹啉(15g，104mmol)的丙酮(400ml)溶液中。将该混合物室温下搅拌2小时，滤出沉淀得到橙色固体(8.64g)。再搅拌2小时过滤第二次收获(4.02g)。在氩气中将甲基镁氯化物(17.89ml，56.6mmol)于0℃下滴加入5-氨基-2-苄基-异喹啉溴化物(8.46g，26.8mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液中。使该混合物温热至室温，然后搅拌2小时。之后将该混合物倾入氯化铵溶液中并用乙醚提取。有机层以硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题化合物，为浅棕色固体(5.0g)。描述2(±)5-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将5-氨基-2-苄基-1-甲基-1，2-二氢异喹啉(4.5g，17.9mmol)溶于乙醇(250ml)中；然后加入在活性炭(1g)上的10％钯催化剂，使该混合物在大气压下氢化24小时。通过硅藻土过滤除去催化剂并在真空下除去溶剂得到棕色固体。残余物经柱层析纯化并以5到10％甲醇-二氯甲烷洗脱。合并有关部份并真空浓缩得到棕色固体(1.26g)。描述3(±)5-氨基-2-(叔丁氧羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将5-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.39g，2.4mmol)溶于1，4-二氧六环(25ml)和氢氧化钠溶液(3M，0.8ml)并在冰浴中冷却。加入二碳酸叔丁酯(0.53g，2.4mmol)并且将混合物室温下搅拌2小时。之后混合物倾入水中并用乙醚提取。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色固体(0.251g)。描述4(±)5-氨基-1，2-二氢-1，2-二甲基异喹啉
将5-氨基异喹啉(25g，173mmol)溶于丙酮(500ml)中并加入碘甲烷(25ml，410mmol)。室温下搅拌1小时后滤出橙色沉淀，丙酮洗涤并真空干燥，得到橙色固体(40.3g)。2小时后滤出第二份产物得到橙色固体(0.84g)。在氩气中将甲基镁氯化物(36.6ml，109.8mmol)于0℃下滴加入5-氨基-2-甲基异喹啉鎓(methylisoquinolinium)碘化物(21.013g，73.19mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中。该混合物室温下搅拌2小时，然后倾入氯化铵溶液并用乙醚提取。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到暗棕色油(8.52g)。描述5(±)5-氨基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将硼氢化钠(3.51g，92.8mmol)分批加入到5-氨基-1，2-二氢-1，2-二甲基异喹啉(4g，23.2mmol)的甲醇(80ml)冰冷溶液中。将该混合物室温下搅拌过夜后真空浓缩；残余物在水和二氯甲烷中分配。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到浅棕色油(4.023g)。描述67-硝基-2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮
在0℃下将2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(5g，24.6mmol)[根据H.Takechi等，Synthesis.1992，778制备]溶于浓硫酸(50ml)。用5分钟滴加入发烟硝酸(2.5ml)，该反应温热至25℃。在25℃下搅拌30分钟后将反应混合物倾入冰水(100ml)中，有机物用二氯甲烷提取(3×50ml)。合并的有机提取物用硫酸镁干燥，真空蒸发得到标题化合物(5.31g，86％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.70(6H，s)，3.42(3H，s)，7.69(1H，d，J＝9Hz)，8.46(1H，dd，J＝9.2Hz)，9.07(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API+)：249(M+H)+描述77-氨基-2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮
将7-硝基-2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(45g，20mmol)溶于甲醇(500ml)/二氯甲烷(100ml)的混合液中，并用10％钯/碳(0.5g)处理。该反应混合物在氢化2小时后通过硅藻土过滤除去钯催化剂。该滤液真空蒸发至干给出标题化合物(4.4g，定量)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.58(6H，s)，3.36(3H，s)，3.83(2H，brs)，6.95(1H，dd，J＝6.3Hz)，7.24(1H，d，J＝6Hz)，7.48(1H，d，J＝3Hz)；m/z(API+)：219(M+H)+描述87-氨基-2，4，4-三甲基-4H-异喹啉盐酸盐
将7-氨基-2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(4g，18.3mmol)溶于四氢呋喃(400ml)并加热回流(～61℃)。把四氢呋喃硼配合物(88ml，在四氢呋喃1M溶液中)滴加到该混合物当中，继续加热3小时。滴加甲醇(400ml)处理冷却的反应(0℃)以破坏残余的硼烷，然后真空蒸发。生成物残余物在3N HCl(400ml)中加热回流30分钟。该混合物冷至0℃并用氢氧化钠片处理至碱性(pH9)。游离胺以二氯甲烷(4×100ml)提取并用硫酸镁干燥，真空蒸发。所得到的浅棕色油溶于二氯甲烷(50ml)，并用氯化氢(乙醚1M溶液中)处理至酸性(pH2)。真空除去溶剂，接着以乙醚研磨得到灰白色粉末的标题化合物(3.3g，79％)1H NMR(游离碱250MHz，CDCl3)δ：1.25(6H，s)，2.37(2H，s)，2.39(3H，s)，3.43(2H，s)，3.51(2H，brs)，6.32(1H，d，J＝2Hz)，6.54(1H，dd，J＝8.2Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)；m/z(API+)：191(M+H)+描述97-氨基-3，4-二氢异喹啉
将7-硝基-3，4-二氢异喹啉(0.60g，3.4mmol)[根据A.P.Venkov等，Syn.Commun.，1996 26 127制备]溶于乙醇(100ml)并加热至60℃。该热溶液用氯化锡(II)二水合物(3.08g，13.7mmol)的浓盐酸(10ml)溶液处理。生成的混合物在60℃加热1小时。在冷却下，将该反应混合物倾入水(100ml)中并用氢氧化钾片碱化(pH9)生成油状残余物。该残余物以二氯甲烷提取并用硫酸镁干燥。硅胶柱层析纯化，洗脱(0.5％浓氨：4.5％甲醇：95％二氯甲烷)得到标题化合物，为暗黄色油(0.44g，88％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.63(2H，t，J＝7Hz)，3.67(2H，brs)，3.73(2H，dt，J＝7.2Hz)，6.62(1H，d，J＝2Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.2Hz)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，s)；m/z(API)：147(M+H)+，148(M+2H)2+描述107-氨基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉鎓碘化物
将丙酮(125ml)中的7-氨基-3，4-二氢异喹啉(0.40g，2.74mmol)用碘甲烷(0.50ml，8.03mmol)处理，室温下搅拌18小时。过滤收集生成的黄色沉淀并且环境温度下真空干燥(0.73g，92％)。m/z(API)＝161(M)+描述11(±)7-氨基-1，2-二甲基-四氢异喹啉
将(±)7-氨基-2-甲基-3，4-二氯异喹啉鎓碘化物(0.50g，1.7mmol)悬浮在无水四氢呋喃(50ml)中并冷至-78℃。用甲基镁氯化物(在四氢呋喃3M溶液中取2.14ml，6.96mmol)作为一份加入进行处理该冷却的溶液。该反应容许达到室温维持18小时，然后倾入水(50ml)中。真空下除去有机溶剂，有机产物用二氯甲烷提取。硫酸镁干燥并真空蒸发得到浅黄色油的标题化合物(0.3g，98％)。该产物易于处理转化为单盐酸盐。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.37(3H，d，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，2.54-2.83(3H，m)，3.00(1H，m)，3.50(3H，m)，6.45(1H，d，J＝2Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.2Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)；m/z(API)：177(M+H)+描述12(±)1-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉
将(±)1-甲基-3，4-二氢异喹啉(2.57g，17.7mmol)的浓硫酸(10ml)溶液在-5℃时滴加到硝酸钾(1.93g，19.1mmol)和浓硫酸(10ml)的搅拌混合物中。该混合物容许达到室温维持2小时然后加热至60℃4小时。该反应混合物倾入冰水(100ml)中，并用氢氧化钾片碱化(pH9)。以二氯甲烷(3×50ml)提取并以无水硫酸钠干燥，真空蒸发得到粗品。硅胶柱层析纯化，洗脱(0.5％0.88氨：4.5％甲醇：95％二氯甲烷)得到标题化合物暗，为棕色油(1.92g，57％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.48(3H，s)，2.82(2H，t，J＝8Hz)，3.75(2H，dt，J＝8.1Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.2Hz)，8.33(1H，d，J＝2Hz).m/z(API)：191(M+H)+描述13(±)7-氨基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉
将(±)1-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉(2.0g，10.5mmol)溶于乙醇(150ml)并加热至60℃，然后用含有氯化锡(II)二水合物(9.5g，42.1mmol)的浓盐酸(30ml)溶液处理。生成的混合物在60℃加热1小时。冷却后该反应混合物倾入水(200ml)中并用氢氧化钾片碱化(pH9)生成油状残余物。此残余物以二氯甲烷提取并以硫酸镁干燥。硅胶柱层析纯化，洗脱(0.5％0.88氨：4.5％甲醇：95％二氯甲烷)得到标题化合物，为暗棕色油(0.93g，55％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7Hz)，3.62(2H，t，J＝7Hz)，3.60(2H，brs)，6.71(1H，dd，J＝8.2Hz)，6.83(1H，d，J＝2Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz).描述14(±)7-氨基-1，2-二甲基-3，4-二氢异喹啉鎓碘化物
将丙酮(125ml)中(±)7-氨基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉(0.90g，5.6mmol)和碘甲烷(1.0ml，16mmol)室温下搅拌18小时。过滤收集生成的沉淀并在环境温度下真空干燥。所分离标题化合物为橙色粉末(1.44g，85％)。m/z(API)：175(M)+描述157-氨基-1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将7-氨基-1，2-二甲基-3，4-二氢异喹啉鎓碘化物(1.44g，4.8mmol)悬浮在四氢呋喃(200ml)中并冷至-78℃，用甲基镁氯化物(3M四氢呋喃溶液中10ml)作为一份加入进行处理。该反应容许达到室温维持18小时并倾入水(200ml)中。真空下除去有机溶剂，生成的油状残余物用二氯甲烷(3×50ml)提取。真空蒸发并用硅胶柱层析，洗脱(0.5％0.88氨：4.5％甲醇：95％二氯甲烷)得到标题化合物，为黄色的油(0.07g，8％)。该产物易于处理转化为单盐酸盐。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.45(6H，s)，2.48(3H，s)，2.80(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.2Hz)，6.57(1H，d，J＝2Hz)，6.86(1H，d，J＝8Hz).制备13-氯-4-异丙氧基苯甲酸甲酯用碳酸钾(7.41g，53.6mmol)、2-碘丙烷(3.85ml，40.2mmol)处理在二甲基甲酰胺(45ml)中的3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(5g，26.8mmol)，然后在25℃搅拌18小时。用乙酸乙酯处理得到标题化合物(6.1g)制备23-氯-4-异丙氧基苯甲酸将3-氯-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(5.5g，24.1mmol)用在甲醇(80ml)中的1M氢氧化钠(36ml)水解。用乙酸乙酯萃取和处理得到标题化合物(4.3g)1H NMR(DMSO)δ：1.33(6H，d)，4.79(1H，m)，7.24(1H，d)，7.87(2H，m)。制备33-溴-4-乙氧基苯甲酸
标题化合物用4-乙基苯甲酸以相似于步骤1的方法进行制备。1H NMR(DMSO)δ：1.45(3H，t，J＝7Hz)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.98(1H，dd，J＝2.9Hz)，8.12(1H，d，J＝2Hz)制备43-溴-4-乙基苯甲酸
标题化合物用4-乙基苯甲酸以相似于步骤1的方法进行制备。1H NMR(DMSO)δ：1.20(3H，t，J＝7Hz)，2.78(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz).制备53-氰基-4-异丙基苯甲酸
标题化合物用4-异丙基苯甲酸以相似于步骤1和5描述的方法进行制备。1H NMR(DMSO)δ：1.07(6H，d，J＝7Hz)，3.13(1H，m，重叠)，7.48(1H，d，J＝7Hz)，7.96(1H，dd，J＝2.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2Hz).制备64-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸
标题化合物用3-溴4-甲氧基苯甲酸和三氟乙酸钾以相似于步骤3和4的方法进行制备。1H NMR(DMSO)δ：3.78(3H，s)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.9Hz)，12.70-13.10(1H，br，可交换)制备74-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰氯
室温下使4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸与草酰氯以及二甲基甲酰胺在氯仿中反应，随后真空蒸发制备得到标题化合物。步骤15-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸
向2，4-二甲氧基苯甲酸(4.0g，0.022mol)的氯仿(60ml)溶液滴加溴(1.13ml，0.022mol)的氯仿(20ml)液。室温下搅拌过夜，滤出沉淀并干燥，得到白色固体的标题化合物(2.87g)。步骤25-溴-4-异丙基-2-甲氧基苯甲酸
向2-甲氧基-4-异丙基苯甲酸(7.0g，36.0mmol)的氯仿(100ml)溶液滴加溴(1.86ml)的氯仿(20ml)液。该反应室温下搅拌过夜，真空蒸发得到油(9.27g)。m/z(CI)：275，273(MH+；70％)。步骤35-溴-4-异丙基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将5-溴-4-异丙基-2-甲氧基苯甲酸(9.268g，34.0mmol)溶解于乙醇(250ml)并加入浓硫酸(2ml)。该混合物回流5小时并真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和水中处理，有机层进行干燥(硫酸镁)。真空浓缩得到油，其通过Biotage硅胶柱层析纯化并以10％乙醚的正己烷液洗脱得到油(5.5g)。步骤42，4-二甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸
在氩气下用三氟乙酸钾(1.53g；10.1mmol)和碘化亚铜(I)(2.1g，10.9mmol)处理在二甲基甲酰胺(25ml)和甲苯(8ml)中的2，4-二甲氧基-5-溴苯甲酸甲酯(1.5g；5.4mmol)。该混合物加热至170℃以除去水(迪安-斯达克)，然后在155℃下过夜。该混合物放置至冷，倾入乙醚和水中并通过硅藻土过滤。有机层干燥(硫酸钠)后真空浓缩得到棕色固体。以硅胶60用1∶1乙醚/石油醚层析给出白色固体(1.03g)，其在50℃下于1∶1甲醇∶氢氧化钠水溶液(50ml)中水解。综合处理后给出标题化合物，为白色固体(1g)。步骤5a2-甲氧基-5-氰基-4-异丙基苯甲酸甲酯
将氰化亚铜(I)(550mg，6mmol)加入2-甲氧基-5-溴-4-异丙基苯甲酸甲酯(861mg)在N-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)的溶液。该混合物在氩气下搅拌并回流沸腾4小时。冷却，将该混合物倾入过量的冰/水和乙酸乙酯中并过滤。分离有机相，水洗，盐水洗，干燥(硫酸镁)。蒸发给出粗的棕色固体，其通过硅胶柱层析纯化并以乙酸乙酯/正己烷液(1∶4)洗脱。该产物作为白色固体获得(523mg)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.33(6H，d，J＝7Hz)，3.38(1H，sep，J＝7Hz)，3.89(3H，s)，3.98(3H，s)，6.91(1H，s)，8.08(1H，s)；m/z(API+)：234(MH+，30％)。步骤5b2-甲氧基-5-氰基-4-异丙基苯甲酸
将2N氢氧化钠(1.25ml)加入到P5a甲酯(490mg)的甲醇(10ml)溶液。该溶液室温下搅拌过夜。用水稀释该溶液，真空浓缩并用乙酸乙酯洗涤。然后水相用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发至干给出白色固体产物(418mg)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.35(6H，d，J＝7Hz)，3.43(1H，sep，J＝7Hz)，4.14(3H，s)，7.00(1H，s)，8.41(1H，s)；m/z(API+)：220(MH+，100％)。步骤6a2-乙氧基-4-异丙基-5-氰基苯甲酸乙酯
如步骤5描述的那样在N-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)中用氰化亚铜(I)(682mg，7.6mmol)处理2-乙氧基-4-异丙基-5-溴苯甲酸乙酯(1.2g，3.8mmol)，得到油状标题化合物(400mg)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.12(6H，d，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.84(3H，t，J＝7Hz)，3.17(1H，sep，J＝7Hz)，3.99(2H，q，J＝9Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，6.69(1H，s)，7.86(1H，s)；m/z(API+)：262(MH+，100％)。步骤6b2-乙氧基-4-异丙基-5-氰基苯甲酸
将酯P6a(370mg，1.41mmol)溶解于甲醇(5ml)中，用24小时加入1N氢氧化钠(2.1ml，2.1mmol)。该溶液真空下浓缩，再用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。水层以2N盐酸酸化并以乙酸乙酯提取。提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发给出标题酸(306mg)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.39(3H，d，J＝7Hz)，1.66(3H，t，J＝7Hz)，3.47(1H，sep，J＝7Hz)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，7.03(1H，s)，8.47(1H，s)；m/z(API+)：234(MH+，100％)。步骤74-乙氧基-2-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酸
根据M.W.Harrold等，J.Med.Chem.，1989，32 874的步骤制备4-乙氧基-2-甲氧基-5-氯磺酰基苯甲酸，收率49％。其按照R.W.Brown，J.Org.Chem.，1991，56，4974的方法以19％的收率制备标题化合物。1H NMR(DMSO)δ：1.30(3H，t)，3.10(3H，s)，3.83(3H，s)，4.24(2H，q)，6.73(1H，s)，8.07(1H，s)。步骤84-异丙基-2-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酸
以与C.Hansch，B.Schmidhalter，F.Reiter，W.Saltonstall.J.Org.Chem.，1956，21 265步骤相似的方法提供中间体5-氯磺酰基-4-异丙基-2-甲氧基苯甲酸，后者使用步骤7的方法转化为标题化合物。1H NMR(DMSO)δ：1.30(6H，d)，3.21(3H，s)，3.80(1H，m)，3.94(3H，s)，7.26(1H，s)，8.19(1H，s)。实施例1(a)(±)2-(叔丁氧基羰基)-N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-4-乙氧基-2-甲氧基苯甲酰胺
将5-氯-4-乙氧基-2-甲氧基苯甲酰氯(0.262g，1.05mmol)加到5-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.251g，0.9mmol)的二氯甲烷(8ml)和三乙胺(0.75ml)的溶液中，室温下搅拌过夜。在用更多的二氯甲烷稀释后，该混合物用碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到米色固体。然后用乙酸乙酯和石油醚重结晶获得白色固体(0.124g)。(b)(±)N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-4-乙氧基-2-甲氧基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
将三氟乙酸(0.37ml)在0℃下滴加入以上boc保护的化合物(0.124g，0.47mmol)的二氯甲烷(5ml)的溶液中。室温下搅拌该溶液3小时。然后真空除去溶剂得到米色固体(0.192g)。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.42(3H，t，J＝6Hz)，1.60(3H，d，J＝6Hz)，2.94(2H，m)，3.48(2H，m)，4.08(3H，s)，4.28(2H，m)，6.95(1H，s)，7.19(1H，d，J＝6Hz)，7.32(1H，t，J＝6Hz)，7.28(1H，d，J＝6Hz)，7.48(1H，s)，9.00(1H，m)，9.30(1H，m)，9.73(1H，s)；m/z(CI)：375(MH+)实施例2(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰胺，盐酸盐
标题化合物以与实施例1相似的方式从5-氨基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉和2，4-二甲氧基-5-溴苯甲酸进行制备。粗品以甲醇和乙酸乙酯重结晶获得白色固体(101mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.62(3H，m)，2.85(3H，br.s)，3.00(2H，m)，3.18(2H，s)，4.02(3H，s)，4.12(3H，s)，4.63(1H，m)，6.93(1H，s)，7.15(1H，d，J＝6Hz)，7.35(1H，t，J＝6Hz)，7.88(1H，d，J＝6Hz)，8.09(1H，s)，9.751H，s)，10.91(1H，br.s)；m/z(CI)：419(MH+)。实施例3(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-4-乙氧基-2-甲氧基苯甲酰胺，盐酸盐
标题化合物以与实施例1相似的方式从5-氨基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉和5-氯-4-乙氧基-2-甲氧基苯甲酸进行制备。粗品以甲醇和乙酸乙酯重结晶获得浅棕色固体(319mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.42(3H，t，J＝6Hz)，1.56(1H，d，J＝6Hz)，1.70(2H，d，J＝6Hz)，2.80(2H，m)，3.03(2H，m)，3.32-3.62(3H，m)，4.09(3H，s)，4.29(2H，m)，4.65(1H，m)，6.96(1H，s)，7.12(1H，m)，7.35(1H，t，J＝6Hz)，7.90(2H，m)，9.25(1H，m)，11.42(1H，br.s)；m/z(CI)：389(MH+)
下列实施例使用与以上述及的相似方法制备。实施例4(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-4-异丙氧基-2-甲氧基苯甲酰胺，盐酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ：1.32(6H，d)，1.6(3H，m)，2.66(3H，m)，3.02(2H，m)，3.58(2H，m)，4.04(3H，s)，4.60(1H，m)，4.97(1H，m)，7.17-7.90(5H，m)，9.75(1H，m)，11.30(1H，brs)；m/z(CI)：403(MH+)。实施例5(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ：1.32(9H，s)，1.61(3H，m)，2.82(3H，m)，3.07(2H，m)，3.50(2H，m)，4.05(3H，s)，4.64(1H，m)，7.12(3H，m)，7.34(1H，m)，7.88(2H，m)，9.85(1H，brs)，11.08(1H，brs)；m/z(CI)：367(MH+)。实施例6(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-三氟甲基-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ：1.60(4H，m)，2.80(4H，m)，3.00(2H，m)，3.50(3H，m)，4.06(3H，s)，4.55(1H，m)，7.20(3H，m)，7.73(1H，m)，8.08(1H，m)，9.81(1H，m)，11.27(1H，m)；m/z(CI)：393(MH+)。实施例7N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺，盐酸盐
用4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰氯(283mg，1.0mmol)和三乙胺(0.4ml，2.9mmol)连续处理在二氯甲烷(10ml)中的胺盐酸盐D8(226mg，1.0mmol)。该混合物在25℃下搅拌18小时并真空蒸发。生成的残余物用硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷∶氨∶甲醇(0.5％浓氨∶4.5％甲醇∶95％二氯甲烷)洗脱。该标题化合物作为灰白色泡沫体获得(337mg，86％)，其可转化为盐酸盐。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ：1.26(3H，s)，1.37(3H，s)，2.43(5H，重叠DMSO)，3.91(3H，s)，4.30(2H，m)，7.36(1H，d，J＝9Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.58(2H，m)，8.18(1H，s)，8.23(1H，d，J＝9Hz)，9.80(1H，brs)；m/z(API+)：393(M+H)+实施例8N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺
使用3-氰基-4-异丙基苯甲酰氯以与实施例7相似的方式进行制备并以70％收率分离得到。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.31(6H，s)，1.35(6H，d，J＝7Hz)，2.40(2H，s)，2.42(3H，s)，3.44(1H，m)，3.55(2H，s)，7.37(3H，s)，7.53(1H，d，J＝8Hz)，7.67(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝2Hz)，8.09(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API+)：3 62(M+H)+实施例9N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺
使用3-溴-4-乙基苯甲酰氯以与实施例7相似的方式进行制备并以89％收率分离得到。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝8Hz)，1.30(6H，s)，2.39(2H，s)，2.42(3H，s)，2.82(2H，q，J＝8Hz)，3.54(2H，s)，7.37(3H，m)，7.51(1H，d，J＝2Hz)，7.80(1H，brs)，8.03(1H，brs)；m/z(API+)：402，404(M+H)+实施例10N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
用3-溴-4-乙氧基苯甲酰氯(270mg，1.0mmol)和三乙胺(0.4ml，2.9mmol)连续处理在二氯甲烷(10ml)中的胺盐酸盐D8(226mg，1.0mmol)。该混合物在25℃下搅拌18小时并真空蒸发。生成的残余物用硅胶柱层析纯化，以氨∶甲醇∶二氯甲烷(0.5％0.88氨∶4.5％甲醇∶95％二氯甲烷)洗脱。该标题化合物作为灰白色泡沫体获得(291mg，70％)。1H NMR[游离碱](250MHz，CDCl3)δ：1.30(6H，s)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.39(2H，s)，2.41(3H，s)，3.53(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.34(3H，m)，7.65(1H，brs)，7.80(1H，dd，J＝9.2Hz)，8.04(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API+)：418，420(M+H)+
该标题化合物的一部分转化为盐酸盐。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ：1.21(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.34(3H，s)，2.34-2.44(2H，brs)，2.83(3H，d，J＝4Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.15-4.37(2H，m)，7.13(1H，d，J＝9Hz)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，brs)，7.54(1H，d，J＝9Hz)，7.89(1H，dd，J＝9.2Hz)，8.12(1H，d，J＝2Hz)，10.18(1H，s)，10.35(1H，brs)。实施例11N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺
使用3-氯-4-异丙氧基苯甲酰氯以与实施例7相似的方式进行制备并以84％收率分离得到。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.30(6H，s)，1.42(6H，d，J＝6Hz)，2.39(2H，s)，2.41(3H，s)，3.53(2H，s)，4.66(1H，七重峰，J＝6Hz)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，7.35(3H，m)，7.68(1H，brs)，7.74(1H，dd，J＝9.2Hz)，7.87(1H，d，J＝2Hz).m/z(API+)：387，389(M+H)+实施例12(±)N-(1，2-二甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺
用3-溴-4-乙基苯甲酰氯(0.124g，0.50mmol)和三乙胺(0.3ml，2.2mmol)连续处理在二氯甲烷(10ml)中的(±)7-氨基-1，2-二甲基-四氢异喹啉单盐酸盐(0.106g，0.50mmol)。该混合物在环境温度下搅拌18小时。真空蒸发得到的油状残余物用硅胶层析纯化，以(0.5％浓氨：4.5％甲醇：95％二氯甲烷)洗脱。该标题化合物作为灰白色泡沫体获得(0.149g，77％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝8Hz)，1.36(3H，d，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，2.60(1H，m)，2.80(4H，m)，3.54(1H，q，J＝7Hz)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.2Hz)，8.00(1H，d，J＝2Hz)，8.17(1H，s)；m/z(API)：387，389(M+H)+实施例13(±)N-(1，2-二甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
象实施例12描述的那样使用3-溴-4-乙氧基苯甲酰氯进行制备并以90％收率分离得到。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.36(3H，d，J＝7Hz)，1.49(3H，t，J＝7Hz)，)，2.46(3H，s)，2.64(1H，m)，2.80(2H，m)，3.00(1H，m)，3.55(1H，q，J＝7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，6.85(1H，d，J＝9Hz)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝9.2Hz)，8.06(1H，s)，8.08(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API)：403，405(M+H)+实施例14N-(1，1，2-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
从7-氨基-1，1，2-三甲基-四氢异喹啉单盐酸盐(0.077g，0.3mmol)和3-三氟甲基-4-甲氧基苯甲酰氯(0.083g，0.3mmol)以与实施例12相似的方式制备标题化合物，为灰白色泡沫体(0.132g，99％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.40(6H，s)，2.44(3H，s)，2.78-2.93(4H，m)，3.95(3H，s)，7.00(1H，s)，7.03(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.2Hz)，7.59(1H，d，J＝2Hz)，8.03-8.10(3H，m)；m/z(API)：393(M+H)+药理学数据1.结合实验方法
WO92/22293(SmithKline Beecharm)公开了具有抗惊厥活性的化合物，尤其是包括了化合物反式-(+)-6-乙酰基-4S-(4-氟苯甲酰胺基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(在下文表示为化合物A)。已发现WO92/22293中的化合物结合于从大鼠前脑组织获得的在WO96/18650(SmithKline Beecham)描述过的一个新的受体。受试化合物对于该新受体位点的亲和力评估如下。方法
全前脑组织由大鼠获得。该组织首先在缓冲液中搅匀(通常50mM Tris/HCl，pH7.4)。该匀浆化组织经离心洗涤并以相同的缓冲液重混悬，然后在-70℃下贮存直到使用。
为了进行本放射配基结合试验，上述制备的组织部分(通常是在浓度为1-2mg蛋白质/ml)与溶于缓冲液的[3H]-化合物A混合。在混合物中[3H]-化合物A的最后浓度通常为20nM。该混合物在室温下孵育1小时。通过Whatman GF/B玻璃纤维过滤器过滤使结合于组织的[3H]-化合物A与未结合的[3H]-化合物A分离。过滤器用冰冷缓冲液迅速洗涤。通过把液体闪烁合剂加入过滤器，测定过滤器上捕集到该组织所结合放射活性的数量，随后用液体闪烁计数器进行计数。
为测定[3H]-化合物A“特异性”结合量，平行试验如上所述方法进行，其中在未标记化合物A(通常3μM)的存在下[3H]-化合物A和组织一起孵育。在未标记化合物A存在时，余留的[3H]-化合物A的结合量定义为“非特异性”结合。从[3H]-化合物A的总结合量(即不存在未标记化合物时的结合)中减去该结合量即得到[3H]-化合物A结合到新位点的“特异性”结合量。
在受试化合物广泛浓度的存在下，通过把[3H]-化合物A和组织共同孵育可评估受试化合物对新位点的结合亲和力。在试验期间通过增加化合物的浓度，由于竞争的结果使得特异性[3H]-化合物A结合水平的减少可作图解析，所得曲线的非线性回归分析用于提供根据pKi值的化合物亲和力。结果
本发明的化合物在本试验是有活性的。例如，实施例1至14的化合物给出的pKi值要大于7。2.MEST试验
在啮齿动物上的最大电休克癫痫发作阈(MEST)试验对于探测潜在的抗惊厥性质特别敏感1。在这个模型上抗惊厥药物提高电诱导的癫痫发作阈值，其间前惊厥剂(proconvulsants)降低了癫痫发作阈值。小鼠模型方法
小鼠(雄性首次用于试验的小鼠，Charles River，U.K.CD-1系，25-30g)以每组10-20只随机分组，以(各种剂量的化合物(0.3mg-300mg/kg)或载体按剂量体积10ml/kg口服或腹腔给药。然后小鼠在给药后30或60分钟通过角膜电极受到单一电休克(0.1秒，50Hz，正弦波形式)。在一个特别治疗组中，可诱导50％(CC50)小鼠产生强直性癫痫发作所要求的平均电流和标准差通过Dixon和Mood(1948)2的“上与下”方法进行测定。使用Litchfield和Wilcoxon(1949)3的方法，在载体和药物治疗组之间进行统计学比较。
在对照组动物中CC50通常为14-18mA。因此对照组中第一个动物接受16mA的电流。如果强直性癫痫发作未能发生，那么对于随后的小鼠增加电流。如果强直性惊厥确实发生，则电流减弱直到本组内的所有动物试验完毕为止。
使用Hugo Sachs电子恒定电流休克发生器进行研究，休克水平总的可变控制通常使用0至300mA且每阶梯为2mA。结果
本发明化合物以甲基纤维素中的悬浮液通过口服10mg/kg给药，并且给药1小时后测定显示癫痫发作阈值提高。在口服剂量10mg/kg 2小时，实施例4、5和6的化合物显示阈值分别提高47、46和36％。大鼠模型方法
使用可传送恒定电流(持续时间0.3秒，从1至300mA，每梯级5-20mA)的Hugo Sachs Electronik电子刺激器测定雄性大鼠(Sprague Dawley，80-150g，6周龄)的最大(强直性后肢伸展)电休克癫痫发作阈值。该过程与以上述及的小鼠方法相似并且详尽细节见Upton等4出版物。
计算每组与对照组相比较的CC50增加或减少的百分数。
药物悬浮在1％甲基纤维素中。结果
在口服剂量2mg/kg 2小时，实施例7到11的化合物显示列于表中的阈值增加。表
                  pKi    大鼠在口服2mg/kg 2小时的MEST
  实施例号     化合物A
  E7E8E9E10E11     8.58.08.38.27.9    51012053294204
参考文献1.Loscher，W.Schmidt，D.(1988).Epilepsy Res.，2，145-1812.Dixon，W.J.Mood，A.M.(1948).J.Amer.Stat.Assn.，43，109-1263.Litchfield，J.T.Wilcoxon，F.(1949).J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99-1134.N.Upton，T.P.Blackbum，C.A.Campbell，D.Cooper，M.L.Evans，H.J.Herdon，P.D.King，A.M.Ray，T.O.Stean，W.N.Chan，J.M.Evans和M.Thompson.(1997).B.J.Pharmacol.，121，1679-1686

Claims (9)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880512800021
其中R1为氢、C1-6烷基(任选用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2-，R2为氢或从下列基团中选择的多达3个取代基：卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或两个R2基团合起来形成饱和的或不饱和的或由-OH或＝O取代或未取代的碳环；并且两个R3基团和两个R4基团各自独立地为氢或C1-6烷基，或两个R3基团和/或两个R4基团合起来形成C3-6螺烷基团，条件是R3基团和R4基团中至少一个不是氢。
2.式(IA)化合物：
Figure A9880512800031
其中R1为氢、C1-6烷基(任意用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、甲酰基、C1-6烷基CO、C1-6烷基SO2或CF3CO-；R22为C1-6烷基O-、C3-6环烷基O-或C3-6环烷基C1-4烷基O-；R23为氢、卤素、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、C1-6全氟烷基、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-，C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；R24为氢、卤素、NO2、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基O-、C1-6烷基S-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6链烯基、C1-6炔基、CF3CO-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或者R23和R24基团合起来形成不饱和的或饱和的和由羰基或羟基取代的或未取代的碳环；R4为C1-6烷基。
3.式(IB)化合物
Figure A9880512800041
其中R1为氢、C1-6烷基(任选用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2-，R2为氢或从下列基团中选择的多达3个取代基：卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或两个R2基团合起来形成饱和的或不饱和的或由-OH或＝O取代的或未取代碳环；和每一个R3为C1-6烷基。
4.式(IC)化合物
Figure A9880512800042
其中R1为氢、C1-6烷基(任意用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2-，R2为氢或从下列基团中选择的多达3个取代基：卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或两个R2基合起来形成饱和的或不饱和的或由-OH或＝O取代的或未取代碳环；和每一个R4为C1-6烷基。
5.本组中选择的化合物包括：(±)N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-4-乙氧基-2-甲氧基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-4-乙氧基-2-甲氧基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-4-异丙氧基-2-甲氧基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-三氟甲基-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺(±)N-(1，2-二甲基-4H-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(1，1，2-三甲基-4H-异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
6.用于治疗和/或预防下列疾病的药用组合物，其含有前述权利要求中任一项的化合物以及药学上可接受的载体，所述疾病包括焦虑、燥狂、抑郁、惊恐症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病、与戒除成瘾物质例如咖啡因、尼古丁、酒精、苯并二氮杂  类滥用有关的影响，用抗惊厥药物可治疗和/或预防的疾病包括癫痫诸如创伤后癫痫、帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔滋海默氏病和其它退化性疾病诸如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为的疾病(OCD)、与艾滋病有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括生理节律失调、失眠症和发作性睡眠病)、抽搐(例如图雷特氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、不适宜的神经元活性导致的neurodysthesias如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病、运动失调、肌肉强直(痉挛状态)、颞下颌关节机能障碍和肌肉萎缩外侧硬化(ALS)。
7.用于治疗和/或预防下列疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗量或预防量的权利要求1到5中任一项的化合物，所述疾病包括焦虑、燥狂、抑郁、惊恐症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病、与戒除成瘾物质例如咖啡因、尼古丁、酒精、苯并二氮杂  类滥用有关的影响，用抗惊厥药物可治疗和/或预防的疾病诸如癫痫包括创伤后癫痫、帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔滋海默氏病和其它退化性疾病诸如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为的疾病(OCD)、与艾滋病有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括生理节律失调、失眠症和发作性睡眠病)、抽搐(例如图雷特氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、不适宜的神经元活性导致的neurodysthesias如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病、运动失调、肌肉强直(痉挛状态)、颞下颌关节机能障碍和肌肉萎缩外侧硬化(ALS)。
8.权利要求1到5中任一项的化合物在治疗和/或预防下列疾病的药剂的制备中的用途，所述疾病包括焦虑、燥狂、抑郁、惊恐症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病、与戒除成瘾物质例如咖啡因、尼古丁、酒精、苯并二氮杂类滥用有关的影响，用抗惊厥药物可治疗和/或预防的疾病诸如癫痫包括创伤后癫痫、帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔滋海默氏病和其它退化性疾病诸如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为的疾病(OCD)、与艾滋病有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括生理节律失调、失眠症和发作性睡眠病)、抽搐(例如图雷特氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、不适宜的神经元活性导致的neurodysthesias如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病、运动失调、肌肉强直(痉挛状态)、颞下颌关节机能障碍和肌肉萎缩外侧硬化(ALS)。
9.权利要求1至5中任一项的化合物的制备方法，其包括使式(II)化合物
Figure A9880512800071
这里R1A、R3A、R4A为式(I)所定义的R1、R3、R4或者可转化为R1、R3、R4的基团或基团组与式(III)化合物反应这里Y为Cl或OH，并且R2A基团独立为如式(I)所定义的R2或者可转化为R2的基团或基团组，并且这里要求将R1A、R2A、R3A、R4A基团转化为R1、R2、R3、R4基团，将一种R1、R2、R3、R4基团转化为另一种R1、R2、R3、R4基团，或者将盐产物转化为游离碱或另一种药学上可接受的盐，或分离任何对映体，或将游离碱产物转化为药学上可接受的盐。
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