TW509679B

TW509679B - Substituted N-isoquinolinyl-benzamides, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising them

Info

Publication number: TW509679B
Application number: TW087104134A
Authority: TW
Inventors: John David Harling; Barry Sidney Orlek; Mervyn Thompson
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1997-03-18
Filing date: 1998-03-20
Publication date: 2002-11-11
Also published as: EA199900836A1; OA11390A; NZ337579A; BG103807A; NO994504D0; US6277861B1; KR20000076343A; DZ2446A1; AR012078A1; CA2283682A1; AU6412798A; ID22730A; CN1255917A; AU732162B2; AP9901635A0; JP2001516357A; CO4950554A1; NO994504L; PL335675A1; WO1998041507A1

Description

jyjyO /y 五、發明説明（1 本發明相__之化合物，其製備之方法，作為治療劑之用途。以及其 US-A-4022900 (馬利歐(Mari〇n))揭示苯甲醯胺_四氯異4啉具有抗高血壓和血管舒張之性質。 W097/48683 (史密斯克萊美占有限公司），於本申請案建f日期時尚未公開，揭示底下之式⑷苯甲醯胺化合物具有抗驚厥效能，因此相信其有用於治療及/或預防焦慮、躁狂、以及相關之抑繫障礙0

ϋ 中《；53. * v 丨璋3 lirp- R1為C!.6烷基Ο-; 裝^--. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m —1- /0., 項再填办訂 (1— ϋΒΚ m·· ftaBli ea_n·— 經濟部中央檬隼局員工消費合作社印製 R2為氫、鹵素、CN、N3、三氟甲基二吖丙啶基、CF3、 cf3o-、cf3s-、CF3CO·、Cw 烷基、c3-6 環烷基-、c3-6環烷基-Cw烷基-、Cw烷基0-、C3.6環烷基CO、C3-6 環烷基-Cw烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酿基、本基-Ci-4燒基-、Ci-6烧基S-、Ci-6烧基S〇2-、 (Cw 烷基)2NS0r或(Cw 烷基)NHSOr ; R3為氫、鹵素、N02、CN、N3、三氟甲基二吖丙啶基、 Ci_6燒基〇-、Cl-6烧基S-、Ci-6燒基-、C3-6環嫁基-、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )M規格（2ι〇χ297公嫠〉 * emu m I I nn ml 509679 A7 B7 五、發明説明（2 ) C3-6環烧基-C14烧基-、〇1-6稀基、C1-6快基、CF3CO*、 Cw烷基CO、CU環烷基CO、C3々環烷基-C1>4烷基 CO·、苯基、苯氧基、芊氧基、苯甲醢基、苯基-Cw 烷基·或-NR5R6，其中R5為氫或CM烷基，而R6為氫、烷基、-CHO、_C02Cw燒基或-COCw烷基； R4為氫、Clw6烷基、Cw烯基、或Cm炔基^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 令人驚奇地，現已發現到底下式(I)羧基醯胺化合物具有抗驚厥效能，其並因此而被相信有用於治療及/或預防焦慮、躁狂、抑#、恐慌障礙及/或攻擊、相關於蛛網膜下出血或神經性休克之_礙、相關於戒斷濫用物質，例如古柯鹼、尼古丁、酒精以及苯并二氮苯類之效應、以抗驚厥劑可治療及/或預防之障礙，例如癲癇，包括外傷後之癲癇、柏金森氏病、精神病、偏頭痛、大騮局部缺血、阿茲海默氏病以及其他退化性病，例如杭廷頓氏舞蹈病、精神分裂症、強迨觀念與行為障礙(OCD)、相關於AIDS之神經性缺陷、睡眠障礙（包括畫夜節律障礙、失眠&發作性睡眠）、肌痙攣（例如圖雷特氏徵候群）、創傷性腦外傷、耳鳴、神經痛、特別是三叉神經痛、神經病性痛、牙痛、癌痛、不適當神經元活性所致之神經性煩躁致病，例如糖尿病、多發性硬化症(MS)以及運動神經元病、共濟失調、肌強直 (痙攣狀態顳下頜關節機能障礙、以及肌萎縮性侧索硬化(ALS)- 因此，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類： 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509679 五、發明説明（

R

NH—CO— 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 (I) 其中R1為氫、Cm烷基（视需要經羥基或Cw烷氣基取代）、Ci-6烯基、Ci-<s炔基、Ci«6烧基CO_、甲醮基、CF3CO-或 Cw 烷基 SOr- R2為氫或至多三個選自鹵素、N02、CN、N3、CF3〇“ cf3s-、cf3co-、三氟甲基二吖丙，基、C〗-6烷基、 Cw烯基、Q-6炔基、Cw過氟烷基、Cw環烷基·、 C3-6環競*基焼基-、Ci»6燒基〇-、Ci4燒基 C0-、C3-6環烷基0-、Ck環烷基CO-、C从環烷基烷基0-、C34環烷基-Cm烷基C0-、笨基、笨氧基、芊氧基、苯甲醯基、笨基-Cw烷基_、烷基 S-、Cm 烷基 S02-、（Cw 烷基)2NS02-、（Ci 4 烷基)NHSOr、（Cm 烷基)2NC0·、（CM 烷基)NHCO或C0NH2;或__5116，其中R5為氩或 Cw烷基，而R6為氫、Cw烷基、甲醯基、-co2cM 烷基或-COCw烷基；或二R2基團一起形成飽和或未飽和以及未經取代或經-0H或=0取代之碳環；且 R3與R4各自獨立為氫或Cw烷基，或當至少一個R3 與R4不為氫時，則二R3基團及/或二R4基團可一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁)

509679 A7 --------- B7 ---------------—.............. 五、發明説明（4 ) 起形成（：3-6螺烷基。本發明化合物為典型之四氫異喹嗒基·苯甲醢胺類，特別是(四虱異《奎《#-7-基)羧基醯胺類。該羧基醯胺之部分可為苯甲醯胺。當二R2基團形成碳環，典型為5_7員環時，則該羧基醮胺之部分可為萘羧基醯胺或氫茚或二氫茚酮羧基醢胺。於式(I)中，烷基，包括為其他部分之燒基，例如貌氧基或鏟基，係可為直鏈或具支鏈。苯基，包括為其他部分之苯基，於R2中，可視需要經一或更多個各自獨立地選自鹵素或C^6燒基、Cm燒氧基或Ci-6烧基幾基所取代適當之C^6環烷基係包括環丙基、環丁基、環戊基、以及環己基。適宜之由素取代基係包括氟、氣、碘與溴。應瞭解到本發明之化合物具有不對稱中心，且因雨可存在不同的鏡攀異構物形式，是以本發明可延伸至各別鏡像異構物形式以及其包括非鏡像異構物與消旋物之混合物。一種本發明化合物之適宜基團係具式(IA) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ —0^ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

(IA) 其中 R1為氫、Cw烷基（視需要經羥基或cw烷氧基取代）、 Cue烯基、C^6炔基、甲醯基、Cm烷基CO、Cw燒基 6 本紙張尺度適用中國國家檬準《CNS ) A4規格（210X297公釐） 509679

五經濟部中央標隼局員工消費合作社印製發明説明（ S〇2、或 CF3CO-; R22為Cw烷基〇-、C3-6環烷基沙或0"環烷基C1·4烷基 Ο-； R23為、氳、鹵素、CN、N3、三氟甲基二11 丫丙咬基、€1-6 過氟烷基、CFsO-、CF3S-、CF3CO、Cw 焼基、Cw 環烷基、C3-6環烷基-Cw烷基-、Cm燒基ο、Cw燒基C0“ C3-6環烷基<j〇-、C>6環烷基-Cw烷基CO、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲醮基、苯基-CM烷基-、 Q.6 烷基 S-、Cw 烷基 SCV、（Cw 烷基)2·〇2、（Cl*4 烷基)NHS02、（Cw 烷基)2NCX>、（C“烷基)NHC0-或 conh2 ； R24為氫、i素、以02、〇^队、三氟甲基二吖丙啶基' Cw烷基Ο-、C!-6烷基S_、Cw烷基、Cw環烷基、C>6 環烷基-Cw烷基_、Cw烯基、Cw炔基、CFsCO-、烷基CCMC^e環烷基CO、C3.6環烷基烷基CO、笨基、笨氧基、苄氧基、苯甲醯基、苯基烷基或-NR5R6，其中R5為氫或烷基，而R6為氮、Cm 烷基、甲醯基、-C02Cw烷基或-COCm烷基；或R23 與R24 —起形成未飽和或飽和以及未經取代或經羰基或羥基取代之碳環； R4為烷基。其他適當之基團係具式(IB) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

509679 五、發明説明（6 )

經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7

其中R1為氫、Cw烷基（视需要經羥基或Cw烷氧基取代）、Cw烯基、Cw炔基、甲醯基、CF3CO_ 或Cm烷基S02-， R2為氫或至多三個選自由素、N02、CN、N3、CF30-、 CF3S-、CF3CO-、三氟甲基二吖丙啶基、Cm 燒基、Ci-6稀基、Cm決基、Ci-6過氟燒基、C3-6 環烷I基-、C3-6環燒基-Ci»4燒基-、Ci-6燒基〇**、 Cm烷基CO-、C3-6環燒基CMCw環烷基CO、 C3-6環烷基-Cw烷基0-、C3-6環烷基-Cw烷基 CO·、苯基、笨氧基、苄氧基、笨甲醯基、苯基-Cw 燒基_、Ci-6 烷基 S-、烷基 S02-、(Cw 烷基)2NS02-、（Cw 燒基)NHS02-、（Cw 烷基)2NCO-、（Cm 烷基)NHCO-或 €ONH2 ; 或-NR5R6，其中R5為氫或Cw烷基，而R6為氫、烷基、甲醯基、-C02Cw烷基或_COCw 烷基；或二R2基團一起形成飽和或未飽和以及未經取代或經-OH或=0取代之碳環；且各個R3為Ci«6烧基。一種適當之式(I)、（IB)及(1C)化合物具有 R1為氫、甲基、乙基、丙基、羥乙基、甲醯基、 8 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先闊讀背面之注意事項再填寫本頁)

509679 A7 B7 五、發明説明（7 ) 6醯基、三氟6醯基或甲磺醯基， R2為氫或一或多個甲基、乙基、正-丁基、異-丙基、第三-丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、異-丙氧基、環丙基甲氧基、正-丁氧基、苯氧基、苄氧基、胺基、乙醯胺基、硝基、疊氮基、氰基、溴、氯、氟、蛾、乙醯基、三甲基乙醯基、異·丁醯基、苯甲醢基、械苯甲醯基、三氟甲基、過氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙醯基、甲磺醯基、正-丙磺醯基、異丙磺醯基、二甲胺磺醯基， R3、R4為甲基或攣-二甲基《式(IA)化合物中，基團R1與R4係適宜地選自上面清單*且R22、R23與R24係作為選自上面為R2所列之適當值。一種式(I)化合物之較佳基團具有 R1為氫、甲基、已基， R2為氫或一或多個甲基、乙基、異-丙基、第三 -丁基、甲氧基、乙氧基、異-丙氧基、溴、氣、氟基、三氟甲基， R3、R4為甲基或攣-二甲基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式(I)化合物之實例為： (土)N-(l-甲基·1，2,3,4_獨氫異喹琳-5-基>5-氣斗乙氧基-2-甲氧基苯醯胺 (土)N_(l，2-二甲基-1，2,3,4_四氫異喹琳-5-基)各溴_2,4·二甲氧基苯醯胺 9 ( cns ) A4a# (210x297^1) 509679

五、發明説明（8 胺經濟部中央標隼局員工消費合作社印掣 (士财-㈤-二甲基-以从四氫異峻如必冰氣 2-甲氧基笨醢胺 G氣基· (__(1>二甲基4,2,3,4咽氫異喹琳各基氣味基甲氧基苯醯胺务，氣 (±)N-(U-二甲基-U，3,4.四氫異 4‘5_基>4.第=τ* 甲氧基苯酿胺 T基a (±)Ν·(1，2-二甲基-1，2,3,4·四氫異喹啉.5_基)_5__ 甲氧基·4-甲基-苯醯胺〒基_2_ =(2S4,4-三甲基-4Η·異喹琳_7_基甲氧基_3_三氟甲笨_ N麵(2 A4_三甲基-4H-異嗜秦7_基>3_氟基-4养队(2,4,4.三甲基.異峰參7·基碎溴本乙笨_ _鞍 N_(2,4,4_三甲基專異嗜淋_7.基>3_溴+乙氣基 (啊U·二甲基異姆丨基)各溴·化笨^笨魏 (±)N_(1，2-二甲基-4H·異喹参7·基)_3.溴_4.乙氣私(1，1，2_三甲基.·異喹基)甲氡基^ =胺

胺一氟甲笨H 當進行合成時，此等化合物通常為鹽類形式，酸靈或三氟6酸鹽，且該等鹽類亦形成本發明^卹，如囊等廬類可經使用於製備醫藥上可接受之籤類。部分0讀及其鹽類可經獲得為溶劑合物，例如水合物，等化合物成本侧之騎。料等亦形施用該等化合物至啫乳動物時，可經由部、非經勝 10 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------—----—^裝^~ ^~ ^~ ^~ ^~'~ 訂 I ^^^~ ^----~^"""**_____—^—----—^—--- f請先闕讀背面之注意事$#%寫本頁j 509679 A7 B7 I、發明说明（9 經濟部中央標準局員 a 再社印道、舌下、鼻部、直腸、局部或經皮給藥。一種治療在此之前所述障礙之有效量係視尋常因素，例如該哺乳動物欲受治療障礙之本質和嚴重性，以及其重量而定《然雨正常單位劑量將會是包含1至1000毫克，適宜地為1至500毫克，例如從2至400毫克範園内之含量，例如 2、5、10、20、30、40、50、100、200、300 及 400 毫克讓活性化合物。正常單位劑量將會是每曰给藥一次或更多次，譬如每曰1、2、3、4、5或6次，較為通常者是每曰1至4次*使得每日總劑量在正常範圍内，對一位70 公斤成人時為1至1000毫克，如1至500毫克，也就是在於大約0.01至15毫克/公斤/日之範園内，如1至6毫克/ 公斤/曰《非常較隹為將式(I)化合物以單位劑量組合物形式給藥，例如單位劑量口服，包括舌下，直腸、局部或非經勝道（尤其是經靜脈）魬合物β 該等组合物係經由藏合雨製備得，且適合於口服或非經勝道給藥，同時該等可為錠劑、膠囊劑、d服液鍾製劑、散劑、顆粒劑、糖錠劑、可重组散劑、可注射和可滲入溶液劑或懸浮劑或栓劑形式β 口服給藥組合物為較隹，特別是定型口服組合物，因為彼等較方便於一般之用途d 用於口服之錠劑和膠囊劑通常以單位劑量呈現，含習用之賦形劑例如結合劑、填充劑、豨釋劑、製錠劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、以及潤溼命μ錠劑可根據習於該項技藝人士所熟知之方法而塗被0 11 &^5^關家標準（⑽）A4規格（210X297:17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) ··裝 ^ J, nmgt —Bn 11* HI tB ttnn J0 « ϋκ— —1 ϋϋ «ϋ— 509679 A7 B7 五、發明説明（10 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製所使用之適當填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖以及其他類似試劑。經使用之適當崩解劑包括澱粉、多乙烯此洛酮以及澱粉衍生物，例如灘粉羥基乙酸鈉。適當之潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適當之醫藥上可接受之潤溼劑包括十二烷基硫酸鈉《此等固體α服組合物可籍由習用之摻和、填充以及製錠等等方法製備得❹反覆摻和操作可用於將活性試劑分散於整個含大量填充劑之組合物中❹該等操作，當然，為習於該項技藝所熟知之方法《口服液體製劑可以是，例如水性或油性懸浮劑、溶液劑、乳化劑、糠漿劑或酏劑形式，或為乾燥產品形式，在使用之前與水或適宜賦形劑重建。該等液體製劑可含有習用之掺和劑，例如懸浮試劑’如葡萄糠醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或經氩化可食脂肪，乳化試劑，例如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯，或阿拉伯膠；非水性賦形劑（其可包括食用油），例如杏仁油、分镏椰子油、油性酯，如甘油％12_ 两二醇、或乙醇之酯類；保存劑，例如對-羥基笨甲酸或甲基或山梨酸甲_或丙酯，以及，若需要，習用之調味劑或著色劑° 口服配劑亦包括習用持續釋放配劑，例如具腸溶之錠劑或顆粒劑。用於非經腸道給藥時，流體單位劑型係含有本化合物及無菌賦形劑製備而得。此化合物，視賦形劑及所使用之濃度而定，可經懸浮或經溶解β非經腸道溶液劑於填充至 12 ^^5^用中國國家榡準（〇呢）八4规格（210父297公釐f (請先閱讀背面之注意事項再. •^1 丹填寫本頁訂|! Φ V immmma —m ilfts· 0 m n^i HB— ϋϋ Kn · HI I —ϋ· 509679 A7 B7 五、發明説明（11 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製適宜管瓶或安瓿中且在密封之前，藉由將該化合物溶解於賦形劑中並經過濾滅菌雨製備得0有利地，亦可將佐劑，例如局部麻醉劑、保存劑及缓衝試劑溶解於賦形劑中。為增強安定性，可將此組合物待經填充入管瓶後進行冷凍，並於真空下將水移除。除化合物係懸浮雨非溶解於賦形劑中以及在懸浮於無菌賦形劑之前，藉由暴露於環氧乙烷以滅菌之外，非經腸道懸浮劑本質上係以相同的方式製備而得。有利地，可將界面活性劑或潤溼劑包括於此組合物中，以促進本發明化合物均句分布β 如同尋常作法，於考慮用於鲁藥治療時，通常是將此組合物伴隨經書寫或打印說明書《因此，本發明進W步提供一種醫藥組合物，用於治療及/或預防焦慮、躁狂、抑誉、恐慌障礙及/或攻擊、相關於蛛網膜下出無或神經性休克之陳礙、相關於戒斷濫用物質，例如古柯鹼、尼古丁、酒精以及苯并二氮革類之效應、以抗騖厥試劑可治療及/或預防之障礙，例如癲癇，包括外傷後之癩癇、柏金森氏病、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、阿茲海默氏病以及其他退化性病，例如杭廷頓氏舞蹈病、精神分裂症、強迫觀念與行為障礙(OCD)、相關於AIDS 之神經性缺陷、睡眠障礙（包括畫夜節律障礙、失眠&發作性睡眠）、肌痙攣（例如圖雷特氏徵候群）、創傷性腦外傷、耳鳴、神經痛、特別是三叉神經痛、神經病性痛、牙痛、癌痛、不適當神經元活性所致之神經性煩躁致病，例如糖尿病、多發性硬化症(MS)以及運動神經元病、共濟 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^Ίψ ........................ -====_=_gi -吞 —· 509679 A7 _____B7五、發明説明（12 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製失調、肌強直（痙攣狀態）、顳下頜關節機能障礙、以及肌萎縮性側索硬化(ALS)，其镍包含式(I)化合物，或其醫藥上可接受之通類或溶劑合物，以及醫藥上可接受之載體0 本發明亦提供一種方法，用於治療及/與預防焦慮、躁狂、抑鬱、恐慌障礙及/或攻擊、相關於蛛網膜下出血或神經性休克之障礙、相關於戒斷濺用物質，例如古柯鹼、尼古丁、酒精以及苯并二氮箪類之效應、以抗驚厥試劑可治療及/或預防之障礙，例如癲癇，包括外傷後之癲癇、柏金森氏病、精神病、偏頭痛、太鵃局部缺血、阿茲海默氏病以及其他退化性病，例如杭廷頓氏舞蹈病、精神分裂症、強迫觀念與行為障礙(OCD)、相關於AIDS之神經性缺陷、睡眠障礙（包括畫夜節律障礙、失眠&發作性睡眠）、肌痙攣（例如圖雷特氏徵候群）、創傷性腦外傷、耳鳴、神經痛、特別是苳叉神經痛、神經病性痛、牙痛、癌痛、不適當神經元活性所致之神經性煩躁致病，例如糖尿病、多發性硬化症(MS)以及運動神經元病、共濟失調、肌強直（痙攣狀態）、顳下頜關節機能肆礙、以及肌萎縮性侧索硬化 (ALS) ’其係包含投予該受害者一種式①化合物，或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物有效或預防性含量《於進一步方面，本發明提供一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物之用途，以製造一種醫藥品’用於治療及/或預防焦慮、躁狂、抑费、恐慌障礙及，或攻擊、相關於蛛網膜下出A或神經性休克之障礙、相國於戒斷濫用物質，例如古柯鹼、尼古丁、酒精以及笨并二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 看. Φ _ 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509679 A7 B7 五、發明説明（13 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製氮革類之敫應、以抗驚厥試劑可治療及/或預防之障礙，例如癲癇，包括外傷後之癲癇、柏金森氏病、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、阿茲海默氏病以及其他退化性病，例如杭廷頓氏舞華病、精神分裂症、強迫觀念與行為障礙 (OCD>、相關於AIDS之神經性缺陷、睡眠障礙（包括畫夜節律障礙、失眠&發作性睡眠）、肌痙攣（例如圖雷特氏徵候群）、創傷性膳外傷、耳鳴、神經痛、特別是三又神經痛、神經病性痛、牙痛、癌痛、不適當神經元活性所致之神經性煩躁致病，例如糖尿病、多發性硬也症(MS)以及運動神經元病、共濟失調、肌強直（痙攣狀態）、顳下頜關節機能障礙、以及肌萎縮性侧索硬化(ALS)。於更進之方面，本發明提供一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之瘇類或澪劑合物作為治療劑之用途，特別是用於治療及/或預防焦慮、躁狂、抑營、恐慌障礙及/或攻擊、相關於蛛網膜下出血或神經性休克之障礙、相關於戒斷瀘用物質，例如古柯鹼、尼古丁、酒精以及笨并二氮箪類之效應、以抗驚厥試劑可治療及/或預防之障礙，例如癲癇，包括外傷後之癲癇、柏金森氏病、精神病、偏頭痛、大臑局部缺血、阿茲海默氏病以及其他退化性病，例如杭廷頓氏舞蹈病、精神分裂症、強迫觀念與行為障礙(OQD)、相關於AIDS之神經性缺陷、睡眠障礙（包括畫夜節律障礙、失眠&發作性睡眠）、肌痙攣（例如圖雷特氏徵候群）、創傷性腦外傷、耳鳴、神經痛、特別是三叉神經痛、神經病性痛、牙痛、癌痛、不適當神經元活性所致之神經性煩 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 看· 當 φ 509679 A7 B7

NH. 五、發明説明（14 躁致病，例如糖尿病、多發性硬化*(Ms)以及運動神經元病、共濟失調、肌強直（痙攣狀態）、顳下頜關節機能障礙、以及肌萎縮性侧索硬化(ALS)。本發明之另一方面係一種用於製備本文前面所述式(I) 化合物之方法，其包含將式(Π)化合物 (Π) 其中R1A、R3A、R4A為如式①所定義之Ri、R4或可轉換成R1、R3、R4或之一種基團或多種基團與式(III)化合物 Y'c〇Y\. (III) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂一經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中Y為Cl或OH，且R2A基團係獨立如式⑴所定義之R2 或為一種或多種可轉換成R2之基團進行反應，並且若需要，可將 113、114基團，將111、112、113、反4基團轉換成另一111、112、 R3、R4基圏，或將鹽類產物轉換成自由鹼基或另外醫藥上可接受鹽類，或將任何鏡像異構物分離，或將自由鹼基轉換成醫藥上可接受鹽類。作為苯甲醯氣衍生物(γ=α)之式(m)化合物之反應將直接導致盥酸鹽的生成。適宜之溶劑包括乙酸乙酯或二氣 Φ f imt ie—— IBB— · 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509679 A7 _____B7 五、發明説明（15 ) 甲烷，且視需要可在鹼，例如三乙胺的存在若式(III)化合物為苯甲酸衍生物(Y=OH)時，可使用傳統將芳族酸與胺類縮合之條件，例如將存於乙基-(二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺/羥基苯并三氮唑混合物中之組成物在適當惰性溶劑，例如二甲基甲醯胺中進行反應當於上述偶合反應期間或於經由底下所述程序製備反應物期間需要保護基時，典型上可發生將、 R4A基圏轉換成R1、R2、R3、R4基團。當將式(I)化合物使用作為另一式(I)化合物之中間先質，或當較為容易將一種更為複雜或具反應性取代基引入合成序列終端時，典型上可發生將一種R1、R2、R3、R4基團互換成另一種。或烷基之式(II)化合物可自對應之式(IV)異喹啉 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Φ, (IV) 製備得，經由與化合物R1AZ反應，其中Ζ為脫離基，例如_素，尤其是硪、或甲苯磺酸鹽雨獲得式(V)中間物

經濟部中央標率局舅工消費合作社印製 (V) 將其與含有格任亞(Grignard)試劑之R4,於習用之條件下反應，以獲得一種二氫異喹琳之式(VI) _—.... _χτ_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規袼（210Χ297公釐） 509679 A7 Β7 五、發明説明（ϊ6

R 1Α/

(VI) 其可經氫化，例如使用氫及la/活性碳催化劑，以獲得用於式(1A)先質之一種四氫異喹4之式(II) 〇可供選擇地，式(IV)化合物可為硝基-異喹啉，且此硝基可於氫化步騍中轉換成胺基。當意欲R1為氫時，異喹4之Ν較佳係經習用方式保護，例如於經由格任亞試劑引入R4基團期間，製作ria苯甲基，或4-甲氧基笨甲基。再次，於苯甲醯胺形成之前提供保護基為較隹，例如經由第三-丁氧基羰基，然後並且於標準條件下去保護，譬如使用三氟乙酸/二氣甲烷办具式(IV)之胺基/硝基-異喹琳以及所使用之試劑係商業上可得，或可自商業上可得之物質，使用如述於參考文獻(例如I.W.麥瑟松(Matheson)等人，醫藥化學期刊(J Med. Chem·) 1973, 16, 332)之習用程序而製備得。經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 可作為式(IB)化合物先質之式(Π)化合物可自相應具二 -R取代基之式(VII)頌基·異唆n休二酮，經由如上之氫化催化作用將硝基轉換成胺基，並且隨後以二硼烷還原而移除二酮基。罐基-二闕基係可將二-R3異〃奎淋二酮〔使用Η武智(Takechi)等人，合成(Synthesis) 1992, 778之程序製備得〕以發煙硝酸處理雨獲得。ria基困則可如上所述而引 18 Μ y ζ 509679 A7 B7 五、發明説明 17 入作為式(1C)化合物先質之式(π)化合物，可自相應硝基 -3,4-二氫異喹琳，經由氣化錫贝)還原成胺基化合物，接著以R1A-X鹵化物季銨化反應，並且隨後以R4格任亞試劑處理。式(II)化合物，其中私為烷基，可自相應μ烷基-3,4_ 二氫異44,經由硝化作用〔使用RD拉森(Larsen)等人，有機化學期刊(J· 〇rg· Chem )，1991 56 6〇34與AJP.凡可夫 (Venkov)和 S.S·阿貝袼(Abeghe)，合成通訊(Syn. commun )， 1996 26 127之程序製備得〕，隨後經由季銨反應，並且以如上所述R4袼任亞試劑處理而製備得。

R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --11 ---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式(III)化合物可藉由進一步使用習用程序，將商業可得之苯甲酸衍生物進一步取代，或將相應之經取代苯甲基醇類氧化而製備得。可供選擇地，苯甲酸可自相應經取代之酴類製備而得，例如藉由乙酸_的形成，轉換成苯乙酮，並且然後轉換成所需之酸。其中上面所述之中間物係新穎化合物，彼等亦可形成本發明之一部分。本發明化合物之製備進一步係由底下製備、敘述及實施例來作說明。本發明化合物之用途係經由實施例後之藥 19 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509679 Α7 Β7 五、發明説明（18) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣理數據所示。敘逮1 (士 >5-胺基-2-苄基士甲基4,2-二氬異嶢罅將溴化苄基(18·6毫升，156毫莫耳)加至存於丙酮(400 毫升)之5·胺基異喹淋(15毫克，1〇4毫莫耳)溶液中^於沈搬濾去之前，將此混合物於室溫下攪拌2小時以提供橙色固體(8‘64克）。待經另2小時後濾出第二產量(4.02克）。將氣化甲基鎮(17·89毫升，56.6毫莫耳)逐滴加至存於THF(75 毫升)之溴化5_胺基·苄基-異喹琳(g 46克，26.8毫莫耳)溶液中。容許將此混合物加熱至室溫，並攪拌2小時。然後將此混合物澆至氣化銨溶液，並以醚萃取❹將該有機層於硫酸鈉上乾燥並於真空中濃縮，以提供呈現淡棕色簡體之標題化合物(5.0克）《敘述2 ㈦S_胺基-2_芊基-1-甲基-1，2,3,4_四氳異嶢# 將(±) 5-胺基·2_苄棊4-甲基-1，2-二氫異喹4(45克， 17.9毫莫耳)溶解於乙醇(250毫升）；然後將存於活性碳(1 克)上之10%絶催他劑加入，並且在大氣壓力下對該混合物進行氫化作用24小時。然後藉由通過矽藻土過濾以移除催化劑，並於真空中移除溶劑而提供棕色固體β然後將殘餘物受以5至10%甲醇-二氣甲烷溶析之管柱層析術將相關餾分組合並於真空中濃縮以提供棕色固體(1.26克）。敘述3 《士）S-胺基_2_(第三-丁氧業基甲基_1，2,3,4·四氬異峻冰 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 509679 A7 B7 -...........................—.............................................................................................—.......................................... —..‘ 五、發明説明（19 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製將(士）5-胺基甲基-l，2s3,4-四氫異喹.39克，2 4 毫莫耳)溶解於1，4_二舰(25毫升)及氫氧化鈉溶液(3M‘, 0·8毫升)中，並於冰浴中冷卻Q將磲酸二_第三_丁_(〇 53 克’2.4毫莫耳)加入，並將此混合物於室溫下攪拌2小時。然後將該齡械財幢糊萃取，财機層於硫酸鈉上乾燥並於真空中濃縮，以提供白色固體❻251克敘述4(：!;} 5·麽基_1，2_二氬_1,2·二甲基異峻考將5-胺基異喹啉(25克，173毫莫耳)溶解於丙酮(5〇〇毫升)中’並將蛾甲燒(25毫升，410毫莫耳)加入。待經室溫下攪拌1小時後，將橙色沈激物濾去，關_洗滌，並於真空中乾燥，獲得橙色固體(4〇 3克）。待經2小時後，濾去第二產量(4.02克），以獲得橙色固體❻84克”於❹它氬氣下’將氣化甲基鎂(36·6毫升，1〇9·8毫莫耳)逐滴加至存於THF(150毫升)之碘化5-胺基_2_甲基異喹啉(21〇13 克’ 73.19毫莫耳)溶液中❻在脖此混合物澆至氣化銨並以鱗萃取之前’容許將此混合物於室溫下攪拌2小時^將該有機層於硫酸鈉上乾燥並於真空中濃縮，以獲得深棕色油 (8·52 克），敘途S㈤心胺基寒1，2·二甲基-1,2,3,4-四氳異喹琳將硼氫化鈉<3.51克，92.8毫莫耳)逐份加至存於甲醇卿毫升)之5-胺基4,2.二氫_1，2-二甲基異喹琳(4克，23.2 毫莫耳)冰冷溶液中在於真空中濃縮之前，容許#此藏合 n In n m In n» n n· m I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂^_ ^_ ----_ ΦΙΙ • ml- _—21 本紙張尺石 509679 A7 B7 五、發明説明（20 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印« 物於室溫下攪拌過夜；然後將此殘餘物於水和二氣甲烷之間進行分配°將該有機層於硫酸鈉上乾燥，並於真空中濃縮，以獲得淡棕色油(4.023克）° 敘述67-硝基-2,4,4-三甲基*4好-異峻考_1,3-二_ 於Ot下，將2,4,4·三甲基-4Η-異喹淋_1，3_二酮(5克， 24*6毫莫耳）〔根據Η·武智(Takechi)等人，合成(Synthesis) 1992, 778製備得〕溶解於濃縮硫酸(50毫升)中。將發煙硝酸逐滴加入超過5分鐘，並將此反應加熱至25。〇待經於 25艺下攪拌30分鐘後，將反應混合物澆至冰水(100毫井) 中，並將有機物萃取至二氣甲烷(3x50毫升)中。將經組合之有機萃取物於硫酸艤上乾燥，並於真空中蒸發，以獲得標題化合物(5.31克，86%) 0 lR NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1.70 (6¾ s), 3.42 (3Η, s)? 7·69 (1H，4 J=9 Hz)，8·46 (1H，<Μ，>9·2 Ηζ)，9.07 (1H，d， J-2 Hz); m/z (APf): 249 (M+Ef 敘述77-胺基-2,4,4-三甲基-411-異嶢考_1,3-二_ 將7-續基-2,4,4-三甲基-4H-異it奎养4,3-二_(45克，2〇毫莫耳)溶解於甲醇(50毫升)/二氣甲烷(1〇〇毫升)藏合物中，並以10% Pd/C (0.5克)處理。在籍由通過水合無定形矽藻土過濾以移除催化劑之前，將反應混合物進行氫化作用2小時。將此濾液於真空中蒸發至乾，以獲得標題化合物(4.4克，定量）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 着衣 I 訂^--- 22 本紙張尺度適用中國Η家標準（CNS ) Α4規格(210><297公釐）: 509679 Α7 Β7 五、發明説明（21 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 !H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1.58 (6Η, s), 3.36 (3¾ s), 3.83 (2¾ brs)5 6.95 (1H? dd, J-6.3 Hz), 7.24 (1¾ d5 J=6 Hz), 7.48 (1¾ d9 J=3 Hz); m/z (APf): 219 (M+H)+ 敘述87-嬤基-2,4,4-三甲基-4H-異峻考，應酸鹽將7-胺基«4-三甲基-4H-異喹琳-1，3-二闕(4克，18.3 毫莫耳)溶解於四氫吱喃(400毫升)中，並於回流下加熱卜61 t：)。膊硼-四氫呋喃錯合物(88毫升，溶於THF之1 Μ溶液)逐滴加入該凰合物中，並持續加熱另3小時。以學滴甲酵(400毫升)處理該冷卻反應，以便催毀殘餘硼氫化合物，隨後藉由真空中蒸發❶將結果殘餘物於3 NHC1 (400毫升) 回流中加熱30分鐘。將該混合物冷卻至〇乞，並且以NaOH 丸谢處理至鹼性(pH 9)。在於硫酸鎂上乾燥以及於真空蒸發之前，將自由胺萃取至二氣甲烧(4χ1〇〇毫升)中。將結果所得淡棕色油溶解於二氣甲烷(50毫升），並以氫氣醮(溶於醚之1 Μ溶液)處瑾直至酸性(pH 將溶劑於真空中移除，隨後與醚研制，以獲得呈現純白粉狀之標題化合物(3 3 克，79%) 〇 lH (自由鹼基 250 MHz，CDC13) δ: 1·25 (6H，s)，2J7 (2Η，s)，2 J9 (3Η，s)，3·43 (2¾ s)，3·51 (2Η，brsX 6.32 (1Η，d， J=2 Hz), 7.09 (1¾ 4 J=8 Hz); m/z (APf): 191 (M+Hf 敘述97_胺基-3,4_二氬異喹琳將7-硝基-3,4-二氫異喹淋(0.60克，3·4毫莫耳）〔根 23 不紙恨尺麟㈣酬讀準（CNS〉Α4規格0><297公釐} (請先闕讀背面之注意事項再填寫本頁) 看衣· V ϋ··— n* 訂^-- |#1! « nn In I · > I I— Kn ϋ— 11— · 509679 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁五、發明説明（22 ) 據Α·Ρ·凡可夫(Venkov)等人’合成通訊(§yn Commiui·)， 19% 26 127製備得〕溶解於乙醇(loo毫升)中，並加熱至 60°C。將此熱溶液以存於濃HC1 (10毫升)之氣化錫(Π)二水合物(3,0S克，13·7罨莫耳)處理。將結果之混合物於60〇c 下加熱1小時經冷卻，將此反應混合物澆入水(1〇〇毫升) 中，並且以KOH丸劑鹼化(pH 9)，釋放出油狀殘餘物。將殘餘物萃取至一氣甲燒中’並於硫酸儀上乾燥。繼由通過以(0.5%濃氨：4.5%甲酵：95%二氣甲烷)溶析之矽石凝膠，進行層析術，獲得呈現深黃色油之標題化合物(0.44克， 88%)- !H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 236 (2H51, J=7 Hz)5 3.67 (2¾ brs)? 3.73 (2H, dt? J-75 2 Hz), 6.22 (1H5 d5 J=2 Hz), 6.70 (1¾ d4 2 Hz), 6,95 (1¾ d, J=8 Hz), 8.24 (1H, s); m/z (API): 147 (M+H)+，148 (M+H)2. 敘述10 碘化7·胺基_2_甲基_3,4_二氬異嵝淋將存於丙酮(200毫升)之7-胺基-3,4-二氫異喹淋(0.40 克，2.74毫莫耳)以碘甲烷(0.50毫升，8.03毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌18小時％經由過濾收集並於周遭溫度下真空乾燥而得結果之黃色沈澱物(0.73克，92%)❹ m/z (API)： 161 (M)+ 敘述11 ㈤7_胺基-1,2_二甲基-W氬異峻琳將碘化(i：)7-胺基-2-甲基_3,4_二氣異喹琳(0.50克，1·7 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 I— i In 509679 A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印f 毫莫耳)懸浮於無水四氫咬喃(50毫升)中，並冷卻至-78<^。將經冷卻溶液以作為單一份之氣化甲基鎂(溶於THF之 2.14毫升3 Μ溶液’ 6·96毫莫耳)處理β在將其濂入水, 毫升)之前，容許將此反應達室溫超過18小時。於真空中移除有機溶劑’並將有機產物萃取至二氣甲燒中。於硫酸鎂上乾燥並在真空蒸發，以獲得呈現淺黃色油之標題化合物(0·3克，98%h為方便處理，將此產物轉換成單鹽酸鹽β !Η NMR (250 MHz^ CDCI3) δ: 1.37 (3H, dP J=7 Hz)? 2.46 (3H，s)，2.54,2·83 (3H，m)5 3 00 (1H，m)，3.50 (3H，m)l 6·45 (1H，d，J=2 Hz)，6·51 (1¾ dd，J=8, 2 Hz)，6·88 (1H，d，J=8 Hz);m/z(API): 177 (M+H)+ … 敘述12 ㈦1-甲基_7_硝基_3,4_二氫異喳琳於-5°C下將存於濃硫酸(10毫升)之(±) μ甲基_从·二氫異4#(2·57克，17·7毫莫耳)逐滴加入經攪拌含端酸卸 (1.93克，19·1毫莫耳)之濃硫酸(1〇毫升)混合物中。容許將此混合物達室溫超過2小時，並且然後加熱至的1逮魂小時^將該反應藏合物澆入冰水(1〇〇毫升)中，旅以丸劑鹼化(pH 9)。經萃取至二氣甲烷(3x50毫升)中，於無水硫酸鎂上乾燥，並於真空中蒸發以獲得粗產物'經由通過以(0.5% 0·88 NH3: 4·5% CH3OH : 95% CH2a2)溶析之咬石凝膠進行層析術，獲得呈現深棕色油之標題化合物(192 克，57%)。 *H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2.48 (3H, s), 2.82 (2H, t, J-g 25

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ΊΜΨ ................ 1_1 · 當 « mmmmmmmmmmf tmmmmmmi ttui feBBH mmmmmmmmmmmm mmmmmmmmmammw m 509679 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製

Hz), 3.75 (2¾ dt, J-8,1 Hz), 7.38 (1¾ d5 J=8 Hz)? 8.24 (1H, dd，2 Hz), 8·33 (1H，d，>2 Hz) « m/z (API): 191 (M+H)+ 敘述13 (it) %胺基-1_甲基_3,4·二氮異峻峰在將其以存於濃HO (30亳升)之氣化錫(Ιϊ)二水合物 (9·5克，42.1毫莫耳)溶液處理之前，將(幻μ甲基-7-硝基 -3,4·二氫異喹啉(2·〇克，ΐ〇·5毫莫耳)溶解於乙醇(150毫升) 中，並加熱至60°〇令結果之混合物於6(TC下加熱1小時" 待經冷卻後，將此反應混合物澆至水(2〇〇毫升)中，並且以 K0H丸劑鹼化(PH 9)，釋放出油狀殘餘物。將該殘餘物萃取至二氣甲燒中，並於硫酸鎂上乾燥c經由通過以(0.5% 〇·能丽3 : 4，S% CH30H : 95% CH2Ci2)溶析之矽石凝膠，進行層析術，獲得呈現深棕色油之標題化合物(0.93克， 55%) « lE NMR (250 MHz? CDC13) δ: 2.35 (3Η, s), 2.59 (2¾ t5 J=7 Hz)9 3.62 (2H，t，Hz)，3.60(2¾ brs)5 6·71 (1H，dd，J=8,2 Hz)5 6·83 (1H，4 J=2 Hz), 6·98 (1HS d, JN8 Hz)。鈦迷14 (±>碘化7_胺基_2_甲基·3,4_二氬異巉考並於室溫下，將存於丙_(125毫升)之(zb) 7-胺基_1-甲基-3,4-二氩異喹琳(0.90克，5.6毫莫耳)與碘甲烷(1.0毫升，16毫莫耳)攪拌18小時β經由過濾收集並於周遭溫度下真空乾燥而得結果之沈澱物❹分離得呈橙色粉末之標題化合物(1.44克，85%) « 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 509679 五經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 __ B7 發明説明（M )

m/z(API): 175 (Mf 敘述B 7-胺基-1,1,2·三甲基_1,2,3,4-W氟異峻琳將碘化7_胺基_1>二甲基-3,4-二氣異喹琳(1.44克，4.8 毫莫耳)懸浮於THF(200毫升)中，冷卻至-78¾ *並將單份氣化甲基鎂(溶於THF之10毫升3 Μ溶液)加入β容許將此反應達室溫超遇18小時，並將其澆入水(200毫升)中。於真空中移除有機溶劑，並將結果之油性殘餘物萃取至二氣甲燒(3x50毫升)中❶於真空肀蒸發，並通過以(0.5% 0 88 NHs : 4·5% CHbOH : 95% CHaCl2)溶析之矽石凝膠，進行層析術，獲得呈現黃色油之標題化合物(0.07克，8%)。為方便處理，將此產物轉換成單魏酸鹽《 NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1.45 (6Η, s), 2.48 (3Η5 s), 2·80 (2Η，t，Hz), 2.% (2ΗΛ J=6 Hz)s 6·51 (1¾ dd，J;8, 2 Hz), 6.57 (1¾ d9 J-2 Hz) 6M (1H, d, J=8 Hz)-製镱1 1氣_4_異-两氧基苯甲醮甲_ 將存於DMF(45毫升)之3-氣-4-羥基苯甲酸甲_(5 克，26.8毫莫耳)以碳酸钾(7.41克，53.6毫莫耳）、2-埃丙燒(3.85毫升，40.2毫莫耳)處理，並且然後於25t下攪拌 18小時❶與乙酸乙酯混合，以獲得標題化合輪克）《製儒2 3_氣-4-異·两氧基苯甲酸使用存於甲醇(80毫升)中之NaOH (36毫升)將3-氣-4- 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁j •訂^-----_ ΦΙ — 509679 專利申請案第夂號 A7 (民國&年焱月丨日送呈）一附件％五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製異-丙氧基苯甲酸甲酯(5.5克，24.1毫莫耳)水解。經萃取並與乙酸乙酯混合，以獲得標題化合物(4.3克）。 !H NMR (DMSO) δ: 133 (6H5 d)? 4.79 (1H5 m)5 7.24 (1H5 d)5 7·87 (2H5 m)。製備33-溴-4-乙氧基苯甲酸以相似於程序1之方法，自4-乙氧基苯甲酸製備得標題化合物。屯 NMR (DMSO) δ: 1.45 (3H，t，J=7 Hz)，4.26 (2H，q，J=7 Hz)， 7.26 (1H5 d5 J=9 Hz)? 7.98 (1H, dd3 J=25 9 Hz), 8.12 (1H? d5 J= 2 Hz)。製備43-溴-4-乙基苯甲酸以相似於程序1之方法，自4-乙基苯甲酸製備得標題化合物。 'H NMR (DMSO) δ: L20 (3H? t5 J=7 Hz), 2.78 (2H5 q5 J=7 Hz)? 7.50 (1H，d5 J=8 Hz)，7.90 (1H，dd，J=2, 8 Hz)，8.07 (1H，d5 J=8 Hz)。製備53-氰基-4-異-丙基苯甲酸以相似於程序1和5所述之方法，自4-異-丙基苯曱酸製備得此標題化合物。屯 NMR (DMSO) δ: 1.07 (6H，d5 J=7 Ηζ)，3·13 (1H，m，重疊)，7.48 (1H，d5 J=7 Hz), 7.96 (1H，dd，J=2, 8 Hz)，8·00 (1H， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509679 A7 —___B7五、發明説明（27 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 d, 1=2 Hz) ° 製傭64-甲氧基-3_三氟甲基笨甲酸以相似於程序3和4所述之方法，甲酸及三氟醋_製麟祕題私物澳甲氧基苯 W NMR _S0) δ·· 3.78 (3H，S)，7·心1H，d，w ㈣，7 % (1H, d, J=2 Hz), 8.00 (1H, dd, J=2, 9 l2 ?〇_13 1〇 br5可交換）。 ’製備7 氟化‘甲氧基_3_三氟甲基笨醮於室溫下，自4-甲氧基-3-三氟甲基笨甲酸與草醢氣及存於氣狀DMF，__空t _崎_麟題化合 AJL, 物0 程序15_溴-2,4_二甲氣基笨甲酸將存於氣仿(20毫升)之溴(1J3毫升》〇.022莫耳)逐滴加至存於氣仿(60毫升)之2,4-二甲氧基笨甲酸(4❹克， 0.022莫耳)溶液中。待經於室溫下攪拌過夜，將沈澱物濾出並乾燥，以獲得呈現白色固體之標題化合物(2.87克）◎ 輕序2 淡-4-異丙基-2-甲氧基笨申酸將存於氣仿(20毫升)之溴(L86毫升>遂滴加至存於氣仿(1〇〇毫升)之2-甲氧基4-異-丙基苯甲酸(7·0克，紙〇奄莫耳)溶液中。於室溫下將此反應攪拌遞夜真空蒸發以獲 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —slli .......................... « -- 509679 A7 B7 五、發明説明（28 ) 得一種油(9.27克 m/z(CI): 275, 273 (MH^; 70%)- 程序3 5·溴冰異_丙基-2_甲氧基笨甲酸甲繼將5-溴冬異-丙基-2_甲氧基苯甲酸(9.268克，34.0毫莫耳)溶解於乙醇(250毫升)溶液中，並將濃1128()4(2毫升) 加入。將此混合物回流5小時，並於真空中濃縮β將殘餘物質經乙酸乙酯與水吸收，並將該有機層乾燥(MgS〇4)。於真空濃縮以獲得一種油，其可經使用存於10%己烷之醚於矽石凝膠上進行Biotage管柱層析術雨純化獲得一種油 (5‘5克卜糕序4 2,4_二甲氧基_S-三氟甲基笨申酸經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氬氣下將存於DMF(25毫升)之2,4-二甲氡基-5-溴苯甲酸甲酯(1·5克；5·4毫莫耳)與甲苯(8毫升），以三氟醋酸鉀(1·53克；1〇·1毫莫耳)及碘化鋼(Ι)(2·1克，10.9毫莫耳) 處理ώ將此混合物加熱至17CTC以移除水(Dean/Stark)，並且然後於155°C下過夜β容許此焉合物冷卻，澆入醚與水中，並通過白色矽藻土過瀘。將該有機層乾燥(MgS04)並於真空濃縮以獲得一種棕色油。以1 : 1醚/汽油於矽凝膠 60上進行層析術，獲得白色固體(1.03克），於50°C下將其於1 : 1甲醇性：水性NaOH (50毫升)中進行水解。混合以獲得呈現白色固雒之標題化合物(1克” 程序Sa 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 509679 A7 B7 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-甲氧基各氟基_4_異-丙基苯甲酸甲_ 將氰化鋼(1)(550毫克，6毫莫耳)加至存於N-甲基_2_ 毗咯啶酮(30毫升)之2-甲氧基-5-溴-4-異-丙基苯甲酸甲酯 (861毫克)中於氬氣下，將此混合物攪拌，並於回流下彿騰4小時。冷卻該混合物，澆入過量冰/水與乙酸乙_中並且過濾。分離該有機相，以水、鹽水洗滌並且乾燥 (MgS〇4)❹蒸發以獲得粗棕色固體，將其於矽石凝膠上以乙酸乙酯/正_己燒(1:4)溶析雨進行層析術。獲得呈現白色固體之產物(523毫克）。 !H NMR (250 MHz，CDCi3) & 1.33 (6H，d，矜7 Hz)，3.38 (1H，七重峰，>7 Hz)，3·89 (扭，s)5 3.9g (3H，s)，6·91 (1H，s)， 8.08 (1H5 s); m/z (API^): 234 (MH^, 30%) 〇 ? 程序Sli 2-甲氧基-5»氟基-4_異-两基苯蘩酸將2NNaOH(1.25亳升)加至存於甲醇(i〇毫升)之pSa 甲囊1(490毫克)溶液中。於室溫下將此溶液攪拌過夜。然後將此溶液以水稀釋，真空濃縮，並以乙酸乙酯洗灕。然後將水相以2N HC1酸化，並以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水洗滌，乾燥(MgS〇4)並蒸發至乾，以獲得呈現白色固體之產物(418毫克）。 NMR (250 MHz, €DC13) δ: 1J5 (6HS 4 Μ Hz), 3.43(1H，七重峰，J=7 Hz)，4·Η (3H, s)，7.〇〇 (1H，s)，841 (1H，s); m/z (APf): 220 (MtTs 100%) 〇程序6a 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I#! 509679 五經濟部中央標準局員工消費合作社印f A7 B7 發明説明（30 ) 2_匕氣基-4_異•两基各氍基苯甲酸乙鑷如程序5，將2-乙氧基-4-異-丙基-5-溴苯甲酸乙酯(1 2 克，3.8毫莫耳}以存於N-甲基_2·^略啶_(4〇毫升)中之氪化鋼(1)(628毫克，7.6毫莫耳)處理，以獲得呈油之標題化合物(400毫克）<^ lB NMR (250 MHzs CDC13) δ: L12 (6H9 4 J=7 ij〇 (3H，t，Hz)，1‘84 (3H，t，M Hz)，3.17 (1H，七重峰，Hz)，3.99 (2H，q，J=9 Hz), 4 J6 (2H，q，JK7 Hz)，6.69 (1H，s) 7.86 (1H5 s); m/z (APf )： 262 (MiT, 100%) 〇 ’ 輕序6b6氧基4異_丙基_S_氰基苯甲酸將P6a _(370毫克，1·41毫莫耳)溶解於甲醇(S毫升）中，超過24小時期間，並將1 NNaOH(2.1毫升，2·1毫莫耳)加入。於真空下將此溶液濃縮，以水稀釋並以6酸乙酯洗滌。然後將水相以2ΝΗα酸化，並以乙酸乙酯萃取〇將萃取物以鹽水洗滌，乾燥(MgS〇4)並蒸發，以獲得標題之酸(306毫克）◎ !H NMR (250 MHz, CD€13) δ: 1.39 (3¾ d, J=7 Hz)5 1.66 (3H，t，J=7 H2)，3·47 (1¾ 七重峰，J=7 Hz)，4·46 (2H，q，J=7 Hz)5 7t03 (1¾ s)9 8.47 (1¾ s); m/z (APf): 234 (MiT, 100%)。程序7 4_ 5氧基_2_甲氧基各甲磺醯基笨甲酸使用M.W.哈洛德(Harrold)等人，醫藥化學期刊(J. Med. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. ^4 .......-.................. .......................... _ 當 Φ — 509679 Α7 Β7 五、發明説明（31 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印掣

Chem·)，1989,32 874之程序製備得產率49%之4-乙氧基冬甲氧基_5_氣磺醮基苯甲酸根據R.W.布朗(Brown)有機化學期刊(J· Org· Chem·)，1991，56,4974之方法，使用該物雨獲得產率19%之本標題化合物。咕 KMR (DMSO) δ: 1.30 (3H，t)，3.10 (3H，s)，3.83 (3H，s)， 4·24 (2H，q)，6·73 (1H，s)，8·07 (1H，s)。程序8 4_異_两基-2甲氧基各甲磺醮基笨甲酸此係以類似於C·漢許(Hansch)、B.史密得哈特 (Schmidhalter)、F.萊特(Reiter)、W·洒呑史塔耳(Saltonstall) 有機化學期刊(J. Org· Chem·)，1956, 21，265之程序製備，以獲得中間物5-氣磺醯基斗異丙基-2·甲氧基苯甲酸，使用程序7之方法可將其轉換成本標題化合物。 !H NMR (DMSO) δ: L30 (6Η, d), 3.21 (3¾ s), 3.80 (1H? m), 3.94 (3H，s)，7.26 (1H，s)，8 J9 (1H，s) · 實棬例1 ㈣（士）2-(第三-丁氧霞基甲基-M，3,‘爾氫異嶮秦 5_基>-5_氣冰&氧基-2_甲氧基笨《1胺將氣化5-氣*4-乙氧基冬甲氧基苯醯(0.262毫克，1.0S 毫莫耳)加至存於二氣甲烷(8毫升)及三乙胺(0.75毫升)之 5-胺基-2-(第三-丁氧羰基)4_甲基-1，2,3,4-四氫異喹# (0·251克，〇.9毫莫耳)溶液中，並將此混合物於室溫下攪拌過夜。待經以更多二氣甲烷稀釋後，將此混合物以碳酸氫鈉溶液洗滌❹將有機層於硫酸鈉上乾燥，並於真空中濃 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--- 丁 —β I N i—κ— ftm 111 11 11 < i 509679 A7 B7 五、發明説明（32 ) 經濟部中央榡率局員工消費合作社印製縮’以獲得米色爵邀〇然後從乙酸乙酯及汽油中再結晶，以獲得白色爵體(0.124克 ⑼（士）N_(l-甲基·1,2,3,4-四氬異喳秦5_基>各氟冰乙氧基-2-甲氣基苯建胺，三氣醱酸躉於0C下將二氟醋酸(〇·37毫升)逐滴加至上面經保護雨存於二氣甲烷(5毫升)之化合物(0124克，〇·47毫莫耳）溶液中。將此溶埤於室溫下攪拌3小時，並且然後於真空中移除溶劑，以獲得米色固體(〇·192克ρ ι 也 NMR _S(M6) δ: 1 ·42 (3Η，t，J=6 Ηζ)，1.60 (3Η，4 J=6 Hz)，2·94 (2H，mX 3·48 (2H，m)5 4·⑽（3H，s)，4.28 (2H，m) 6.95 (1HS s), 7.19 (1H? d, J-6 Hz), 7.32 (1¾ t, J-6 Hz)/? 2g (1H，4 J=6 Hz)，7·48 (1H，s)，9·00 (1H，m)，9.30 (1H，m) 9.73 (1H5 s); m/z (Cl): 375 (MiT)- ’ ’ 實施例2 ㈦]NH1，2_:甲基-1,2,3,本四氳異巉考各基‘二f 氣基笨釀胺，鹽酸應 ~ 以類似於實施例1之方式，自5-胺基4,2_二甲基_ 1，2,3,4-四氫異《奎琳及2,4-二甲氧基-5-溴笨甲酸製備得本標題化合物❹將粗產物從甲醇及乙酸乙酯中再結晶，以獲得白色固體(101毫克p lU NMR (DMSO-d6) δ: 1,62 (3¾ m)5 2.85 (3H, br.s), 3 〇〇 (2H，m)5 3·18 (2H，s)，4·02 (3H，s)，4.12 (3H，s)，4·63 (1H,蛛 6,93 (1H，s)，7·15 (1H，4 Μ Hz)，7·35 (1H，t，J=6 Hz)，7 88 (1H，d5 J=6 Hz)，8·09 (1H，s)5 9.75 (1H，s)，1〇·9ΐ (ijj，& s)· 34 本紙張尺i適用中國國家標準（CNS ) A4规格(2l〇x297公釐) * ' ---— (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣

«—IK— iBKEi in —IB SIKK τ Lp i 509679 A7 B7五、發明説明（33 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m/z(CI):419(MHV 實施例3 (±>沐(1,2_二甲基_1，2,3,本西氬異喹1#各基>各氣-4_乙氧基甲氧基苯醮胺，鹽酸麻以類似於實施例1之方式，自5-胺基-1，2-二甲基-UA4-四氳異喹琳及5-氣斗乙氧基-2-甲氧基苯甲酸製備得本標題化合物。將粗產物從甲醇及乙酸乙酯中再結晶，獲得棕色固體(319毫克）。 ln NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (3¾ t9 J=6 Hz), 1.56 (1H5 4 J=6 Hz)5 1.70 (2H，4 J=6 Hz)，2.80 (2H，m)5 3.03 (2H，m)， 3.32-3.62 (3H，m)，4·09 (3H，s)，4.29 (2H, m)5 4·65 (1H，m)5 6.% (1H，s)，7.12 (1H，m)，7·35 (1ΗΛ J=6 Hz)，7·90 (2¾ m)9 9.25 (1H5 m% 11.42 (1H5 br.s); m/z (Cl): 389 (MEt)- 底下實施例，使用類似於該等概述於前之方法製備。實施飼4 (土> N-(l，2-二甲基_1,2,3,‘四氬異者琳各基)各氟冰異·丙氧基-2_甲氧基苯鏟胺，鹽酸雇 lB NMR (DMSO-d6) δ: 02 (6Η5 ά% 1.6 (3Η? m% 2.66 (3Η5 m)，3.02 ΡΗ，m)，3·58 (2Η, m)5 4·04 (3Η, s)，4.60 (1Η，m)， 4·97 (1Η，m)5 7.17—7·90 (5Η，m)5 9·75 (1Η，m)，11.30 (1Η，br s); m/z (Cl): 403 (ΜϊΤ)。實施例S (土> N-(l,2-二甲基-1,2,3,4-四氬異螓琳-5·基}-4-第三丁基-2_甲氧基苯龜胺，瘇酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 tfl—— ft···—— tifl i— —Βκ— «·! 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 509679 A7 B7 五、發明説明（34) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 NMR (DMSO^) δ: 1.32 (9H? s)5 1.61 (3Η5 m)? 2.82 (3Η? m)，3·07 (2Η，m)，3·50 (2Η，m)，405 (3Η，s)，4.64 (1¾ m)5 7·12 (3H，m)，7.34 (1H，m)，7·88 (2H，m)，9·85 (lli to sX11 ·08 (m5 br s); m/z (Cl): 367 (MHV 實施例6 (土 > N-(l，2_二甲基_1，2,3,‘四氬異喹琳基κ三氟甲基凑甲氧基-4-甲基苯鼈胺，朦酸瀛 HMR (DMSO^) δ: 1.60 (4H5 m), 2.80 (4Η5 m)? 3.00 (2¾ m)，3·50 (3Η，m)，4.06 (3Η，s)，4·55 (1Η，m)，7·20 (3¾ m)， 7.73 (1H? m), 8.08 (1H5 m), 9.81 (1H, m), 1U7 (1¾ m); m/z (Cl): 393 (MIT) 〇實施例7 N-(2,4，‘三甲基-4H-異峻琳_7_基甲氧基_3•三氟甲基笨醮胺，應醜畫. 順序地將存於二氣甲烷(10毫升)之胺類盥酸鹽1>8 (226毫克，1·0毫莫耳)以氣化4_甲氧基-3-三氟甲基苯醯 (283毫克，1.0毫莫耳)及三乙胺(0.4毫升，2.9毫莫耳)處理。將此混合物於25°C下攪拌18小時，並於真空中蒸發。將結果殘餘物經由在矽石凝膠上以二氣甲烷：氨：甲醇 (0.5%濃氨：4.5%甲醇：95%二氣甲烧)溶析，進行層析術而純化❹獲得呈現純白色泡沫(337毫克，86%)之標題化合物，其可轉換成鹽酸鹽。 lB NMR (250 MH2^ d6DMSO) δ: 1.26 (3H? s), 1.37 (3¾ s)5 2·43 (5H，重疊，脚SO)，3.91 (3H，s)，4.30 (2¾ m)，7J6 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

0 ϋκϋ I— KRH ϋϋ I m· ft··——— ftBli--> ttlii Mmmmmmmmmmmm · Φ 509679 A7 ______B7五、發明説明（35 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (1H，t，>議)，7·42 (1H，d，逢)，7·58 (2H，m)5 8.18 (1H， s)? S.23 (1¾ 4 Hz), 9.80 (1¾ brs); m/z (ΑΡΓ): 393 (M+H)、實施例8 N_(2,4，‘二甲基·4Η-異峻考_7_基)-3-氣基-4·異-两基笨雄胺以類似於實施例7之方法，使用氣化3-氮基·4·異·丙基苯醯製備，並分離雨得產率70% « ιϋ NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 131 (6¾ s)? 05 (6Η? 4 J=7 Ηζ)5 2.40 (2Η? s% 2Λ2 (3Η9 s)? 3.44 (1¾ m)5 3.55 (2¾ s), 7·37 (3Η，s)，7·53 (1Η，4 Ηζ)，7·67 (1¾ brs)，8·02 (1Η，d5 J=2 Hz), 8.09 (1¾ d? J=2 Hz); m/z (APf): 362 (M+Hf -實施例9 N-(2,4,4-三甲基·4Η-異嶢秦7_基)各溪_4_匕基苯醮麇以類似於實施例7之方法，使用氣化3-溴_4_乙基苯醯製備，並分離雨得產率89% · lB NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1.26 (3¾ t9 J=8 Hz), 130 (6¾ s)5 2.39 (2H，s)，2·42 (3H，s)5 2·82 (2H，q，片8 Hz)，3.54 (2H， s), 737 (3H, ml 7.51 (1¾ d5 J=2 Hz), 7.80 (1¾ brs), 8.03 (1H, br s); m/z (APf): 402,404 (M+H)+ 〇實施例10 队《2,4,‘三甲基-411_異嶢秦7-基>^溪_4^氧基笨醮麽以類似於實施例7之方法，使用氣化3_溴4-乙氧基苯醯製備，並分離雨得產率70%。 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) * nf ml «HI In In- -1_1 nn Is— mammm— ft » I I I I— · έ! 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509679 Α7 Β7 五、發明説明（36 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 腿(250 嫩，CDCl3) S: ! 3〇师，s) 1 η t J=7Hz), 239 (2¾ s), 2.41 (3H5 S)5 3.53 (2¾ s), 4.17 (2¾ q! J=7 Hz)5 6.93 (1¾ d，J=9 Hz)，7·34 (3H，m)，7·65 (1H，_，7.肋(1¾ dd, J=9, 2 Hz), 8.04 (1H5 d, J=2 Hz)； m/z (APf)： 418, 42p (M+H)、，實施例11 队(2,4,4-三甲基_4H-異峻#_%基>3_氣_‘異两氧基笨龜胺以類似於實施例7之方法，使用氣化氣_4-異_丙氧基苯醯製#，並分離而得產率84%。咕 NMR (250 MHz，CDC13) δ·· 1·30 (6H，8)，1·42 (6H，d，J=6 Hz), 2·39 (2Η，s)，2·41 (3Κ，s)，3·53 (2Η，s)，4.66 (1Η，七重峰，J=6 Ηζ)，6·98 (1Η，4 Ηζ)，7·35 (3Η，m)，7·68 (1¾ brs)，7·74 (1Η，. <Μ，J=9, 2 Ηζ)，7·87 (1Η，d，J=2 Hz)。m/z(APf): 387, 389 (M+Ef 〇實施例12⑻N-(l，2-二甲基-4U-異喹琳-7-基>-3_溴-4_匕基苯醮胺將存於二氣甲烷(10毫升)之(土）7-胺基-1，2-二甲基-四氫異喹啉單鹽酸鹽(0.106克，〇·5〇毫莫耳)順序地以氣化3-溴冰乙基苯醢(〇·124克，0.50毫莫耳)及三乙胺(0.3毫升， 2·2毫莫耳)處理。將此混合物於周遭溫度下授拌18小時Q 真空中蒸發獲得油狀殘餘物，其可經由在矽石凝膠上以 (0.5%濃氨：4.5%甲醇：95%二氣甲燒)溶析，進行層析術而純化。獲得呈現純白色泡沫之標題化合物(0J49克， 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ........................... ...............-.......... II......... 1..................... 1-=-_-· mf KIKI 1 装^--- *-·> HI···· Mmmmmmmmmmmmm 、1' Φ 509679 A7 B7 五、發明説明（37 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印f 77%)。 !H NMR (250 MHz5 CDC13) δ: 1.23 (3Η51, J-8 Ηζ)? 1.36 (3Η, 4 J=7 Hz), 2.46 (3¾ s)? 2.60 (1Η5 m\ 2.80 (4¾ m), 3.54 (1¾ q，J=7 Hz), 7·02 (1Η，d，J=8 Ηζ)，7·25 (1Η，d，>8 Ηζ)，7·32 (1H，dd，>8, 2 Hz)，8.00 (1¾ d，J=2 Hz)，817 (1H，s); m/z (API): 3879 389 (M+Bf -實施例J3(±> 3NKU-二甲基-4H-異喹琳-7_基>_3-滇冰乙氧基苯醮胺如所述於實施例12，使用氣化3_溴-4-6氧基苯醢製備，並分離而得產率90%。 !H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,36 (3H? 4 J=7 Hz), 1.49 (3H，t，J=7 Hz)，2·46 (3¾ s)，2·64 (1H，m)，2.80 (2H，m)，3·00 (1H，m)，3·55 (1¾ q，J=7 Hz)，4.13 (2H，q，J=7 Hz)，6·85 (1¾ d5 J=9 Hz)，7.02 (1H，d5 J=8 Hz)s 7·32 (1H，4 J=8, 2 Hz)， 7.45 (1H5 s% 7.77 (1H? dd5 J=9, 2 Hz)9 8.06 (1¾ s), 8.08 (1¾ 4 J-2 Hz); m/z (API): 403? 405 (M+Hf 〇實施倒14N_(l，l，2_三甲基-4H-異者琳基}·4_甲氧基·3-三氟甲基笨醮胺以類似於實施例12之方式，自7_胺基4，1，2_三甲基_ 4Η-異喹啉單鹽酸鹽(〇·〇77克，0.3毫莫耳)及氣化3-r翁爾基+甲氧基苯醯(0观3克，〇.3毫莫耳)製備得呈現純白色之本標題化合物(〇·132克，99%)« 咕 NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1.40 (6Η，s)，2·44 (3Η s) 39 本紙張尺度適用中0¾標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠)^ -- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ-—· ^ s βϋ— I KlIi MmmmmmmKmm —ϋ

、1T * KmKKmmt mf KUK —mmmmm— m 509679 A7 B7 五、發明説明（38 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 2.78-2·93 (4H，m)，3.95 (3H，s)5 7.00 (1H，s)，7.03 (1H，s)5 7 J3 (1H，dd，J=8, 2 Hz), 7·59 (1H，4 >2 Ηζ)，8·03-8·10 (3H， m); m/z (API): 393 (M+H)^ ° 鸚理數據 1.結合分析方法 WO 92/22293 (史密斯克萊恩比查（SmithKline Beecham))揭示具有抗驚厥活性之化合物’包括特別是反式-(+)·6-乙醯基-4$-(4_氟苯醯胺)-3,4-二氫-2,2-二甲基-2H_ 1-苯并旅喃-3R-_ (於本文中意指為化合物A)。現已發現WO 92/22293化合物結合至獲自大鼠前臑組織之新穎受體，如WO 96/18650 (史密斯克萊恩比查(SmithKline Beecham))所述。受_化合物對新穎受體部位之親和性係評枯如下β 方法整個前腦組織係獲自大鼠β首先將該組織於緩衝液(通常是5〇||^1^/«€1，？117.4)中均質化。經由離心作用洗滌該均質化組織*並於相同緩衝液中再懸浮，然後冷藏於-70°C備用。為進行放射配體結合分析，將如上所製備得之整份組織（通常為濃度1-2毫克蛋白質/毫升）混以整份溶於緩衝液之[3H】·化合物A。混合物中【3H]_化合物A之最終濃度通常為2〇 nM。將此混合物於室溫下培養1小時❹然後籍由通過哇特曼(Whatman)GF/B玻璃纖維濾紙遇濾，將結合至組織之卩H】-化合物A與未結合之[3H]·化合物A分開。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---訂 * —κκ—c tmmmmmmmm Rm —ΚΒΚΒ φ 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509679 五經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 Α7 Β7 發明説明（39) 然後迅速以冰冷緩衝液洗滌濾紙。為濾紙所捕獲之結合至該组織的放射活性含量可籍由添加液體閃爍混合物至濾紙上’隨後於液體閃爍計數器中測量得。為了測定[3Η】-化合物Α “特定”結合之含量，進行如上之平行分析，其中將PH】-化合物A與組織於未標記化合物A (通常為3 μΜ)的存在下一起培養。於未標記化合物的存在下，剩餘[3Η】-化合物Α之結合含量係經定義為 “非特定”結合。從總[3H]-化合物A之結合含量（即無未標記化合物時之含量）減去該含量，所得即為[3H】_化合物 A對新穎部位之“特定”結合含量。於欲受測化合物濃度範園之存在下，藉由一起培養 [3Η]-化合物Α與組織，以估計受測化合物對新穎部位之結合親和性《繪出由於測試化合物濃度之增加，造成特定 [3H]-化合物A結合減少之圖形，並且使用結果曲線之非線性回歸分析，以提供根據pKi値時，化合物親和性之估計。結果本發明之化合物於測試時具活性❹例如，實施例1至 14化合物之pKi值大於7 ^ 2· MEST测試以最大電休克發作(MEST)閾量測試齧齒類動物時，重士偵測有效抗驚厥性質！係特別敏感❶在此模型中，抗驚厥劑對電誘導發作有提高其閾量，然而促驚厥劑則有降低發作閾量。小鼠棋型方法 (請先闊讀背面之注意事項再填寫本頁) i i —in —ϋ · 言 41 509679 A7 B7 五、發明説明（4〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製隨機地將小鼠（幼雄性，查理士瑞感((：harlesRi^^)，英國CD4系，25-30克）分配至1〇一2〇組，並且經口或經腹膜給予含有各種化合物劑量(0·3—3〇〇毫克/公斤)或賦形劑<一疋劑量體積10毫升/公斤❹然後經由角膜電極單一次電休克（0.1秒，50 Hz ,正弦波形）處理後，於3〇或 60分鐘後接受事後劑量。對於特定治療組中所需用於誘導強直性發作50% (CCso)小鼠之平均電流及標準誤差，係經由狄克遜(Dixon)與穆德(Mood) (ms)2 “上和下㈣臟1 down)”方法所測定。使用利智菲爾德(Litchfldd)與威爾科克遜(Wilcoxon)(1949)3之方法，對經賦形劑與藥劑治療間作一統計比較· 對照組動物中之CC5〇通常為i4_lg毫安培(μ)。因此對照組中最初之動物係接受16毫安培之電流。若沒有強直性發作產生.，可對隨後之小鼠增加電流❹若強直性驚厥確實發生，將電流降低，並依此直到該組中所有動物均已受測。使用具有完全可變控制0至300毫安培休克程度之修果薩克斯(Hugo Sachs)電子恆定電流休克產生器(Electronik Ctmstant Current Shock Generator),並且以每階段為 2 毫安培進行研究办結果經由口部途徑給予做成存於甲基纖維素懸浮劑中之本發明化合物10毫克/公斤劑量，並且測試事後一小時給藥，顯示發作閾量增加。而於2小時後，一定劑量10毫克 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· -^ II II . — 509679 % 五 A7 ______ B7 發明説明（41 ) /公斤/口服實施例4、5及6之化合物，顯示各別增加百分率為47、46及36%。大鼠棋型方法雄性大鼠（史布拉格道雷(Sprague Dawley)，80-150 克’ 6周大）對最大（強直後肢伸展）電休克發作之閾量，係經由修果薩克斯(Hugo Sachs)電子刺激器(Electronik Stimulator)，其可發送恆定電流（0J秒期間；從1-3Q0毫安培，每階段5-20毫安培）。本程序係類似於前面小鼠所概述，並且全部細節係如優普頓(Upton)等人4所公布。計算各組與對照組之CC50增加或減少百分率❹ 所有藥劑係懸浮於1%甲基纖維素。結果於2小時後，給予劑量2毫克/公斤/口服實施例7至 11化合物，可.於表中顯示其增加量。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 ————— ms ^ijw mBB Mmmmmmmmmmm · -5 經濟部中央標率局員工消費合作社印製表 pKI 於2小時，大鼠MEST 2毫克/公斤口服實施例編號化合物A Ε7 8·5 510 Ε8 8.0 120 Ε9 8.3 53 Ε10 8.2 294 Ε11 7.9 204 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509679 A7 _________B7 五、發明説明（42 ) 參考文獻 1. Loscher, W. and Schmidt^ D. (1988). Epilepsy Res·, 2,145-181 2. Dixon, WX and Mood, Α·Μ· (1948)· J· Amer· StaL Assn., 43,109-126 3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon» E(1949). J. Pharmacol exp* Then, 96,99Λ13 4. N.Upton, T.EBlackbum, CA.Campbell, D.Cooper, M.L.Evansf HXHerdon, RD.King, A.M.Ray, T.O.Stean, W.N.Chan, J.M.Evans and M.Thompson· (1997). B· J· Ph_acol” 121, 1679-1686 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44 本紙張尺度適用中國國家^ ( CNS ) A4规格(210X297公釐）

Claims

509679 專利fg請案第87104134 ROC P^|nt Appln. No. 87104¾ 修正之申譖舉利範圍中文本-附件一六、申請專利範園 IU，l<rr. . t Vi '*·*· Amended Claims in Chinese - Encl.I (Sul rd 送呈） April 115r 2002)r* 豕種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類： R

(I) 2. 其中 R1為氫、CM烷基或烷氧基羰基； R2為氫或至多三個選自鹵素、CN、CV4烷基、CM 烷氧基、Cy烷基S02-或三氟甲基；且 R3與R4各自猶立為氫或Cy烷基，❻ 其中至少一個R3或R4基不為氫； · 但下列化合物除外：1-甲基-6-苯甲醯胺基-1，2,3,4-四氫異喳啉及1,2-二曱基-6-笨甲醯胺基-1，2,3,4-四氫異 H奎咐。 - 一種式(IA)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f裝！丨丨訂經濟部智慧財農局員工消費合作社印製

NH——CO R22 ：cc R23 R24 (ΙΑ) 其中 R1為氫、CM烷基或CV4烷氧基羰基； 45 • ---1 ....................- κι ......................... ........................ ...................... ............—· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X29?公釐）申請專利範圍 3· 4· A8 B8 C8 D8 R22為q_4烷氧基； R23為氫、i素、CN或CF3 ; R24為〇1<4烷基或CV4烷氧基 R4為cU4烷基。一種式(m)化合物

NI+~〇〇~ (IB) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) • nn HE— 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R1為氫或烧基； R2為氫或至多兩個選自鹵素、CN、CF3、CM烧氧基或€^烷基；且 * 各個R?為C^4烧基。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列之化合物： (土)N-(l-甲基-I，2,3,4·四氳異喳啉-5-基)_5·氯斗乙氧基-2-甲氧基笨醯胺 (±)N-(1，2-二甲基4又3,4·四氫異喳啩_5_基)_5_淳_24-二甲氧基苯醯胺 ' ’ (土)N-(l，2-二甲基丄2,3,4·四氫異喳啉冰基)·5_氣斗乙氧基-2-甲氧基苯醯胺 (±)Ν_(1，2-二甲基-1，2,3,4-四氫異喳啩_5-基)_5_氣冬異 46 本紙張尺度逍用宁蹕國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐）訂 P 509679 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -丙氧基-2-甲氧基苯醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (土)N-( 1，2-二甲基-1，2,3，4-四氫異喳咁-5 _基)-4-第三-丁基-2-甲氧基苯醯胺 (±)N-(1>二甲基-1，2,3,4-四氫異喳啉-5·基)-5·三氟甲基-2-甲氧基-4-甲基·苯酿胺 N-.(2,4,4-三甲基-4H-異喳啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲苯醯胺 Ν-(2,4,4-三甲基-4H-異喳咻-7-基)-3-氰基-4-異-丙苯醯胺 N-(2,4,4-三甲基·4Η·異喳啉-7-基)-3-溴-4-乙苯醯胺 N-(2,4,4-三甲基異喳啉-7»基)-34臭一冬乙氧基苯醯胺 N-(2,4,4-三甲基-4H-異喳啉-7-基)-3-氯-4-異-丙氧基苯醯胺 (土)N-(l，2-二甲基-4H-異喳啉-7-基)-3-溴-4-乙苯醯胺 (土)Ν-(1，2·二甲基-4H-異喹咁-7-基)-3·溴斗乙氧基苯醯胺 Ν-(1，1，2-三甲基-4Η-異喳咁·7_基)-4_甲氧基-3-三氟甲苯醯胺。經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509679 A8 B8 C8 DB 六、申請專利範圍 5·, —種製備根據申請專利範圍第1至4項中任一項化合物之方法，其包含將式(11)化合物

NH， (II) 其中R1A、R3A、R4A為如式(I)所定義之R1、R3、R4 或可轉換成R1 、R4或之一種基團或多種基團與式(III)化合物進行反應， — Y'c〇X>- (III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中γ為α或oh，且112々基團係獨立如式(i)所定義之R2,或為一種或多種可轉換成R2之基團，蓮且若需要，可將R1A、R2A、R3A、R4A基團轉換成反1、R2、R3、R4基團，將r1、R2、R3、R4基團轉換成另一 R1、R2、R3 :R4基團，或將鹽類產物轉換成自由鹼基或另外醫藥上可接受鹽類，或將任何鏡像異構物分離，或將自由鹼基轉換成醫藥上可接受鹽類。 48 本紙張尺度適用中_國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)