JP2001516745A - 抗痙攣薬としての置換イソキノリン - Google Patents
抗痙攣薬としての置換イソキノリンInfo
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Abstract
(57)【要約】
一般式（Ｉ）：
【化１】
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は新規な化合物、その製法およびその治療薬としての使用に関する。
【０００２】 （背景技術） ＷＯ９６／３９３８２（フジサワ）は、Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-インドール-５- イル)-Ｎ'-(１,２,３,４-テトラヒドロ-７-イソキノリニル)尿素を含む、５−Ｈ
ＴアンタゴニストとしてのＮ−複素環尿素の製造を開示する。 この度、意外にも、後記する式（Ｉ）で示される尿素化合物が抗−痙攣活性を
有することが見いだされ、したがって、不安症、躁病、鬱病、パニック障害およ
び／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコ
チン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用
、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能
な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハ
ンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、
ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナル
コレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、
外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌
の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患にお
いてニューロジステシアス（neurodysthesias）をもたらす不当なニューロン活 性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（
ＡＬＳ）の治療および／または予防に有用であると考えられる。
ＴアンタゴニストとしてのＮ−複素環尿素の製造を開示する。 この度、意外にも、後記する式（Ｉ）で示される尿素化合物が抗−痙攣活性を
有することが見いだされ、したがって、不安症、躁病、鬱病、パニック障害およ
び／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコ
チン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用
、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能
な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハ
ンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、
ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナル
コレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、
外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌
の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患にお
いてニューロジステシアス（neurodysthesias）をもたらす不当なニューロン活 性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（
ＡＬＳ）の治療および／または予防に有用であると考えられる。
【０００３】 したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化５】 [式中、XはＯまたはＳであり、 Ｒ1は水素、フェニルＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2は水素あるいはハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、Ｃ1-6アルキルＯ-、Ｃ1-6ア
ルキルＳ-、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シ
クロアルキル-Ｃ1-4アルキル-、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6ハロ
アルキルＣＯ-、Ｃ1-6アルキルＣＯ-、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ-、Ｃ3-6シクロ
アルキル-Ｃ1-4アルキルＣＯ-、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベン ゾイル、フェニル-Ｃ1-4アルキル-、Ｏ-Ｃ1-6ハロアルキル、ＣＯ2Ｃ1-4アルキ ル、Ｓ(Ｏ)2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルスルファモイル、ヘテロサイクリル または-ＮＲ6Ｒ7から独立して選択される３個までの置換基であり、 ここに、Ｒ6は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＳ(Ｏ)2Ｃ1-6アルキルであり、 Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、-ＣＨＯ、Ｓ(Ｏ)2Ｃ1-6アルキル-ＣＯ2Ｃ1-4アル
キルまたは-ＣＯＣ1-4アルキルであり、 あるいは隣接する一対のＲ2基がそれらが結合する炭素原子と一緒になって置 換されていてもよい炭素環または複素環式環を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
ルキルＳ-、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シ
クロアルキル-Ｃ1-4アルキル-、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6ハロ
アルキルＣＯ-、Ｃ1-6アルキルＣＯ-、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ-、Ｃ3-6シクロ
アルキル-Ｃ1-4アルキルＣＯ-、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベン ゾイル、フェニル-Ｃ1-4アルキル-、Ｏ-Ｃ1-6ハロアルキル、ＣＯ2Ｃ1-4アルキ ル、Ｓ(Ｏ)2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルスルファモイル、ヘテロサイクリル または-ＮＲ6Ｒ7から独立して選択される３個までの置換基であり、 ここに、Ｒ6は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＳ(Ｏ)2Ｃ1-6アルキルであり、 Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、-ＣＨＯ、Ｓ(Ｏ)2Ｃ1-6アルキル-ＣＯ2Ｃ1-4アル
キルまたは-ＣＯＣ1-4アルキルであり、 あるいは隣接する一対のＲ2基がそれらが結合する炭素原子と一緒になって置 換されていてもよい炭素環または複素環式環を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００４】 本発明の化合物は、典型的には、Ｎ-(テトラヒドロイソキノリニル)-Ｎ'-置換
されていてもよいフェニル-尿素／チオ尿素である。本発明の化合物は、(テトラ
ヒドロイソキノリン-５-イル)、(テトラヒドロイソキノリン-６-イル)、(テトラ
ヒドロイソキノリン-７-イル)または(テトラヒドロイソキノリン-８-イル)尿素 ／チオ尿素であり、特に(テトラヒドロイソキノリン-５-イル)および(テトラヒ ドロイソキノリン-７-イル)尿素／チオ尿素である。
されていてもよいフェニル-尿素／チオ尿素である。本発明の化合物は、(テトラ
ヒドロイソキノリン-５-イル)、(テトラヒドロイソキノリン-６-イル)、(テトラ
ヒドロイソキノリン-７-イル)または(テトラヒドロイソキノリン-８-イル)尿素 ／チオ尿素であり、特に(テトラヒドロイソキノリン-５-イル)および(テトラヒ ドロイソキノリン-７-イル)尿素／チオ尿素である。
【０００５】 フェニル基は、３個まで、好ましくは２個または１個の基で置換されていても
よい。 式（Ｉ）にて、アルキル基は、別の基の一部であるアルキル基を含め、直鎖ま
たは分岐鎖のいずれであってもよい。アルキル基は、典型的には、Ｃ1-6アルキ ル、特にＣ1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ ル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチルである。 芳香族環、例えば、式（Ｉ）の二環式複素環基の芳香族環および、他の基の一
部であるフェニル基を含め、Ｒ2に含まれるフェニル基は、１またはそれ以上の 独立して選択される置換基、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ
またはＣ1-6アルキルカルボニル基または後記する他の任意の置換基で置換され ていてもよい。
よい。 式（Ｉ）にて、アルキル基は、別の基の一部であるアルキル基を含め、直鎖ま
たは分岐鎖のいずれであってもよい。アルキル基は、典型的には、Ｃ1-6アルキ ル、特にＣ1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ ル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチルである。 芳香族環、例えば、式（Ｉ）の二環式複素環基の芳香族環および、他の基の一
部であるフェニル基を含め、Ｒ2に含まれるフェニル基は、１またはそれ以上の 独立して選択される置換基、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ
またはＣ1-6アルキルカルボニル基または後記する他の任意の置換基で置換され ていてもよい。
【０００６】 適当なＣ３−６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。 適当なハロゲン置換基は、上記したハロアルキル、ハロアルキルオキシおよび
ハロアルキルカルボニル基、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シおよびトリフルオロアセチルにも見られる、フルオロ、クロロ、ヨードおよび
ブロモを包含する。
ペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。 適当なハロゲン置換基は、上記したハロアルキル、ハロアルキルオキシおよび
ハロアルキルカルボニル基、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シおよびトリフルオロアセチルにも見られる、フルオロ、クロロ、ヨードおよび
ブロモを包含する。
【０００７】 Ｒ2がヘテロサイクリルである場合、この基は、好ましくは、例えば１、２ま たは３個の酸素、窒素または硫黄より選択されるヘテロ原子を含有する、飽和ま
たは不飽和のいずれであってもよい、５-ないし１０-員の単環または二環式環、
例えば、オキサゾリル、チエニルまたはピペリジニルである。そのヘテロサイク
リル基は、５個までの、より好ましくは１、２または３個の任意の置換基を有し
ていてもよい。 好ましくは、ヘテロサイクリル基についての置換基は、ハロゲン、(Ｃ1-6)ア ルキル、アリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ 1-6 )アルキル、ハロ(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-またはジ-Ｎ-
(Ｃ1-6)アルキル-アミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボン酸塩、カルボン
酸エステル、カルバモイル、モノ-またはジ-Ｎ-(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、アリ
ール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル
、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル、(Ｃ1-6)アルキルスル ホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(Ｃ1-6)アルキルより選択さ れる。
たは不飽和のいずれであってもよい、５-ないし１０-員の単環または二環式環、
例えば、オキサゾリル、チエニルまたはピペリジニルである。そのヘテロサイク
リル基は、５個までの、より好ましくは１、２または３個の任意の置換基を有し
ていてもよい。 好ましくは、ヘテロサイクリル基についての置換基は、ハロゲン、(Ｃ1-6)ア ルキル、アリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ 1-6 )アルキル、ハロ(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-またはジ-Ｎ-
(Ｃ1-6)アルキル-アミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボン酸塩、カルボン
酸エステル、カルバモイル、モノ-またはジ-Ｎ-(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、アリ
ール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル
、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル、(Ｃ1-6)アルキルスル ホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(Ｃ1-6)アルキルより選択さ れる。
【０００８】 隣接する一対のＲ2基がそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環また は複素環式環を形成する場合、それは５ないし７員環が好ましく、芳香族または
非芳香族のいずれであってもよい。複素環式環は、好ましくは、酸素、窒素また
は硫黄より選択される１、２または３個のヘテロ原子を有しており、例えば、ピ
ロールまたはピロリジンである。隣接する一対のＲ2がそれらが結合する炭素原 子と一緒になって形成する炭素環または複素環式環は、１またはそれ以上の置換
基、例えば、３個までの置換基で置換されていてもよい。炭素環または複素環式
環のついての適当な置換基として、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、アリール(Ｃ1- 6 )アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルキル、ハロ(Ｃ 1-6 )アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-またはジ-Ｎ-(Ｃ1-6)アルキル-アミ ノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボン酸塩、カルボン酸エステル、カルバモ
イル、モノ-またはジ-Ｎ-(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、オキシ基、ウレ
イド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、(Ｃ1-6)アルキルチ オ、(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、ヘテロサイク
リルおよびヘテロサイクリル(Ｃ1-6)アルキルが挙げられる。
非芳香族のいずれであってもよい。複素環式環は、好ましくは、酸素、窒素また
は硫黄より選択される１、２または３個のヘテロ原子を有しており、例えば、ピ
ロールまたはピロリジンである。隣接する一対のＲ2がそれらが結合する炭素原 子と一緒になって形成する炭素環または複素環式環は、１またはそれ以上の置換
基、例えば、３個までの置換基で置換されていてもよい。炭素環または複素環式
環のついての適当な置換基として、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、アリール(Ｃ1- 6 )アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルキル、ハロ(Ｃ 1-6 )アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-またはジ-Ｎ-(Ｃ1-6)アルキル-アミ ノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボン酸塩、カルボン酸エステル、カルバモ
イル、モノ-またはジ-Ｎ-(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、オキシ基、ウレ
イド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、(Ｃ1-6)アルキルチ オ、(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、ヘテロサイク
リルおよびヘテロサイクリル(Ｃ1-6)アルキルが挙げられる。
【０００９】 適当な一群の式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ1が水素、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ-ブチルであり
、 Ｒ2が水素、メチル、エチル、ｎ-ブチル、イソプロピル、ｔ-ブチル、フェニ ル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブト
キシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、ニト
ロ、シアノ、アセチル、ピバロイル、イソブチロイル、ベンゾイル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセチル、カルボメトキシ、カ
ルボエトキシ、メチルチオ、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル 、ジメチルスルファモイルまたはオキサゾリルであるか、 Ｒ6およびＲ7が水素、アセチルまたはメタンスルホニルであり、 あるいは２個のＲ2基が結合して、アセチルまたはメチルで置換されいてもよ い、ナフチル、インドリルまたはインドリニルを形成する。
、 Ｒ2が水素、メチル、エチル、ｎ-ブチル、イソプロピル、ｔ-ブチル、フェニ ル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブト
キシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、ニト
ロ、シアノ、アセチル、ピバロイル、イソブチロイル、ベンゾイル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセチル、カルボメトキシ、カ
ルボエトキシ、メチルチオ、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル 、ジメチルスルファモイルまたはオキサゾリルであるか、 Ｒ6およびＲ7が水素、アセチルまたはメタンスルホニルであり、 あるいは２個のＲ2基が結合して、アセチルまたはメチルで置換されいてもよ い、ナフチル、インドリルまたはインドリニルを形成する。
【００１０】 特に適している一群の式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ1水素またはメチルであり、 Ｒ2が水素、メチル、エチル、ｔ-ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニ
トロ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メタンスル
ホニルアミノまたはオキサゾリルであるか、または ２個のＲ2基がメチルインドリル、アセチルインドリニルまたはナフチルを形 成している。
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニ
トロ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メタンスル
ホニルアミノまたはオキサゾリルであるか、または ２個のＲ2基がメチルインドリル、アセチルインドリニルまたはナフチルを形 成している。
【００１１】 式（Ｉ）の化合物の一例が、 Ｎ-(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ニトロフェニル
)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ニト
ロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-エト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-エト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-トリ
フルオロメチルフェニル)チオ尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-トリ
フルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-メト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-トリ
フルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(５-クロ
ロ-２,４-ジメトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-tert
-ブチル-２-メトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(フェニ ル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-アセ
チルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メチ
ルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-６-メトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３,５- ジ-トリフルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-トリ
フルオロメトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-４-メチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４,-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ト リフルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(５-クロ
ロ-２,４-ジメトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ニト
ロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-メト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-トリ
フルオロメチルオキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-トリ
フルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(フェニ ル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-アセ
チルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-４-メチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４--テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ク ロロ-６-メトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４,-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２-メ トキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２-メチ
ルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３,５- ジ-トリフルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル-Ｎ'-(３-トリ フルオロメチルフェニル)チオ尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-カル
ボメトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２,３- ジメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メト
キシ-３-クロロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(１-ナフ
チル)尿素 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メチ
ル-３-ニトロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-シア
ノフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-シア
ノ-３-メチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(１-アセ
チルインドリン-７-イル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-シア
ノフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-エチ
ルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３,５- ジニトロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２,３- ジクロロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-４-フルオロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-クロ
ロ-５-トリフルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-イソ
プロポキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-エト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-tert
ブチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-[３-(１,
３-オキサゾール-５-イル)フェニル]尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ベン
ジルオキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-フェ
ノキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-フル
オロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-フル
オロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-メチ
ルチオフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-カル
ボエトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-フル
オロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３,４- ジフルオロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ベン
ゾイルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-メト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モ-４-メトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モ-４-メトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２,３- ジクロロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２-クロ
ロ-５-トリフルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-４-フルオロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-メト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-エチ
ルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３,５- ジニトロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-シア
ノフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モ-４-メトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-アミ
ノフェニル)尿素； Ｎ-{３-[３-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ウレ イド]フェニル}アセトアミド； Ｎ-{３-[３-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ウレ イド]フェニル}ビスメタンスルホンイミド； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(１-メチ
ルインドール-５-イル)尿素である。
)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ニト
ロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-エト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-エト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-トリ
フルオロメチルフェニル)チオ尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-トリ
フルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-メト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-トリ
フルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(５-クロ
ロ-２,４-ジメトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-tert
-ブチル-２-メトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(フェニ ル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-アセ
チルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メチ
ルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-６-メトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３,５- ジ-トリフルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-トリ
フルオロメトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-４-メチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４,-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ト リフルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(５-クロ
ロ-２,４-ジメトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ニト
ロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-メト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-トリ
フルオロメチルオキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-トリ
フルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(フェニ ル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-アセ
チルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-４-メチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４--テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ク ロロ-６-メトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４,-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２-メ トキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２-メチ
ルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３,５- ジ-トリフルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル-Ｎ'-(３-トリ フルオロメチルフェニル)チオ尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-カル
ボメトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２,３- ジメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メト
キシ-３-クロロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(１-ナフ
チル)尿素 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メチ
ル-３-ニトロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-シア
ノフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-シア
ノ-３-メチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(１-アセ
チルインドリン-７-イル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-シア
ノフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-エチ
ルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３,５- ジニトロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２,３- ジクロロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-４-フルオロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-クロ
ロ-５-トリフルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-イソ
プロポキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-エト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-tert
ブチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-[３-(１,
３-オキサゾール-５-イル)フェニル]尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ベン
ジルオキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-フェ
ノキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-フル
オロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-フル
オロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-メチ
ルチオフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-カル
ボエトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-フル
オロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３,４- ジフルオロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ベン
ゾイルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-メト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モ-４-メトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モ-４-メトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２,３- ジクロロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２-クロ
ロ-５-トリフルオロメチルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-４-フルオロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-メト
キシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-エチ
ルフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３,５- ジニトロフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-シア
ノフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モ-４-メトキシフェニル)尿素； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-アミ
ノフェニル)尿素； Ｎ-{３-[３-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ウレ イド]フェニル}アセトアミド； Ｎ-{３-[３-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ウレ イド]フェニル}ビスメタンスルホンイミド； Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(１-メチ
ルインドール-５-イル)尿素である。
【００１２】 合成した場合、これらの化合物は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などの塩
の形態であってもよく、かかる塩もまた本発明の一部を形成する。かかる塩を医
薬上許容される塩の製造に使用してもよい。化合物およびその塩を溶媒和物、例
えば水和物として得てもよく、これらも本発明の一部を形成する。 上記した化合物およびその医薬上許容される塩、特に塩酸塩、ならびに医薬上
許容される溶媒和物、特に水和物は、本発明の好ましい態様を形成する。 本発明の化合物がキラル中心を有し、異なるエナンチオマー形にて存在しても
よい場合、本発明はその各々のエナンチオマー形およぼジアステレオマーおよび
ラセミ体を含むその混合物に及ぶものである。 本発明の化合物は抗痙攣薬活性を有し、したがって、哺乳動物の治療薬として
も有用であるが、特にヒトに用いるのに、上記した障害の治療および／または予
防にてその哺乳動物に投与するのに有用であると考えられる。哺乳動物へのかか
る化合物の投与は、経口、非経口、舌下、鼻腔内、経直腸、局所または経皮投与
経路であってもよい。
の形態であってもよく、かかる塩もまた本発明の一部を形成する。かかる塩を医
薬上許容される塩の製造に使用してもよい。化合物およびその塩を溶媒和物、例
えば水和物として得てもよく、これらも本発明の一部を形成する。 上記した化合物およびその医薬上許容される塩、特に塩酸塩、ならびに医薬上
許容される溶媒和物、特に水和物は、本発明の好ましい態様を形成する。 本発明の化合物がキラル中心を有し、異なるエナンチオマー形にて存在しても
よい場合、本発明はその各々のエナンチオマー形およぼジアステレオマーおよび
ラセミ体を含むその混合物に及ぶものである。 本発明の化合物は抗痙攣薬活性を有し、したがって、哺乳動物の治療薬として
も有用であるが、特にヒトに用いるのに、上記した障害の治療および／または予
防にてその哺乳動物に投与するのに有用であると考えられる。哺乳動物へのかか
る化合物の投与は、経口、非経口、舌下、鼻腔内、経直腸、局所または経皮投与
経路であってもよい。
【００１３】 上記した疾患を治療する有効量は、治療すべき疾患の性質および重さならびに
哺乳動物の体重のごとき通常の因子に依存する。しかしながら、単位用量は、通
常、１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば、２、５、１
０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇのごと
き２ないし４００ｍｇの範囲の量の活性化合物を含有するであろう。通常、単位
用量を１日１回またはそれ以上の回数、例えば、１日に１、２、３、４、５また
は６回、より通常には１日１ないし４回投与され、その結果、通常、１日の全用
量は、７０ｋｇの成人ならば１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし５００ｍｇ
、すなわち、約０.０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より通常には、０.１ないし
６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日であろう。 式（Ｉ）の化合物は、単位用量の舌下を含む経口、経鼻、経直腸、局所または
非経口（特に静脈内）組成物などの単位用量組成物の形態にて投与することが極
めて好ましい。
哺乳動物の体重のごとき通常の因子に依存する。しかしながら、単位用量は、通
常、１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば、２、５、１
０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇのごと
き２ないし４００ｍｇの範囲の量の活性化合物を含有するであろう。通常、単位
用量を１日１回またはそれ以上の回数、例えば、１日に１、２、３、４、５また
は６回、より通常には１日１ないし４回投与され、その結果、通常、１日の全用
量は、７０ｋｇの成人ならば１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし５００ｍｇ
、すなわち、約０.０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より通常には、０.１ないし
６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日であろう。 式（Ｉ）の化合物は、単位用量の舌下を含む経口、経鼻、経直腸、局所または
非経口（特に静脈内）組成物などの単位用量組成物の形態にて投与することが極
めて好ましい。
【００１４】 かかる組成物を混合により製造し、適当には、経口または非経口投与に適した
ものとし、それ自体が、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ
、復元性散剤、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液あるいは坐薬の形態
であってもよい。一般的使用に都合がよいため、経口投与可能な組成物、特に経
口組成物の形態のものが好ましい。 通常、経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量として提供され、結合剤、充
填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、フレーバーおよび湿潤剤の
ごとき慣用的賦形剤を含有する。当該分野においてよく知られた方法により錠剤
をコーティングしてもよい。
ものとし、それ自体が、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ
、復元性散剤、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液あるいは坐薬の形態
であってもよい。一般的使用に都合がよいため、経口投与可能な組成物、特に経
口組成物の形態のものが好ましい。 通常、経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量として提供され、結合剤、充
填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、フレーバーおよび湿潤剤の
ごとき慣用的賦形剤を含有する。当該分野においてよく知られた方法により錠剤
をコーティングしてもよい。
【００１５】 使用される適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他
の類似する物質を包含する。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよ
び澱粉グリコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は
、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤
剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 これらの固体経口組成物を、混合、充填、錠剤化等の慣用的方法により製造し
てもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を使用して活性物質を組成物
中に均一に分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的
である。
の類似する物質を包含する。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよ
び澱粉グリコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は
、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤
剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 これらの固体経口組成物を、混合、充填、錠剤化等の慣用的方法により製造し
てもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を使用して活性物質を組成物
中に均一に分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的
である。
【００１６】 経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ
ップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当
なビヒクルで復元される乾燥品として提供してもよい。かかる液体製剤は、沈殿
防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲルまたは水素添加食用油；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビ
タンまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例え
ばアーモンド油、分別ココヤシ油、グリセリンエステルのごとき油性エステル、
プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、ならびに所望により、慣
用的なフレーバーまたは着色料のごとき慣用的添加物を含有していてもよい。
ップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当
なビヒクルで復元される乾燥品として提供してもよい。かかる液体製剤は、沈殿
防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲルまたは水素添加食用油；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビ
タンまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例え
ばアーモンド油、分別ココヤシ油、グリセリンエステルのごとき油性エステル、
プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、ならびに所望により、慣
用的なフレーバーまたは着色料のごとき慣用的添加物を含有していてもよい。
【００１７】 経口処方は、腸溶コーティングを有する錠剤または顆粒などの慣用的な除放性
製剤を包含する。 非経口投与の場合、化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形を製
造する。ビヒクルおよび濃度に応じて、化合物を懸濁または溶解させることがで
きる。通常、化合物をビヒクルに溶かし、フィルター滅菌し、ついで、適当なバ
イアルまたはアンプルに充填し、シールすることにより非経口用溶液を製造する
。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントをさらに
ビヒクルに溶かす。安定性を向上させるために、バイアルに入れた後組成物を凍
結し、減圧下で水分を除去することができる。 化合物を溶解せずに懸濁し、滅菌された担体中に懸濁する前にエチレンオキシ
ドに曝すことにより滅菌すること以外は同様の方法で非経口用懸濁液を製造する
。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含めて本発明の化合物の均一
な分散を容易にする。
製剤を包含する。 非経口投与の場合、化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形を製
造する。ビヒクルおよび濃度に応じて、化合物を懸濁または溶解させることがで
きる。通常、化合物をビヒクルに溶かし、フィルター滅菌し、ついで、適当なバ
イアルまたはアンプルに充填し、シールすることにより非経口用溶液を製造する
。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントをさらに
ビヒクルに溶かす。安定性を向上させるために、バイアルに入れた後組成物を凍
結し、減圧下で水分を除去することができる。 化合物を溶解せずに懸濁し、滅菌された担体中に懸濁する前にエチレンオキシ
ドに曝すことにより滅菌すること以外は同様の方法で非経口用懸濁液を製造する
。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含めて本発明の化合物の均一
な分散を容易にする。
【００１８】 慣例として、通常、関連した医学的処置における手書きまたは印刷した使用説
明書を組成物に添付する。 したがって、さらなる態様において、本発明は、不安症、躁病、鬱病、パニッ
ク障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカ
イン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状
に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／また
は予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー
病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（
ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症
およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット
症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み
、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病など
の疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失
調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の
治療および／または予防用の医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬
組成物を提供する。
明書を組成物に添付する。 したがって、さらなる態様において、本発明は、不安症、躁病、鬱病、パニッ
ク障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカ
イン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状
に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／また
は予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー
病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（
ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症
およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット
症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み
、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病など
の疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失
調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の
治療および／または予防用の医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬
組成物を提供する。
【００１９】 本発明はまた、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ
膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよ
びベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、
癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン
病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病など
の他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学
的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、
チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り
、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発
性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシ
アスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機
能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法であ
って、治療および／または予防を必要とする者に有効量または予防量の式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することからな
る方法を提供する。
膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよ
びベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、
癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン
病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病など
の他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学
的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、
チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り
、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発
性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシ
アスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機
能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法であ
って、治療および／または予防を必要とする者に有効量または予防量の式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することからな
る方法を提供する。
【００２０】 本発明のさらなる態様において、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／
または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン
、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外
傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障
害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチ
ントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩ
ＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレ
プシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷
性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛
み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患において
ニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（
痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／ま
たは予防用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン
、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外
傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障
害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチ
ントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩ
ＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレ
プシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷
性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛
み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患において
ニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（
痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／ま
たは予防用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２１】 さらなる態様において、本発明は、治療薬としての、特に、不安症、躁病、鬱
病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う
障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質
の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療お
よび／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アル
ツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観
念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障
害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・ト
ュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾
患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニュー
ロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活
性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（
ＡＬＳ）の治療および／または予防するための、式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う
障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質
の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療お
よび／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アル
ツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観
念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障
害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・ト
ュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾
患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニュー
ロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活
性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（
ＡＬＳ）の治療および／または予防するための、式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２２】 本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（II）：
【化６】 (II) ［式中、Ｒ1Aは式（Ｉ）で定義したＲ1またはＲ1に変換可能な基であり、ＰはＮ
Ｈ2またはＮＣＸであって、Ｘは式（Ｉ）に記載のとおりである］ で示される化合物を、式（III）：
Ｈ2またはＮＣＸであって、Ｘは式（Ｉ）に記載のとおりである］ で示される化合物を、式（III）：
【化７】 (III) ［式中、ＱはＮＣＸまたはＮＨ2であり、Ｐとは異なり、Ｘは式（Ｉ）で定義し たとおりであり、Ｒ2Aは式（Ｉ）で定義したＲ2であるかまたはＲ2に変換可能な
基である］ で示される化合物と反応させ、必要ならば、Ｒ1AまたはＲ2A基をＲ1またはＲ2基
に変換するか、一のＲ1またはＲ2基を別のＲ1またはＲ2基に変換するか、塩の生
成物を遊離塩基または他の医薬上許容される塩に変換するか、あるいは遊離塩基
の生成物を医薬上許容される塩に変換することからなる、方法を提供する。
基である］ で示される化合物と反応させ、必要ならば、Ｒ1AまたはＲ2A基をＲ1またはＲ2基
に変換するか、一のＲ1またはＲ2基を別のＲ1またはＲ2基に変換するか、塩の生
成物を遊離塩基または他の医薬上許容される塩に変換するか、あるいは遊離塩基
の生成物を医薬上許容される塩に変換することからなる、方法を提供する。
【００２３】 イソシアネートまたはイソチオシアネートをアミンと縮合させる一般的条件、
例えば、トルエン、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で外界温度
または高温とする条件を用いることができる。 Ｒ1AまたはＲ2A基のＲ1またはＲ2基への変換は、典型的には、上記のカップリ
ング反応の間、または下記の方法により反応体を調製する間に保護基を必要とす
る場合に生じる。特定のＲ1またはＲ2基と別の基との相互変換は、典型的には、
式（Ｉ）の特定の化合物を式（Ｉ）の別の化合物の中間体として用いる場合、あ
るいは合成経路の最終段階でより複雑なまたは反応性の置換基を導入することが
容易である場合に生じる。
例えば、トルエン、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で外界温度
または高温とする条件を用いることができる。 Ｒ1AまたはＲ2A基のＲ1またはＲ2基への変換は、典型的には、上記のカップリ
ング反応の間、または下記の方法により反応体を調製する間に保護基を必要とす
る場合に生じる。特定のＲ1またはＲ2基と別の基との相互変換は、典型的には、
式（Ｉ）の特定の化合物を式（Ｉ）の別の化合物の中間体として用いる場合、あ
るいは合成経路の最終段階でより複雑なまたは反応性の置換基を導入することが
容易である場合に生じる。
【００２４】 ＰがＮＨ2である式（II）の化合物は、式（IV）：
【化８】 （IV） の対応する不飽和化合物を、化合物：Ｒ1AＺ（ここに、Ｚは脱離基、例えば、ハ
ロゲン、特にヨウ素またはトシレートである）と反応させ、式（Ｖ）：
ロゲン、特にヨウ素またはトシレートである）と反応させ、式（Ｖ）：
【化９】 （Ｖ） の中間体を得、それを、例えば、ホウ水素化ナトリウムを用い、式（II）の化合
物に還元することにより調製することができる。また、式（Ｖ）の化合物を、例
えば、酢酸／硫酸の溶液中、酸化白金触媒と一緒に５０ｐｓｉで水素を用いて水
素添加することもできる。
物に還元することにより調製することができる。また、式（Ｖ）の化合物を、例
えば、酢酸／硫酸の溶液中、酸化白金触媒と一緒に５０ｐｓｉで水素を用いて水
素添加することもできる。
【００２５】 もう一つ別の経路は、式（VI）：
【化１０】 （VI） の前駆体を、Ｒ1AＺ、好ましくはトシレートなどと反応させ、式（VII）：
【化１１】 （VII） の中間体を得、ついで上記した条件下で水素添加し、式（II）の化合物を調製す
るものである。
るものである。
【００２６】 式（IV）および（VI）の化合物および使用する試薬は市販されているか、また
は市販されている材料を用いて文献に記載の一般的操作を用いて製造することが
できる。 また、ＰがＮＨ2である式（II）の化合物は、接触水素添加により対応するニ トロ化合物より直接製造することができる。さらに詳細には、７-アミノ-テトラ
ヒドロイソキノリンは、G E Stokker、Tet.Lett. １９９６、３７、５４５３の 方法により調製することもできる。 Ｒ1Aが水素である式（II）の化合物は、式（IV）または（VI）の化合物を、既
に記載の試薬を用いて、直接水素添加することで得ることができる。そのＮＨ基
は、例えば、尿素を形成する前にＲ1Aｔ−ブトキシカルボニルを形成することで
保護し、ついで標準的条件下で、例えばトリフルオロ酢酸／塩化メチレンを用い
て脱保護するのが一般的である。
は市販されている材料を用いて文献に記載の一般的操作を用いて製造することが
できる。 また、ＰがＮＨ2である式（II）の化合物は、接触水素添加により対応するニ トロ化合物より直接製造することができる。さらに詳細には、７-アミノ-テトラ
ヒドロイソキノリンは、G E Stokker、Tet.Lett. １９９６、３７、５４５３の 方法により調製することもできる。 Ｒ1Aが水素である式（II）の化合物は、式（IV）または（VI）の化合物を、既
に記載の試薬を用いて、直接水素添加することで得ることができる。そのＮＨ基
は、例えば、尿素を形成する前にＲ1Aｔ−ブトキシカルボニルを形成することで
保護し、ついで標準的条件下で、例えばトリフルオロ酢酸／塩化メチレンを用い
て脱保護するのが一般的である。
【００２７】 Ｐがイソ(チオ)シアネートである式（II）の化合物は、上記した式（II）のア
ミンから出発し、同様にして製造することができる。 Qがアミノである式（III）の化合物は市販されているか、または一般的操作に
よりアミンを市販の置換フェニル化合物に形成させることで調製することができ
る。 上記した方法に開示されている中間体は新規な化合物である場合、それらもま
た本発明の一部を形成する。 本発明の化合物はキラル中心を有していてもよく、したがって上記した方法は
ジアステレオマーの混合物を生成するかもしれない。単一のジアステレオマーは
、ラセミ体の出発物質を用いて合成したジアステレオマーの混合物を分離するか
、または光学的に純粋な出発物質を用いて合成することで調製することができる
。
ミンから出発し、同様にして製造することができる。 Qがアミノである式（III）の化合物は市販されているか、または一般的操作に
よりアミンを市販の置換フェニル化合物に形成させることで調製することができ
る。 上記した方法に開示されている中間体は新規な化合物である場合、それらもま
た本発明の一部を形成する。 本発明の化合物はキラル中心を有していてもよく、したがって上記した方法は
ジアステレオマーの混合物を生成するかもしれない。単一のジアステレオマーは
、ラセミ体の出発物質を用いて合成したジアステレオマーの混合物を分離するか
、または光学的に純粋な出発物質を用いて合成することで調製することができる
。
【００２８】 本発明の化合物は結晶形または非結晶形のいずれであってもよく、たとえ結晶
であるとしても、水和または溶媒和されていてもよい。本発明の化合物のうち幾
つかの化合物は有機溶媒から結晶化または再結晶することができ、結晶化作用の
溶媒が結晶性生成物中にあってもよい。同様に、本発明の化合物のうち幾つかの
化合物は含水溶媒より結晶化または再結晶することができる。かかる場合におい
て、水和作用している水が結晶性生成物中にあってもよい。結晶化操作により、
通常、化学量論量の水和物が得られる。可変量の水を含有する化合物は凍結乾燥
などの方法により生成することができる。
であるとしても、水和または溶媒和されていてもよい。本発明の化合物のうち幾
つかの化合物は有機溶媒から結晶化または再結晶することができ、結晶化作用の
溶媒が結晶性生成物中にあってもよい。同様に、本発明の化合物のうち幾つかの
化合物は含水溶媒より結晶化または再結晶することができる。かかる場合におい
て、水和作用している水が結晶性生成物中にあってもよい。結晶化操作により、
通常、化学量論量の水和物が得られる。可変量の水を含有する化合物は凍結乾燥
などの方法により生成することができる。
【００２９】 本発明の化合物は、適当には、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも５０
％純度、適当には少なくとも６０％純度、有利には少なくとも７５％純度、好ま
しくは少なくとも８５％純度、より好ましくは少なくとも９５％純度、とりわけ
少なくとも９８％純度にて提供され、そのいずれのパーセントも重量／重量で計
算したものである。本発明の化合物の不純な形態または純粋でない形態も、例え
ば、医薬としての使用に適する、同じ化合物の純粋な形態または関連する化合物
（例えば、対応する誘導体）を調製するのに用いることができる。 本発明はまた、本発明の化合物の医薬上許容される塩および誘導体を包含する
。置換基の１つが酸性または塩基性基を有する場合に塩の形成が可能である。塩
は常法にて塩交換することで製造することもできる。
％純度、適当には少なくとも６０％純度、有利には少なくとも７５％純度、好ま
しくは少なくとも８５％純度、より好ましくは少なくとも９５％純度、とりわけ
少なくとも９８％純度にて提供され、そのいずれのパーセントも重量／重量で計
算したものである。本発明の化合物の不純な形態または純粋でない形態も、例え
ば、医薬としての使用に適する、同じ化合物の純粋な形態または関連する化合物
（例えば、対応する誘導体）を調製するのに用いることができる。 本発明はまた、本発明の化合物の医薬上許容される塩および誘導体を包含する
。置換基の１つが酸性または塩基性基を有する場合に塩の形成が可能である。塩
は常法にて塩交換することで製造することもできる。
【００３０】 酸付加塩は、医薬上許容することもでき、あるいは医薬上許容されない。後者
の場合、かかる塩は本発明の化合物の単離または精製に有用であり、あるいはそ
の中間体として有用であり、その後、医薬上許容される塩または遊離塩基に変換
することができる。 式（II）の化合物の調製を以下の記載例で説明し；本発明の化合物の調製は以
下の実施例で説明する。本発明の化合物の有用性は実施例に続く薬理学的データ
で明らかにする。
の場合、かかる塩は本発明の化合物の単離または精製に有用であり、あるいはそ
の中間体として有用であり、その後、医薬上許容される塩または遊離塩基に変換
することができる。 式（II）の化合物の調製を以下の記載例で説明し；本発明の化合物の調製は以
下の実施例で説明する。本発明の化合物の有用性は実施例に続く薬理学的データ
で明らかにする。
【００３１】 （実施例） 記載例１ Ｎ-２-(４-ニトロフェニル)エチル-トリフルオロアセトアミド トリフルオロ酢酸無水物（１０.６ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中 溶液を、０℃で２,６-ルチジン（１７.４４ｍｌ）および４-ニトロフェネチルア
ミン塩酸塩（１５.２ｇ、７５ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。混合物をアル ゴン下、２５℃で一夜攪拌し、希クエン酸で２回、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた。有機相にある物質より、淡黄色固体として標記化合物を得
た（１９.０４ｇ）。
ミン塩酸塩（１５.２ｇ、７５ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。混合物をアル ゴン下、２５℃で一夜攪拌し、希クエン酸で２回、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた。有機相にある物質より、淡黄色固体として標記化合物を得
た（１９.０４ｇ）。
【００３２】 記載例２ ７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-２-トリフルオロアセチル-イソキノリン 酢酸（１０ｍｌ）および濃硫酸（１５ｍｌ）中のニトロ化合物Ｄ１（２.２６ ｇ、９.１５ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（０.４５ｇ、１４.４ミリ モル）を、G.E.Stokker.、Tet.Lett.、1996、37、5453の操作に従って、２５℃ で２０時間攪拌した。後処理を行い、白色固体として標記化合物（２.１７ｇ） を得た。1 H ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.１０（２H，ｍ）、３.９２（２H，ｍ）、４.８５
+ ４.９２（２H，２ｘｓ）、７.３８（１H，ｔ）、８.１０（２H，ｍ）；ｍ／ ｚ（ＥＩ）：２７４（Ｍ+）
+ ４.９２（２H，２ｘｓ）、７.３８（１H，ｔ）、８.１０（２H，ｍ）；ｍ／ ｚ（ＥＩ）：２７４（Ｍ+）
【００３３】 記載例３ ７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン トリフルオロアセトアミド（Ｄ２、１７.２２ｇ、６３ミリモル）を、炭酸カ リウム（４６.６ｇ）の１０%水性メタノール（６６０ｍｌ）中溶液を用いて室温
で加水分解した。ジクロロメタンを用いて後処理し、標記化合物（１１ｇ）を得
た。
で加水分解した。ジクロロメタンを用いて後処理し、標記化合物（１１ｇ）を得
た。
【００３４】 記載例４ ２-メチル-７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン G.M.CarreraおよびD.S.Garvey、J.Het.Cheｍ.、1992、29、847の操作に従って
、アミン（Ｄ３、２.０８ｇ、１１.７ミリモル）を８８%ギ酸（３.４５ｍｌ）お
よび３７%水性ホルムアルデヒド（５.８８ｍｌ）と８０℃で２時間反応させた。
１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、つづいて酢酸エチルで後処理して橙色ガ
ムを得た。０−３％メタノール−酢酸エチル中のキーゼゲル（Kiesegel）60を用
いるクロマトグラフィーに付して標記化合物を橙色固体として得た（１.７ｇ） 。 ｍ／ｚ（ＣＩ）１９３（ＭＨ+）。
、アミン（Ｄ３、２.０８ｇ、１１.７ミリモル）を８８%ギ酸（３.４５ｍｌ）お
よび３７%水性ホルムアルデヒド（５.８８ｍｌ）と８０℃で２時間反応させた。
１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、つづいて酢酸エチルで後処理して橙色ガ
ムを得た。０−３％メタノール−酢酸エチル中のキーゼゲル（Kiesegel）60を用
いるクロマトグラフィーに付して標記化合物を橙色固体として得た（１.７ｇ） 。 ｍ／ｚ（ＣＩ）１９３（ＭＨ+）。
【００３５】 記載例５ ７-アミノ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン メタノール（４０ｍｌ）中の７-ニトロ化合物（Ｄ４、０.２５ｇ、１.３ミリ モル）を、常圧で一夜、炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ）上で水素添加し
た。キーゼルガー（Kieselguhr）のパッドを介して濾過して触媒を除去し、真空
下で蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（２１３ｍｇ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ）１６３（ＭＨ+）。
た。キーゼルガー（Kieselguhr）のパッドを介して濾過して触媒を除去し、真空
下で蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（２１３ｍｇ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ）１６３（ＭＨ+）。
【００３６】 記載例６ ７-アミノ-２-(ｔ-ブチルオキシカルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキ ノリン 記載例Ｄ３の化合物を２５℃でジオキサン１０％水性水酸化物中のジ-ｔ-ブチ
ルジカーボネートを用いて処理し、つづいてＤ５に記載の方法に従って接触水素
添加して標記化合物を得た。
ルジカーボネートを用いて処理し、つづいてＤ５に記載の方法に従って接触水素
添加して標記化合物を得た。
【００３７】 記載例７ ７-アミノ-１,２,３,４-テトラヒドロ-２-トリフルオロアセチル-イソキノリン エタノール（５０ｍｌ）中の７-ニトロ化合物（Ｄ２、０.９９ｇ、３.６ミリ モル）を、常圧で４時間、炭素上１０％パラジウム（４５０ｍｇ）で水素添加し
た。セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、真空下で蒸発させて白色固
体として標記化合物を得た（８４０ｍｇ）。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl３）δ：２.８４（２H，ｔ）、３.２３（２H， ｂｓ）、３.８２（２H，ｍ）、４.６６（２H，ｄ，Ｃ−１の回りの制限回転）、
６.４７（１H，ｍ）、６.５７（１H，ｍ）、６.９６（１H，ｍ）。
た。セライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、真空下で蒸発させて白色固
体として標記化合物を得た（８４０ｍｇ）。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl３）δ：２.８４（２H，ｔ）、３.２３（２H， ｂｓ）、３.８２（２H，ｍ）、４.６６（２H，ｄ，Ｃ−１の回りの制限回転）、
６.４７（１H，ｍ）、６.５７（１H，ｍ）、６.９６（１H，ｍ）。
【００３８】 記載例８ ヨウ化５-アミノ-２-メチルイソキノリニウム ５-アミノイソキノリン（１４.４g、１００ミリモル）のアセトン（３００ｍ ｌ）中溶液に、ヨードメタン（１４.４ｍｌ）を添加した。その溶液を軽く攪拌 し、ついで２時間放置した。ついで黄色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾
燥させて黄色固体の標記化合物を得た（１８.８ｇ）。
燥させて黄色固体の標記化合物を得た（１８.８ｇ）。
【００３９】 記載例９ ５-アミノ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン ホウ水素化ナトリウム（１７.８g、０.４７モル）を、ヨウ化５-アミノ-２-メ
チルイソキノリニウム（Ｄ８、１８.８g、６５ミリモル）のメタノール（１.５ Ｌ）および水（６０ｍｌ）中氷冷溶液に２時間にわたって少しずつ添加した。つ
いで、その混合物を２５℃で１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を水およ
びジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で
濃縮し、標記化合物（８.８７ｇ）を得た。
チルイソキノリニウム（Ｄ８、１８.８g、６５ミリモル）のメタノール（１.５ Ｌ）および水（６０ｍｌ）中氷冷溶液に２時間にわたって少しずつ添加した。つ
いで、その混合物を２５℃で１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を水およ
びジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で
濃縮し、標記化合物（８.８７ｇ）を得た。
【００４０】 記載例１０ ２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イソシアネート ジクロロメタン中のアミン（Ｄ５、０.２５ｇ）およびカルボニルジイミダゾ ール（０.２４ｇ）を２５℃で１時間攪拌した。４０℃以下、減圧下で溶媒を除 去した。
【００４１】 実施例１ （ａ）Ｎ-(１,２,３,４-テトラヒドロ-２-トリフルオロアセチル-イソキノリン-
７-イル)-Ｎエ-(３-ニトロフェニル)尿素 アミン（Ｄ７、４００ｍｇ、１.６４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ） 中溶液を３-ニトロフェニルイソシアネート（２９５ｍｇ、１.８０ミリモル）の
トルエン（１０ｍｌ）中溶液と反応させ、その混合物を、アルゴン下、室温に保
持した。２０時間後、得られたクリーム色沈殿物を濾過で集め、エーテル／ヘキ
サンで十分に洗浄し、真空下で乾燥させてクリーム色固体（６１２ｍｇ、９１% ）を得た。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：４０８（ＭＨ＋；１００%）。
７-イル)-Ｎエ-(３-ニトロフェニル)尿素 アミン（Ｄ７、４００ｍｇ、１.６４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ） 中溶液を３-ニトロフェニルイソシアネート（２９５ｍｇ、１.８０ミリモル）の
トルエン（１０ｍｌ）中溶液と反応させ、その混合物を、アルゴン下、室温に保
持した。２０時間後、得られたクリーム色沈殿物を濾過で集め、エーテル／ヘキ
サンで十分に洗浄し、真空下で乾燥させてクリーム色固体（６１２ｍｇ、９１% ）を得た。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：４０８（ＭＨ＋；１００%）。
【００４２】 （ｂ）Ｎ-(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ニトロフ
ェニル)尿素 １０％水性メタノール（８０ｍｌ）中の尿素（ａ）（５４０ｍｇ、１.３２ミ リモル）および炭酸カリウム（１ｇ）を室温で一夜攪拌した。混合物をクロロホ
ルムと水の間に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で蒸発
させて淡黄色固体を得、それをクロロホルム：ヘキサンから再結晶した（３００
ｍｇ、７２%）。融点２３２-５℃。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.４８（２H，ｔ）、２.７８（２H
，ｔ）、３.６７（２H，ｓ）、６.８３（１H，ｄ）、７.０１（１H，ｄｄ）、７
.０５（１H，ｓ）、７.４２（１H，ｔ）、７.５３（１H，ｄ）、７.６７（１H，
ｄｄ）、８.４３（１H，ｔ）、８.５８（１H，ｓ）、９.０７（１H，ｓ）。
ェニル)尿素 １０％水性メタノール（８０ｍｌ）中の尿素（ａ）（５４０ｍｇ、１.３２ミ リモル）および炭酸カリウム（１ｇ）を室温で一夜攪拌した。混合物をクロロホ
ルムと水の間に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で蒸発
させて淡黄色固体を得、それをクロロホルム：ヘキサンから再結晶した（３００
ｍｇ、７２%）。融点２３２-５℃。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.４８（２H，ｔ）、２.７８（２H
，ｔ）、３.６７（２H，ｓ）、６.８３（１H，ｄ）、７.０１（１H，ｄｄ）、７
.０５（１H，ｓ）、７.４２（１H，ｔ）、７.５３（１H，ｄ）、７.６７（１H，
ｄｄ）、８.４３（１H，ｔ）、８.５８（１H，ｓ）、９.０７（１H，ｓ）。
【００４３】 実施例２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ニト
ロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-ニトロフ ェニルイソシアネートより標記化合物を調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.４０（３H，ｓ）、２.５８（２H
，ｔ）、２.７５（２H，ｔ）、３.４４（２H，ｓ）、７.０１（１H，ｄｄ）、７
.０２（１H，ｄ）、７.２０（１H，ｓ）、７.５３（１H，ｍ）、７.６８（１H，
ｍ）、７.８０（２H，ｍ）、８.５７（１H，ｓ）、９.１９（１H，ｓ）；ｍ／ｚ
（ＡＰＩ＋）：３２７（ＭＨ＋；１００%）。
ロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-ニトロフ ェニルイソシアネートより標記化合物を調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.４０（３H，ｓ）、２.５８（２H
，ｔ）、２.７５（２H，ｔ）、３.４４（２H，ｓ）、７.０１（１H，ｄｄ）、７
.０２（１H，ｄ）、７.２０（１H，ｓ）、７.５３（１H，ｍ）、７.６８（１H，
ｍ）、７.８０（２H，ｍ）、８.５７（１H，ｓ）、９.１９（１H，ｓ）；ｍ／ｚ
（ＡＰＩ＋）：３２７（ＭＨ＋；１００%）。
【００４４】 実施例３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-エト
キシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と４-エトキシ フェニルイソシアネートより標記化合物（２６２ｍｇ）を調製した。 融点１８９-１９３℃。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：１.３１（３H，ｔ）、２.３３（３H
，ｓ）、２.５６（２H，ｔ）、２.７３（２H，ｔ）、３.４３（２H，ｓ）、３. ９７（２H，ｑ）、７.０１（１H，ｄｄ）、６.８４および７.３４（４H，ABq） 、６.９８（１H，ｄ）、７.１６（２H，ｍ）、８.４０（１H，ｓ）、８.４４（ １H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３２６（ＭＨ＋；１００%）。
キシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と４-エトキシ フェニルイソシアネートより標記化合物（２６２ｍｇ）を調製した。 融点１８９-１９３℃。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：１.３１（３H，ｔ）、２.３３（３H
，ｓ）、２.５６（２H，ｔ）、２.７３（２H，ｔ）、３.４３（２H，ｓ）、３. ９７（２H，ｑ）、７.０１（１H，ｄｄ）、６.８４および７.３４（４H，ABq） 、６.９８（１H，ｄ）、７.１６（２H，ｍ）、８.４０（１H，ｓ）、８.４４（ １H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３２６（ＭＨ＋；１００%）。
【００４５】 実施例４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-エト
キシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、ジクロロメタン（８ｍｌ）中の
アミン（Ｄ９、１６２ｍｇ；１ミリモル）とトルエン（４ｍｌ）中の４-エトキ シフェニルイソシアネート（１６６ｍｇ；１ミリモル）より標記化合物（白色粉
末、２１０ｍｇ）を調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：１.４２（３H，ｔ）、２.４５（３H
，ｓ）、２.６２（２H，ｂｒ）、２.７６（２H，ｂｒ）、３.５７（２H，ｓ）、
４.０８（２H，ｑ）、６.８３（１H，ｄ，J=６.５Hz）、６.９６および７.４５ （４H，Abq，J=７.５Hz）、７.１９（１H，ｔ，J=６.５Hz）、７.８２（１H，ｄ
，J=６.５Hz）、７.８６（１H，ｓ）、８.９５（１H，ｓ）； ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３２６（ＭＨ＋；５０%）。
キシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、ジクロロメタン（８ｍｌ）中の
アミン（Ｄ９、１６２ｍｇ；１ミリモル）とトルエン（４ｍｌ）中の４-エトキ シフェニルイソシアネート（１６６ｍｇ；１ミリモル）より標記化合物（白色粉
末、２１０ｍｇ）を調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：１.４２（３H，ｔ）、２.４５（３H
，ｓ）、２.６２（２H，ｂｒ）、２.７６（２H，ｂｒ）、３.５７（２H，ｓ）、
４.０８（２H，ｑ）、６.８３（１H，ｄ，J=６.５Hz）、６.９６および７.４５ （４H，Abq，J=７.５Hz）、７.１９（１H，ｔ，J=６.５Hz）、７.８２（１H，ｄ
，J=６.５Hz）、７.８６（１H，ｓ）、８.９５（１H，ｓ）； ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３２６（ＭＨ＋；５０%）。
【００４６】 実施例５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-トリ
フルオロメチルフェニル)チオ尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-トリフル オロメチルフェニルイソチオシアネートより標記化合物を４７％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.２８（３H，ｓ）、２.５３（２H
，ｔ，Ｊ=６Hz）、２.７４（２H，ｔ，Ｊ＝６Ｈz）、３.４０（２H，ｓ）、７. ０４（２H，ｍ）、７.１３（１H，dｄ，Ｊ＝２および８Hz）、７.４０（１H，ｄ
，Ｊ＝８Hz）、７.５０（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.７０（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）
、７.９０（１H，ｓ）、９.８７（２H，b ｓ）； ｍ／ｚ（ＡＰＩ）：３６６（ＭＨ+；%）。
フルオロメチルフェニル)チオ尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-トリフル オロメチルフェニルイソチオシアネートより標記化合物を４７％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.２８（３H，ｓ）、２.５３（２H
，ｔ，Ｊ=６Hz）、２.７４（２H，ｔ，Ｊ＝６Ｈz）、３.４０（２H，ｓ）、７. ０４（２H，ｍ）、７.１３（１H，dｄ，Ｊ＝２および８Hz）、７.４０（１H，ｄ
，Ｊ＝８Hz）、７.５０（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.７０（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）
、７.９０（１H，ｓ）、９.８７（２H，b ｓ）； ｍ／ｚ（ＡＰＩ）：３６６（ＭＨ+；%）。
【００４７】 実施例６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-トリ
フルオロメチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-トリフル オロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を２１％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.６４（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８４（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４５（２H，ｓ）、６.９０ −７.０６（３H，ｂｍ.）、７.０９（１H，ｓ）、７.２２−７.４４（３H，ｂｍ
.）、７.５１（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.５８（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋ ）：３５０（ＭＨ+；１００%）。
フルオロメチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-トリフル オロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を２１％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.６４（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８４（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４５（２H，ｓ）、６.９０ −７.０６（３H，ｂｍ.）、７.０９（１H，ｓ）、７.２２−７.４４（３H，ｂｍ
.）、７.５１（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.５８（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋ ）：３５０（ＭＨ+；１００%）。
【００４８】 実施例７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-メト
キシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-メトキシ フェニルイソシアネートより標記化合物を７４％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.３５（３H，ｓ）、２.５８（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.７７（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.３２（２H，ｓ）、３.６８ （３H，ｓ）、６.５３（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、６.７６−６.９６（３H，ｂｍ. ）、７.００−７.１３（３H，ｂｍ）、７.８２（１H，ｓ）、７.９３（１H，ｓ ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１２（ＭＨ+；１００%）。
キシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-メトキシ フェニルイソシアネートより標記化合物を７４％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.３５（３H，ｓ）、２.５８（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.７７（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.３２（２H，ｓ）、３.６８ （３H，ｓ）、６.５３（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、６.７６−６.９６（３H，ｂｍ. ）、７.００−７.１３（３H，ｂｍ）、７.８２（１H，ｓ）、７.９３（１H，ｓ ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１２（ＭＨ+；１００%）。
【００４９】 実施例８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-ブロモフ ェニルイソシアネートより標記化合物を９０％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４４（３H，ｓ）、２.６７（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８７（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５０（２H，ｓ）、６.７４ （１H，ｓ）、６.９７（２H，ｍ）、７.０２（２H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、７.０８（
１H，ｄ，Ｊ＝３Hz）、７.７６（２H，ｍ）、７.５３（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（Ａ ＰＩ+）：３６０，３６２（ＭＨ+；１００%）。
モフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-ブロモフ ェニルイソシアネートより標記化合物を９０％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４４（３H，ｓ）、２.６７（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８７（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５０（２H，ｓ）、６.７４ （１H，ｓ）、６.９７（２H，ｍ）、７.０２（２H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、７.０８（
１H，ｄ，Ｊ＝３Hz）、７.７６（２H，ｍ）、７.５３（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（Ａ ＰＩ+）：３６０，３６２（ＭＨ+；１００%）。
【００５０】 実施例９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-トリ
フルオロメチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と４-トリフル オロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を９０％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４１（３H，ｓ）、２.６３（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８４（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４４（２H，ｓ）、６.９３ （２H，ｍ）、７.０１（２H，ｍ）、７.３７（２H，ｍ）、７.４５（３H，ｍ） ；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５０（ＭＨ+；１００%）。
フルオロメチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と４-トリフル オロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を９０％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４１（３H，ｓ）、２.６３（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８４（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４４（２H，ｓ）、６.９３ （２H，ｍ）、７.０１（２H，ｍ）、７.３７（２H，ｍ）、７.４５（３H，ｍ） ；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５０（ＭＨ+；１００%）。
【００５１】 実施例１０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(５-クロ
ロ-２,４-ジメトキシ-フェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と５-クロロ-２
,４-ジメトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を９３％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.６６（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８５（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４８（２H，ｓ）、３.８０ （３H，ｓ）、３.８６（３H，ｓ）、６.４５（１H，ｓ）、７.００（１H，ｄ， Ｊ＝８Hz）、７.０６−７.１２（２H，ｍ）、７.３２（１H，ｓ）、７.４０（１
H，ｓ）、８.０８（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３７６（ＭＨ+；１００%）
。
ロ-２,４-ジメトキシ-フェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と５-クロロ-２
,４-ジメトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を９３％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.６６（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８５（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４８（２H，ｓ）、３.８０ （３H，ｓ）、３.８６（３H，ｓ）、６.４５（１H，ｓ）、７.００（１H，ｄ， Ｊ＝８Hz）、７.０６−７.１２（２H，ｍ）、７.３２（１H，ｓ）、７.４０（１
H，ｓ）、８.０８（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３７６（ＭＨ+；１００%）
。
【００５２】 実施例１１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-tert
-ブチル，２-メトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と４-tert-ブチ
ル-２-メトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を５２％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.３０（９H，ｓ）、２.４４（３H，ｓ
）、２.６７（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.８７（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５２ （２H，ｓ）、３.８１（３H，ｓ）、６.８１（１H，ｓ）、６.８７（１H，ｄ， Ｊ＝２Hz）、６.９６（１H，ｄｄ，Ｊ＝２および８Hz）、７.０７（３H，ｍ）、
７.１６（１H，ｓ）、７.９４（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３ ６８（ＭＨ+；１００%）。
-ブチル，２-メトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と４-tert-ブチ
ル-２-メトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を５２％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.３０（９H，ｓ）、２.４４（３H，ｓ
）、２.６７（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.８７（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５２ （２H，ｓ）、３.８１（３H，ｓ）、６.８１（１H，ｓ）、６.８７（１H，ｄ， Ｊ＝２Hz）、６.９６（１H，ｄｄ，Ｊ＝２および８Hz）、７.０７（３H，ｍ）、
７.１６（１H，ｓ）、７.９４（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３ ６８（ＭＨ+；１００%）。
【００５３】 実施例１２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(フェニ ル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）とフェニルイソ
シアネートより標記化合物を９４％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４１（３H，ｓ）、２.６３（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.６４（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４５（２H，ｓ）、６.９０ −７.１３（６H，ｂｍ）、７.２２−７.３４（４H，ｂｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）
：２８２（ＭＨ+；１００%）。
シアネートより標記化合物を９４％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４１（３H，ｓ）、２.６３（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.６４（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４５（２H，ｓ）、６.９０ −７.１３（６H，ｂｍ）、７.２２−７.３４（４H，ｂｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）
：２８２（ＭＨ+；１００%）。
【００５４】 実施例１３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-アセ
チルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-アセチル フェニルイソシアネートより標記化合物を５９％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.３９（３H，ｓ）、２.５５（３H，ｓ
）、２.６２（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.８２（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４２ （２H，ｓ）、６.９２−７.１３（３H，ｍ）、７.３１（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、
７.４４（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.７９（３H，ｍ）、７.９５（１H，ｓ）；ｍ
／ｚ（ＡＰＩ+）：３２４（ＭＨ+；１００%）。
チルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-アセチル フェニルイソシアネートより標記化合物を５９％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.３９（３H，ｓ）、２.５５（３H，ｓ
）、２.６２（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.８２（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４２ （２H，ｓ）、６.９２−７.１３（３H，ｍ）、７.３１（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、
７.４４（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.７９（３H，ｍ）、７.９５（１H，ｓ）；ｍ
／ｚ（ＡＰＩ+）：３２４（ＭＨ+；１００%）。
【００５５】 実施例１４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メチ
ルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２-メチルフ ェニルイソシアネートより標記化合物を９８％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.１８（３H，ｓ）、２.３９（３H，ｓ
）、２.６１（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.８１（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４１ （２H，ｓ）、６.８８（１H，ｓ）、６.９２−７.２０（６H，ｂｍ）、７.２６ （１H，ｓ）、７.５４（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２９６（Ｍ
Ｈ+；１００%）。
ルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２-メチルフ ェニルイソシアネートより標記化合物を９８％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.１８（３H，ｓ）、２.３９（３H，ｓ
）、２.６１（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.８１（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４１ （２H，ｓ）、６.８８（１H，ｓ）、６.９２−７.２０（６H，ｂｍ）、７.２６ （１H，ｓ）、７.５４（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２９６（Ｍ
Ｈ+；１００%）。
【００５６】 実施例１５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メト
キシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２-メトキシ フェニルイソシアネートより標記化合物を４５％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.６７（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８５（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４８（２H，ｓ）、３.７８ （３H，ｓ）、６.６８−７.０３（４H，ｂｍ）、７.０９−７.２２（２H，ｂｍ ）、７.４６−７.６８（２H，ｂｍ）、８.１０（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）；ｍ／ｚ （ＡＰＩ+）：３１２（ＭＨ+；１００%）。
キシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２-メトキシ フェニルイソシアネートより標記化合物を４５％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.６７（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８５（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４８（２H，ｓ）、３.７８ （３H，ｓ）、６.６８−７.０３（４H，ｂｍ）、７.０９−７.２２（２H，ｂｍ ）、７.４６−７.６８（２H，ｂｍ）、８.１０（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）；ｍ／ｚ （ＡＰＩ+）：３１２（ＭＨ+；１００%）。
【００５７】 実施例１６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-クロロフ ェニルイソシアネートより標記化合物を９２％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４７（３H，ｓ）、２.６４（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、 ２.８５（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４６（２H，ｓ）、６.９０
−７.０６（４H，ｂｍ）、７.１３−７.２３（４H，ｂｍ）、７.３７（１H，ｓ ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１６（ＭＨ+；１００%）。
ロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-クロロフ ェニルイソシアネートより標記化合物を９２％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４７（３H，ｓ）、２.６４（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、 ２.８５（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４６（２H，ｓ）、６.９０
−７.０６（４H，ｂｍ）、７.１３−７.２３（４H，ｂｍ）、７.３７（１H，ｓ ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１６（ＭＨ+；１００%）。
【００５８】 実施例１７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-６-メトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-クロロ-６
-メトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を９８％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.６６（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８５（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４７（２H，ｓ）、３.７７ （３H，ｓ）、６.７３（１H，ｍ）、６.９０（１H，ｄｄ，Ｊ＝２および９Hz） 、７.００−７.１７（３H，ｂｍ）、７.４３（１H，ｓ）、７.６０（１H，ｓ） 、８.２３（１H，ｄ，Ｊ＝２Hz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４６（１００%）。
ロ-６-メトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-クロロ-６
-メトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を９８％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.６６（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８５（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４７（２H，ｓ）、３.７７ （３H，ｓ）、６.７３（１H，ｍ）、６.９０（１H，ｄｄ，Ｊ＝２および９Hz） 、７.００−７.１７（３H，ｂｍ）、７.４３（１H，ｓ）、７.６０（１H，ｓ） 、８.２３（１H，ｄ，Ｊ＝２Hz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４６（１００%）。
【００５９】 実施例１８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３,５- ジ-トリフルオロメチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３,５-ジトリ
フルオロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を４１％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.６６（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８２（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４３（２H，ｓ）、６.８９ （１H，ｓ）、６.９５（２H，ｓ）、７.４６（２H，ｓ）、７.８１（２H，ｓ） 、８.２３（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４１８（１００%）。
フルオロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を４１％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.６６（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８２（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４３（２H，ｓ）、６.８９ （１H，ｓ）、６.９５（２H，ｓ）、７.４６（２H，ｓ）、７.８１（２H，ｓ） 、８.２３（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４１８（１００%）。
【００６０】 実施例１９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-トリ
フルオロメトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と４-トリフル オロメトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を９２％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.４９（３H，ｓ）、２.７４（２H
，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.９２（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.６１（２H，ｓ）、７. １８（１H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、７.３３（２H，ｍ）、７.４５（２H，ｄ，Ｊ＝９H
z）、７.７２（２H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、８.７７（１H，ｓ）、９.０３（１H，ｓ ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６６（ＭＨ+；１００%）。
フルオロメトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と４-トリフル オロメトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を９２％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.４９（３H，ｓ）、２.７４（２H
，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.９２（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.６１（２H，ｓ）、７. １８（１H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、７.３３（２H，ｍ）、７.４５（２H，ｄ，Ｊ＝９H
z）、７.７２（２H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、８.７７（１H，ｓ）、９.０３（１H，ｓ ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６６（ＭＨ+；１００%）。
【００６１】 実施例２０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-４-メチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-クロロ-４
-メチルフェニルイソシアネートより標記化合物を９８％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.２８（３H，ｓ）、２.４１（３H，ｓ
）、２.６４（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.８４（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４４ （２H，ｓ）、６.９７（１H，ｓ）、７.０１−７.１６（４H，ｂｍ）、７.１９ （１H，ｓ）、７.３４（２H，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３０（ＭＨ+；１０ ０%）。
ロ-４-メチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と３-クロロ-４
-メチルフェニルイソシアネートより標記化合物を９８％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.２８（３H，ｓ）、２.４１（３H，ｓ
）、２.６４（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.８４（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４４ （２H，ｓ）、６.９７（１H，ｓ）、７.０１−７.１６（４H，ｂｍ）、７.１９ （１H，ｓ）、７.３４（２H，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３０（ＭＨ+；１０ ０%）。
【００６２】 実施例２１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４,-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ト リフルオロメチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-トリフル オロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.４１（３H，ｓ）、２.７２（４H
，ｍ）、３.５４（２H，ｓ）、６.８５（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、７.１６（１H，
ｄｄ，Ｊ＝７および８Hz）、７.３７（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、７.６１（２H，ｍ
）、７.７４（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、８.０２（１H，ｓ）、８.１０（１H，ｓ）
、９.４４（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５０（ＭＨ+；１００%）。
，ｍ）、３.５４（２H，ｓ）、６.８５（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、７.１６（１H，
ｄｄ，Ｊ＝７および８Hz）、７.３７（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、７.６１（２H，ｍ
）、７.７４（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、８.０２（１H，ｓ）、８.１０（１H，ｓ）
、９.４４（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５０（ＭＨ+；１００%）。
【００６３】 実施例２２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(５-クロ
ロ-２,４-ジメトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と５-クロロ-２
,４-ジメトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を５４％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.６４（４H
，ｍ）、３.４６（２H，ｓ）、３.８４（３H，ｓ）、３.９４（３H，ｓ）、６. ７５（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、６.８５（１H，ｓ）、７.０６（１H，ｄｄ，Ｊ＝ ７および８Hz）、７.６７（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、８.１６（１H，ｓ）、８.３ ６（１H，ｓ）、８.６２（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）； ３７６（ＭＨ+；１
００%）。
ロ-２,４-ジメトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と５-クロロ-２
,４-ジメトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を５４％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.６４（４H
，ｍ）、３.４６（２H，ｓ）、３.８４（３H，ｓ）、３.９４（３H，ｓ）、６. ７５（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、６.８５（１H，ｓ）、７.０６（１H，ｄｄ，Ｊ＝ ７および８Hz）、７.６７（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、８.１６（１H，ｓ）、８.３ ６（１H，ｓ）、８.６２（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）； ３７６（ＭＨ+；１
００%）。
【００６４】 実施例２３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ニト
ロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-ニトロフ ェニルイソシアネートより標記化合物を７３％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.２４（３H，ｓ）、２.５７（４H
，ｍ）、３.３７（２H，ｓ）、６.７０（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、７.０２（１H，
ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.４７（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.５８（２H，ｍ）、７.７ ３（１H，ｍ）、７.８９（１H，ｓ）、８.４６（１H，ｍ）、９.４３（１H，ｓ ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）； ３２７（ＭＨ+；１００%）。
ロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-ニトロフ ェニルイソシアネートより標記化合物を７３％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.２４（３H，ｓ）、２.５７（４H
，ｍ）、３.３７（２H，ｓ）、６.７０（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、７.０２（１H，
ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.４７（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.５８（２H，ｍ）、７.７ ３（１H，ｍ）、７.８９（１H，ｓ）、８.４６（１H，ｍ）、９.４３（１H，ｓ ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）； ３２７（ＭＨ+；１００%）。
【００６５】 実施例２４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-ブロモフ ェニルイソシアネートより標記化合物を７１％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.１５（３H，ｓ）、２.４８（４H
，ｍ）、３.２７（２H，ｓ）、６.５７（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、６.８５−７.１
０（４H，ｂｍ）、７.４６（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.６９（１H，ｓ）、７.７
１（１H，ｓ）、９.０３（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６０，３６２（Ｍ
Ｈ+；１００%）。
モフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-ブロモフ ェニルイソシアネートより標記化合物を７１％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.１５（３H，ｓ）、２.４８（４H
，ｍ）、３.２７（２H，ｓ）、６.５７（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、６.８５−７.１
０（４H，ｂｍ）、７.４６（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.６９（１H，ｓ）、７.７
１（１H，ｓ）、９.０３（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６０，３６２（Ｍ
Ｈ+；１００%）。
【００６６】 実施例２５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-メト
キシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-メトキシ フェニルイソシアネートより標記化合物を４７％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.３６（３H，ｓ）、２.６９（４H
，ｍ）、３.５２（２H，ｓ）、３.７３（３H，ｓ）、６.５６（１H，ｄ，Ｊ＝１
０Hz）、６.７６（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、６.９４（１H，ｄ，Ｊ＝１０Hz）、７
.１４（３H，ｍ）、７.７２（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.８６（１H，ｓ）、９. ０８（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ）：３１２（ＭＨ+；１００%）。
キシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-メトキシ フェニルイソシアネートより標記化合物を４７％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.３６（３H，ｓ）、２.６９（４H
，ｍ）、３.５２（２H，ｓ）、３.７３（３H，ｓ）、６.５６（１H，ｄ，Ｊ＝１
０Hz）、６.７６（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、６.９４（１H，ｄ，Ｊ＝１０Hz）、７
.１４（３H，ｍ）、７.７２（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.８６（１H，ｓ）、９. ０８（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ）：３１２（ＭＨ+；１００%）。
【００６７】 実施例２６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-トリ
フルオロメトキシ-フェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と４-トリフル オロメトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を７４％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.５９（３H，ｓ）、２.８４（２H
，ｔ，Ｊ＝５Hz）、３.０３（２H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、３.８４（２H，ｓ）、６. ８２（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、７.１５（１H，ｓ）、７.３０（２H，ｄ，Ｊ＝８H
z）、７.５８（２H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.７４（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、８.２４
（１H，ｓ）、９.５９（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６６（ＭＨ+；１０ ０%）。
フルオロメトキシ-フェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と４-トリフル オロメトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を７４％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.５９（３H，ｓ）、２.８４（２H
，ｔ，Ｊ＝５Hz）、３.０３（２H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、３.８４（２H，ｓ）、６. ８２（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、７.１５（１H，ｓ）、７.３０（２H，ｄ，Ｊ＝８H
z）、７.５８（２H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.７４（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、８.２４
（１H，ｓ）、９.５９（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６６（ＭＨ+；１０ ０%）。
【００６８】 実施例２７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-トリ
フルオロメチル-フェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と４-トリフル オロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を６９％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.３３（３H，ｓ）、２.５８（２H
，ｔ，Ｊ＝５Hz）、２.７４（２H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、３.５８（２H，ｓ）、６. ６０（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、６.９３（１H，ｄｄ，Ｊ＝７および８Hz）、７.４
５（５H，ｍ）、８.０３（１H，ｓ）、９.５２（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）
：３５０（ＭＨ+；１００%）。
フルオロメチル-フェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と４-トリフル オロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を６９％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.３３（３H，ｓ）、２.５８（２H
，ｔ，Ｊ＝５Hz）、２.７４（２H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、３.５８（２H，ｓ）、６. ６０（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、６.９３（１H，ｄｄ，Ｊ＝７および８Hz）、７.４
５（５H，ｍ）、８.０３（１H，ｓ）、９.５２（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）
：３５０（ＭＨ+；１００%）。
【００６９】 実施例２８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(フェニ ル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）とフェニルイソ
シアネートより標記化合物を７９％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.３５（３H，ｓ）、２.６６（４H
，ｍ）、３.４８（２H，ｓ）、６.７６（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、６.９５（１H，
ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.０８（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.２８（２H，ｔ，Ｊ＝８Hz
）、７.４６（２H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.７１（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.８３ （１H，ｓ）、９.０３（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２８２（ＭＨ+；１０ ０%）。
シアネートより標記化合物を７９％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.３５（３H，ｓ）、２.６６（４H
，ｍ）、３.４８（２H，ｓ）、６.７６（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、６.９５（１H，
ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.０８（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.２８（２H，ｔ，Ｊ＝８Hz
）、７.４６（２H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.７１（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.８３ （１H，ｓ）、９.０３（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２８２（ＭＨ+；１０ ０%）。
【００７０】 実施例２９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-アセ
チルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-アセチル フェニルイソシアネートより標記化合物を７４％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４３（３H，ｓ）、２.６１（５H，ｍ
）、２.７８（２H，ｂｍ）、３.５６（２H，ｓ）、６.７４（１H，ｓ）、６.９ ２（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、７.１６（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.３５（３H，ｍ ）、７.５９（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.８０（２H，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+） ：３２４（ＭＨ+；１００%）。
チルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-アセチル フェニルイソシアネートより標記化合物を７４％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４３（３H，ｓ）、２.６１（５H，ｍ
）、２.７８（２H，ｂｍ）、３.５６（２H，ｓ）、６.７４（１H，ｓ）、６.９ ２（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、７.１６（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.３５（３H，ｍ ）、７.５９（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.８０（２H，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+） ：３２４（ＭＨ+；１００%）。
【００７１】 実施例３０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-４-メチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-クロロ-４
-メチルフェニルイソシアネートより標記化合物を９８％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.２９（３H，ｓ）、２.４４（３H，ｓ
）、２.６５（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.７６（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５７ （２H，ｓ）、６.３７（１H，ｓ）、６.７１（１H，ｓ）、６.９４（１H，ｄ， Ｊ＝８Hz）、７.０４−７.２２（３H，ｂｍ）、７.３３（２H，ｍ）；ｍ／ｚ（ ＡＰＩ+）：３３０（ＭＨ+；１００%）。
ロ-４-メチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-クロロ-４
-メチルフェニルイソシアネートより標記化合物を９８％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.２９（３H，ｓ）、２.４４（３H，ｓ
）、２.６５（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.７６（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５７ （２H，ｓ）、６.３７（１H，ｓ）、６.７１（１H，ｓ）、６.９４（１H，ｄ， Ｊ＝８Hz）、７.０４−７.２２（３H，ｂｍ）、７.３３（２H，ｍ）；ｍ／ｚ（ ＡＰＩ+）：３３０（ＭＨ+；１００%）。
【００７２】 実施例３１ Ｎ--(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ク ロロ-６-メトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-クロロ-６
-メトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を６１％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４５（３H，ｓ）、２.６９（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８２（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５９（２H，ｓ）、３.７３ （３H，ｓ）、６.４１（１H，ｓ）、６.７０（１H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、６.９３（
２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、７.１８（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.３５（２H，ｍ）、 ８.２５（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４６（ＭＨ+；１００%）。
-メトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を６１％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４５（３H，ｓ）、２.６９（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８２（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５９（２H，ｓ）、３.７３ （３H，ｓ）、６.４１（１H，ｓ）、６.７０（１H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、６.９３（
２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、７.１８（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.３５（２H，ｍ）、 ８.２５（１H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４６（ＭＨ+；１００%）。
【００７３】 実施例３２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-クロロフ ェニルイソシアネートより標記化合物を８３％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.６０（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.７３（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５３（２H，ｓ）、６.７０ （１H，ｓ）、６.８９(１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、６.９８（１H，ｍ）、７.０４− ７.２０（４H，ｍ）、７.３１（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.３７（１H，ｓ）；ｍ
／ｚ（ＡＰＩ+）：３１６（ＭＨ+；１００%）。
ロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-クロロフ ェニルイソシアネートより標記化合物を８３％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.６０（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.７３（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５３（２H，ｓ）、６.７０ （１H，ｓ）、６.８９(１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、６.９８（１H，ｍ）、７.０４− ７.２０（４H，ｍ）、７.３１（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.３７（１H，ｓ）；ｍ
／ｚ（ＡＰＩ+）：３１６（ＭＨ+；１００%）。
【００７４】 実施例３３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４,-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２-メ トキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と２-メトキシ フェニルイソシアネートより標記化合物を５８％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４５（３H，ｓ）、２.６８（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８１（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５９（２H，ｓ）、３.７５ （３H，ｓ）、６.３８（１H，ｓ）、６.８２（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、６.８８−
７.０４（３H，ｂｍ）、７.１８（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.２７（１H，ｍ）、
７.４０（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、８.１２（１H，ｄ，Ｊ＝６Hz）；ｍ／ｚ（ＡＰ
Ｉ+）：３１２（ＭＨ+；１００%）。
，Ｊ＝６Hz）、２.８１（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５９（２H，ｓ）、３.７５ （３H，ｓ）、６.３８（１H，ｓ）、６.８２（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、６.８８−
７.０４（３H，ｂｍ）、７.１８（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.２７（１H，ｍ）、
７.４０（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、８.１２（１H，ｄ，Ｊ＝６Hz）；ｍ／ｚ（ＡＰ
Ｉ+）：３１２（ＭＨ+；１００%）。
【００７５】 実施例３４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２-メチ
ルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と２-メチルフ ェニルイソシアネートより標記化合物を８８％収率で調製した。1 ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.７１（３H，ｓ）、２.４３（３H，ｓ）
、２.６６（４H，ｍ）、３.５５（２H，ｓ）、６.４０（１H，ｓ）、６.８９（ １H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.０５−７.２８（５H，ｍ）、７.４８（１H，ｄ，Ｊ＝
８Hz）、７.６１（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２９６（ＭＨ+；
１００%）。
ルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と２-メチルフ ェニルイソシアネートより標記化合物を８８％収率で調製した。1 ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.７１（３H，ｓ）、２.４３（３H，ｓ）
、２.６６（４H，ｍ）、３.５５（２H，ｓ）、６.４０（１H，ｓ）、６.８９（ １H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.０５−７.２８（５H，ｍ）、７.４８（１H，ｄ，Ｊ＝
８Hz）、７.６１（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：２９６（ＭＨ+；
１００%）。
【００７６】 実施例３５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３,５- ジ-トリフルオロメチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３,５-ジトリ
フルオロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を５８％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４６（３H，ｓ）、２.６７（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８１（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５９（２H，ｓ）、６.４９ （１H，ｓ）、６.８６（２H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.１６−７.３４（２H，ｂｍ）
、７.５１(１H，ｓ）、７.８３（２H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４１８（ＭＨ + ；１００%）。
フルオロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を５８％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４６（３H，ｓ）、２.６７（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８１（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５９（２H，ｓ）、６.４９ （１H，ｓ）、６.８６（２H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、７.１６−７.３４（２H，ｂｍ）
、７.５１(１H，ｓ）、７.８３（２H，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４１８（ＭＨ + ；１００%）。
【００７７】 実施例３６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-トリ
フルオロメチルフェニル)チオ尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-トリフル オロメチルフェニルイソチオシアネートより標記化合物を５７％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.４６（３H，ｓ）、２.６３（２H
，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.７９（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５４（２H，ｓ）、７. ００（１H，ｄｄ，Ｊ＝３ and ６Hz）、７.１４（２H，ｍ）、７.４５（１H，ｄ
，Ｊ＝８Hz）、７.５５（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.７９（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）
、８.００（１H，ｓ）、９.５６（１H，bｓ）、９.９４（１H，bｓ）；ｍ／ｚ（
ＡＰＩ+）：３６６（ＭＨ+；９５%）。
フルオロメチルフェニル)チオ尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ９）と３-トリフル オロメチルフェニルイソチオシアネートより標記化合物を５７％収率で調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：２.４６（３H，ｓ）、２.６３（２H
，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.７９（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５４（２H，ｓ）、７. ００（１H，ｄｄ，Ｊ＝３ and ６Hz）、７.１４（２H，ｍ）、７.４５（１H，ｄ
，Ｊ＝８Hz）、７.５５（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.７９（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）
、８.００（１H，ｓ）、９.５６（１H，bｓ）、９.９４（１H，bｓ）；ｍ／ｚ（
ＡＰＩ+）：３６６（ＭＨ+；９５%）。
【００７８】 実施例３７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-カル
ボメトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２-カルボメ トキシフェニルイソシアネートより標記化合物を６９％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４６（３H，ｓ）、２.６８（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８９（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５７（２H，ｓ）、６.５３(
１H，ｂｒｓ）、７.００（１H，ｔ）、７.０９（２H，ｍ）、７.１９（１H，ｓ ）、７.５２（１H，ｔ）、７.９９（１H，ｄ）、８.５４（１H，ｄ）、１０.５ ２（１H，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４０（ＭＨ+；９５％）。
ボメトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２-カルボメ トキシフェニルイソシアネートより標記化合物を６９％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４６（３H，ｓ）、２.６８（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８９（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５７（２H，ｓ）、６.５３(
１H，ｂｒｓ）、７.００（１H，ｔ）、７.０９（２H，ｍ）、７.１９（１H，ｓ ）、７.５２（１H，ｔ）、７.９９（１H，ｄ）、８.５４（１H，ｄ）、１０.５ ２（１H，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４０（ＭＨ+；９５％）。
【００７９】 実施例３８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２,３- ジメチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２,３-ジメチ
ルフェニルイソシアネートより標記化合物を１６％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.１９（３H，ｓ）、２.３１（３H，ｓ
）、２.４３（３H，ｓ）、２.６６（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.８６（２H，ｔ，
Ｊ＝６Hz）、３.５３（２H，ｓ）、６.２２（１H，ｂｒｓ）、６.３８（ｂｒｓ ，１H）、７.０２−７.２７（６H，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１０（ＭＨ+；
９５%）。
ルフェニルイソシアネートより標記化合物を１６％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.１９（３H，ｓ）、２.３１（３H，ｓ
）、２.４３（３H，ｓ）、２.６６（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.８６（２H，ｔ，
Ｊ＝６Hz）、３.５３（２H，ｓ）、６.２２（１H，ｂｒｓ）、６.３８（ｂｒｓ ，１H）、７.０２−７.２７（６H，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１０（ＭＨ+；
９５%）。
【００８０】 実施例３９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メト
キシ-３-クロロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２-メトキシ-
３-クロロフェニルイソシアネートより標記化合物を６１％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.３１（３H，ｓ）、２.５６（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.７０（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４４（２H，ｓ）、３.７７ （３H，ｓ）、６.９７−７.１６（５H，ｍ）、８.１４（１H，ｄｄ）、８.４３ （ｓ，１H）および９.２２（ｓ，１H）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４６（ＭＨ+； ９５%）。
キシ-３-クロロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２-メトキシ-
３-クロロフェニルイソシアネートより標記化合物を６１％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.３１（３H，ｓ）、２.５６（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.７０（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.４４（２H，ｓ）、３.７７ （３H，ｓ）、６.９７−７.１６（５H，ｍ）、８.１４（１H，ｄｄ）、８.４３ （ｓ，１H）および９.２２（ｓ，１H）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４６（ＭＨ+； ９５%）。
【００８１】 実施例４０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(１-ナフ
チル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と１-ナフチル イソシアネートより標記化合物を５４％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.５６（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８５（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５１（２H，ｓ）、６.５３ （１H，ｓ）、６.７４（１H，ｓ）、７.０１（２H，ｄ）、７.０８（１H，ｓ） 、７.４７−７.５６（３H，ｍ）、７.６７（１H，ｄ）、７.７９（１H，ｄ）、 ７.９０（１H，ｍ）および７.９９（１H，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３２（ ＭＨ+；９５%）。
チル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と１-ナフチル イソシアネートより標記化合物を５４％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４２（３H，ｓ）、２.５６（２H，ｔ
，Ｊ＝６Hz）、２.８５（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５１（２H，ｓ）、６.５３ （１H，ｓ）、６.７４（１H，ｓ）、７.０１（２H，ｄ）、７.０８（１H，ｓ） 、７.４７−７.５６（３H，ｍ）、７.６７（１H，ｄ）、７.７９（１H，ｄ）、 ７.９０（１H，ｍ）および７.９９（１H，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３２（ ＭＨ+；９５%）。
【００８２】 実施例４１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メチ
ル-３-ニトロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２-メチル-３
-ニトロフェニルイソシアネートより標記化合物を８７％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.２７（３H，ｓ）、２.４４（３H，ｓ
）、２.６９（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.８９（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５３ （２H，ｓ）、６.８０（１H，ｂｒｓ）、６.８６（１H，ｂｒｓ）、７.０６（３
H，ｓ）、７.３０（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.５７（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）およ び７.９５（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３９（ＭＨ+；９５% ）。
ル-３-ニトロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２-メチル-３
-ニトロフェニルイソシアネートより標記化合物を８７％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.２７（３H，ｓ）、２.４４（３H，ｓ
）、２.６９（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.８９（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.５３ （２H，ｓ）、６.８０（１H，ｂｒｓ）、６.８６（１H，ｂｒｓ）、７.０６（３
H，ｓ）、７.３０（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.５７（１H，ｄ，Ｊ＝７Hz）およ び７.９５（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３９（ＭＨ+；９５% ）。
【００８３】 実施例４２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-シア
ノフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２-シアノフ ェニルイソシアネートより標記化合物を１３％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４７(３H，ｓ）、２.７０（２H，ｂ ｒｓ）、３.０２（２H，ｂｒｓ）、３.６２(２H，ｂｒｓ）、他の脂肪族ではほ とんど分割されない６.８９（１H，ｄ）、６.９７（１H，ｓ）、７.０５（１H，
ｄ）、７.１６（１H，ｔ）、７.３２（１H，ｄ）、７.４７（１H，ｓ）、８.１ ９（１H，ｄ）および９.１４（１H，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３０７（Ｍ
Ｈ+；９５%）。
ノフェニル)尿素 実施例１（ａ）の方法に類似する方法を用い、アミン（Ｄ５）と２-シアノフ ェニルイソシアネートより標記化合物を１３％収率で調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４７(３H，ｓ）、２.７０（２H，ｂ ｒｓ）、３.０２（２H，ｂｒｓ）、３.６２(２H，ｂｒｓ）、他の脂肪族ではほ とんど分割されない６.８９（１H，ｄ）、６.９７（１H，ｓ）、７.０５（１H，
ｄ）、７.１６（１H，ｔ）、７.３２（１H，ｄ）、７.４７（１H，ｓ）、８.１ ９（１H，ｄ）および９.１４（１H，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３０７（Ｍ
Ｈ+；９５%）。
【００８４】 実施例４３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-シア
ノ-３-メチルフェニル)尿素 イソシアネート（Ｄ１０、１６０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）
に溶かし、６-メチル-２-アミノベンゾニトリル（０.１３ｇ）を加え、混合物を
１００℃で３時間加熱した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をジ
クロロメタンと水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（MgＳO4）し、溶
媒を減圧下で除去した。残渣をＭＤＣ中０→１０％［９：１ ＥｔOH−アンモニ
ア］を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル エタノール／ジクロロメ タン １：９アンモニア／エタノール／ジクロロメタン １：９：９０）に付し、
標記化合物（０.０１g、３%）を得た。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.２７(３H，ｓ）、２.４０（３H，
ｓ）、２.５１（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.６９（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.３ ８（２H，ｓ）、６.９６（１H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、７.０２（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz ）、７.１１（１H，ｓ）、７.１４（１H，ｄ）、７.４５（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）
、７.８４（１H，ｄ，８Hz）、８.５６（１H，ｓ）および９.２５（１H，ｓ）；
ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３２６（ＭＨ+；９５%）。
ノ-３-メチルフェニル)尿素 イソシアネート（Ｄ１０、１６０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）
に溶かし、６-メチル-２-アミノベンゾニトリル（０.１３ｇ）を加え、混合物を
１００℃で３時間加熱した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をジ
クロロメタンと水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（MgＳO4）し、溶
媒を減圧下で除去した。残渣をＭＤＣ中０→１０％［９：１ ＥｔOH−アンモニ
ア］を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル エタノール／ジクロロメ タン １：９アンモニア／エタノール／ジクロロメタン １：９：９０）に付し、
標記化合物（０.０１g、３%）を得た。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.２７(３H，ｓ）、２.４０（３H，
ｓ）、２.５１（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、２.６９（２H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、３.３ ８（２H，ｓ）、６.９６（１H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、７.０２（１H，ｄ，Ｊ＝８Hz ）、７.１１（１H，ｓ）、７.１４（１H，ｄ）、７.４５（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）
、７.８４（１H，ｄ，８Hz）、８.５６（１H，ｓ）および９.２５（１H，ｓ）；
ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３２６（ＭＨ+；９５%）。
【００８５】 実施例４４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(１-アセ
チルインドリン-７-イル)尿素 実施例４３の操作を用い、７-アミノ-１-アセチルインドリンおよびイソシア ネート（Ｄ１０）より標記化合物を収率１４％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.４１（３H，ｓ）、２.４６（２H ，ｔ，Ｊ＝５.５Hz）、２.６３（２H，ｔ，Ｊ＝５.４Hz）、２.９６（２H，ｔ，
Ｊ＝７.５Hz）、３.３１（２H，ｓ）、４.０３（２H，ｔ，７.６Hz）、６.８５ （２H，ｍ）、７.００（１H，ｔ，Ｊ＝７.７Hz）、７.１（２H，ｍ）、７.４５ （１H，ｄ，Ｊ＝８.０Hz）、８.６５（１H，ｂｒｓ）および９.１５（１H，ｂｒ
ｓ）； ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６５（ＭＨ+；９５%）。
チルインドリン-７-イル)尿素 実施例４３の操作を用い、７-アミノ-１-アセチルインドリンおよびイソシア ネート（Ｄ１０）より標記化合物を収率１４％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.４１（３H，ｓ）、２.４６（２H ，ｔ，Ｊ＝５.５Hz）、２.６３（２H，ｔ，Ｊ＝５.４Hz）、２.９６（２H，ｔ，
Ｊ＝７.５Hz）、３.３１（２H，ｓ）、４.０３（２H，ｔ，７.６Hz）、６.８５ （２H，ｍ）、７.００（１H，ｔ，Ｊ＝７.７Hz）、７.１（２H，ｍ）、７.４５ （１H，ｄ，Ｊ＝８.０Hz）、８.６５（１H，ｂｒｓ）および９.１５（１H，ｂｒ
ｓ）； ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３６５（ＭＨ+；９５%）。
【００８６】 実施例４５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-シア
ノフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-アミノベンゾニトリルおよびイソシアネート（ Ｄ１０）より標記化合物を収率１２％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４４（３H，ｓ）、２.６８（２H，ｔ
，Ｊ＝５.８Hz）、２.８９（２H，ｔ，Ｊ＝５.８Hz）、３.５２（２H，ｓ）、 ６.８８（１H，ｂｒｓ）、６.９８−７.０９（３H，ｍ）、７.１９−７.３９（ ３H，ｍ）、７.６２（２H，ｍ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３０７（ＭＨ+）。
ノフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-アミノベンゾニトリルおよびイソシアネート（ Ｄ１０）より標記化合物を収率１２％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４４（３H，ｓ）、２.６８（２H，ｔ
，Ｊ＝５.８Hz）、２.８９（２H，ｔ，Ｊ＝５.８Hz）、３.５２（２H，ｓ）、 ６.８８（１H，ｂｒｓ）、６.９８−７.０９（３H，ｍ）、７.１９−７.３９（ ３H，ｍ）、７.６２（２H，ｍ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３０７（ＭＨ+）。
【００８７】 実施例４６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-エチ
ルフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-エチルアニリンおよびイソシアネート（Ｄ１０ ）より標記化合物を収率１２％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.１９（３H，ｔ，Ｊ＝７.５Hz）、２.
４２（３H，ｓ）、２.５４−２.６６（４H，ｍ）、２.８５（２H，ｍ）、３.４ ８（２H，ｓ）および６.９０−７.２６（７H，ｍ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１０（ＭＨ+）。
ルフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-エチルアニリンおよびイソシアネート（Ｄ１０ ）より標記化合物を収率１２％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.１９（３H，ｔ，Ｊ＝７.５Hz）、２.
４２（３H，ｓ）、２.５４−２.６６（４H，ｍ）、２.８５（２H，ｍ）、３.４ ８（２H，ｓ）および６.９０−７.２６（７H，ｍ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１０（ＭＨ+）。
【００８８】 実施例４７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３，５-
ジニトロフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３,５-ジニトロアニリンおよびイソシアネート（Ｄ
１０）より標記化合物を収率１２％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.１８（３H，ｓ）、２.４２（２H ，ｔ，Ｊ＝５.５Hz）、２.６０（２H，ｔ，Ｊ＝５.５Hz）、３.２９（２H，ｓ）
、６.８８（１H，ｄ，Ｊ＝８.８Hz）、７.０６（２H，ｂｒｓ）、８.２４（１H ，ｓ）、８.５９（２H，ｄ）、８.８０（１H，ｓ）および９.５２（１H，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３７２（ＭＨ+）。
ジニトロフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３,５-ジニトロアニリンおよびイソシアネート（Ｄ
１０）より標記化合物を収率１２％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.１８（３H，ｓ）、２.４２（２H ，ｔ，Ｊ＝５.５Hz）、２.６０（２H，ｔ，Ｊ＝５.５Hz）、３.２９（２H，ｓ）
、６.８８（１H，ｄ，Ｊ＝８.８Hz）、７.０６（２H，ｂｒｓ）、８.２４（１H ，ｓ）、８.５９（２H，ｄ）、８.８０（１H，ｓ）および９.５２（１H，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３７２（ＭＨ+）。
【００８９】 実施例４８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２,３- ジクロロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および２,３-
ジクロロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率６６％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４６（３H，ｓ）、２.７０（２H，ｔ
，Ｊ＝５.８Hz）、２.９１（２H，ｔ，Ｊ＝５.８Hz）、３.５５（２H，ｓ）、６
.９３（１H，ｂｒｓ）、７.０６−７.２１（５H，ｍ）、７.３７（１H，ｓ）お よび８.１８（１H，ｄｄ，Ｊ＝２.１，７.８Hz）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５０、３５２（ＭＨ+）。
ジクロロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率６６％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４６（３H，ｓ）、２.７０（２H，ｔ
，Ｊ＝５.８Hz）、２.９１（２H，ｔ，Ｊ＝５.８Hz）、３.５５（２H，ｓ）、６
.９３（１H，ｂｒｓ）、７.０６−７.２１（５H，ｍ）、７.３７（１H，ｓ）お よび８.１８（１H，ｄｄ，Ｊ＝２.１，７.８Hz）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５０、３５２（ＭＨ+）。
【００９０】 実施例４９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-４-フルオロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および３-ク ロロ-４-フルオロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率９５％にて調製
した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４０（３H，ｓ）、２.６１（２H，ｔ
，Ｊ＝５.２Hz）、２.８２（２H，ｔ，Ｊ＝５.２Hz）、３.４１（２H，ｓ）、６
.７６−７.０７（５H，ｍ）、７.２６−７.３５（２H，ｍ）および７.４２（１H
，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３４、３３６（ＭＨ+）。
ロ-４-フルオロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および３-ク ロロ-４-フルオロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率９５％にて調製
した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４０（３H，ｓ）、２.６１（２H，ｔ
，Ｊ＝５.２Hz）、２.８２（２H，ｔ，Ｊ＝５.２Hz）、３.４１（２H，ｓ）、６
.７６−７.０７（５H，ｍ）、７.２６−７.３５（２H，ｍ）および７.４２（１H
，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３４、３３６（ＭＨ+）。
【００９１】 実施例５０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-クロ
ロ-５-トリフルオロメチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および２-ク ロロ-５-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を収率２４
％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４４（３H，ｓ）、２.７０（２H，ｔ
，Ｊ＝５.２Hz）、２.８８（２H，ｔ，Ｊ＝５.２Hz）、３.５１（２H，ｓ）、７
.０２−７.２０（４H，ｍ）、７.３８−７.４９（２H，ｍ）、８.５０（１H，ｓ
）および８.６１（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８４、３８６（ＭＨ+）。
ロ-５-トリフルオロメチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および２-ク ロロ-５-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を収率２４
％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４４（３H，ｓ）、２.７０（２H，ｔ
，Ｊ＝５.２Hz）、２.８８（２H，ｔ，Ｊ＝５.２Hz）、３.５１（２H，ｓ）、７
.０２−７.２０（４H，ｍ）、７.３８−７.４９（２H，ｍ）、８.５０（１H，ｓ
）および８.６１（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８４、３８６（ＭＨ+）。
【００９２】 実施例５１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-イソ
プロポキシフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-イソプロポキシアニリンおよびイソシアネート （Ｄ１０）より標記化合物を収率４２％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.２７（６H，ｄ，Ｊ＝６.０Hz）、２.
４０（３H，ｓ）、２.６２（２H，ｔ，Ｊ＝５.７Hz）、２.８３（２H，ｔ，Ｊ＝
５.７Hz）、３.４４（２H，ｓ）、４.４８（１H，ｍ）、６.５８（１H，ｄｄ， Ｊ＝２.０，８.２Hz）、６.７６（１H，ｄ，Ｊ＝８.０Hz）、６.９７−７.１５ （６H，ｍ）および７.２１（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４０（ＭＨ+） 。
プロポキシフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-イソプロポキシアニリンおよびイソシアネート （Ｄ１０）より標記化合物を収率４２％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.２７（６H，ｄ，Ｊ＝６.０Hz）、２.
４０（３H，ｓ）、２.６２（２H，ｔ，Ｊ＝５.７Hz）、２.８３（２H，ｔ，Ｊ＝
５.７Hz）、３.４４（２H，ｓ）、４.４８（１H，ｍ）、６.５８（１H，ｄｄ， Ｊ＝２.０，８.２Hz）、６.７６（１H，ｄ，Ｊ＝８.０Hz）、６.９７−７.１５ （６H，ｍ）および７.２１（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４０（ＭＨ+） 。
【００９３】 実施例５２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-エト
キシフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-エトキシアニリンおよびイソシアネート（Ｄ１ ０）より標記化合物を収率４５％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.３４（３H，ｔ，Ｊ＝６.８Hz）、２.
３９（３H，ｓ）、２.６２（２H，ｔ，Ｊ＝５.７Hz）、２.８１（２H，ｍ）、３
.４１（２H，ｓ）、６.５７（１H，ｄ，７.７Hz）、６.７６（１H，ｄ，Ｊ＝８.
０Hz）、６.９２−６.９８（３H，ｍ）、７.１１（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.２
６（１H，ｓ）および７.４９（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３２６（ＭＨ+ ）。
キシフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-エトキシアニリンおよびイソシアネート（Ｄ１ ０）より標記化合物を収率４５％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.３４（３H，ｔ，Ｊ＝６.８Hz）、２.
３９（３H，ｓ）、２.６２（２H，ｔ，Ｊ＝５.７Hz）、２.８１（２H，ｍ）、３
.４１（２H，ｓ）、６.５７（１H，ｄ，７.７Hz）、６.７６（１H，ｄ，Ｊ＝８.
０Hz）、６.９２−６.９８（３H，ｍ）、７.１１（１H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、７.２
６（１H，ｓ）および７.４９（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３２６（ＭＨ+ ）。
【００９４】 実施例５３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-tert
ブチルフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-tert-ブチルアニリンおよびイソシアネート（Ｄ
１０）より標記化合物を収率３９％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：１.２７（９H，ｓ）、２.３２（３H ，ｓ）、２.５６（２H，ｍ）、２.７２（２H，ｍ）、３.４３（２H，ｓ）、７. ００（３H，ｍ）、７.１６−７.２５（４H，ｍ）、７.４５（１H，ｓ）、８.４ ５（１H，ｓ）および８.５８（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３８（ＭＨ+ ）。
ブチルフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-tert-ブチルアニリンおよびイソシアネート（Ｄ
１０）より標記化合物を収率３９％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：１.２７（９H，ｓ）、２.３２（３H ，ｓ）、２.５６（２H，ｍ）、２.７２（２H，ｍ）、３.４３（２H，ｓ）、７. ００（３H，ｍ）、７.１６−７.２５（４H，ｍ）、７.４５（１H，ｓ）、８.４ ５（１H，ｓ）および８.５８（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３８（ＭＨ+ ）。
【００９５】 実施例５４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-[３-(１,
３-オキサゾール-５-イル)フェニル]尿素 実施例４３の操作を用い、３-(１,３-オキサゾール-５-イル)アニリンおよび イソシアネート（Ｄ１０）より標記化合物を収率７２％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３３（３H，ｓ）、２.５７（２H ，ｔ，Ｊ＝５.６Hz）、２.７５（２H，ｍ）、３.４５（２H，ｓ）、７.０１（１
H，ｄ，Ｊ＝８.３Hz）、７.１７−７.２０（２H，ｍ）、７.３５（３H，ｍ）、 ７.６５（１H，ｓ）、７.９４（１H，ｓ）、８.４８（１H，ｓ）、８.６３（１H
，ｓ）および８.８３（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４９（ＭＨ+）。
３-オキサゾール-５-イル)フェニル]尿素 実施例４３の操作を用い、３-(１,３-オキサゾール-５-イル)アニリンおよび イソシアネート（Ｄ１０）より標記化合物を収率７２％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３３（３H，ｓ）、２.５７（２H ，ｔ，Ｊ＝５.６Hz）、２.７５（２H，ｍ）、３.４５（２H，ｓ）、７.０１（１
H，ｄ，Ｊ＝８.３Hz）、７.１７−７.２０（２H，ｍ）、７.３５（３H，ｍ）、 ７.６５（１H，ｓ）、７.９４（１H，ｓ）、８.４８（１H，ｓ）、８.６３（１H
，ｓ）および８.８３（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３４９（ＭＨ+）。
【００９６】 実施例５５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ベン
ジルオキシフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-ベンジルオキシアニリンおよびイソシアネート （Ｄ１０）より標記化合物を収率７８％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.５５（２H ，ｔ，Ｊ＝５.５Hz）、２.７３（２H，ｍ）、３.４３（２H，ｓ）、５.０７（２
H，ｓ）、６.６２（１H，ｄ，Ｊ＝８.０Hz）、６.９２（１H，ｄ，Ｊ＝７.８Hz ）、７.００（１H，ｄ，Ｊ＝８.８Hz）、７.１７（３H，ｍ）、７.３３（１H， ｓ）、７.３３−７.４７（５H，ｍ）、８.５８（１H，ｓ）および８.６８（１H ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８８（ＭＨ+）。
ジルオキシフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-ベンジルオキシアニリンおよびイソシアネート （Ｄ１０）より標記化合物を収率７８％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.５５（２H ，ｔ，Ｊ＝５.５Hz）、２.７３（２H，ｍ）、３.４３（２H，ｓ）、５.０７（２
H，ｓ）、６.６２（１H，ｄ，Ｊ＝８.０Hz）、６.９２（１H，ｄ，Ｊ＝７.８Hz ）、７.００（１H，ｄ，Ｊ＝８.８Hz）、７.１７（３H，ｍ）、７.３３（１H， ｓ）、７.３３−７.４７（５H，ｍ）、８.５８（１H，ｓ）および８.６８（１H ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８８（ＭＨ+）。
【００９７】 実施例５６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-フェ
ノキシフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-フェノキシアニリンおよびイソシアネート（Ｄ １０）より標記化合物を収率７５％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３１（３H，ｓ）、２.５５（２H ，ｔ，Ｊ＝５.５Hz）、２.７３（２H，ｍ）、３.４２（２H，ｓ）、６.６０（１
H，ｄ，Ｊ＝７.１Hz）、６.９５−７.２９（９H，ｍ）、７.４０（２H，ｍ）、 ８.４８（１H，ｓ）および８.７４（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３７４（ ＭＨ+）。
ノキシフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-フェノキシアニリンおよびイソシアネート（Ｄ １０）より標記化合物を収率７５％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３１（３H，ｓ）、２.５５（２H ，ｔ，Ｊ＝５.５Hz）、２.７３（２H，ｍ）、３.４２（２H，ｓ）、６.６０（１
H，ｄ，Ｊ＝７.１Hz）、６.９５−７.２９（９H，ｍ）、７.４０（２H，ｍ）、 ８.４８（１H，ｓ）および８.７４（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３７４（ ＭＨ+）。
【００９８】 実施例５７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-フル
オロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および３-フ ルオロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率３７％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３３（３H，ｓ）、２.５８（２H ，ｍ）、２.７２（２H，ｍ）、３.４５（２H，ｓ）、６.７６（１H，ｔ，Ｊ＝６
.７Hz）、６.９９−７.３３（５H，ｍ）、７.４８（１H，ｄ，Ｊ＝１２Hz）、８
.５８（１H，ｓ）および８.８５（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３００（Ｍ Ｈ+）。
オロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および３-フ ルオロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率３７％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３３（３H，ｓ）、２.５８（２H ，ｍ）、２.７２（２H，ｍ）、３.４５（２H，ｓ）、６.７６（１H，ｔ，Ｊ＝６
.７Hz）、６.９９−７.３３（５H，ｍ）、７.４８（１H，ｄ，Ｊ＝１２Hz）、８
.５８（１H，ｓ）および８.８５（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３００（Ｍ Ｈ+）。
【００９９】 実施例５７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-フル
オロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および２-フ ルオロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率４５％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.５６（２H ，ｔ，Ｊ＝５.６Hz）、２.７４（２H，ｍ）、３.４４（２H，ｓ）、６.９５−７
.３１（６H，ｍ）、８.１５（１H，ｔ）、８.５０（１H，ｓ）および８.９６（ １H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３００（ＭＨ+）。
オロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および２-フ ルオロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率４５％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.５６（２H ，ｔ，Ｊ＝５.６Hz）、２.７４（２H，ｍ）、３.４４（２H，ｓ）、６.９５−７
.３１（６H，ｍ）、８.１５（１H，ｔ）、８.５０（１H，ｓ）および８.９６（ １H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３００（ＭＨ+）。
【０１００】 実施例５８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-メチ
ルチオフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および３-メ チルチオフェニルイソシアネートより標記化合物を収率５８％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３３（３H，ｓ）、２.４５（３H ，ｓ）、２.５６（２H，ｔ，Ｊ＝５.６Hz）、２.７４（２H，ｍ）、３.４４（２
H，ｓ）、６.８５（１H，ｄ，Ｊ＝７.５Hz）、６.９９（１H，ｄ，Ｊ＝８.８Hz ）、７.１０−７.２４（４H，ｍ）、７.４７（１H，ｓ）、８.５３（１H，ｓ） および８.６５（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３２８（ＭＨ+）。
ルチオフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および３-メ チルチオフェニルイソシアネートより標記化合物を収率５８％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３３（３H，ｓ）、２.４５（３H ，ｓ）、２.５６（２H，ｔ，Ｊ＝５.６Hz）、２.７４（２H，ｍ）、３.４４（２
H，ｓ）、６.８５（１H，ｄ，Ｊ＝７.５Hz）、６.９９（１H，ｄ，Ｊ＝８.８Hz ）、７.１０−７.２４（４H，ｍ）、７.４７（１H，ｓ）、８.５３（１H，ｓ） および８.６５（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３２８（ＭＨ+）。
【０１０１】 実施例５９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-カル
ボエトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および３-カ ルボエトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を収率９１％にて調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.３３（３H，ｔ，Ｊ＝７.０Hz）、２.
３７（３H，ｓ）、２.６０（２H，ｍ）、２.７８（２H，ｍ）、３.３７（２H， ｓ）、４.３０（２H，q，Ｊ＝７.０Hz）、６.９１−７.０５（３H，ｍ）、７.２
６（１H，ｔ，Ｊ＝７.８Hz）、７.６６（３H，ｍ）および７.８２−７.９０（２
H，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５４（ＭＨ+）。
ボエトキシフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および３-カ ルボエトキシフェニルイソシアネートより標記化合物を収率９１％にて調製した
。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.３３（３H，ｔ，Ｊ＝７.０Hz）、２.
３７（３H，ｓ）、２.６０（２H，ｍ）、２.７８（２H，ｍ）、３.３７（２H， ｓ）、４.３０（２H，q，Ｊ＝７.０Hz）、６.９１−７.０５（３H，ｍ）、７.２
６（１H，ｔ，Ｊ＝７.８Hz）、７.６６（３H，ｍ）および７.８２−７.９０（２
H，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５４（ＭＨ+）。
【０１０２】 実施例６０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-フル
オロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および４-フ ルオロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率９８％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.５５（２H ，ｍ）、２.７４（２H，ｍ）、３.４３（２H，ｓ）、６.９７−７.１５（５H， ｍ）、７.４５（２H，ｍ）、７.５２（１H，ｓ）および７.６７（１H，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３００（ＭＨ+）。
オロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および４-フ ルオロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率９８％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.５５（２H ，ｍ）、２.７４（２H，ｍ）、３.４３（２H，ｓ）、６.９７−７.１５（５H， ｍ）、７.４５（２H，ｍ）、７.５２（１H，ｓ）および７.６７（１H，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３００（ＭＨ+）。
【０１０３】 実施例６１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３，４-
ジフルオロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および３,４-
ジフルオロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率７２％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.５６（２H ，ｔ，Ｊ＝５.５Hz）、２.７４（２H，ｍ）、３.４３（２H，ｓ）、７.０（１H ，ｄ，Ｊ＝８.７Hz）、７.０８−７.１５（２H，ｍ）、７.２７−７.３７（２H ，ｍ）、７.６１−７.７３（１H，ｍ）、８.６０（１H，ｓ）および８.８４（１
H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１８（ＭＨ+）。
ジフルオロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ５）および３,４-
ジフルオロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率７２％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.５６（２H ，ｔ，Ｊ＝５.５Hz）、２.７４（２H，ｍ）、３.４３（２H，ｓ）、７.０（１H ，ｄ，Ｊ＝８.７Hz）、７.０８−７.１５（２H，ｍ）、７.２７−７.３７（２H ，ｍ）、７.６１−７.７３（１H，ｍ）、８.６０（１H，ｓ）および８.８４（１
H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１８（ＭＨ+）。
【０１０４】 実施例６２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ベン
ゾイルフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-ベンゾイルアニリンおよびイソシアネート（Ｄ １０）より標記化合物を収率６７％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.５６（２H ，ｍ）、２.７３（２H，ｍ）、３.４２（２H，ｓ）、６.９９（１H，ｄ）、７. １６（２H，ｍ）、７.３２（１H，ｄ）、７.３９−７.８０（７H，ｍ）、７.８ ７（１H，ｓ）、８.５５（１H，ｓ）および８.９２（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰ Ｉ+）：３８６（ＭＨ+）。
ゾイルフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、３-ベンゾイルアニリンおよびイソシアネート（Ｄ １０）より標記化合物を収率６７％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.５６（２H ，ｍ）、２.７３（２H，ｍ）、３.４２（２H，ｓ）、６.９９（１H，ｄ）、７. １６（２H，ｍ）、７.３２（１H，ｄ）、７.３９−７.８０（７H，ｍ）、７.８ ７（１H，ｓ）、８.５５（１H，ｓ）および８.９２（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰ Ｉ+）：３８６（ＭＨ+）。
【０１０５】 実施例６３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-メト
キシフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、４-メトキシアニリンおよびイソシアネート（Ｄ１ ０）より標記化合物を収率９６％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.５６（２H ，ｍ）、２.７３（２H，ｍ）、３.４３（２H，ｓ）、３.７１（３H，ｓ）、６. ８５（２H，ｄ，Ｊ＝８.７Hz）、６.９８（１H，ｄ，Ｊ＝９.０Hz）、７.１４（
２H，ｍ）、７.３３（２H，ｄ，Ｊ＝８.７Hz）、８.４５（１H，ｓ）および８. ４８（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１２（ＭＨ+）。
キシフェニル)尿素 実施例４３の操作を用い、４-メトキシアニリンおよびイソシアネート（Ｄ１ ０）より標記化合物を収率９６％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３H，ｓ）、２.５６（２H ，ｍ）、２.７３（２H，ｍ）、３.４３（２H，ｓ）、３.７１（３H，ｓ）、６. ８５（２H，ｄ，Ｊ＝８.７Hz）、６.９８（１H，ｄ，Ｊ＝９.０Hz）、７.１４（
２H，ｍ）、７.３３（２H，ｄ，Ｊ＝８.７Hz）、８.４５（１H，ｓ）および８. ４８（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１２（ＭＨ+）。
【０１０６】 実施例６４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モ-４-メトキシフェニル)尿素 ３-ブロモ-４-メトキシ安息香酸（０.９２４ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）中
溶液を１,８-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン（０.８５７ｇ）と反応させた。 ３０分間攪拌した後、ジフェニルホスホリルアジドを加え、その混合物を６時間
煮沸した。室温に冷却後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のアミン（Ｄ５、０. ２４５ｇ）を加え、その混合物を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンの混合液）に付し
、標記化合物（０.３４ｇ）を得た。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.８２（３H，ｓ）、２.９６（２H ，ｍ）、３.３８（４H，ｍ）、３.７９（３H，ｓ）、４.２０（２H，ｓ）、６. ９５−７.３５（５H，ｍ）、７.７９（１H，ｍ）、９.１０（１H，ｓ）、９.１ ３（１H，ｓ）および１０.３０（１H，ｂｒｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３９０、
３９２（ＭＨ+）。
モ-４-メトキシフェニル)尿素 ３-ブロモ-４-メトキシ安息香酸（０.９２４ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）中
溶液を１,８-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン（０.８５７ｇ）と反応させた。 ３０分間攪拌した後、ジフェニルホスホリルアジドを加え、その混合物を６時間
煮沸した。室温に冷却後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のアミン（Ｄ５、０. ２４５ｇ）を加え、その混合物を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンの混合液）に付し
、標記化合物（０.３４ｇ）を得た。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.８２（３H，ｓ）、２.９６（２H ，ｍ）、３.３８（４H，ｍ）、３.７９（３H，ｓ）、４.２０（２H，ｓ）、６. ９５−７.３５（５H，ｍ）、７.７９（１H，ｍ）、９.１０（１H，ｓ）、９.１ ３（１H，ｓ）および１０.３０（１H，ｂｒｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３９０、
３９２（ＭＨ+）。
【０１０７】 実施例６５ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モ-４-メトキシフェニル)尿素 実施例６４の操作を用い、アミン（Ｄ９）と３-ブロモ-４-メトキシ安息香酸 より標記化合物を収率２４％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.３８（３H，ｓ）、２.７６（２H，ｍ
）、２.８３（２H，ｍ）、３.６６（２H，ｓ）、３.８１（３H，ｓ）、６.６０ （１H，ｄ，Ｊ＝７.５Hz）、６.６７（１H，ｄ，Ｊ＝８.９Hz）、７.１７（１H ，ｍ）、７.６０（１H，ｄ，Ｊ＝２.４Hz）、７.６９（１H，ｄ）、８.０２（１
H，ｓ）、８.７０（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３９０、３９２（ＭＨ+） 。
モ-４-メトキシフェニル)尿素 実施例６４の操作を用い、アミン（Ｄ９）と３-ブロモ-４-メトキシ安息香酸 より標記化合物を収率２４％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.３８（３H，ｓ）、２.７６（２H，ｍ
）、２.８３（２H，ｍ）、３.６６（２H，ｓ）、３.８１（３H，ｓ）、６.６０ （１H，ｄ，Ｊ＝７.５Hz）、６.６７（１H，ｄ，Ｊ＝８.９Hz）、７.１７（１H ，ｍ）、７.６０（１H，ｄ，Ｊ＝２.４Hz）、７.６９（１H，ｄ）、８.０２（１
H，ｓ）、８.７０（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３９０、３９２（ＭＨ+） 。
【０１０８】 実施例６６ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２,３- ジクロロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ９）および２,３-
ジクロロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率９５％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４７（３H，ｓ）、２.７１（２H，ｍ
）、２.８５（２H，ｍ）、３.６２（２H，ｓ）、６.５１（１H，ｂｒｓ）、７. ００（１H，ｄ，Ｊ＝７.７Hz）、７.０９−７.３５（５H，ｍ）および８.１７（
１H，ｄ，Ｊ＝７.７Hz）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５０、３５２（ＭＨ+）。
ジクロロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率９５％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４７（３H，ｓ）、２.７１（２H，ｍ
）、２.８５（２H，ｍ）、３.６２（２H，ｓ）、６.５１（１H，ｂｒｓ）、７. ００（１H，ｄ，Ｊ＝７.７Hz）、７.０９−７.３５（５H，ｍ）および８.１７（
１H，ｄ，Ｊ＝７.７Hz）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３５０、３５２（ＭＨ+）。
【０１０９】 実施例６７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２-クロ
ロ-５-トリフルオロメチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ９）および２-ク ロロ-５-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を収率３６
％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４５（３H，ｓ）、２.６７（２H，ｍ
）、２.８３（２H，ｍ）、３.５８（２H，ｓ）、６.９１（１H，ｂｒｓ）、６. ９８（１H，ｄ，Ｊ＝７.５Hz）、７.１７−７.４６（５H，ｍ）および８.６０（
１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８４、３８６（ＭＨ+）。
ロ-５-トリフルオロメチルフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ９）および２-ク ロロ-５-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートより標記化合物を収率３６
％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４５（３H，ｓ）、２.６７（２H，ｍ
）、２.８３（２H，ｍ）、３.５８（２H，ｓ）、６.９１（１H，ｂｒｓ）、６. ９８（１H，ｄ，Ｊ＝７.５Hz）、７.１７−７.４６（５H，ｍ）および８.６０（
１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８４、３８６（ＭＨ+）。
【０１１０】 実施例６８ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-クロ
ロ-４-フルオロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ９）および３-ク ロロ-４-フルオロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率９０％にて調製
した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４４（３H，ｓ）、２.６４（２H，ｍ
）、２.７５（２H，ｍ）、３.５６（２H，ｓ）、６.４４（１H，ｂｒｓ）、６. ８２（１H，ｂｒｓ）、６.９４−７.２９（５H，ｍ）および７.４４（１H，ｍ）
。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３４、３３６（ＭＨ+）。
ロ-４-フルオロフェニル)尿素 実施例１（ａ）の操作と類似する操作を用いて、アミン（Ｄ９）および３-ク ロロ-４-フルオロフェニルイソシアネートより標記化合物を収率９０％にて調製
した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４４（３H，ｓ）、２.６４（２H，ｍ
）、２.７５（２H，ｍ）、３.５６（２H，ｓ）、６.４４（１H，ｂｒｓ）、６. ８２（１H，ｂｒｓ）、６.９４−７.２９（５H，ｍ）および７.４４（１H，ｍ）
。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３４、３３６（ＭＨ+）。
【０１１１】 実施例６９ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-メト
キシフェニル)尿素 アミン（Ｄ９、０.２４５ｇ）とカルボニルジイミダゾール（０.２４５ｇ）の
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で４５分間攪拌した。減圧下で溶媒
を除去し、４-メトキシアニリン（０.１８５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０
ｍｌ）中溶液を加えた。その混合物を１００℃で１時間加熱し、減圧下で溶媒を
除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル／メタノール
およびジクロロメタン／メタノールの混合物）に付し、標記化合物（０.２５ｇ ）を得た。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）２.３３（３H，ｓ）、２.６５（４H，ｍ ）、３.４６（２H，ｓ）、３.７１（３H，ｓ）、６.７２（１H，ｄ，Ｊ＝７.５H
z）、６.８６（２H，ｄ，Ｊ＝８.９Hz）、７.０６（１H，ｔ，Ｊ＝７.８Hz）、 ７.３５（２H，ｄ，Ｊ＝８.９Hz）、７.７０（１H，ｄ，Ｊ＝８.０Hz）、７.７ ７（１H，ｓ）および８.８８（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１１（ＭＨ+ ）。
キシフェニル)尿素 アミン（Ｄ９、０.２４５ｇ）とカルボニルジイミダゾール（０.２４５ｇ）の
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で４５分間攪拌した。減圧下で溶媒
を除去し、４-メトキシアニリン（０.１８５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０
ｍｌ）中溶液を加えた。その混合物を１００℃で１時間加熱し、減圧下で溶媒を
除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル／メタノール
およびジクロロメタン／メタノールの混合物）に付し、標記化合物（０.２５ｇ ）を得た。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）２.３３（３H，ｓ）、２.６５（４H，ｍ ）、３.４６（２H，ｓ）、３.７１（３H，ｓ）、６.７２（１H，ｄ，Ｊ＝７.５H
z）、６.８６（２H，ｄ，Ｊ＝８.９Hz）、７.０６（１H，ｔ，Ｊ＝７.８Hz）、 ７.３５（２H，ｄ，Ｊ＝８.９Hz）、７.７０（１H，ｄ，Ｊ＝８.０Hz）、７.７ ７（１H，ｓ）および８.８８（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１１（ＭＨ+ ）。
【０１１２】 実施例７０ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-エチ
ルフェニル)尿素 実施例６９の操作と類似する操作を用い、アミン（Ｄ９）と３-エチルアニリ ンより標記化合物を収率５５％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.１９（３H，ｔ，Ｊ＝７.６Hz）、２.
４３（３H，ｓ）、２.５５−２.９６（６H，ｍ）、３.５６（２H，ｓ）、６.４ ３（１H，ｓ）、６.７７（１H，ｓ）、６.９１（２H，ｄ，Ｊ＝７.５Hz）、７. １１−７.２３（４H，ｍ）および７.４０（１H，ｄ，Ｊ＝７.８Hz）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１０（ＭＨ+）。
ルフェニル)尿素 実施例６９の操作と類似する操作を用い、アミン（Ｄ９）と３-エチルアニリ ンより標記化合物を収率５５％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：１.１９（３H，ｔ，Ｊ＝７.６Hz）、２.
４３（３H，ｓ）、２.５５−２.９６（６H，ｍ）、３.５６（２H，ｓ）、６.４ ３（１H，ｓ）、６.７７（１H，ｓ）、６.９１（２H，ｄ，Ｊ＝７.５Hz）、７. １１−７.２３（４H，ｍ）および７.４０（１H，ｄ，Ｊ＝７.８Hz）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３１０（ＭＨ+）。
【０１１３】 実施例７１ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３，５-
ジニトロフェニル)尿素 実施例６９の操作と類似する操作を用い、アミン（Ｄ９）と３,５-ジニトロア
ニリンより標記化合物を収率２４％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３５（３H，ｓ）、２.６４−２. ７６（４H，ｍ）、３.６３（２H，ｓ）、６.８５（１H，ｄ，Ｊ＝７.５Hz）、７
.１３（１H，ｔ，Ｊ＝７.７Hz）、７.５６（１H，ｄ，Ｊ＝８.０Hz）、８.２１ （１H，ｓ）、８.３９（１H，ｔ）、８.７３（２H，ｄ）および１０.０４（１H ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３７２（ＭＨ+）。
ジニトロフェニル)尿素 実施例６９の操作と類似する操作を用い、アミン（Ｄ９）と３,５-ジニトロア
ニリンより標記化合物を収率２４％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.３５（３H，ｓ）、２.６４−２. ７６（４H，ｍ）、３.６３（２H，ｓ）、６.８５（１H，ｄ，Ｊ＝７.５Hz）、７
.１３（１H，ｔ，Ｊ＝７.７Hz）、７.５６（１H，ｄ，Ｊ＝８.０Hz）、８.２１ （１H，ｓ）、８.３９（１H，ｔ）、８.７３（２H，ｄ）および１０.０４（１H ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３７２（ＭＨ+）。
【０１１４】 実施例７２ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-シア
ノフェニル)尿素 実施例６９の操作と類似する操作を用い、アミン（Ｄ９）と３-アミノベンゾ ニトリルより標記化合物を収率５６％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４４（３H，ｓ）、２.６４（２H，ｍ
）、２.７４（２H，ｍ）、３.５７（２H，ｓ）、６.２３（１H，ｓ）、６.８２ （１H，ｄ，Ｊ＝７.３Hz）、７.１４−７.３６（５H，ｍ）、７.５５（１H，ｄ ，Ｊ＝８.０Hz）、７.６４（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３０７（ＭＨ+） 。
ノフェニル)尿素 実施例６９の操作と類似する操作を用い、アミン（Ｄ９）と３-アミノベンゾ ニトリルより標記化合物を収率５６％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４４（３H，ｓ）、２.６４（２H，ｍ
）、２.７４（２H，ｍ）、３.５７（２H，ｓ）、６.２３（１H，ｓ）、６.８２ （１H，ｄ，Ｊ＝７.３Hz）、７.１４−７.３６（５H，ｍ）、７.５５（１H，ｄ ，Ｊ＝８.０Hz）、７.６４（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３０７（ＭＨ+） 。
【０１１５】 実施例７３ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ブロ
モ-４-メトキシフェニル)尿素 実施例６９の操作と類似する操作を用い、アミン（Ｄ９）と３-ブロモ-４-メ トキシアニリンより標記化合物を収率２０％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４６（３H，ｓ）、２.７２−２.７７
（４H，ｍ）、３.５７（２H，ｓ）、３.８９（３H，ｓ）、６.６１（１H，ｄｄ ，Ｊ＝２.５，８.５Hz）、７.１３（１H，ｔ，Ｊ＝７.７Hz）、７.３５（１H， ｄ，Ｊ＝８.４Hz）、７.５４（１H，ｓ）、７.６５（１H，ｄ，Ｊ＝２.５Hz）、
７.７０（１H，ｄ，Ｊ＝８.０Hz）および８.６７（１H，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８９、３９１（ＭＨ+）。
モ-４-メトキシフェニル)尿素 実施例６９の操作と類似する操作を用い、アミン（Ｄ９）と３-ブロモ-４-メ トキシアニリンより標記化合物を収率２０％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４６（３H，ｓ）、２.７２−２.７７
（４H，ｍ）、３.５７（２H，ｓ）、３.８９（３H，ｓ）、６.６１（１H，ｄｄ ，Ｊ＝２.５，８.５Hz）、７.１３（１H，ｔ，Ｊ＝７.７Hz）、７.３５（１H， ｄ，Ｊ＝８.４Hz）、７.５４（１H，ｓ）、７.６５（１H，ｄ，Ｊ＝２.５Hz）、
７.７０（１H，ｄ，Ｊ＝８.０Hz）および８.６７（１H，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３８９、３９１（ＭＨ+）。
【０１１６】 実施例７４ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-アミ
ノフェニル)尿素 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ニ
トロフェニル)尿素（Ｅ２、１.２ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、アル
ゴンでパージし、１０%パラジウム／チャコール（０.１ｇ、ペースト）を用いて
ギ酸アンモニウム（１.１６ｇ）と反応させた。その混合物を室温で１６時間攪 拌し、濾過（セライトパッド）し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を
水に溶かし、炭酸ナトリウムで塩基性にし、沈殿した標記化合物（０.９８ｇ） を濾過により集めた。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.７１（３H，ｓ）、２.７６（２H ，ｍ）、２.９３（２H，ｍ）、３.６３（２H，ｓ）、５.２２（２H，ｂｒｓ）、
６.０８（１H，ｄ，Ｊ＝７.８Hz）、６.４５（１H，ｄ，Ｊ＝７.９Hz）、６.６ ７（１H，ｓ）、６..７８（１H，ｔ，Ｊ＝８.０Hz）、６.８８（１H，ｍ）、７.
０６（２H，ｍ）、８.２６（１H，ｓ）および８.３６（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（Ａ ＰＩ+）：２９７（ＭＨ+）。
ノフェニル)尿素 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ニ
トロフェニル)尿素（Ｅ２、１.２ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、アル
ゴンでパージし、１０%パラジウム／チャコール（０.１ｇ、ペースト）を用いて
ギ酸アンモニウム（１.１６ｇ）と反応させた。その混合物を室温で１６時間攪 拌し、濾過（セライトパッド）し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を
水に溶かし、炭酸ナトリウムで塩基性にし、沈殿した標記化合物（０.９８ｇ） を濾過により集めた。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.７１（３H，ｓ）、２.７６（２H ，ｍ）、２.９３（２H，ｍ）、３.６３（２H，ｓ）、５.２２（２H，ｂｒｓ）、
６.０８（１H，ｄ，Ｊ＝７.８Hz）、６.４５（１H，ｄ，Ｊ＝７.９Hz）、６.６ ７（１H，ｓ）、６..７８（１H，ｔ，Ｊ＝８.０Hz）、６.８８（１H，ｍ）、７.
０６（２H，ｍ）、８.２６（１H，ｓ）および８.３６（１H，ｓ）。ｍ／ｚ（Ａ ＰＩ+）：２９７（ＭＨ+）。
【０１１７】 実施例７５ Ｎ-{３-[３-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ウレ イド]フェニル}アセトアミド塩酸塩 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ア
ミノフェニル)尿素（Ｅ７４、０.２９６ｇ）およびトリエチルアミン（０.１５ １ｇ）のジクロロメタン中溶液を塩化アセチル（０.０７８ｇ）と反応させて６ 時間攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを激しく攪拌しながら添加し、沈殿固体
を濾過で集めた。その物質をメタノールに溶かし、過剰量のエーテル性塩酸で処
理した。沈殿した標記化合物（０.１４５ｇ）を濾過で集め、真空下で乾燥させ た。1 H ＮＭＲ（４００MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.０３（３H，ｓ）、２.８６（３H ，ｓ）、２.９４（１H，ｍ）、３.１７（１H，ｍ）、ＨＯＤ下で共鳴、３.５８ （１H，ｍ）、４.２１（１H，ｍ）、４.４０（１H，ｍ）、７.１２−７.１５（ ３H，ｍ）、７.２６−７.３２（２H，ｍ）、７.３５ ９１H，ｓ）、７.６８ ９ １H，ｓ）、９.４４ ９１H，ｓ）、９.６２（１H，ｓ）および１０.０（１H，ｓ
）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３９（ＭＨ+）。
ミノフェニル)尿素（Ｅ７４、０.２９６ｇ）およびトリエチルアミン（０.１５ １ｇ）のジクロロメタン中溶液を塩化アセチル（０.０７８ｇ）と反応させて６ 時間攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを激しく攪拌しながら添加し、沈殿固体
を濾過で集めた。その物質をメタノールに溶かし、過剰量のエーテル性塩酸で処
理した。沈殿した標記化合物（０.１４５ｇ）を濾過で集め、真空下で乾燥させ た。1 H ＮＭＲ（４００MHz，d6-ＤＭＳＯ）δ：２.０３（３H，ｓ）、２.８６（３H ，ｓ）、２.９４（１H，ｍ）、３.１７（１H，ｍ）、ＨＯＤ下で共鳴、３.５８ （１H，ｍ）、４.２１（１H，ｍ）、４.４０（１H，ｍ）、７.１２−７.１５（ ３H，ｍ）、７.２６−７.３２（２H，ｍ）、７.３５ ９１H，ｓ）、７.６８ ９ １H，ｓ）、９.４４ ９１H，ｓ）、９.６２（１H，ｓ）および１０.０（１H，ｓ
）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：３３９（ＭＨ+）。
【０１１８】 実施例７６ Ｎ-{３-[３-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ウレ イド]フェニル}ビス メタンスルホンイミド 塩酸塩 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ア
ミノフェニル)尿素（Ｅ７４、０.１５０ｇ）およびトリエチルアミン（０.２１ μｌ）のジクロロエタン中溶液を塩化メタンスルホニル（０.０８５μｌ）と反 応させて１６時間攪拌した。有機相を水、水性炭酸水素ナトリウムおよびブライ
ンで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を標記化合物の塩酸塩（０.０８２ ｇ）に変えた（実施例７５を参照のこと）。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４４（３H，ｓ）、２.６９（２H，ｍ
）、２.８５（２H，ｍ）、３.４０（６H，ｓ）、３.５０（２H，ｓ）、６.９７ −７.０２（４H，ｍ）、７.１９（１H，ｓ）、７.２０−７.２９（２H，ｍ）、 ７.４９（１H，ｓ）および７.６８（１H，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４５３（ ＭＨ+）。
ミノフェニル)尿素（Ｅ７４、０.１５０ｇ）およびトリエチルアミン（０.２１ μｌ）のジクロロエタン中溶液を塩化メタンスルホニル（０.０８５μｌ）と反 応させて１６時間攪拌した。有機相を水、水性炭酸水素ナトリウムおよびブライ
ンで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を標記化合物の塩酸塩（０.０８２ ｇ）に変えた（実施例７５を参照のこと）。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.４４（３H，ｓ）、２.６９（２H，ｍ
）、２.８５（２H，ｍ）、３.４０（６H，ｓ）、３.５０（２H，ｓ）、６.９７ −７.０２（４H，ｍ）、７.１９（１H，ｓ）、７.２０−７.２９（２H，ｍ）、 ７.４９（１H，ｓ）および７.６８（１H，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ+）：４５３（ ＭＨ+）。
【０１１９】 実施例７７ Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(１-メチ
ルインドール-５-イル)尿素 実施例６９の操作と同様の操作を用いて、アミン（Ｄ９）および１-メチル-５
-アミノインドールより標記化合物を収率６９％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.３３（３H，ｓ）、２.６５（４H，ｍ
）、３.４５（２H，ｓ）、３.７５（３H，ｓ）、６.３４（１H，ｄ，Ｊ＝２.８H
z）、６.７２（１H，ｄ，Ｊ＝７.５Hz）、６.０３−７.１６（２H，ｍ）、７.２
６（１H，ｄ，Ｊ＝３.０Hz）、７.３３（１H，ｄ，Ｊ＝８.７Hz）、７.５１−７
.５８（３H，ｍ）および８.６３（１H，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３３５（ＭＨ＋）
ルインドール-５-イル)尿素 実施例６９の操作と同様の操作を用いて、アミン（Ｄ９）および１-メチル-５
-アミノインドールより標記化合物を収率６９％にて調製した。1 H ＮＭＲ（２５０MHz，ＣＤＣl3）δ：２.３３（３H，ｓ）、２.６５（４H，ｍ
）、３.４５（２H，ｓ）、３.７５（３H，ｓ）、６.３４（１H，ｄ，Ｊ＝２.８H
z）、６.７２（１H，ｄ，Ｊ＝７.５Hz）、６.０３−７.１６（２H，ｍ）、７.２
６（１H，ｄ，Ｊ＝３.０Hz）、７.３３（１H，ｄ，Ｊ＝８.７Hz）、７.５１−７
.５８（３H，ｍ）および８.６３（１H，ｓ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３３５（ＭＨ＋）
【０１２０】 薬理学的データ １．結合アッセイ法 ＷＯ９２／２２２９３（SmithKline Beecham）には、抗痙攣薬活性を有する化
合物、とりわけ、トランス−（＋）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベン
ゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３Ｒ−オール（以下、化合物Ａという）が開示されている。ＷＯ９２／２２２
９３の化合物は、ＷＯ９６／１８６５０（SmithKline Beecham）に記載されるよ
うに、ラット前脳組織から得られる新規受容体に結合することがわかっている。
試験化合物のその新規受容体部位に対するアフィニティーを次のように評価する
。
合物、とりわけ、トランス−（＋）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベン
ゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３Ｒ−オール（以下、化合物Ａという）が開示されている。ＷＯ９２／２２２
９３の化合物は、ＷＯ９６／１８６５０（SmithKline Beecham）に記載されるよ
うに、ラット前脳組織から得られる新規受容体に結合することがわかっている。
試験化合物のその新規受容体部位に対するアフィニティーを次のように評価する
。
【０１２１】 方法 全前脳組織をラットから得る。最初に、組織をバッファー（通常、５０ｍＭト
リス／ＨＣｌ，ｐＨ７.４）中でホモジナイズする。ホモジナイズされた組織を 遠心分離により洗浄し、同じバッファーに再び懸濁させ、使用するまで−７０℃
で貯蔵する。 放射性リガンド結合アッセイを行うために、上記のごとく調製した組織のアリ
コート（通常、１〜２ｍｇタンパク質／ｍｌの濃度）を、バッファーに溶かした
［3Ｈ］−化合物Ａのアリコートと混合する。混合物中の［3Ｈ］−化合物Ａの最
終濃度は、通常、２０ｎＭである。混合物を室温で１時間インキュベーションす
る。ついで、Whatman GF/Bガラスファイバーフィルターでの濾過により、組織結
合［3Ｈ］−化合物Ａを未結合［3Ｈ］−化合物Ａから分離する。ついで、フィル
ターを氷冷バッファーで速やかに洗浄する。液体シンチレーションカクテルをフ
ィルターに添加し、つづいて、液体シンチレーションカウンターで計数すること
により、フィルター上にトラップされた組織結合の放射活性量を測定する。
リス／ＨＣｌ，ｐＨ７.４）中でホモジナイズする。ホモジナイズされた組織を 遠心分離により洗浄し、同じバッファーに再び懸濁させ、使用するまで−７０℃
で貯蔵する。 放射性リガンド結合アッセイを行うために、上記のごとく調製した組織のアリ
コート（通常、１〜２ｍｇタンパク質／ｍｌの濃度）を、バッファーに溶かした
［3Ｈ］−化合物Ａのアリコートと混合する。混合物中の［3Ｈ］−化合物Ａの最
終濃度は、通常、２０ｎＭである。混合物を室温で１時間インキュベーションす
る。ついで、Whatman GF/Bガラスファイバーフィルターでの濾過により、組織結
合［3Ｈ］−化合物Ａを未結合［3Ｈ］−化合物Ａから分離する。ついで、フィル
ターを氷冷バッファーで速やかに洗浄する。液体シンチレーションカクテルをフ
ィルターに添加し、つづいて、液体シンチレーションカウンターで計数すること
により、フィルター上にトラップされた組織結合の放射活性量を測定する。
【０１２２】 ［3Ｈ］−化合物Ａの「特異的」結合量を測定するために、未標識化合物Ａ（ 通常、３μＭ）の存在下で［3Ｈ］−化合物Ａおよび組織を一緒にインキュベー トするパラレルアッセイを行う。この未標識化合物の存在下で残っている［3Ｈ ］−化合物Ａの結合量を「非特異的」結合と定義する。この量を［3Ｈ］−化合 物Ａ全結合量（すなわち、未標識化合物不存在下での結合量）から差し引いて、
［3Ｈ］−化合物Ａの新規部位への「特異的」結合量を得る。 一連の濃度の試験すべき化合物の存在下で、［3Ｈ］−化合物Ａおよび組織を 一緒にインキュベートすることにより、試験化合物の新規部位への結合アフィニ
ティーを評価することができる。試験下にある化合物の濃度を上昇させることに
よる競合の結果として特異的［3Ｈ］−化合物Ａの結合レベルの低下をグラフに プロットし、得られた曲線の非線形回帰分析を用い、ｐＫｉ値に換算して化合物
のアフィニティーの評価を行う。
［3Ｈ］−化合物Ａの新規部位への「特異的」結合量を得る。 一連の濃度の試験すべき化合物の存在下で、［3Ｈ］−化合物Ａおよび組織を 一緒にインキュベートすることにより、試験化合物の新規部位への結合アフィニ
ティーを評価することができる。試験下にある化合物の濃度を上昇させることに
よる競合の結果として特異的［3Ｈ］−化合物Ａの結合レベルの低下をグラフに プロットし、得られた曲線の非線形回帰分析を用い、ｐＫｉ値に換算して化合物
のアフィニティーの評価を行う。
【０１２３】 結果 本発明の化合物はこの試験において６より大きなｐＫｉ値を有し活性であった
。例えば、実施例１、２、６、７、８、１６および２３の化合物は８よりも大き
いｐＫｉ値を示した。
。例えば、実施例１、２、６、７、８、１６および２３の化合物は８よりも大き
いｐＫｉ値を示した。
【０１２４】 ２.ＭＥＳＴ試験 齧歯動物における最大電気ショック痙攣閾値（ＭＥＳＴ）試験は、潜在的な抗
痙攣薬特性を検出する場合に特に高感度である1。この実験において、抗痙攣薬 は、電気的に誘発された痙攣に対する閾値を上昇させるが、前痙攣薬（proconvu
lsants）は痙攣閾値を低下させる。
痙攣薬特性を検出する場合に特に高感度である1。この実験において、抗痙攣薬 は、電気的に誘発された痙攣に対する閾値を上昇させるが、前痙攣薬（proconvu
lsants）は痙攣閾値を低下させる。
【０１２５】 マウス実験の方法 マウス（無処理の雄、英国，Charles River，ＣＤ−１系統、体重２５〜３０ ｇ）を無作為に一群１０〜２０匹の群に分け、種々の投与量の化合物（０.３〜 ３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口または腹腔内
投与する。ついで、投与３０または６０分後に、角膜電極を介してマウスに電気
ショック（０.１秒、５０Ｈz、正弦波形）を１回与える。特定の処理群における
５０％のマウスに緊張性痙攣を誘発するのに必要な平均電流（ＣＣ50）および標
準偏差を、Dixon およびMood（1948）の「アップ・アンド・ダウン」法2により 決定する。LitchfieldおよびWilcoxon（1949）の方法3を用いてビヒクル群およ び薬剤処理群の統計学的比較を行う。
投与する。ついで、投与３０または６０分後に、角膜電極を介してマウスに電気
ショック（０.１秒、５０Ｈz、正弦波形）を１回与える。特定の処理群における
５０％のマウスに緊張性痙攣を誘発するのに必要な平均電流（ＣＣ50）および標
準偏差を、Dixon およびMood（1948）の「アップ・アンド・ダウン」法2により 決定する。LitchfieldおよびWilcoxon（1949）の方法3を用いてビヒクル群およ び薬剤処理群の統計学的比較を行う。
【０１２６】 対照動物において、ＣＣ50は、通常、１４〜１８ｍＡである。それゆえ、対照
群の最初の動物に１６ｍＡの電流を与える。緊張性痙攣が確認されない場合、次
のマウスに対して電流を増加させる。緊張性痙攣が起これば、電流を減少させ、
群のすべての動物を試験するまでその操作を行う。
群の最初の動物に１６ｍＡの電流を与える。緊張性痙攣が確認されない場合、次
のマウスに対して電流を増加させる。緊張性痙攣が起これば、電流を減少させ、
群のすべての動物を試験するまでその操作を行う。
【０１２７】 各群について対照と比較したＣＣ50の増加または減少パーセントを算定する。 研究は、通常、０〜３００ｍＡのショックレベルで、２ｍＡ刻みで全体として
可変的に制御される、Hugo Sachs Elecrtonik Constant Current Shock Generat
orを使用して行う。 薬物は１％メチルセルロースに懸濁させる。
可変的に制御される、Hugo Sachs Elecrtonik Constant Current Shock Generat
orを使用して行う。 薬物は１％メチルセルロースに懸濁させる。
【０１２８】 参考文献 １．Loscher,W.およびＳchmidt,D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145−181 ２．Dixon,W.J.およびMood,A.M. (1948). J.Amer.Stat.Assn., 43, 109−126 ３．Litchfield,J.T.およびWilcoxon,Ｆ. (1949). J.Pharmacol.exp.Ther., 96,
99−113
99−113
【０１２９】 結果 本発明の化合物をメチルセルロース中の懸濁液として経口経路により１０ｍｇ
／ｋｇで投与し、投与の１時間後に試験し、発作閾値の上昇を示した。例えば、
実施例１の生成物は、１０ｍｇ／ｋｇ（経口投与）の用量で試験した場合、統計
的に有意な増加（３５％）を示した。
／ｋｇで投与し、投与の１時間後に試験し、発作閾値の上昇を示した。例えば、
実施例１の生成物は、１０ｍｇ／ｋｇ（経口投与）の用量で試験した場合、統計
的に有意な増加（３５％）を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 217/02 Ｃ０７Ｄ 217/02 217/04 217/04 401/12 401/12 413/12 413/12 (72)発明者 マービン・トンプソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ロデリック・アラン・ポーター イギリス、エイエル６・９エイアール、ハ ートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・ フリス、スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C034 AA10 AB20 4C063 AA01 BB09 CC15 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC30 GA07 MA02 MA05 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA15 ZA18 ZA22 ZA36 ZC39
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 [式中、XはＯまたはＳであり、 Ｒ1は水素、フェニルＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2は水素あるいはハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、Ｃ1-6アルキルＯ-、Ｃ1-6ア
ルキルＳ-、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シ
クロアルキル-Ｃ1-4アルキル-、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6ハロ
アルキルＣＯ-、Ｃ1-6アルキルＣＯ-、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ-、Ｃ3-6シクロ
アルキル-Ｃ1-4アルキルＣＯ-、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベン ゾイル、フェニル-Ｃ1-4アルキル-、Ｏ-Ｃ1-6ハロアルキル、ＣＯ2Ｃ1-4アルキ ル、Ｓ(Ｏ)2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルスルファモイル、ヘテロサイクリル または-ＮＲ6Ｒ7から独立して選択される３個までの置換基であり、 ここに、Ｒ6は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＳ(Ｏ)2Ｃ1-6アルキルであり、 Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、-ＣＨＯ、Ｓ(Ｏ)2Ｃ1-6アルキル-ＣＯ2Ｃ1-4アル
キルまたは-ＣＯＣ1-4アルキルであり、 あるいは隣接する一対のＲ2基がそれらが結合する炭素原子と一緒になって置 換されていてもよい炭素環または複素環式環を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 (テトラヒドロイソキノリン-５-イル)または(テトラヒドロ イソキノリン-７-イル)尿素またはチオ尿素である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ1が水素、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピルまた はｔ-ブチルであり、 Ｒ2が水素、メチル、エチル、ｎ-ブチル、イソプロピル、ｔ-ブチル、フェニ ル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブト
キシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、ニト
ロ、シアノ、アセチル、ピバロイル、イソブチロイル、ベンゾイル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセチル、カルボメトキシ、カ
ルボエトキシ、メチルチオ、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル 、ジメチルスルファモイルまたはオキサゾリルであり、 Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素、アセチルまたはメタンスルホニルであるか
、または２個のＲ2が結合して、アセチルまたはメチルで置換されていてもよい ナフチル、インドリルまたはイドリニルを形成する、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1が水素またはメチルであり、 Ｒ2が水素、メチル、エチル、ｔ-ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニ
トロ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メタンスル
ホニルアミノまたはオキサゾリルであるか、または ２個のＲ2基がメチルインドリル、アセチルインドリニルまたはナフチルを形 成する、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｎ-(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ニトロフェニ
ル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ニ
トロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-エ
トキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-エ
トキシフェニル)尿素 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ト
リフルオロメチルフェニル)チオ尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ト
リフルオロメチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-メ
トキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ブ
ロモフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-ト
リフルオロメチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(５-ク
ロロ-２,４-ジメトキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-te
rt-ブチル-２-メトキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(フェ ニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ア
セチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メ
チルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メ
トキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ク
ロロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ク
ロロ-６-メトキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３,５
-ジ-トリフルオロメチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-ト
リフルオロメトキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ク
ロロ-４-メチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４,-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３- トリフルオロメチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(５-ク
ロロ-２,４-ジメトキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ニ
トロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ブ
ロモフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-メ
トキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-ト
リフルオロメチルオキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-ト
リフルオロメチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(フェ ニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ア
セチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ク
ロロ-４-メチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４--テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３- クロロ-６-メトキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ク
ロロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４,-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２- メトキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２-メ
チルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３,５
-ジ-トリフルオロメチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル-Ｎ'-(３-ト リフルオロメチルフェニル)チオ尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-カ
ルボメトキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２,３
-ジメチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メ
トキシ-３-クロロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(１-ナ
フチル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-メ
チル-３-ニトロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-シ
アノフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-シ
アノ-３-メチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(１-ア
セチルインドリン-７-イル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-シ
アノフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-エ
チルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３,５
-ジニトロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２,３
-ジクロロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ク
ロロ-４-フルオロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-ク
ロロ-５-トリフルオロメチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-イ
ソプロポキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-エ
トキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-te
rtブチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-[３-( １,３-オキサゾール-５-イル)フェニル]尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ベ
ンジルオキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-フ
ェノキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-フ
ルオロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(２-フ
ルオロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-メ
チルチオフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-カ
ルボエトキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-フ
ルオロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３,４
-ジフルオロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ベ
ンゾイルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(４-メ
トキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ブ
ロモ-４-メトキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ブ
ロモ-４-メトキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２,３
-ジクロロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(２-ク
ロロ-５-トリフルオロメチルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ク
ロロ-４-フルオロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(４-メ
トキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-エ
チルフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３,５
-ジニトロフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-シ
アノフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(３-ブ
ロモ-４-メトキシフェニル)尿素、 Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)-Ｎ'-(３-ア
ミノフェニル)尿素、 Ｎ-{３-[３-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ウ レイド]フェニル}アセトアミド、 Ｎ-{３-[３-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)ウ レイド]フェニル}ビスメタンスルホンイミドまたは Ｎ-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル)-Ｎ'-(１-メ
チルインドール-５-イル)尿素 である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 式（II）： 【化２】 (II) ［式中、Ｒ1Aは式（Ｉ）で定義したＲ1またはＲ1に変換可能な基であり、ＰはＮ
Ｈ2またはＮＣＸであって、Ｘは式（Ｉ）に記載のとおりである］ で示される化合物を、式（III）： 【化３】 (III) ［式中、ＱはＮＣＸまたはＮＨ2であり、Ｐとは異なり、Ｘは式（Ｉ）で定義し たとおりであり、Ｒ2Aは式（Ｉ）で定義したＲ2であるかまたはＲ2に変換可能な
基である］ で示される化合物と反応させ、必要ならば、Ｒ1AまたはＲ2A基をＲ1またはＲ2基
に変換するか、一のＲ1またはＲ2基を別のＲ1またはＲ2基に変換するか、塩の生
成物を遊離塩基または他の医薬上許容される塩に変換するか、あるいは遊離塩基
の生成物を医薬上許容される塩に変換することからなる、式（Ｉ）の化合物の製
法。 - 【請求項７】 不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、ク
モ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールお
よびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む
、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソ
ン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病な
どの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経
学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）
、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴
り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多
発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステ
シアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節
機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防用の医
薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶
媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 - 【請求項８】 不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、ク
モ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールお
よびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む
、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソ
ン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病な
どの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経
学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）
、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴
り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多
発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステ
シアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節
機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法で
あって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を有
効量または予防量にてその治療および／または予防を必要とする患者に投与する
ことからなる方法。 - 【請求項９】 不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、ク
モ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールお
よびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む
、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソ
ン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病な
どの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経
学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）
、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴
り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多
発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステ
シアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節
機能不全ならびに筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防用医薬
の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒
和物の使用。 - 【請求項１０】 式（Ｉ）： 【化４】 ［式中、ＸはＯまたはＳであり、 Ｒ1は水素またはＣ1-6アルキルであり、 Ｒ2は水素あるいはハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、Ｃ1-6アルキルＯ-、
Ｃ1-6アルキルＳ-、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキ ル-Ｃ1-4アルキル-、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ＣＦ3ＣＯ-、ＣＦ3Ｏ
、Ｃ1-6アルキルＣＯ-、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ-、Ｃ3-6シクロアルキル-Ｃ1- 4 アルキルＣＯ-、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニ
ル-Ｃ1-4アルキル-、ヘテロサイクリルまたは-ＮＲ6Ｒ7 から独立して選択される３個までの置換基であり、 ここでＲ6は水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、- ＣＨＯ、-ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは-ＣＯＣ1-4アルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
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