KR20000016715A - 치환된 벤즈아미드 유도체 및 항경련제로서의그의 용도ㅔ - Google Patents

치환된 벤즈아미드 유도체 및 항경련제로서의그의 용도ㅔ Download PDF

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존 데이비드 하링
바리 시드니 오렉
머빈 톰프슨
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피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

본 발명은 벤즈아미도기의 C2 위치에 알콕시 치환체와, C4 및 C5 위치에 다양한 치환체가 있고, 헤테로시클릭계의 N 원자가 임의로 치환되고 헤테로시클릭계의 불포화 고리가 5, 6, 7 또는 8원 고리인 하기 화학식 (Ⅰ)의 치환된 벤즈아미도-헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 특정 의학적 상태에 있어서 항경련제로서의 이들 화합물의 용도와 그 제조 방법에 관한 것이다.
〈화학식Ⅰ〉

Description

치환된 벤즈아미드 유도체 및 항경련제로서의 그의 용도
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법, 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 공개 제4022900호(마리온(Marion)), 프랑스 특허 공개 제2004748(마리온) 및 독일 특허 공개 제2101691호(마리온)에는 화합물 5-(2,4,5-트리메톡시-벤즈아미도)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드로도 또한 표현될 수 있음)을 비롯하여 고혈압 방지 및 혈관 확장 특성이 있는 벤즈아미도-테트라히드로이소퀴놀린이 개시되어 있다.
이제 본 발명자들은 놀랍게도 하기 화학식 (Ⅰ)의 벤즈아미드 화합물이 항경련 활성이 있으므로 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 항경련제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병, 예를 들어, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 ＆ 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, MS 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병의 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 밝혀 내었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 제공한다(그러나, 화합물 2,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드는 제외).
상기 식 중,
n 및 p는 독립적으로 정수 1 내지 4이되, (n+p)는 2 내지 5이고,
R1은 C1-6알킬O-이고,
R2는 수소, 할로겐, CN, N3, 트리플루오로메틸디아지리닐, CF3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2- 또는 (C1-4알킬)NHSO2-이고,
R3는 수소, 할로겐, NO2, CN, N3, 트리플루오로메틸디아지리닐, C1-6알킬O-, C1-6알킬S-, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알케닐, C1-6알키닐, CF3CO-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, 또는 -NR5R6(여기서, R5는 수소 또는 C1-4알킬이고, R6는 수소, C1-4알킬, -CHO, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임)이고,
R4는 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, 또는 C1-6알키닐이다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 (테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드, (테트라히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드, (테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드 또는 (테트라히드로이소퀴놀린-8-일)벤즈아미드, 특히 (테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드, 가장 적절하게는 (테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드 또는 (디히드로이소인돌-4-일)벤즈아미드 또는 (테트라히드로-3-벤즈아제핀-6-일)벤즈아미드이다.
화학식 (Ⅰ)의 R1알콕시기는 통상적으로 직쇄 알킬기 기재이나, 일반적으로 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 방향족 고리, 특히 화학식 (Ⅰ)의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기에서의 방향족 고리와, 다른 잔기의 일부인 페닐기를 비롯하여 R2및 R3의 페닐기는 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬카르보닐로 임의로 치환될 수 있다.
적절한 C3-6시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다.
적절한 할로 치환체로는 플루오로, 클로로, 요오도 및 브로모가 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 적절한 기는
R1으로서, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이고,
R2로서, 수소, 메톡시, 브로모, 클로로, 요오도, 아세틸, 피발로일, 이소-부티로일, 벤조일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로아세틸, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐 또는 디메틸술파모일이고,
R3로서, 수소, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소-프로필, t-부틸, 페닐, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 아세틸아미노, 니트로, 벤조일, 요오도벤조일, 클로로 또는 아지도이고,
R4로서, 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 기계적 탐침으로 사용하기에 적절한 특별 종에 있어서, R2또는 R3는 광불안정기, 예를 들어 N3, 벤조일 및 트리플루오로메틸디아지리닐이다. 또한125I와 같은 식별용 방사성 동위 원소가 R2또는 R3에 혼입될 수 있고,3H 및125I는 다른 적절한 위치에 위치될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 예는
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N-(7-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드
N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드
N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤질아미드
N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-트리플루오로아세틸 벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-요오도-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-(4-요오도벤조일)-2-메톡시벤즈아미드
N-(7-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드,
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-클로로-2-메톡시벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-메틸티오벤즈아미드
N-(8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-이소-부티로일-4-이소-프로폭시-2-메톡시벤즈아미드 및
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-n-부톡시-2-메톡시벤즈아미드이다.
이들 화합물 중 바람직한 군은
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아미노-5-브로모-2-메톡시벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아미노-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-4-에톡시-2-메톡시벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-브로모-2,4-디메톡시벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-4-이소-프로폭시-2-메톡시벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-이소-프로필-5-트리플루오로메틸-2-메톡시벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-이소-부티로일-2-메톡시-벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-피발로일-2-메톡시벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-4-이소-프로필옥시-5-아세틸벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2-메톡시-4-이소-프로폭시벤즈아미드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-에틸-2-메톡시-5-클로로벤즈아미드, 히드로클로라이드
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-에틸-2-메톡시-5-트리플루오로메틸벤즈아미드, 히드로클로라이드이다.
합성 시, 이들 화합물은 종종 염 형태, 대표적으로 히드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트이고, 이러한 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이러한 염은 제약상 허용 가능한 염을 제조하는데 사용될 수 있다. 이 화합물 및 그의 염은 용매 화합물, 예를 들어 수화물로서 수득될 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
상기 열거된 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염, 특히 히드로클로라이드와, 그의 제약상 허용 가능한 용매 화합물, 특히 수화물은 본 발명의 바람직한 측면을 형성한다.
이러한 화합물을 동물에 투여하는 것은 경구, 비경구, 설하, 비강, 직장, 국소 또는 경피 투여의 방식일 수 있다.
상기 장애를 치료하는데 유효한 양은 치료할 장애의 특징 및 심도와, 포유 동물의 체중 등의 요인에 따라 다르다. 그러나, 단위 투여량은 보통 1 내지 1000 ㎎, 적절하게는 1 내지 500 ㎎의 활성 화합물, 예를 들어 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 200, 300 및 400 ㎎과 같은 2 내지 400 ㎎ 범위 양의 활성 화합물을 포함할 것이다. 단위 투여량은 전체 1일 투여 용량이 보통 체중 70 ㎏의 성인 당 1 내지 1000 ㎎, 예를 들어 1 내지 500 ㎎의 범위, 즉 1일 당 약 0.01 내지 15 ㎎/㎏, 더욱 통상적으로 1일당 0.1 내지 6 ㎎/㎏, 예를 들어 1일 당 1 내지 6 ㎎/㎏의 범위이도록, 1일 당 1회 이상, 예를 들어 1일 당 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회, 더욱 통상적으로 1일 당 1 내지 4회 투여될 것이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 설하, 직장, 국소, 비강 또는 비경구(특히 정맥 내) 투여용 조성물을 비롯하여 단위 경구 투여용 조성물과 같은 단위 투여 조성물의 형태로 투여되는 것이 매우 바람직하다.
이러한 조성물은 혼합시켜 제조되고, 경구 또는 비경구 투여용으로 적절하게조절되며, 이러한 것으로는 정제, 캡슐, 경구용 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성 가능한 분말, 주사 가능하고 주입 가능한 용액, 또는 비강용 분무제 또는 현탁액 또는 좌약 형태일 수 있다. 경구 투여될 수 있는 조성물, 특히 성형된 경구용 조성물이 바람직한데, 그 이유는 이들이 일반적으로 사용하기에 더 편리하기 때문이다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 통상적으로 단위 투여량으로 제공되고 통상적 인 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 풍미제 및 습윤제를 포함한다. 정제는 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
사용하기에 적절한 충전제로는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사 시약이 있다. 적절한 붕해제로는 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및 전분 글리콜산나트륨과 같은 전분 유도체가 있다. 적절한 윤활제의 예로는 스테아르산 마그네슘이 있다. 제약상 허용 가능한 적절한 습윤제로는 라우릴 황산나트륨이 있다.
이들 고체 경구용 조성물은 블렌딩, 충전, 정제화 등의 통상적 방법으로 제조될 수 있다. 반복적인 블렌딩 조작은 다량의 충전제를 사용하여 이들 조성물 전체에 활성제를 분포시키는데 사용될 수 있다. 이러한 조작은 물론 당업계에 있어서 통상적인 것이다.
경구용 액체 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 부형제로 재구성 하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 통상적인 첨가제, 예를 들어 현탁화제(예컨대, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산 알루미늄 겔 또는 수소화된 식용 지방), 유화제(예컨대, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아라비아 고무); 식용유를 포함할 수 있는 비수성 부형제(예컨대, 아몬드유, 분별 증류된 코코넛유, 글리세린의 에스테르와 같은 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜); 방부제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산); 및 요구된다면, 통상적인 풍미제 및 착색제를 포함할 수 있다.
경구용 제형으로는 또한 통상적인 서방성 제형, 예를 들어 장용피가 있는 정제 또는 과립이 있다.
비경구 투여의 경우, 화합물 및 멸균 부형제를 포함하는 유체 단위 투여형으로 제조된다. 부형제 및 농도에 의존적인 화합물은 현탁시키거나 또는 용해시킬 수 있다. 비경구용 용액은 보통 화합물을 부형제 중에 용해시키고 필터로 여과시켜 멸균시킨 후 적절한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 봉합시킴으로써 제조된다. 유리하게는, 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 방부제 및 완충제도 또한 부형제 중에 용해시킬 수 있다. 안정성을 증가시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시킨 후 냉동시키고 물을 진공하에서 제거시킬 수 있다.
비경구용 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신 부형제에 현탁시키고 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 살균시킨 후 멸균 부형제 중에 현탁시키는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 유리하게는, 본 발명의 화합물의 균일한 분포를 촉진시키도록 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 포함시킨다.
통상적인 실시와 마찬가지로, 조성물은 통상적으로 관련된 의약 치료에 사용하도록 기록되었거나 또는 인쇄된 지침서가 수반될 것이다.
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물(2,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드를 포함), 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는, 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 항경련제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병, 예를 들어, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 ＆ 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, MS 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병의 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효하거나 또는 예방적량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물(2,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드를 포함), 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 항경련제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병, 예를 들어, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 ＆ 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, MS 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병의 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 항경련제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병(예를 들어, 헌팅톤 무도병), 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 ＆ 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, MS 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병에 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS) 치료 및(또는) 예방용 의약 제조를 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물(2,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드를 포함하여), 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다.
또다 른 측면에서, 본 발명은 치료제로서, 구체적으로 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 항경련제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병, 예를 들어, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 ＆ 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, MS 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병의 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방용 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 요구된다면, R1A, R2A, R3A또는 R4A기를 R1, R2, R3또는 R4기로 전환시키거나, R1, R2, R3또는 R4기를 다른 R1, R2, R3또는 R4기로 전환시키거나, 히드로클로라이드 염 생성물을 유리 염기 또는 또다른 제약상 허용 가능한 염으로 전환시키거나, 또는 유리 염기 생성물을 또다른 제약상 허용 가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 식 중,
n 및 p는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같고,
R4A는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 R4이거나, 또는 R4로 전환될 수 있는 기이고,
Y는 Cl 또는 OH이고,
R1A, R2A및 R3A각각은 화학식 (Ⅰ)에 정의된 R1, R2및 R3이거나, 또는 R1, R2및 R3로 전환될 수 있는 기이다.
벤조일 클로라이드 유도체인 화학식 (Ⅲ)의 화합물(Y=Cl)의 반응은 직접 히드로클로라이드염을 생성시킬 것이다. 적절한 용매로는 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란이 있다. 화학식 (Ⅲ)의 화합물이 벤조산 유도체인 경우(Y=OH), 예를 들어 디메틸 포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서 (디메틸아미노프로필)-에틸-카르디이미드 및 히드록시벤조트리아졸의 혼합물의 성분들을 반응시키는 것과 같이, 방향족의 산과 아민을 축합시키는 통상적인 조건이 사용될 수 있다.
R1A, R2A, R3A또는 R4A기의 R1, R2, R3또는 R4기로의 전환은 통상적으로 상기 커플링 반응, 또는 하기 방법에 의한 반응물의 제조 동안 보호기가 필요한 경우 일어난다. R1, R2, R3또는 R4기의 다른 R1, R2, R3또는 R4기로의 상호전환은 통상적으로 화학식 (Ⅰ)의 한 화합물이 화학식 (Ⅰ)의 또다른 화합물의 직접적인 전구체로서 사용되는 경우나, 또는 더욱 복잡하거나 또는 반응성인 치환체를 합성 순서의 말단에 도입하는 것이 보다 용이한 경우에 일어난다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 R4ANH2와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 수득한 후 이어서, 예를 들어 수소/팔라듐을 사용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중,
X는 할로겐과 같은 이탈기, 구체적으로 Br, 또는 메탄술포닐이고,
R4A는 상기 정의된 R4이거나 또는 N-보호기이다.
이와 달리, 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 통상적으로 테트라히드로푸란에서 예를 들어, 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 직접 환원시켜 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 수득할 수 있거나, 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 통상적으로 수소/팔라듐으로 수소화시킨 후 이어서 적절하게는 수소화 리튬 알루미늄으로 환원시키는 2 단계 절차로 수득될 수 있다.
화학식 (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 R4A가 알케닐 또는 알키닐인 경우, NO2를 환원시키기 위한 시약은 R4A기에 영향을 주지는 않으면서 NO2를 선택적으로 환원시키도록 선택되어야만 한다. 화학식 (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 R4A가 통상적인 방법으로 반응 중 적절한 시점에서 제거되어 목적하는 R4기로 치환될 수 있는 N-보호기인 것이 보다 적절할 것이다.
화학식 (Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 화합물 및 사용되는 시약은 상업상 입수 가능하거나, 또는, 하기 예시된 바와 같이 문헌에 기재된 통상적인 절차를 이용하여 상업상 입수 가능한 물질로부터 제조될 수 있다.
더욱, 구체적으로 n = 1이고, p = 2이거나, 또는 n = 2이고 p = 1인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 테트라히드로이소퀴놀린이며, 하기 화학식 (Ⅶ)의 상응하는 불포화 화합물을 화합물 R4AZ(여기서, Z는 할로겐과 같은 이탈기, 구체적으로 요오도, 또는 토실레이트임)와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅷ)의 중간체를 수득하고, 예를 들어 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 이와 달리, 화학식 (Ⅷ)의 화합물은 아세트산/황산의 용액에서 50 psi의 수소를 사용하여 산화백금 촉매로 수소화시킬 수 있다.
또다른 경로는 화학식 (Ⅸ)의 전구체를 바람직하게는 토실레이트로서 R4AZ와 반응시켜 화학식 (Ⅹ)의 중간체를 수득한 후 이어서 상기 조건하에서 수소화시켜 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조할 수 있는 경로이다.
R4A가 수소인 경우, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 상기 시약을 사용하여 화학식 (Ⅶ) 또는 (Ⅸ)의 화합물을 직접 수소화함으로써 수득될 수 있다. NH는 통상적으로, 벤즈아미드의 형성 이전에 예를 들어 R4At-부톡시카르보닐을 형성함으로써 보호되고, 이어서 표준 조건에서, 예컨대 트리플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드를 사용하여 탈보호될 수 있다.
화학식 (Ⅶ) 및 (Ⅸ)의 화합물 및 사용되는 시약은 상업상 입수 가능하거나, 또는 문헌에 기재된 통상적인 절차를 이용하여 상업상 입수 가능한 물질로부터 제조될 수 있다.
n = 1이고 p = 1인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 아미노-디히드로이소인돌린이다. 이러한 화합물은 하기 화학식 (?)의 메틸기에 브로모와 같은 이탈기를 형성시키고, 아민인 R4ANH2와 반응시켜 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성시킨 후 니트로기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 (?)의 화합물은 광원 및(또는) 라디칼 개시제, 예컨대 t-부틸 퍼벤조에이트 존재하에서 화학식 (?)의 화합물을 N-브로모숙신이미드/4염화탄소와 환류시킴으로써 형성될 수 있다. 생성물 (?)를 메틸렌 클로라이드에서 R4ANH2와 반응시켜 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을 수득할 수 있다.
이것을 에탄올 중 수소 및 팔라듐 촉매로 환원시켜 화학식 (Ⅱ)의 아미노이소인돌린으로 전환시킬 수 있다. 이 경로는 미국 특허 제5436250호에 개시된 절차에 기초한 것이다.
n = 1이고 p = 1인 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 경유하는 화학식 (Ⅱ)의 디히드로이소인돌린의 또다른 경로는 문헌[Waetjen et al, Biomed. Lett. 1994, 4(2), 371 및 Knefeli et al, Arch. Pharm. 1989, 322, 419]에서 발견할 수 있다.
(n+p)=4인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 아미노-테트라히드로벤즈아제핀이다. 이러한 화합물은 화학식 (ⅩⅣ)의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 적절힌 용매에서 디보란과 반응시켜 하기 화학식 (ⅩⅤ)의 화합물을 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 피리딘에서 메탄술포닐 클로라이드와의 추가 반응으로 X가 메탄술포닐(OMs)인 화학식 (Ⅳ)의 한 화합물인 하기 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물을 생성시킨다. 이것을 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 R4ANH2와 반응시켜, 아미노-테트라히드로벤즈아제핀에 대한 n/p 값이 적절한 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 식 중, R7은 C1-4알킬, 통상적으로 메틸 또는 에틸이다.
이 반응에서, R4A는 적절하게는 목적하는 R4기로 쉽게 치환될 수 있는 보호기, 예를 들어 벤질이다. 아세트산 중에서 수소 및 팔라듐 촉매와 추가 반응시켜 NO2기를 NH2로 전환시키고 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 생성시킨다. 화학식 (ⅩⅦ)의 R4A기가 벤질이라면, 이 때 상응하는 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 R4수소기를 포함할 것이고, 이것은 통상적인 상호전환에 의해 추가의 R4기에 대한 출발 지점으로서 사용될 수 있다. 이 반응 기구는 발명에 직접 참고되고 특히 n = 1이고 p = 3(또는 역으로)인 화학식 (Ⅱ)의 아미노테트라히드로벤즈아제핀의 제조가 개시된 유럽 특허 공개 제0002624호의 기술 내용에 근거하고, 또는 n=p=2인 경우에 대해 기재된 문헌[R.M. DeMarinis et al, J. Med. Chem., 1984, 27, 918]에 기술된 바와 같다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물은 하기 제조예에 제시된 절차와 유사하게, 통상적 절차를 이용하여 상업상 입수 가능한 벤조산 유도체를 더 치환시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 출발 물질은 2,4-디메톡시 벤조산, 2-메톡시-4-아미노 벤조산 및 2-메톡시-4-클로로 벤조산이다.
본 발명의 화합물의 제조는 하기 제조예 및 실시예에 의해 더 예시된다. 본 발명의 화합물의 유용성은 실시예에 뒤이은 약리학적 데이터에 의해 나타난다.
제조예 1
5-아미노-2-메틸이소퀴놀리늄 요오다이드
아세톤(300 ㎖) 중 5-아미노이소퀴놀린(14.4 g, 100 mmol)의 용액에 요오도메탄(14.4 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 잠시 교반시킨 후 이어서 2 시간 동안 방치시켰다. 이어서 황색 침전물을 여과시키고 아세톤으로 세척하고 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물(18.8 g)을 수득하였다.
제조예 2
5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
메탄올(1.5 L) 및 물(60 ㎖) 중 5-아미노-2-메틸이소퀴놀리늄 요오다이드(18.8 g, 65 mmol)의 빙냉 용액에 수소화붕소나트륨(17.8 g, 0.47 mmol)을 일부분씩 2 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후 진공에서 농축시키고 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물(8.87 g)을 생성시켰다.
제조예 3
4-아지도-5-요오도-2-메톡시벤조산
트리플루오로아세트산(4 ㎖) 중 4-아미노-5-요오도-2-메톡시벤조산(300 ㎎, 1.02 mmol)의 용액에 아질산나트륨(283 ㎎, 4.1 mmol)을 5℃에서 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 이어서 아지화나트륨(200 ㎎, 3.07 mmol)을 일부분씩 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 30 분 더 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과시키고 냉수로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(274 ㎎, 84%)을 생성시켰다.
제조예 4
4,5-디클로로-2-메톡시벤조산
트리플루오로아세트산(7 ㎖) 중 4-클로로-2-메톡시벤조산(1.0 g, 5.36 mmol)의 빙냉 용액에 내부 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 N-클로로모르폴린(0.67 g, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반시킨 후 트리플루오로아세트산을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물(200 ㎎)을 생성시켰다.
제조예 5
5-클로로-2,4-디메톡시벤조산
표제 화합물을 2,4-디메톡시벤조산(1.3 g)으로부터 제조예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. 메탄올로부터 조 생성물을 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.3 g)을 생성시켰다.
제조예 6
5-브로모-2,4-디메톡시벤조산
클로로포름(60 ㎖) 중 2,4-디메톡시벤조산(4.0 g, 0.022 mmol)의 용액에 클로로포름(20 ㎖) 중 브롬(1.13 ㎖, 0.022 mmol)을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후 침전물을 여과 제거시키고 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(2.87 g)을 생성시켰다.
제조예 7
(5-브로모-2-메톡시벤질옥시)-t-부틸디메틸실란
DMF(15 ㎖) 중 5-브로모-2-메톡시벤질 알콜(1.0 g, 4.6 mmol) 및 이미다졸(470 ㎎, 7.01 mmol)의 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.04 g, 6.91 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반시키고 물(100 ㎖)에 붓고, 에테르(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기상을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 엷은 황색 오일을 생성시켰다. 이것을 크로마토그래피(SiO2, 5% 에테르/가솔린)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.46 g, 96%)을 수득하였다.
제조예 8
(5-트리플루오로아세틸-2-메톡시벤질옥시)-t-부틸디메틸실란
THF(5 ㎖) 중 (5-브로모-2-메톡시벤질옥시)-t-부틸디메틸실란(1.0 g, 3.02 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(펜탄 중 1.6 M 용액 2.26 ㎖, 3.62 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78℃에서 1 시간 더 교반시켜 밝을 황색 용액을 생성시켰다. THF(2 ㎖) 중 N,N-디에틸트리플루오로아세트아미드(561 ㎎, 3.32 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하고, 용액을 -78℃에서 1 시간 더 교반시켰다. 포화된 수성 암모늄 클로라이드(5 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 실온까지 가온시키고, 에테르(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기상을 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 5% 에테르/가솔린)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.99 g, 94%)을 생성시켰다.
제조예 9
(E,Z)-1-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논 옥심
(5-트리플루오로아세틸-2-메톡시벤질옥시)-t-부틸디메틸실란(1.0 g, 2.87 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(240 ㎎, 3.44 mmol), 피리딘(18 ㎖) 및 에탄올(9 ㎖)의 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 5% 에테르/가솔린)로 정제하여, 무색 오일로서 약 3:2의 분리할 수 없는 이성질체 혼합물인 (E,Z)-1-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논 옥심(1.02 g, 98%)을 생성시켰다.
제조예 10
(E,Z)-(4-톨루엔술포닐)-1-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논 옥심
디클로로메탄(5 ㎖) 중 (E,Z)-1-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논 옥심(1.0 g, 2.75 mmol), 트리에틸아민(340 ㎎, 3.36 mmol), DMAP(31 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 0 ℃에서 토실 클로라이드(627 ㎎, 3.29 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후 이어서 물(100 ㎖)에 부었다. 층을 분리하고 수성상을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합해진 유기상을 물(10 ㎖)로 세척하고 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 20% 에테르/가솔린)로 정제하여, 무색 오일로서 분리할 수 없는 혼합물인 (E,Z)-(4-톨루엔술포닐)-1-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논 옥심(1.39 g, 98%)을 생성시켰다.
제조예 11
3-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸디아지리딘
에테르(5 ㎖) 중 (E,Z)-(4-톨루엔술포닐)-1-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논 옥심(517 ㎎, 1 mmol)의 용액을 봄베에서 액체 NH3(15 ㎖)와 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과시키고 고체를 에테르로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 20% 에테르/가솔린)로 정제하여, 엷은 황색 오일로서 표제 화합물(350 ㎎, 97%)을 생성시켰다.
제조예 12
3-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-3H-디아지린
에테르(3 ㎖) 중 3-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸디아지리딘(200 ㎎, 0.55 mmol) 및 새로이 제조된 Ag2O(255 ㎎, 1.1 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고 에테르로 세척하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 10% 에테르/가솔린)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(187 ㎎, 94%)을 생성시켰다.
제조예 13
2-메톡시-5-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)벤조산
메탄올(5 ㎖) 중 3-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-3H-디아지린(150 ㎎, 0.41 mmol)의 용액을 진한 HCl(2 드롭)로 20 분 동안 교반시켰다. 용액을 포화된 수성 중탄산나트륨(10 ㎖)에 붓고 디클로로메탄(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디옥산(3 ㎖)에 용해시키고 수성 수산화칼륨(0.2 M 용액 2.5 ㎖), 과망간산칼륨(98 ㎎, 0.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드로 통과시키고 물로 세척하였다. 여액을 에테르(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 수성상을 pH 1로 만들고 에테르(2 x 10 ㎖)로 추출하고, 이 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(77 ㎎, 72%)을 생성시켰다.
제조예 14
5-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
빙초산(150 ㎖) 및 진한 황산(1 ㎖) 중 5-아미노이소퀴놀린(10 g, 69 mmol)의 용액을 산화백금(1 g)상에서 55 psi로 20 시간 동안 수소화시켰다. 이어서 아세트산을 진공에서 제거하고 잔류물을 포화된 수성 탄산칼륨(100 ㎖)로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물(6.45 g)을 생성시켰다.
제조예 15
5-아미노-2-(t-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
1,4-디옥산(250 ㎖) 중 5-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(6.45 g, 44 mmol)의 빙냉 용액을 3M 수산화나트륨(14.7 ㎖, 44 mmol) 및 디-t-부틸-중탄산염(9.57 ㎖, 44 mmol)으로 처리하고, 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물(400 ㎖)에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 생성시키고, 세워두어 응고시키고 에탄올/가솔린으로부터 재결정화시켜, 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(5.1g)을 생성시켰다.
제조예 16
5-클로로-2,4-디메톡시벤조일 클로라이드
디클로로메탄(250 ㎖) 중 5-클로로-2,4-디메톡시벤조산(6.4 g)의 용액을 티오닐 클로라이드(30 ㎖)로 처리하고 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 진공에서 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물(6.6 g)을 생성시켰다.
제조예 17
5-클로로-2,4-디메톡시-N-[2-(t-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드
디클로로메탄(30 ㎖) 및 트리에틸아민(3 ㎖) 중 5-아미노-2-(t-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1 g, 4 mmol)의 용액에 5-클로로-2,4-디메톡시벤조일 클로라이드(1.03 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 디클로로메탄(75 ㎖)으로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/가솔린으로부터 재결정화하여 무색 결정성 고체로서 표제 화합물(1.3 g)을 생성시켰다.
제조예 18
5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤조산
표제 화합물을 2-메톡시-4-메틸벤조산(3.0 g, 0.018 mol)으로부터 제조예 4와 유사한 방법으로 제조하였다. 크로마토트론(SiO2, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 조 생성물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.40 g)을 생성시켰다.
제조예 19
5-아미노-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
표제 화합물을 제조예 1 및 제조예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 5-아미노이소퀴놀린을 요오도에탄으로 처리한 후 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 제조하였다.
제조예 20
5-아미노-2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
표제 화합물을 제조예 1 및 제조예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 5-아미노이소퀴놀린을 요오도프로판으로 처리한 후 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 제조하였다.
제조예 21
4-벤질옥시-5-클로로-2-메톡시벤조산
아세트산(100 ㎖) 중 염소(5.1 g)의 용액을 온도는 20 - 25℃로 유지하면서 아세트산(40 ㎖) 중 메틸 4-벤질옥시-2-메톡시벤조에이트(10 g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 물질을 에탄올(500 ㎖)에 현탁시키고 10% 수성 수산화나트륨(16 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 환류에서 밤새 가열한 후 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 과량의 5M HCl로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고 진공에서 농축시켜 백색 고체를 생성시키고, 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(6.3 g)을 생성시켰다.
제조예 22
4-히드록시-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르
4-아미노-2-메톡시 벤조산 메틸 에스테르(15 g, 82.7 mmol)을 황산(25% 용액 80 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 온도는 5℃ 이하로 유지시키면서 포화된 아질산나트륨 용액(8.57 g, 124 mmol)으로 디아조화시켰다. 디아조늄 용액을 끓고 있는 황산(3% 용액 1 L)에 서서히 붓고, 혼합물을 5 분 더 가열하였다. 이어서 혼합물을 냉각시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 고체(9.7 g)를 생성시켰다.
제조예 23
4-에톡시-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
DMF(50 ㎖) 중 4-히드록시-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르(4.17 g, 22 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 탄산칼륨(6.33 g, 4.6 mmol)에 이어서 요오도에탄(7.15 g, 4.6 mmol)에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 아르곤 하에서 50℃까지 12 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후 혼합물을 매우 과량의 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(4.8 g)을 생성시켰다.
제조예 24
5-클로로-4-에톡시-2-메톡시벤조산
트리플루오로아세트산(35 ㎖)을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서 4-에톡시-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(4.85 g, 23 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서 N-클로로모르폴린(3.64 g, 29.9 mmol)을 반응 혼합물의 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 적가하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 아르곤 하에서 12 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 생성시키고 에테르 및 60/80 가솔린으로 분쇄하였다. 이어서 생성된 갈색 고체를 60/80 가솔린으로부터 재결정화하고, 에테르에 용해시키고 수산화나트륨 용액(2 M) 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 엷은 황색 고체로서 메틸 에스테르(0.9 g)를 생성시켰다. 이 에스테르(0.9 g, 3.6 mmol), 메탄올(22 ㎖) 및 수산화나트륨 용액(20 ㎖, 2 M)의 혼합물을 70 ℃ 까지 밤새 교반시켰다. 냉각시킨 후 혼합물을 pH 6 - 7로 산성화시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고 무기 고체를 여과 제거시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 엷은 갈색 고체로서 표제 화합물(0.44 g)을 생성시켰다.
제조예 25
5-브로모-2-메톡시-4-메틸벤조산
표제 화합물을 2-메톡시-4-메틸벤조산(3.0 g, 0.018 mol)으로부터 제조예 6과 유사한 방식으로 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.99 g)을 생성시켰다.
제조예 26
[4-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-메톡시페닐]-페닐메탄올
THF(10 ㎖) 중 2-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-5-브로모아니솔(500 ㎎, 1.51 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi(펜탄 중 1.6 M 용액 1.13 ㎖, 1.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 물(20 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 벤즈알데히드(176 ㎎, 1.66 mmol)를 첨가하고 혼합물을 에테르(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합해진 추출액을 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 50% 에테르/가솔린)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(303 ㎎, 56%)을 생성시켰다.
제조예 27
[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-메톡시페닐]-페닐메탄올
표제 화합물을 2-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-5-브로모아니솔(500 ㎎, 1.51 mmol)로부터 제조예 26과 유사한 방식으로 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 50% 에테르/가솔린)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(63%)을 생성시켰다.
제조예 28
4-벤조일-2-메톡시벤조산
THF(5 ㎖) 중 [4-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-메톡시페닐]-페닐메탄올(200 ㎎, 0.56 mmol)의 용액을 5 N HCl(5 ㎖)로 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에테르(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디옥산(4 ㎖) 및 수성 KOH(0.2 M 용액 5.6 ㎖)에 용해시키고, 과망간산칼륨(266 ㎎, 1.68 mmol)을 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고 물로 세척하였다. 여액을 에테르(2 x 10 ㎖)로 추출하고 수성상을 pH 1로 만들고 에테르(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 이 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 백색 발포체로서 표제 화합물(102 ㎎, 71%)을 생성시켰다.
제조예 29
5-벤조일-2-메톡시벤조산
표제 화합물을 [5-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-메톡시페닐]-페닐메탄올(200 ㎎, 0.56 mmol)로부터 제조예 28과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 백색 발포체(74%)로서 수득하였다.
제조예 30
3-니트로-N-메틸프탈이미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중 3-니트로프탈이미드(알드리치(Aldrich) 제품)(1.78 g, 0.01 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중 수소화나트륨의 교반된 현탁액(오일 중 80% 분산액 0.36 g; 0.012 mol)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후 이어서 요오도메탄(0.75 ㎖, 0.012 mol)으로 처리하였다. 밤새 교반시킨 후 반응물을 빙수에 붓고 디클로로메탄(4 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합해진 추출물을 물에 이어서 염수로 세척한 후, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고 생성된 침전물을 여과 제거하고 물로 세척하였다. 진공 데시케이터 중 실리카 상에서 건조시킨 후 황색 고체로서 표제 화합물(1.64 g)을 수득하였다.
제조예 31
4-아미노-2,3-디히드로-2-메틸-1H-이소인돌
무수 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중 3-니트로-N-메틸프탈이미드(0.58 g, 2.8 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 수소화 리튬 알루미늄(0.64 g, 16.8 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후 이어서 온건한 환류 하에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응을 디에틸 에테르에 이어서 최소량의 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 침전된 알루미늄염을 여과 제거시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(400 ㎎)을 생성시키고, 이것을 다음 단계(실시예 31)에 직접 사용하였다.
제조예 32
6-아미노-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
9-아미노-6-클로로-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(문헌[R.M. DeMarinis et al, J. Med. Chem., 1984, 27, 918]에 따라 제조됨) (0.190 g, 0.90 mmol)을 메탄올(50 ㎖) 중 10% 아세트산에 용해시키고 10% Pd/C(150 ㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서, 수소/대기압 하에서 4 시간 동안 교반시킨 후 이어서 규조토로 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류 물질을 디클로로메탄 및 5% NaHCO3용액에 용해시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물(133 ㎎)을 생성시켰다.
제조예 33
6-아미노-2-(t-부틸옥시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
5 M NaOH(1 ㎖)를 포함하는 1,4-디옥산(50 ㎖) 중 6-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.74 g, 5 mmol)의 용액을 5 ℃에서 교반시키고 디-t-부틸 중탄산염(1.09 g, 5 mmol)으로 처리하였다. 20 분 후, 실온에서 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층 중 물질로 갈색 고무를 생성시키고, 이것을 5% 메탄올:디클로로메탄 중 키젤겔(Kieselgel) 60에서 크로마토그래피하였다. 엷은 색 고무로서 표제 화합물(0.55 g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.49(9H, s), 2.74(2H, t), 3.60(4H, br), 4.46(2H, s), 6.47(1H, d), 6.55(1H, dd), 6.90(1H, d).
제조예 34
4-t-부틸-페녹시아세테이트
3-t-부틸페놀(25.25 g, 0.1680 몰), 아세트산 무수물(34.31 g, 0.336 몰) 및 아세트산 나트륨(13.78 g, 0.168 몰)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 혼합물을 물(200 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일로서 아세테이트 화합물(33.33 g)을 생성시켰다.
제조예 35
4-t-부틸-2-히드록시 아세토페논
제조예 34의 아세테이트(33.23 g, 0.173 몰) 및 AlCl3(25.61 g, 0.192 몰)의 혼합물을 120 ℃까지 예비 가열시킨 오일 조에 넣고 기계적으로 교반시켰다. 이어서 오일 조의 온도를 165 ℃까지 상승시키고 45 분 동안 유지시킨 후 120 ℃까지 냉각시켰다. 이어서 물을 반응 혼합물에 적가(4 x 250 ㎖)하여 생성물을 증발 증류시켰다(오일 조 온도 190-200 ℃). 증류액을 에테르로 추출하고 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일로서 4-t-부틸-히드록시 아세토페논(18.05 g)을 생성시켰다.
제조예 36
4-t-부틸-2-메톡시 아세토페논
아세톤(200 ㎖) 중 4-t-부틸-2-히드록시 아세토페논(12.65 g), 탄산칼륨(13.14 g) 및 디메틸 술페이트(8.99 ㎖)의 현탁액을 48 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시켰다. 이어서 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 오일(12.05 g)을 생성시켰다.
제조예 37
4-t-부틸-2-메톡시벤조산
제조예 36의 아세토페논(11.0 g, 53 mmol)을 80 ℃에서 수산화나트륨(28.68 g), 차아염소산나트륨(182 ㎖, 12% w/w) 및 물(70 ㎖)의 용액에 교반시키면서 첨가하였다. 1.25 시간 동안 가열시킨 후, 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 물(170 ㎖) 중 메타아황산수소나트륨(41.1 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반시킨 후 이어서 진한 HCl(45 ㎖)로 산성화(pH 1)시켰다. 에틸 아세테이트로 마무리 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(8.9 g)을 생성시켰다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(9H,s), 3.85(3H, s), 6.96-7.12(2H, m), 7.60(1H, d), 12.30-12.60(1H, br).
제조예 38
4-n-부틸-2-메톡시벤조산
4-브로모-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르(3.0 g, 0.0122 몰), 염화리튬(1.56 g), 4차 부틸 주석(4.51 g) 및 비스트리페닐 포스핀 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(214 ㎎, 0.3 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 흑색 고체를 여과 제거시키고 여액을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 생성시켰다. 오일을 헥산 중 10% 에테르를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(바이오테그(Biotage) 제품)로 정제하여 무색 오일(1.63 g)을 생성시켰다. 상기 4-n-부틸-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르의 일부(1.50 g)를 수산화나트륨 용액(2N, 30 ㎖)과 함께 메탄올(35 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 묽은 HCl을 pH 5가 될 때까지 첨가하였다. 이어서 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일(1.02 g)을 생성시켰다.
제조예 39
4-n-부틸-2-메톡시-5-클로로벤조산
4-n-부틸-2-메톡시벤조산(0.5 g, 2.9 mmol) 및 N-클로로모르폴린(356 ㎎, 2.9 mmol)을 제조예 24에 기재된 것과 유사한 방식으로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.4 g)을 생성시켰다.
제조예 40
5-브로모-4-이소-프로필-2-메톡시벤조산
클로로포름(100 ㎖) 중 2-메톡시-4-이소-프로필 벤조산(제조예 37의 4-t-부틸-2-메톡시벤조산과 유사한 방식으로 제조됨) (7.0 g, 36.0 mmol)의 용액에 클로로포름(20 ㎖) 중 브롬(1.86 ㎖)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 진공에서 증발시켜 오일(9.27 g)을 생성시켰다.
m/z(CI):275,273 (MH+; 70%)
제조예 41
메틸-5-브로모-4-이소-프로필-2-메톡시 벤조에이트
5-브로모-4-이소-프로필-2-메톡시벤조산(9.268 g, 34.0 mmol)을 에탄올(250 ㎖)에 용해시키고 진한 H2SO4(2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류 물질을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고, 유기층을 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 오일을 생성시고, 이것을 헥산 중 10% 에테르를 사용하여 바이오테그 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 오일(5.5 g)을 수득하였다.
제조예 42
메틸-4-이소-프로필-2-메톡시-5-트리플루오로메틸 벤조에이트
DMF(100 ㎖) 및 톨루엔(30 ㎖) 중 메틸-5-브로모-이소-프로필-2-메톡시 벤조에이트(5.43 g, 0.0189 몰), 트리플루오로아세트산 칼륨(5.75 g, 0.0378 몰) 및 요오드화구리(Ⅰ)(7.92 g, 0.042 몰)를 아르곤하, 170 ℃에서 가열하여 물을 제거(딘-스타르크 트랩(Dean-Stark Trap))한 후 이어서 155 ℃까지 밤새 가열하였다. 냉각시키고, 진공에서 농축시킨 후 혼합물을 에테르(300 ㎖) 및 물(300 ㎖)에 부었다. 규조토로 여과시킨 후 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시켰다. 진공에서 농축하여 황갈색 고체(4.85 g)를 생성시켰다.
제조예 43
4-이소-프로필-2-메톡시-5-트리플루오로메틸 벤조산
메틸-4-이소-프로필-2-메톡시-5-트리플루오로메틸 벤조에이트를 수산화나트륨 용액(2 N, 100 ㎖)을 포함하는 메탄올(100 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반시킨 후 이어서 묽은 HCl을 pH가 약 5가 될 때까지 첨가하였다. 이어서 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 생성시키고, 디클로로메탄 및 헥산으로 재결정화하여 고체(2.59 g)를 생성시켰다.
제조예 44
5-피발로일-2-메톡시 벤조산
5-피발로일-2-메톡시 벤질 알콜(1.19 g, 5.35 mmol)을 디옥산(20 ㎖)에 용해시켰다. 물(5 ㎖) 중 KOH(0.449 g, 8.025 mmol)의 용액에 이어서 KMnO4(1.69 g, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반시켰다. 용액을 셀라이트로 여과시키고 에테르로 추출하였다. 수성상을 묽은 HCl로 산성화시키고 에테르(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.06 g)을 생성시켰다.
제조예 45
5-피발로일-2-메톡시 벤질 알콜
5-피발로일-2-메톡시 벤질 TBDMS 에테르(1.8g, 5.35 mmol)를 메탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 진한 HCl(20 드롭)을 첨가하고 전체를 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 포화된 NaHCO3용액을 첨가하고 혼합물을 에테르(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물(1.19 g)을 생성시켰다.
제조예 46
5-피발로일-2-메톡시 벤질 TBDMS 에테르
n-부틸리튬(11.43 ㎖, 0.0183 몰, 헥산 중 1.6 M)을 테트라히드로푸란(30 ㎖) 중 5-브로모-2-메톡시 벤질 TBDMS 에테르의 용액에 45 분에 걸쳐 78 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하, -78 ℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 이어서 N,O-디메틸히드록시 피발로일 아미드(2.43 g, 0.0167 몰)를 교반시키면서 -78 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 2.5 시간 동안 교반시키고, NH4Cl 용액으로 켄칭시키고 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 에테르(2 x 50 ㎖)로 추출하고, 합해진 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일을 생성시켰다. 오일을 헥산 중 5% 에테르를 사용하여 바이오테그 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(2.95 g)을 생성시켰다.
제조예 47
5-브로모-2-메톡시 벤질 TBMS 에테르
디클로로메탄(300 ㎖) 및 Et3N(20.90 ㎖, 0.15 몰) 중 5-브로모-2-메톡시 벤질 알콜(20.87 g, 0.096 몰)의 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(15.94 g, 0.10 몰)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 물(300 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고 백색 고체로 증발시켰다. 표제 화합물을 헥산 중 20% 에테르를 사용하여 실리카 상 건식 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(20.1 g)를 생성시켰다.
제조예 48
2,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산
DMF(25 ㎖) 및 톨루엔(8 ㎖) 중 2,4-디메톡시-5-브로모벤조산 메틸 에스테르(1.5 g, 5.4 mmol)를 아르곤 하에서 트리플루오로아세트산(1.53 g, 10.1 mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)(2.1 g, 10.9 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 물을 제거(딘/스타르크)하면서 170 ℃까지 가열한 후 이어서 밤새 155 ℃에 방치시켰다. 혼합물을 냉각시키고 에테르 및 물에 붓고 규조토로 여과시켰다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 생성시켰다. 1:1 에테르/가솔린을 포함하는 키젤겔 60으로 크로마토그래피하여 백색 고체(1.03 g)를 생성시키고, 50 ℃에서 1:1 메탄올성:수성 NaOH(50 ㎖)에서 가수분해시켰다. 표제 화합물을 마무리 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(1 g)을 생성시켰다.
제조예 49
2-메톡시-4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지리닐)벤조산
표제 화합물을 제조예 7 내지 13에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 4-브로모-2-메톡시벤질 알콜로부터 제조하였다.
제조예 50
5-요오도-2-메톡시-4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지리닐)벤조산
N-요오도숙신이미드(104 ㎎)를 포함하는 트리플산(2 ㎖) 중 제조예 49의 벤조산(100 ㎎)을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 얼음/물에 붓고 에테르로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 수성 티오황산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(115 ㎎, 78%)을 생성시켰다.
제조예 51
N-2-(4-니트로페닐)에틸-트리플루오로아세트아미드
디클로로메탄(100 ㎖) 중 트리플루오로아세트산 무수물(10.6 ㎖)의 용액을 2,6-루티딘(17.44 ㎖) 및 4-니트로펜에틸아민 히드로클로라이드(15.2 g, 75 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 아르곤하, 25 ℃에서 밤새 교반시킨 후 이어서 묽은 시트르산(x2), 염수로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시켰다. 유기층 중 물질로 엷은 황색 고체로서 표제 화합물(19.04 g)을 생성시켰다.
제조예 52
7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-2-트리플루오로아세틸-이소퀴놀린
아세트산(10 ㎖) 및 진한 H2SO4(15 ㎖) 중 제조예 51의 니트로 화합물(2.26 g, 9.15 mmol) 및 파라포름알데히드(0.45 g, 14.4 mmol)를 문헌[G.E. Stokker., Tet. Lett., 1996, 37, 5453]에 따라 25 ℃에서 20 시간 동안 교반시켰다. 마무리 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.17 g)을 생성시켰다.
1H NMR(CDCl3)δ: 3.10(2H, m), 3.92(2H, m), 4.85+4.92(2H, 2xs), 7.38(1H, t), 8.10 (2H, m).m/z(EI): 274(M+)
제조예 53
7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
제조예 52의 트리플루오로아세트아미드(17.22 g, 63 mmol)을 10% 수성 메탄올(660 ㎖) 중 탄산칼륨(46.6 g)의 용액을 사용하여 실온에서 가수분해시켰다. 디클로로메탄으로 마무리 처리하여 표제 화합물(11 g)을 생성시켰다.
제조예 54
2-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
제조예 53의 아민(2.08 g, 11.7 mmol)을 문헌[G.M. Carrera and D.S. Garvey, J. Het. Chem., 1992, 29, 847]에 따라 88% 포름산(3.45 ㎖) 및 37% 수성 포름알데히드(5.88 ㎖)로 80 ℃에서 2 시간 동안 처리하였다. 10% 수산화나트륨에 의한 염기화에 이어서 에틸 아세테이트로 마무리 처리하여 오렌지색 고무(2.3 g)를 생성시켰다. 0 - 3% 메탄올 - 에틸 아세테이트 중 키젤겔 60에서의 크로마토그래피로 오렌지색 고체로서 표제 화합물(1.7 g)을 생성시켰다.
m/z(CI):193 (MH+).
제조예 55
7-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
메탄올(40 ㎖) 중 제조예 54의 7-니트로 화합물(0.25 g, 1.3 mmol)을 대기압에서 탄소상 10% 팔라듐(100 ㎎)에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 규조토 패드로 여과시키고 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(213 ㎎)을 생성시켰다.
m/z(CI):163 (MH+)
제조예 56
7-아미노-2-(t-부틸옥시카르보닐)-1,2,3,4,-테트라히드로이소퀴놀린
표제 화합물을 25 ℃에서 디옥산 중 10% 수성 수산화물 중 디 t-부틸 중탄산염을 사용한 후, 제조예 15 및 55에 기재된 절차에 따라 촉매적 수소화를 행하여 제조예 55의 화합물로부터 제조하였다.
제조예 57
7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-트리플루오로아세틸-이소퀴놀린
에탄올(50 ㎖) 중 제조예 52(0.99 g, 3.6 mmol)의 7-니트로 화합물(0.99 g, 3.6 mmol)을 대기압에서 탄소상 10% 팔라듐(450 ㎎)에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 패드로 여과시키고 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(840 ㎎)을 생성시켰다.
1H NMR(250MHz, CDCl3)δ: 2.84(2H, t), 3.23(2H, brs), 3.82(2H, m), 4.66 (2H, d, C-1주위의 제한된 회전), 6.47(1H, m), 6.57(1H, m), 6.96(1H, m)
제조예 58
2-메틸-5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
5-니트로이소퀴놀린을 메틸 요오다이드로 4가로 만든 후 제조예 1 및 2의 절차에 따라 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
제조예 59
7-요오도-2-메틸-5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
트리플산(3 ㎖) 중 제조예 58의 니트로 화합물(100 ㎎, 0.52 mmol) 및 N-요오도숙신이미드(118 ㎎)을 25 ℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 포화된 NaHCO3에 조심스럽게 부은 후 이어서 에테르(2 x)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 수성 티오황산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 잔류물을 생성시켰다. 1% 메탄올-디클로로메탄 중 키젤겔 60에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(101 ㎎, 61%)을 생성시켰다.
m/z(API+):319 (MH+; 100%)
제조예 60
5-아미노-7-요오도-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
에탄올(20 ㎖) 중 제조예 59의 니트로 화합물(101 ㎎)의 용액을 50 ℃에서 진한 염산(1 ㎖) 중 염화주석(Ⅱ)(243 ㎎)의 용액으로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 10% 수산화나트륨으로 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 키젤겔 60(5% 메탄올-디클로로메탄)에서의 속성 크로마토그래피로 표제 화합물(65 ㎎, 70%)을 생성시켰다.
1H NMR(CDCl3)δ: 2.40(3H, s), 2.46(2H, t), 2.68(2H, t), (2.90-3.50(2H, br), 3.42 (2H, s), 6.75(1H, d, J=1.5 Hz), 6.81(1H, d, J=1.5Hz).m/z(API): 289 (MH+; 100%)
제조예 61
7-아미노-5-요오도-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
표제 화합물을 제조예 59 및 60과 유사한 절차를 이용하여 제조예 52의 니트로 화합물로부터 생성시켰다.
제조예 62
5-아미노-7-요오도-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
표제 화합물을 제조예 51, 59 및 60과 유사한 절차를 이용하여 5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 생성시켰다.
제조예 63
8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
표제 화합물을 문헌[W.L. Mendelson et al; Tetrahedron Lett., 1980, 21, 1393]에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
제조예 64
5-니트로-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
제조예 63의 화합물을 표준 조건으로 질산칼륨 및 진환 황산을 사용하여 질산염 처리하여 5-니트로-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 생성시켰다. 이것을 문헌[G.M. Carrera and D.S. Garvey, J. Het. Chem., 1992, 29, 847]에 따라 88% 포름산 및 37% 수성 포름알데히드로 80 ℃에서 2 시간 동안 처리하여 표제 화합물을 생성시켰다.
제조예 65
5-아미노-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
표제 화합물을 제조예 55와 유사한 방법을 이용하여 용매로서 에틸 아세테이트로 5-니트로-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(제조예 64)을 수소화함으로써 제조하였다.
m/z(API+): 181 (MH+; 80%)
실시예 1
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산(2.08 g, 11.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.77 g, 9.24 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(1.25 g, 9.24 mmol)을 무수 DMF(40 ㎖)에 용해시키고, 아르곤하, 실온에서 0.5 시간 동안 교반시킨 후 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.5 g, 9.24 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 아르곤하, 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. DMF를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 고체를 생성시켰다. 이어서 이것을 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카의 짧은 패드로 통과시켜 백색 고체를 생성시킨 후, 메탄올에 용해시키고 염화수소(에테르 중 1 M, 1 당량)로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 메탄올 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.775 g)을 생성시켰다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.93 (3H, s), 3.10 (2H, s), 3.30 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.30-4.50 (2H, brs), 6.10 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=6Hz), 7.28 (1H, t, J=6Hz), 7.80 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=6Hz), 9.63 (1H, s), 10.89 (1H, s).
실시예 2
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,4-디메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드
에틸 아세테이트(5 ㎖) 중 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.25 g, 1.54 mmol)의 용액에 2,4-디메톡시벤조일 클로라이드(0.263, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 2 시간 동안 교반시킨 후 침전물을 여과 제거시키고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 생성시켰다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.90 (3H, s), 3.05 (2H, br.s), 3.35 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.25-4.55 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J's=1,6Hz), 6.75 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=6Hz), 7.30 (1H, t, J=6Hz), 7.95 (2H, m), 9.75 (1H, s), 11.25 (1H, br.s);m/z(M+H)+327.
실시예 3
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 2-메톡시벤조일클로라이드로부터 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.90 (3H, s), 3.08 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.30 (1H, m), 4.50 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8Hz), 7.11 (1H, t, J=8Hz), 7.23 (1H, d, J=8Hz), 7.31 (1H, t, J=8Hz), 7.55 (1H, t, J=8Hz), 7.85 (2H, m), 9.85 (1H, s), 10.95 (1H, br,s); m/z (M+H)+297.
실시예 4
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 5-클로로-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.36 (3H, s), 2.67 (2H, m), 2.73 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.98 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=6Hz), 7.16 (1H, t, J=7Hz), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.61 (1H, dd, J's=3,10Hz), 7.71 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=3Hz), 9.79 (1H, s);m/z(M+H)+331.
실시예 5
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-클로로-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-클로로-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.40 (3H, s), 2.78 (4H, br.s), 3.60 (2H, br.s), 4.02 (3H, s), 6.93 (1H, d, J=5Hz), 7.18 (1H, dd, J's=1.5Hz), 7.35 (1H, d, J=1Hz), 7.74 (1H, d, J=5Hz), 7.89 (1H, d, J=5Hz), 9.71 (1H, s);m/z(M+H)+331.
실시예 6
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아세틸아미노-5-브로모-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-아세틸아미노-5-브로모-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.61-2.81 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.90 (1H, d, J=6Hz), 7.15 (1H, t, J=6Hz), 7.72 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 8.07 (1H, s), 9.22 (1H, s), 9.53 (1H, s);m/z(M+H)+432.
실시예 7
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아미노-5-브로모-2-메톡시벤즈아미드
에탄올(30 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중 4-아세틸아미노-5-브로모-2-메톡시-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드(0.888 g, 2 mmol)의 용액에 10% 수성 수산화나트륨(1.25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 1.25 시간 동안 가열한 후, 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.062 g)을 생성시켰다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.34 (3H, s), 2.68 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=6Hz), 7.12 (1H, t, J=5Hz), 7.95 (1H, d, J=6Hz), 7.99 (1H, s), 9.60 (1H, s);m/z(M+H)+390.
실시예 8
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아지도-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-아지도-5-요오도-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3)δ: 2.48 (3H, s), 2.75-2.85 (4H, m), 3.62 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=7Hz), 7.22 (1H, t, J=7Hz), 8.08 (1H, d, J=7Hz), 8.69 (1H, s), 9.50 (1H, br.s);m/z(M+H)+464.
실시예 9
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아세틸아미노-5-클로로-2-프로폭시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-아세틸아미노-5-클로로-2-프로폭시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 0.96 (3H, t, J=6Hz), 1.84 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.65 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.53 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=6Hz), 6.92 (1H, d, J=6Hz), 7.15 (1H, t, J=6Hz), 7.65 (1H, d, J=6Hz), 7.85 (1H, s), 7.90 (1H, s), 9.58 (1H, s), 9.64 (1H, s);m/z(M+H)+416.
실시예 10
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아미노-5-클로로-2-프로폭시벤즈아미드
4-아세틸아미노-5-클로로-2-프로폭시-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드(0.877 g, 2 mmol)를 에탄올(30 ㎖) 중 10% 수산화나트륨(1.25 ㎖) 및 물(5 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 환류에서 1.25 시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 냉각시키고 많은 양의 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 황색 결정성 고체로서 표제 화합물(387 ㎎)을 생성시켰다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 0.98 (3H, t, J=6Hz), 1.85 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.64 (2H, m), 2.70 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=6Hz), 6.10 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=6Hz), 7.12 (1H, t, J=6Hz), 7.80 (1H, s), 7.96 (1H, s), 9.42 (1H, s);m/z(M+H)+374.
실시예 11
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-아세틸아미노-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.08 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.87 (4H, br.s), 3.71 (2H, br.s), 3.99 (3H, s), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.17 (1H, t, J=7Hz), 7.35 (1H, d, J=8Hz), 7.70 (1H, s), 7.91 (2H, m), 9.75 (1H, s), 10.71 (1H, s);m/z(M+H)+354.
실시예 12
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2-메톡시-4-니트로벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 5-클로로-2-메톡시-4-니트로벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.35 (3H, s), 2.63 (2H, m), 2.77 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.99 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=5Hz), 7.17 (1H, t, J=5Hz), 7.54 (1H, d, J=5Hz), 7.91 (1H, s), 7.99 (1H, s), 9.77 (1H, s);m/z(M+H)+376.
실시예 13
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아미노-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-아미노-5-요오도-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.35 (3H, s), 2.70 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.95 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=6Hz), 7.13 (1H, t, J=6Hz), 7.95 (1H, d, J=6Hz), 8.18 (1H, s), 9.58 (1H, s);m/z(M+H)+438.
실시예 14
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-벤질옥시-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-벤질옥시-5-클로로-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.35 (3H, s), 2.68 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.49 (2H, s), 4.08 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=7Hz), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, t, J=7Hz), 7.37-7.57 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=7Hz), 7.95 (1H, s), 9.68 (1H, s);m/z(M+H)+437.
실시예 15
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4,5-디클로로-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4,5-디클로로-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.34 (3H, s), 2.65 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.03 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=7Hz), 7.16 (1H, t, J=7Hz), 7.55 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, s), 9.70 (1H, s);m/z(M+H)+365.
실시예 16
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,4-디메톡시벤즈아미드
5-클로로-2,4-디메톡시벤조산(0.245 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.186 g, 0.94 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.144 g, 0.94 mmol)을 무수 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, 아르곤하, 실온에서 25 분 동안 교반시킨 후 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.153 g, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 아르곤 하, 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. DMF를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 고체로서 표제 화합물(0.069 g)을 생성시켰다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.34 (3H, s), 2.67 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.99 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.87 (1H, d, J=5Hz), 6.95 (1H, s), 7.15 (1H, t, J=5Hz), 7.89 (1H, d, J=5Hz), 7.94 (1H, s), 9.70 (1H, s);m/z(M+H)+361.
실시예 17
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-2,4-디메톡시벤즈아미드
5-브로모-2,4-디메톡시벤조산(0.296 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.186 g, 0.94 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.144 g, 0.94 mmol)을 무수 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, 아르곤하, 실온에서 25 분 동안 교반시킨 후 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.153 g, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 아르곤 하, 실온에서 밤새 교반시켰다. DMF를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 고체로서 표제 화합물(0.106 g)을 생성시켰다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.35 (3H, s), 2.68 (2H, m), 2.75 (2H, d, m), 3.49 (2H, s), 3.99 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.89 (2H, m), 7.15 (1H, t, J=7Hz), 7.85 (1H, d, J=7Hz), 8.09 (1H, s), 9.68 (1H, s);m/z(M+H)+405.
실시예 18
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일]-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 5-[3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일]-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3)δ: 2.40 (3H, s), 2.65-2.78 (4H, m), 3.54 (2H, s), 4.00 (3H, s), 6.80 (1H, d, J=7Hz), 7.02 (1H, d, J=7Hz), 7.14 (1H, t, J=7Hz), 7.36 (1H, dd, J's=2.7Hz), 7.98-8.12 (2H, m), 9.50 (1H, s);m/z(M+H)+405.
실시예 19
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,4-디메톡시벤즈아미드
디클로로메탄(30 ㎖) 중 5-클로로-2,4-디메톡시-N-[2-(t-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]벤즈아미드(1 g)의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산(3 ㎖)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 포화된 수성 중탄산나트륨(100 ㎖)에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(700 ㎎)을 생성시켰다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.86 (1H, d, J=7Hz), 6.96 (1H, s), 7.13 (1H, t, J=7Hz), 7.86 (1H, d, J=7Hz), 7.94 (1H, s), 9.70 (1H, s);m/z(M+H)+347.
실시예 20
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤즈아미드
5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤조산(0.202 g, 1 mmol), 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.200 g, 1 mmol) 및 1-히드록시-벤조트리아졸(0.155 g, 1 mmol)을 무수 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, 아르곤하, 실온에서 25 분 동안 교반시킨 후 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.163 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 아르곤 하, 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. DMF를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 난용성 백색 침전 물질을 여과 제거시키고, 물로 세척한 후 이어서 건조시켜 표제 화합물(149 ㎎)을 생성시켰다.
1H NMR (메탄올-d4) δ: 2.48 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.16 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=9Hz), 7.22 (1H, s), 7.38 (1H, t, J=9Hz), 7.78 (1H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, s);m/z(M+H)+345.
실시예 21
N-(2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,4-디메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-아미노-2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 5-클로로-2,4-디메톡시벤조일 클로라이드로부터 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, t, J=7Hz), 1.82 (2H, m), 3.10 (3H, m), 3.35 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.77 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.34 (1H, m), 4.54 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=6Hz), 7.32 (1H, t, J=6Hz), 7.89 (2H, m), 9.75 (1H, s), 10.93 (1H, br. s);m/z(M+H)+389
실시예 22
N-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,4-디메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-아미노-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 5-클로로-2,4-디메톡시벤조일 클로라이드로부터 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (3H, t, J=7Hz), 3.09 (2H, m), 3.12-3.85 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.30 (1H, m), 4.55 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=6Hz), 7.32 (1H, t, J=6Hz), 7.89 (2H, m), 9.76 (1H, s), 10.85 (1H, br. s);m/z(M+H)+375.
실시예 23
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-4-에톡시-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 5-클로로-4-에톡시-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.34 (3H, s), 2.70 (4H, m), 3.50 (2H, s), 4.08 (3H, s), 4.28 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=6Hz), 6.93 (1H, s), 7.15 (1H, t, J=6Hz), 7.86 (1H, d, J=6Hz), 7.94 (1H, s), 9.70 (1H, s);m/z(M=H)+375.
실시예 24
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,5-디메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 2,5-디메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.94 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.34 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.16 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=4Hz), 7.75 (1H, d, J=9Hz), 7.92 (1H, d, J=9Hz), 10.00 (1H, s);m/z(M+H)+327.
실시예 25
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-2-메톡시-4-메틸벤즈아미드
5-브로모-2-메톡시-4-메틸벤조산(0.245 g, 1 mmol), 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.200 g, 1 mmol) 및 1-히드록시-벤조트리아졸(0.155 g, 1 mmol)을 무수 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, 아르곤하, 실온에서 25 분 동안 교반시킨 후 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.163 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 아르곤 하, 실온에서 밤새 교반시켰다. DMF를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 난용성 백색 침전물을 여과 제거시키고, 물로 세척한 후 이어서 건조시켜 표제 화합물(210 ㎎)을 생성시켰다.
1H NMR (메탄올-d4) δ: 2.49 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.15 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.08 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=8Hz), 7.22 (1H, s), 7.38 (1H, t, J=7Hz), 7.77 (1H, d, J=8Hz), 8.14 (1H, s);m/z(M+H)+389
실시예 26
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-디메틸술파모일-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 5-디메틸술파모일-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.36 (3H, s), 2.60 (6H, s), 2.65 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.08 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=7Hz), 7.17 (1H, t, J=7Hz), 7.48 (1H, d, J=7Hz), 7.79 (1H, d, J=7Hz), 7.90 (1H, dd, J＇s=1,7Hz), 8.15 (1H, d, J=1Hz), 9.74 (1H, s);m/z(M+H)+404.
실시예 27
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-벤조일-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-벤조일-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.6 (3H, s), 2.70-2.87 (4H, m), 3.54 (2H, s), 4.06 (3H, s), 6.70 (1H, d, J=7Hz), 7.23 (1H, d, J=7Hz), 7.62-7.30 (5H, m), 7.68-7.83 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=7Hz), 8.32 (1H, d, J=7.Hz), 9.7 (1H, br s);m/z(M+H)+401
실시예 28
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 5-벤조일-2-메톡시-벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 2.72-2.92 (4H, m), 3.63 (2H, s), 4.16 (3H, s), 6.87 (1H, d, J=7Hz), 7.15-7.26 (2H, m), 7.45-7.65 (3H, m), 7.76-7.85 (2H, m), 8.08-8.19 (2H, m), 8.75 (1H, d, J=2Hz), 9.60 (1H, br s);m/z(M+H)+401.
실시예 29
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
디클로로메탄 중 4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산으로부터 제조됨, 3.19 g)의 찬 용액에 8-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2.1 g) 및 트리에틸아민(4 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 10% 수산화나트륨으로 염기화시켰다. 유기층을 분리하고 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 용출시키는 알루미나 상 크로마토그래피로 정제한 후 이어서 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 30
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
에탄올(20 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중 4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)벤즈아미드(0.95 g)의 용액에 수산화나트륨(0.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 증기 조에서 45 분 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 메틸렌클로라이드 및 물로 분배하였다. 유기상을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 클로로포름으로 용출시키는 알루미나 상 크로마토그래피로 정제한 후 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물(0.51 g)을 생성시켰다. 융점 = 192 - 193 ℃.
1H NMR δ: 2.50 (3H, s), 2.50-2.99 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.48 (2H, br s), 6.31 (1H, s), 6.86-7.27 (2H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.17 (1H, s), 9.30 (1H, br s).
실시예 31
N-(2,3-디히드로-2-메틸-1H-이소인돌-4-일)-5-클로로-2,4-디메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드
무수 에틸 아세테이트(40 ㎖) 중 4-아미노-2,3-디히드로-2-메틸-1H-이소인돌(400 ㎎, 3.0 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 에틸 아세테이트(10 ㎖) 및 디클로로메탄(10 ㎖)의 혼합물 중 5-클로로-2,4-디메톡시벤조일 클로라이드(700 ㎎, 3.0 mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하였다. 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반시킨 후 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로 분쇄한 후 이어서 메탄올/디에틸 에테르로부터 2회 결정화시켜 엷은 회색 고체로서 표제 화합물(0.11 g)을 생성시켰다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.01 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.4-4.8 (4H, br m), 6.93 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, t, J=8Hz), 7.56 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, s), 9.98 (1H, s), 11.88 (1H, br s);m/z(M+H)+347.
실시예 32
N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-6-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
표제 화합물을 6-아미노-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 및 4-t-부틸-2-메톡시벤조산으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (9H, s), 2.79 (3H, s), 3.08 (5H, m), 3.33 (1H, m), 3.60 (2H, m), 3.96 (3H, s), 7.28 (5H, m), 7.65 (1H, d, J=10Hz), 9.84 (1H, s), 10.82 (1H, br s).m/z(CI) 367 (MH+)
실시예 33
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1의 절차에 따라 제조예 33의 아민(190 ㎎, 0.77 mmol) 및 4-t-부틸-2-메톡시벤조산(174 ㎎, 0.84 mmol)로부터 제조하였다. 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 포함하는 디클로로메탄(20 ㎖) 중 생성물(350 ㎎)을 25 ℃에서 18 시간 동안 보존시키고 진공에서 증발시킨 후, 에틸 아세테이트:에테르로부터 잔류물을 결정화시켜 회백색 결정체로서 융점 207-211 ℃인 표제 화합물(295 ㎎)을 생성시켰다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (9H, s), 3.00 (2H, t), 3.39 (2H, t), 3.94 (3H, s), 4.25 (2H, s) 7.10 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.69 (1H, s), 9.03 (2H, br), 10.05 (1H, s); 실측치: M+338.1998, C21H26N2O2에 대한 이론치 338.2010.
실시예 34
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
무수 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 실시예 33의 화합물(168 ㎎, 0.37 mmol) 및 파라포름알데히드(224 ㎎, 7.4 mmol)를 문헌[G.W. Gribble, Synthesis 1987, 709]의 절차에 따라 아르곤하, 25 ℃에서 교반시키고, 수소화붕소나트륨(152 ㎎, 4 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2 ㎖)으로 처리하였다. 마무리 처리하여 황색 고무(62 ㎎)를 생성시켰다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (9H, s), 2.50 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.63 (2H, s), 4.06 (3H, s), 7.00 (2H, d), 7.16 (1H, dd), 7.35 (1H, dd), 7.56 (1H, br s), 8.20 (1H, d), 9.76 (1H, s).
트리플루오로아세트산으로 처리한 후 에틸 아세테이트:에테르로부터 결정화시켜 백색 결정체로서 융점 205-208 ℃인 표제 화합물(64 ㎎)을 생성시켰다; 실측치: M+352.21549, C22H28N2O2에 대한 이론치 352.21666.
실시예 35
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-t-부틸-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (9H, s), 2.91 (3H, s), 3.06 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.45 (2H, m), 7.04 (1H, d, J= 10 Hz), 7.15 (2H, m), 7.31 (1H, m), 7.82 (1H, d, J=12Hz), 7.90 (1H, d, J=12Hz), 9.83 (1H, s), 10.82 (1H, s).m/zCI: 353 (MH+).
실시예 36
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-n-부틸-2-메톡시-5-클로로벤즈아미드, 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-n-부틸-2-메톡시-5-클로로벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, m), 1.38 (2H, m), 1.58 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.07 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.34 (1H, m), 4.48 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=12Hz), 7.23 (1H, s), 7.33 (1H, m), 7.80 (2H, m), 9.83 (1H, s), 11.90 (1H, br s).m/z(CI): 387 (MH+)
실시예 37
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-에틸-2-메톡시-5-클로로벤즈아미드, 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-에틸-2-메톡시-5-클로로벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (3H, m), 2.77 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.15 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.40 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=9 Hz), 7.26 (1H, s), 7.34 (1H, m), 7.77 (2H, m), 9.85 (1H, s), 10.72 (1H, br s)m/z(CI): 359 (MH+).
실시예 38
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시-5-클로로벤즈아미드, 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-t-부틸-2-메톡시-5-클로로벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (9H, s), 2.91 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.18 (2H, s), 3.35 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.42 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.33 (1H, m), 7.79 (2H, m), 9.82 (1H, s), 10.66 (1H, br s).m/z(CI): 387 (MH+, 90%)
실시예 39
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-4-페닐벤즈아미드, 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 2-메톡시-4-페닐벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.94 (3H, d), 3.11 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.14 (3H, s), 4.35 (1H, m), 4.55 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 9 Hz), 7.35 (1H, m), 7.50 (5H, m), 7.81 (2H, m), 7.89 (1H, d), 7.99 (1H, m), 9.92 (1H, s), 10.80 (1H, br s).m/z(CI): 373 (MH+, 100%).
실시예 40
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 19와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (9H s), 2.97 (2H, m), 3.37 (2H, m), 3.44 (2H, m), 4.06 (3H, s), 4.31 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 9 Hz), 7.16 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.84 (2H, m), 9.55 (2H, br s), 9.83 (1H, s).m/z(CI): 339 (MH+; 80%).
실시예 41
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-이소-프로필-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-이소-프로필-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (6H, d), 2.92 (3H, s), 2.99 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.3 (1H, m), 4.02 (3H, s), 433 (1H, m), 4.50 (1H, m), 7.03 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.31 (1H, m), 7.83 (2H, m), 9.83 (1H, s), 10.97 (1H, br s).m/z(CI): 339 (MH+).
실시예 42
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-4-이소-프로필-2-메톡시-벤즈아미드, 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 5-클로로-4-이소-프로필-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, d), 2.91 (3H, m), 3.07 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.30 (1H, m), 4.52 (1H,m), 7.06 (1H, d, J = 9 Hz), 7.16 (1H, s), 7.32 (1H, m), 7.76 (2H, m), 9.86 (1H, s), 10.68 (1H, br s).m/z(CI): 373 (MH+; 90%).
실시예 43
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 19, 20과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (9H, s), 2.95 (2H, m), 3.42 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.30 (2H, m), 7.10 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.76 (2H, m), 9.50 (2H, br s), 9.81 (1H, s).m/z(CI) 373 (MH+; 100%)
실시예 44
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-에틸-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 4-에틸-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t), 2.68 (2H, q), 2.91 (3H, s), 3.06 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.71 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.40 (2H, m), 7.0 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.87 (2H, m), 9.80(1H, s), 10.83 (1H, s).m/z(CI): 325 (MH+; 100%).
실시예 45
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-4-이소-프로폭시-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (6H, d), 2.92 (3H, m), 3.05 (2H, m), 3.49 (1H, m), 3.77 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.33 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.93 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 9 Hz), 7.31 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 10 Hz), 8.02 (1H, s), 9.76(1H, s), 10.57 (1H, br s).m/z(CI): 435 (MH+)
실시예 46
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-이소-프로필-5-트리플루오로메틸-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (6H, d), 2.90 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.50 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.39 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 9 Hz), 7.31 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 10 Hz), 8.02 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.00 (1H, br s).m/z(CI): 407 (MH+; 90%).
실시예 47
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-이소-프로폭시-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-클로로벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (6H, d), 2.91 (3H, s), 3.06 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.69 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.40 (2H, m), 5.06 (1H, m), 7.04 (2H, m), 7.31 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 10 Hz), 8.10 (1H, s), 9.75 (1H, s), 11.00 (1H, br s).m/z(CI): 423 (MH+; 100%).
실시예 48
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-4-이소-프로필-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (6H, d), 2.90 (3H, s), 3.06 (2H, m), 3.33 (3H, m), 4.03 (3H, s), 4.43 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, s), 7.31 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 10 Hz) 7.94 (1H, s), 9.82 (1H, s), 10.94 (1H, br s).m/z(CI): 419 (MH+).
실시예 49
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-이소-부티로일-2-메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 50과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, d), 2.84 (3H, s), 3.04 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.37 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 10 Hz), 7.30 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 10 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 12.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 3.3 Hz), 9.80 (1H, s), 10.91 (1H, br s).m/z(CI): 367 (MH+).
실시예 50
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-피발로일-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 5-피발로일-2-메톡시벤조산으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (9H, s), 2.95 (3H, s), 3.13 (2H, m), 3.35 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.47 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 10 Hz), 7.39 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 10 Hz), 8.14 (1H, d, J = 12 Hz), 8.54 (1H, s), 9.93 (1H, s), 10.65 (1H, br s).m/z(CI): 381 (MH+).
실시예 51
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로-2-메톡시-4-이소-프로폭시벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
융점 164-169 ℃.
유리 염기:1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (6H, d), 2.46 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.60 (2H, s), 4.04 (3H, s), 4.66 (1H, m), 6.56 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 8.27 (1H, s), 9.53 (1H, s).m/z(CI): 389 (MH+; 50%).
실시예 52
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-브로모-2,4-디메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드 염
1H NMR (250MHz, CDCl3+ CD3OD) δ: 2.89-3.19 (4H, 2.98에서 m 및 오버래핑된 s와 HOD 시그널), 3.27 (1H, m), 3.46 (1H, m, CHD2OD 시그널로 오버래핑), 3.70 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.11 (4H, 오버래핑 s 및 d), 4.58 (1H, br d), 6.54 (1H, s), 7.18 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.61 (1H, br s), 8.36 (1H, s), 9.69 (부분적으로 전환된 1H, br s).
실시예 53
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.89 (2H, s), 3.59 (2H, s), 4.06 (3H, s), 7.01 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 7.31 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 8.19 (1H, d), 9.74 (1H, br s)
실시예 54
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-메틸-5-트리플루오로메틸벤즈아미드
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.60 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.09 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 8.54 (1H, s), 9.55 (1H, br s).
실시예 55
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드 염
1H NMR (250MHz, CD3OD) δ: 3.00 - 3.53 (6H, 3.07에서 오버래핑된 m 및 s와 CHD2OD 시그널), 3.69 - 3.86 (1H, br m), 4.02 (3H, s), 4.36 (1H, d), 4.57 (1H, d), 7.10 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.48 - 7.60 (2H, 오버래핑 시그널), 7.73 (1H, s), 7.88 (1H, dd).
실시예 56
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,4-디메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드 염
1H NMR (200MHz, CD3OD) δ: 2.90 - 3.60 (6H, 3.0에서 S와 오버래핑 된 m, 및 CHD2OD 시그널), 3.60 - 3.95 (4H, 3.91에서 S와 오버래핑된 m), 4.08 (3H, s), 4.38 (1H, d), 4.60 (1H, d), 6.67-6.78 (2H, m, 오버래핑 시그널), 7.30 (1H, d), 7.53 (1H, dd), 7.73 (1H, s), 7.99 (1H, d).
실시예 57
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 2.69 (2H, t), 2.89 (2H, t), 3.60 (2H, s), 4.04 (3H, s), 6.97 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.39 - 7.49 (2H, m, 오버래핑 시그널), 8.24 (1H, d), 9.65 (1H, br s).
실시예 58
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-이소-프로폭시-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, d, J = 7 Hz), 3.42 (3H, s), 3.04 (2H, m), 3.29 - 3. 78 (2H, br m), 4.02 (3H, s), 4.24-4.56 (2H, m), 4.78 (1H, m), 6.35 (1H, m), 6.70 (2H, m), 7.02 (1H, m), 7.32 (1H, t, J = 6 Hz), 7.95 (2H, m), 9.73 (1H, s), 10.83 (1H, br s).m/z(CI): 355 (MH+).
실시예 59
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-디메틸술파모일-2,4-디메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.72 (6H, s), 2.91 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.72 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.35 (1H, m), 4.56 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 6 Hz), 8.28 (1H, s), 9.72 (1H, s), 10.82 (1H, s).
실시예 60
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-이소-프로필술포닐벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (6H, d, J = 6 Hz), 2.90 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.25 - 3.42 (2H, m), 3.70 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.34 (1H, m), 4.51 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6 Hz), 8.15 (1H, s), 9.95 (1H, s), 11.22 (1H, br s).m/z(CI): 403 (MH+).
실시예 61
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2-메톡시-4-페닐벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.93 (3H, d), 3.10 (2H, br m), 3.35 (1H, br m), 3.70 (1H, br, 오버래핑됨), 4.04 (3H, s), 4.33 (1H, dd), 4.55 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.25 (1H, s), 7.36 (1H, t), 7.55 (5H, br s), 7.78 (1H, d), 7.93 (1H, s).m/z(CI): 407 (MH+, 100%).
실시예 62
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-2,4-디메톡시벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3+ MeOH-d4) δ: 2.99 (2H, t, 오버래핑된 HOD), 3.48 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.02 (1H, d), 7.27 - 7.36 (1H, m, 오버래핑된 CHCl3), 7.75 (1H, d), 8.38 (1H, s).
실시예 63
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-n-프로필술포닐벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.92(3H, t, J=8Hz), 1.56(2H, m), 2.90(3H, s), 3.09(2H, M), 3.36(3H, m), 3.73(1H, m), 4.02(3H, s), 4.33(1H, m), 4.52(1H, m), 7.09(1H, d, J=7Hz), 7.32(1H, t, J=7Hz), 7.47(1H, d, J=8Hz), 7.67(1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, dd, J=7.1Hz), 8.20(1H, d, J=1Hz), 9.92(1H, s), 11.0(1H, br s).m/z(CI): 403(MH+).
실시예 64
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR(DMSO-d6) δ: 2.41(3H, s), 3.04(2H, m), 3.30-3.78(2H, m), 4.03(3H, s), 4.13(3H, s), 4.40(2H, m), 7.05(2H, m), 7.32(1H, t, J=6Hz), 7.85(1H, d, J=6Hz), 8.12(1H, s), 9.72(1H, s), 11.32(1H, br s).m/z(CI): 395(MH+)
실시예 65
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-4-메틸-5-트리플루오로메틸벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR(DMSO-d6) δ: 2.94(3H, s), 3.08(2H, m), 3.42(1H, m), 3.70(1H, m), 4.06(3H, s), 4.40(2H, M), 7.09(1H, d, J=6Hz), 7.34(2H, m), 7.75(1H, d, J=6Hz), 8.08(1H, s), 9.82(1H, s), 10.83(1H, s).m/z(CI): 379(MH+)
실시예 66
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-아세틸-2,4-디메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR(DMSO-d6) δ: 2.48(3H, s), 2.58(3H, s), 2.92(2H, m), 3.02(2H, M), 3.38(2H, M), 4.06(3H, s), 4.12(3H, s), 7.06(1H, d, J=8Hz), 7.33(1H, t, J=8Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz), 8.28(1H, s), 9.70(1H, s).m/z(CI): 369(MH+; 100%).
실시예 67
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-4-에틸-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.21(3H, t, J=8Hz), 2.50(3H, s), 2.78(2H, q, J=8Hz), 2.92(4H, m), 3.05(2H, m), 4.00(3H, s), 7.06(1H, d, J=7Hz), 7.25(1H, s), 7.32(1H, t, J=7Hz), 7.74(1H, D, J=7Hz), 7.93(1H, s), 9.82(1H, s), 10.40(1H, br s).m/z(CI): 405, 403(MH+, 100%).
실시예 68
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-에틸-2-메톡시-5-트리플루오로메틸벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.40(3H, t, J=8Hz), 2.94(2H, m), 2.99(3H, s), 3.17(2H, m), 3.45(3H, s), 3.75(1H, m), 4.11(1H, m), 4.24(3H, s), 4.50(2H, m), 7.17(1H, d, J=7Hz), 7.42(2H, m), 7.86(1H, d, J=7Hz), 8.16(1H, s), 9.94(1H, s), 11.26(1H, bR s).m/z(CI): 393(MH+)
실시예 69
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-n-부톡시-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.98(3H, t, J=6Hz), 1.48(2H, m), 1.29(2H, m), 2.89(3H, s), 3.06(2H, m), 3.70(1H, m), 4.10(3H, s), 4.24(2H, t, J=6Hz), 4.48(1H, m), 6.95(1H, s), 7.04(1H, d, J=6Hz), 7.32(1H, t, J=6Hz), 7.79(2H, m), 9.75(1H, s), 11.20(1H, br s).m/z(CI): 403(MH+)
실시예 70
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-4-이소-프로필옥시-5-아세틸벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR(유리 염기; CDCl3) δ: 1.39(6H, d, J=7Hz), 2.48(3H, s), 2.59(3H, s), 2.79(4H, m), 3.61(2H, s), 4.09(3H, s), 4.76(1H, s), 6.51(1H, s), 6.84(1H, d, J=8Hz), 7.20(1H, t, J=8Hz), 8.13(1H, d, J=8Hz), 8.73(1H, s), 9.36(1H, br s).m/z(CI): 397(MH+; 100%).
실시예 71
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2-메톡시-4-이소-프로폭시벤즈아미드, 히드로클로라이드
1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.37(6H, d, J=6Hz), 2.92(3H, s), 3.05(2H, m), 3.37(1H, m), 3.73(1H, m), 4.08(3H, s), 4.32(1H, m), 4.51(1H, m), 4.96(1H, m), 6.95(1H, s), 7.06(1H, d, J=6Hz), 7.32(1H, t, J=6Hz), 7.89(2H, m), 9.27(1H, s), 11.20(1H, br s).m/z(CI): 389(MH+, 80%)
실시예 72
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-요오도-4-트리플루오로메틸디아지리닐 벤즈아미드
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ: 2.48(3H, s), 2.81(4H, br s), 3.64(2H, br s), 4.13(3H, s), 6.88(1H, d), 7.20(1H, t), 7.23(1H, s), 8.05(1H, d), 8.77(1H, s), 9.50(1H, br s),m/z(CI): 531(MH+)
실시예 73
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아지도-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
1H NMR(200 MHz, MeOD-d4) δ: 3.13(2H, t), 3.53(2H, t), 4.14(3H, s), 4.38(2H, s), 6.89(1H, s), 7.12(1H, d), 7.37(1H, t), 7.65(1H, s), 7.70(1H, d), 8.48(1H, s).m/z(CI): 450(MH+; 100%).
실시예 74
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-요오도-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
1H NMR(250 MHz, MeOD-d4) δ: 3.11(2H, t), 3.59(2H, t), 4.14(3H, s), 4.40(2H, s), 7.18(1H, d), 7.38(1H, t), 7.55(1H, s), 7.69(1H, d), 8.42(1H, s).m/z(CI): 517(MH+; 80%).
실시예 75
N-(7-요오도-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드
1H NMR(CDCl3) δ: 2.41(3H, s), 2.70(4H, s), 3.50(2H, s), 4.10(3H, s), 7.12-7.23(2H, m), 7.41+7.68(3H, m), 7.74-7.85(2H, m), 8.12(1H, dd), 8.55(1H, s), 8.72(1H, d), 9.61(1H, br s).
실시예 76
N-(7-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ: 2.92(2H, br s), 3.46(2H, br s), 4.08(3H, s), 4.32(2H, br s), 7.42(1H, d), 7.54-7.76(6H, m), 7.98(1H, d), 8.10(1H, s), 8.21(1H, s), 9.26(2H, br s), 9.98(1H, s).m/z(CI, API-): 511(M+-H).
실시예 77
N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ: 2.82(2H, t), 3.44(2H, br s), 4.01(3H, s), 4.31(2H, br s), 7.38(1H, d), 7.57-7.72(6H, m), 7.95-8.00(2H, m), 8.22(1H, s), 9.15(2H, br s), 10.35(1H, s).m/z(CI): 513(MH+; 100%)
실시예 78
N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ: 2.82(2H, br s), 3.50(2H, br s), 3.93(3H, s), 4.30(2H, br s), 7.24(1H, d), 7.34(1H, d), 7.41-7.48(1H, m), 7.64-7.78(2H, m), 8.22(1H, s), 9.20(2H, br s), 10.25(1H, s).m/z(CI): 517(MH+; 100%).
실시예 79
N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ: 2.82(2H, br s), 3.43(2H, br s), 3.91(3H, s), 4.30(2H, br s), 6.86(1H, s), 7.12(1H, d), 7.68-7.71(2H, m), 8.20(1H, s), 9.18(2H, br s), 10.33(1H, s).
실시예 80
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-트리플루오로아세틸벤즈아미드
1H NMR(DMSO-d6) δ: 2.54(3H, s), 2.82(4H, s), 3.73(2H, s), 4.29(3H, s), 6.91(1H, d), 7.18(1H, t), 7.31(1H, d), 8.04(1H, d), 8.41(1H, d), 8.96(1H, s), 9.61(1H, br s).m/z(CI): 393(MH+)
실시예 81
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐 벤즈아미드
1H NMR(DMSO-d6) δ: 2.52(3H, s), 2.83(4H, s), 3.69(2H, s), 4.09(3H, s), 6.78(1H, s), 6.86(1H, d), 6.97(1H, d), 7.21(1H, t), 8.08(1H, d), 8.37(1H, d), 9.56(1H, br s).
실시예 82
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-요오도-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
m/z(CI): 517(MH+, 100%)
실시예 83
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-(4-요오도벤조일)-2-메톡시벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ: 2.98(2H, t), 3.42(2H, br s), 4.08(3H, s), 4.35(2H, br s), 7.12(1H, d), 7.33(1H, t), 7.41(1H, d), 7.52(2H, d), 7.65(1H, d), 7.95-8.03(3H, m), 8.16(1H, d), 9.09(2H, br s), 9.90(1H, s).
실시예 84
N-(7-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐 벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트
1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ: 2.90(2H, br s), 3.45(2H, br s), 4.01(3H, s), 4.32(2H, br s), 7.38(1H, d), 7.50-7.54(2H, m), 7.70(1H, s), 8.11(1H, s), 9.28(2H, br s), 9.91(1H, s).m/z(CI): 517(MH+; 100%)
실시예 85
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-클로로-2-메톡시벤즈아미드
1H NMR(CDCl3) δ: 2.47(3H, s), 2.70(2H, t), 2.90(2H, t), 3.61(2H, s), 4.06(3H, s), 7.03(1H, s), 7.11(1H, t), 7.47(1H, s), 8.22(1H, d, J=7Hz), 9.55(1H, br s). m/z(API+): MH+에서 333(37%) 및 331(100%)
실시예 86
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-메틸티오벤즈아미드
1H NMR(CDCl3) δ: 2.53(3H, s), 2.54(3H, s), 2.69(2H, t), 2.88(2H, t), 3.60(2H, s), 4.05(3H, s), 6.86(1H, d), 6.95(1H, dd), 7.08(1H, d, J=7Hz), 7.28(1H, dd), 7.49(1H, d), 8.22(1H, d, J=7Hz), 9.64(1H, br s)m/z(API+); 343(MH+; 100%)
실시예 87
N-(8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드
m/z(API+): 371(MH+80%)
실시예 88
N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-이소-부티로일-4-이소-프로폭시-2-메톡시벤즈아미드
1H NMR(CDCl3) δ: 1.15(6H, d, J=6.6Hz), 1.51(6H, d, J=6Hz), 2.48(3H, s), 2.73(2H, t), 2.84(2H, t), 3.46(1H, m), 3.61(2H, s), 3.94(3H, s), 4.90(1H, m), 6.54(1H, s), 6.88(1H, d, J=7Hz) 7.20(1H, t, J=7Hz), 7.90(1H, d, J=7Hz), 8.58(1H, s), 9.29(1H, br s).
약리학적 데이터
1. 결합 분석 방법
국제 공개 제 92/22293호(스미스클라인 비참(SmithKline Beecham))에는 특히 화합물 트랜스-(+)-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올(이하 화합물 A로 언급됨)을 비롯하여 항경련 활성이 있는 화합물이 개시되어 있다. 국제 공개 제 92/22293호의 화합물이 국제 공개 제 96/18650호(스미스클라인 비참)에 기재된 바와 같은 쥐의 전뇌 조직으로부터 수득 가능한 신규 수용체에 결합된다는 것이 밝혀졌다. 신규 수용체 위치에 대한 시험 화합물의 친화성은 다음과 같이 평가하였다:
방법
전체 전뇌 조질을 쥐로부터 수득하였다. 조직을 먼저 완충제(보통 50 mM 트리스(Tris)/HCl, pH 7.4)에서 균질화시켰다. 균질화된 조직을 동일한 완충제에서 원심분리 및 재현탁으로 세척한 뒤 사용할 때까지 -70 ℃에 저장하였다.
방사성 리간드 결합 분석을 수행하기 위해, 상기 준비된 조직의 분획(보통 단백질 1-2 ㎎/㎖ 농도)을 완충제에 용해된 [3H]-화합물 A의 분액과 혼합하였다. 혼합물 중의 [3H]-화합물 A의 최종 농도는 보통 20 mM 이하이다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 배양시켰다. 이어서 조직에 결합된 [3H]-화합물 A를 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터로 여과시켜 결합되지 않은 [3H]-화합물 A로부터 분리하였다. 이어서 필터를 빙냉 완충제로 신속히 씻었다. 액체 신틸레이션 칵테일을 필터에 첨가한 후 액체 신텔레이션 계수기에서 계수함으로써 필터에 걸린 조직에 결합된 방사능의 양을 측정하였다.
[3H]-화합물 A의 "특이적" 결합의 양을 측정하기 위해, [3H]-화합물 A 및 조직을 방사능 표지되지 않은 화합물 A(보통 3 μM)의 존재하에서 함께 배양시는 평행 분석을 상기와 같이 수행하였다. 이 방사능 표지되지 않은 화합물 존재하에서 남아 있는[3H]-화합물 A의 결합 양을 "비특이적 결합"으로 정의하였다. [3H]-화합물 A양의 전체 결합의 양(방사능 표지되지 않은 화합물의 부재하에서 존재하는)에서 상기 양을 제하여 신규 위치에 대한 [3H]-화합물 A의 "특이적" 결합의 양을 얻었다. 신규 위치에 대한 시험 화합물의 결합 친화성은 일정 범위 농도의 시험할 화합물의 존재하에서 [3H]-화합물 A 및 조직을 함께 배양하여 평가할 수 있다. 시험 중에 화합물의 농도를 증가시켜 경쟁시킨 결과로서 특이적 [3H]-화합물 A의 결합 수준에서의 감소를 도식적으로 점을 이어, 그 결과 얻은 곡선의 비선형 회귀 분석을 pKi 값의 화합물의 친화성의 평가하는데 이용하였다.
결과
본 발명의 화합물은 이 시험에서 활성적이었다. 예를 들어, 실시예 1, 7, 10, 13, 16, 17, 19, 20, 23, 25, 35, 37, 45, 46, 49, 50, 52, 68, 70 및 71은 pKi 값이 7 이상이었다.
2. MEST 시험
쥐의 최대 전기 충격 발작 임계 (MEST) 시험은 항경련 특성의 가능성을 검출하는데 특히 민감하였다1. 이 모델에서, 항경련제는 전기적으로 유도된 발작까지 임계값을 상승시킨 반면 경련제 전구체는 발작 임계값을 저하시켰다.
방법
쥐(수컷, 영국 찰스 리버(Charles, River)사, CD-1 종, 25-30 g)를 10 - 20 군으로 무작위로 배당하고, 다양한 투여 용량의 화합물(0.3 - 300 ㎎/kg) 또는 부형제를 10 ㎖/kg의 투여 부피로 경구 또는 복강 내 투여하였다. 이어서 투여한지 30 또는 60 분 후에 쥐에 한번의 전기 충격(0.1 초, 50 Hz, 사인 파 형태)을 각막 전극을 통해 가하였다. 특정 처치 군의 쥐 중 50%에 긴장성 발작을 유도하는데 요구되는 평균 전류 및 표준 오차(CC50)를 딕속 및 모드(Dixon and Mood)의 업 앤드 다운(up and down) 방법(1948)2. 부형제 처치 군 및 약물 처리 군들 사이의 통계적 비교는 리치필드와 윌콕손(Litchfield and Wilcoxon)의 방법(1943)3을 이용하여 행하였다.
대조군 동물의 CC50은 보통 14 - 18 mA이었다. 대조군의 첫 번째 동물에 16 mA의 전류를 가하였다. 긴장성 발작이 수반되지 않을 경우, 그 다음 쥐에 전류를 증가시킨다. 긴장성 발작이 일어나는 경우, 그 때 전류를 감소시키고 그 군의 모든 동물을 시험 하였다.
대조군과 비교한 각 군의 CC50의 감소 또는 증가 백분율을 계산하였다.
0 내지 300 mA의 충격 수준과 2 mA의 단계의 전체적인 가변 조절을 하면서 휴고 일렉트로닉 불변 전류 충격 발생기(Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generator)를 이용하여 연구를 수행하였다.
약물은 1% 메틸 셀룰로스에 현탁 또는 용해시켰다.
참고 문헌
1. Loscher, W. and Schmidt, D.(1988). Epilepsy Res., 2, 145-181
2. Dixon, W.J. and Mood, A.M.(1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126
3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F.(1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99-103
결과
메틸 셀룰로스 중의 현탁액으로서 경구 경로로 투여되고 투여 1 시간 후 시험된 본 발명의 화합물은 발작 임계값을 증가시키는 것으로 나타났다. 시험된 모든 화합물은 30 ㎎/kg(경구)에서 두드러진 % 증가를 나타냈다. 바람직한 화합물은 하기에 언급된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물(화합물 2,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드 제외), 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
    〈화학식 Ⅰ〉
    상기 식 중,
    n 및 p는 독립적으로 정수 1 내지 4이되, (n+p)는 2 내지 5이고,
    R1은 C1-6알킬O-이고,
    R2는 수소, 할로겐, CN, N3, 트리플루오로메틸디아지리닐, CF3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2- 또는 (C1-4알킬)NHSO2-이고,
    R3는 수소, 할로겐, NO2, CN, N3, 트리플루오로메틸디아지리닐, C1-6알킬O-, C1-6알킬S-, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알케닐, C1-6알키닐, CF3CO-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, 또는 -NR5R6(여기서, R5는 수소 또는 C1-4알킬이고, R6는 수소, C1-4알킬, -CHO, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임)이고,
    R4는 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, 또는 C1-6알키닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 수소, 메톡시, 브로모, 클로로, 요오도, 아세틸, 피발로일, 이소-부티로일, 벤조일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로아세틸, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐 또는 디메틸술파모일인 화합물.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소-프로필, t-부틸, 페닐, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 아세틸아미노, 니트로, 벤조일, 요오도벤조일, 클로로 또는 아지도인 화합물.
  5. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
  6. 제1항 또는 2항에 있어서, R2또는 R3가 광불안정기이고 다른 모든 변수가 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  7. N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,4-디메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-클로로-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아세틸아미노-5-브로모--2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아미노-5-브로모-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아지도-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아세틸아미노-5-클로로-2-프로폭시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아미노-5-클로로-2-프로폭시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아세틸아미노-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2-메톡시-4-니트로벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아미노-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-벤질옥시-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4,5-디클로로-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,4-디메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-2,4-디메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일]-2-메톡시벤즈아미드
    N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,4-디메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤즈아미드
    N-(2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,4-디메톡시벤즈아미드
    N-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,4-디메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-4-에톡시-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,5-디메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-2-메톡시-4-메틸벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-디메틸술파모일-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-벤조일-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2,3-디히드로-2-메틸-1H-이소인돌-4-일)-5-클로로-2,4-디메톡시벤즈아미드
    N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-6-일)-4-t-부틸-2-메톡시-벤즈아미드
    N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-n-부틸-2-메톡시-5-클로로-벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-에틸-2-메톡시-5-클로로벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시-5-클로로벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-4-페닐벤즈아미드
    N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-이소-프로필-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-4-이소-프로필-2-메톡시벤즈아미드
    N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-에틸-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-4-이소-프로폭시-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-이소-프로필-5-트리플루오로메틸-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-이소-프로폭시-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-4-이소-프로필-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-이소-부티로일-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-피발로일-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로-2-메톡시-4-이소-프로폭시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-브로모-2,4-디메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-메틸-5-트리플루오로메틸벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,4-디메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-이소-프로폭시-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-디메틸술파모일-2,4-디메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-이소-프로필술포닐벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2-메톡시-4-페닐벤즈아미드
    N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-2,4-디메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-n-프로필술포닐벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,4-디메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-4-메틸-5-트리플루오로메틸벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아세틸-2,4-디메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-브로모-4-에틸-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-에틸-2-메톡시-5-트리플루오로메틸벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-n-부톡시-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-4-이소-프로필옥시-5-아세틸벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2-메톡시-4-이소-프로폭시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-요오도-4-트리플루오로메틸디아지리닐 벤즈아미드
    N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-아지도-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드
    N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-요오도-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드
    N-(7-요오도-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드
    N-(7-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드
    N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드
    N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤질아미드
    N-(5-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-트리플루오로아세틸 벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드
    N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-요오도-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드
    N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-(4-요오도벤조일)-2-메톡시벤즈아미드
    N-(7-요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드,
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-클로로-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-메틸티오벤즈아미드
    N-(8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-이소-부티로일-4-이소-프로폭시-2-메톡시벤즈아미드 및
    N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-n-부톡시-2-메톡시벤즈아미드.
  8. 제1항에 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물(2,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드 포함), 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는, 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 항경련제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병, 예를 들어, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 ＆ 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, MS 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병의 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  9. 유효량 또는 예방적량의 제1항에 정의된 제1항에 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물(2,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드 포함), 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금간과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 항경련제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병, 예를 들어, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 ＆ 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, MS 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병의 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방 방법.
  10. 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 항경련제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병, 예를 들어, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 ＆ 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, MS 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병의 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS) 치료 및(또는) 예방용 의약 제조를 위한, 제1항에 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물(2,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드 포함), 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물.
  11. 특히, 불안, 조증, 우울증, 공포 장애 및(또는) 공격성, 지주막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 장애, 코카인, 니코틴, 알콜 및 벤조디아제핀과 같은 물질 남용의 금단과 관련된 효과, 외상성 간질을 비롯하여 간질과 같은 항경련제로 치료 가능하고(하거나) 예방 가능한 장애, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈, 알츠하이머병 및 다른 변성 질병, 예를 들어, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 강박 반응 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 불면증 ＆ 수면 발작을 포함), 경련(예를 들어, 질드라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병질통, 치통, 암통, 당뇨병, MS 및 운동 뉴런 질병과 같은 질병의 신경이긴간증을 초래하는 부적절한 뉴런성 활성, 운동실조증, 근경강(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방을 위한 치료제로서의 제1항에 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매 화합물.
  12. 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 요구된다면, R1A, R2A, R3A또는 R4A기를 R1, R2, R3또는 R4기로 전환시키거나, R1, R2, R3또는 R4기를 다른 R1, R2, R3또는 R4기로 전환시키거나, 히드로클로라이드 염 생성물을 유리 염기 또는 또다른 제약상 허용 가능한 염으로 전환시키거나, 또는 유리 염기 생성물을 또다른 제약상 허용 가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 Ⅱ〉
    〈화학식 Ⅲ〉
    상기 식 중,
    n 및 p는 제1항의 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같고,
    R4A는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 R4이거나, 또는 R4로 전환될 수 있는 기이고,
    Y는 Cl 또는 OH이고,
    R1A, R2A및 R3A각각은 화학식 (Ⅰ)에 정의된 R1, R2및 R3이거나, 또는 R1, R2및 R3로 전환될 수 있는 기이다.
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