JP2005526723A - バニロイド受容体モジュレーター - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）で示されるある種の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ、Ｘ、Ｙ、ｑ、ｒおよびｓは明細書中の定義と同じである）、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物、および医薬におけるかかる化合物の使用。
【化１】

Description

発明の詳細な説明
本発明は、薬理活性を有する新規アミド誘導体、それらの製造方法、それらを含む組成物、および医薬における、特に、種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
バニロイドは、バニリル（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）基または機能的に相当する基の存在によって特徴付けられる一群の天然化合物および合成化合物である。かかる化合物によって機能がモジュレートされるバニロイド受容体（ＶＲ−１）は、広く研究されており、Szallasi および Blumberg（The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, Vol. 51, No. 2.）によって広範に概説されている。
様々な構造を有する広範囲に及ぶバニロイド化合物が当該技術分野において知られており、例えば、欧州特許出願番号EP 0 347 000およびEP 0 401 903、英国特許出願番号GB 2226313ならびに国際特許出願公開番号WO 92/09285に記載されているものがある。バニロイド化合物またはバニロイド受容体モジュレーターの特に注目すべき例は、唐辛子（pepper plant）から単離されるカプサイシンまたはトランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド、カプサゼピン（Tetrahedron, 53, 1997, 4791）およびオルバニルまたはＮ−(４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル)オレアミド（J. Med. Chem., 36, 1993, 2595）である。
国際特許出願公開番号WO 02/08221には、バニロイド受容体、特に、カプサイシンまたはＶＲ１受容体としても知られているＩ型バニロイド受容体に対して高い選択性および高い親和性をもって結合するジアリールピペラジンおよび関連化合物が記載されている。該化合物は、慢性および急性の疼痛症状、掻痒および尿失禁の治療において有用であるといわれている。
国際特許出願公開番号WO 02/16317、WO 02/16318およびWO 02/16319は、バニロイド受容体に対して高い親和性を有する化合物が胃−十二指腸潰瘍の治療に有用であることを示唆している。
米国特許番号第3,424,760号および第3,424,761号には、共に、鎮痛活性、中枢神経系活性および精神薬理学活性を示すといわれる一連の３−ウレイドピロリジンが記載されている。これらの特許には、各々、１−(１−フェニル−３−ピロリジニル)−３−フェニル尿素および１−(１−フェニル−３−ピロリジニル)−３−(４−メトキシフェニル)尿素なる化合物が具体的に記載されている。
国際特許出願公開番号WO 01/62737およびWO 00/69849には、肥満症のようなＮＰＹ受容体サブタイプＹ５と付随した障害および疾患の治療に有用であることが記載されている一連のピラゾール誘導体が記載されている。WO 01/62737には、５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドなる化合物が具体的に記載されている。WO 00/69849には、５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−[３−トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−(３−クロロフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−(３−メトキシフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−(２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−(３−メチルイソキノリン−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドなる化合物が具体的に記載されている。
ドイツ特許出願番号第2502588号には、一連のピペラジン誘導体が記載されている。この出願には、Ｎ−[３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−１,２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル]−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミドなる化合物が具体的に記載されている。
本発明者らは、この度、国際特許出願公開番号WO 02/08221の範囲内となるある種の化合物がＶＲ−１アンタゴニストとして驚くべき効力および選択性を有するという知見を得た。ある種の化合物はWO 02/08221に記載されている化合物と比べて水溶性および代謝安定性の向上を示すので、本発明の化合物は、ＶＲ−１アンタゴニストとして特に有益であると考えられる。
本発明の第一の態様によると、式（Ｉ）：
Figure 2005526723
 ［式中、Ｐは、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ6、−ＯＳ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アラルキル、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシ、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−ＺＡｒ、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＯＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−Ｎ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−Ｎ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルキルから選択され；
Ｒ3は、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ3、ハロ、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、インダニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択され（ここで、アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、インダニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリル基は、Ｒ2から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）；
Ｒ4およびＲ5は、同一であってもまたは異なっていてもよく、−Ｈまたはアルキルを表すか、または、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ6は、−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ7は、−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ8は、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アラルキル、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシ、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルキルから選択されるか；またはＸがＮＲ8であり、ＹがＣ(Ｒ9)2である場合、Ｒ8は、Ｒ1と一緒になってベンゾキヌクリジン基を形成してもよく；
Ｒ9は、−ＨまたはＲ1であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（各々、Ｒ2によって置換されていてもよい）；
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7またはＣＨ2であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
ｑおよびｒは、独立して、０、１、２または３から選択され；
ｓは、０、１、２または３であり；
ＸおよびＹは、以下の組合せ：
Figure 2005526723
 から選択される；
ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｎ−{３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−{３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−{１−アセチル−３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−{３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１−メチルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−[３−トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−(３−クロロフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−(３−メトキシフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−(２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−(３−メチルイソキノリン−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；および
Ｎ−[３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−１,２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル]−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド
から選択される化合物ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
適当には、Ｐは、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフルオレニルである。適当には、Ｐは、フェニルまたはピリジルである。適当には、Ｐは、フラニル、チエニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフルオレニルである。さらに適当には、Ｐはフェニルである。さらに適当には、Ｐはピリジルである。
適当には、Ｒ1は、＝Ｏまたはアルキルである。さらに適当には、Ｒ1は、＝Ｏまたはメチルである。
適当には、Ｒ2はハロである。さらに適当には、Ｒ2は、ブロモまたはクロロである。
適当には、Ｒ3は、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ3、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、インダニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロヘキシルまたはチアゾリルである（ここで、アルキル、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、インダニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロヘキシルおよびチアゾリル基は、Ｒ2から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）。適当には、Ｒ3は、フェニル、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ3、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、インダニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロヘキシルまたはチアゾリルである（ここで、アルキル、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、インダニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロヘキシルおよびチアゾリル基は、−Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、アルキル、アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−Ｎ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6および−Ｏ(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）。適当には、Ｒ3は、フェニルまたはピリジルである（各々、Ｒ2から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）。適当には、Ｒ3は、フェニルまたはピリジルである（各々、−Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、アルキル、アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−Ｎ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6および−Ｏ(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）。
適当には、Ｒ4は、−Ｈまたはアルキルである。
適当には、Ｒ5は、−Ｈまたはアルキルである。
適当には、Ｒ6はアルキルである。
適当には、Ｒ8は、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシまたは−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5である。さらに適当には、Ｒ8は、−Ｈ、メチル、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＯＭｅ、−(ＣＨ2)2ＯＣ(Ｏ)Ｍｅ、−(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｍｅ、−(ＣＨ2)2ＯＨ、−(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＯＭｅ、−(ＣＨ2)2ＮＭｅ2、−(ＣＨ2)2Ｎ(Ｐｒi)2または−(ＣＨ2)2−モルホリニルである。
適当には、Ｒ9はＨである。適当には、Ｒ9はＲ1である。
適当には、ｑおよびｒは、独立して、０、１または２から選択される。適当には、ｑおよびｒは、独立して、０または１から選択される。
適当には、ｓは、０、１または２である。
適当には、ＸがＮであり、ＹがＣＲ9である。適当には、ＸがＮＲ8であり、ＹがＣ(Ｒ9)2である。適当には、ＸがＣＲ9であり、ＹがＮである。適当には、ＸがＣ(Ｒ9)2であり、ＹがＮＲ8である。
本発明のさらなる態様において、式（ＩＡ）：
Figure 2005526723
［式中、Ｐは、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ6、−ＯＳ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アラルキル、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシ、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−ＺＡｒ、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＯＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−Ｎ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−Ｎ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルキルから選択され；
Ｒ3は、アルキル、−ＣＦ3、ハロ、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、インダニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択され（ここで、アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、インダニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリル基は、Ｒ2から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）；
Ｒ4およびＲ5は、同一であってもまたは異なっていてもよく、−Ｈまたはアルキルを表すか、またはＲ4およびＲ5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ6は、−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ7は、−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ8は、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アラルキル、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシ、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルキルから選択されるか；またはＸがＮＲ8であり、ＹがＣ(Ｒ9)2である場合、Ｒ8はＲ1と一緒になってベンゾキヌクリジン基を形成してもよく；
Ｒ9は、−ＨまたはＲ1であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（各々、Ｒ2によって置換されていてもよい）；
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7またはＣＨ2であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
ｑおよびｒは、独立して、０、１、２または３から選択され；
ｓは、０、１、２または３であり；
ＸがＣ(Ｒ9)2であり、ＹがＮＲ8であるか、または、ＸがＮＲ8であり、ＹがＣ(Ｒ9)2である；
ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｎ−{３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−{３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−{１−アセチル−３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−{３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１−メチルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；および
５−メチル−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
から選択される化合物ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
適当には、Ｐは、フェニル、ピリジル、フリル、チエニルまたはピペラジニルである。適当には、Ｐはフェニルである。適当には、Ｐはピリジルである。
適当には、Ｒ1はアルキルである。さらに適当には、Ｒ1はメチルである。
適当には、Ｒ2は、ハロまたはアルキルである。
適当には、Ｒ3は、アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリルまたはチエニルである（各々、Ｒ2から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）。さらに適当には、Ｒ3は、アルキル、フェニルまたはピリジルである（ここで、フェニルおよびピリジル基は、アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＭｅ2、−Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ2によって置換されていてもよい）。
適当には、Ｒ8は、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシまたは−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5である。さらに適当には、Ｒ8は、−Ｈ、メチル、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＯＭｅ、−(ＣＨ2)2ＯＣ(Ｏ)Ｍｅ、−(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｍｅ、−(ＣＨ2)2ＯＨ、−(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＯＭｅ、−(ＣＨ2)2ＮＭｅ2、−(ＣＨ2)2Ｎ(Ｐｒi)2または−(ＣＨ2)2−モルホリニルである。
適当には、Ｒ9はＨである。適当には、Ｒ9はＲ1である。
適当には、ｍは２である。
適当には、ｎは、１または２である。
適当には、ｑおよびｒは、独立して、０、１または２から選択される。
適当には、ｓは、０、１または２である。
適当には、ＸがＣ(Ｒ9)2であり、ＹがＮＲ8である。適当には、ＸがＮＲ8であり、ＹがＣ(Ｒ9)2である。
本発明のさらなる態様において、式（ＩＢ）：
Figure 2005526723
［式中、Ｐは、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ6、−ＯＳ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アラルキル、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシ、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−ＺＡｒ、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＯＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−Ｎ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−Ｎ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルキルから選択され；
Ｒ3は、ハロ、−ＣＦ3、アルキル、アルコキシ、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択され（ここで、アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリル基は、Ｒ2から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）；
Ｒ4およびＲ5は、同一であってもまたは異なっていてもよく、−Ｈまたはアルキルを表すか、またはＲ4およびＲ5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ6は、−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ7は、−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（各々、Ｒ2によって置換されていてもよい）；
ＸおよびＹは、ＣＲ9およびＮから選択され（ただし、ＸおよびＹは同一であってはいけない）；
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7またはＣＨ2であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
ｑおよびｒは、独立して、０、１、２または３から選択され；
ｓは、０、１、２または３である；
ただし、式（ＩＢ）で示される化合物は、
５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−[３−トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−(３−クロロフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−(３−メトキシフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−(２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−メチル−Ｎ−(３−メチルイソキノリン−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；および
Ｎ−[３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−１,２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル]−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド
から選択される化合物ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
適当には、Ｐは、フェニル、ピリジン、ピペラジン、ピペリジンまたはフルオレンである。適当には、Ｐはフェニルである。適当には、Ｐはピリジンである。
適当には、Ｒ1はアルキルである。さらに適当には、Ｒ1はメチルである。
適当には、Ｒ2はハロである。さらに適当には、Ｒ2はクロロである。
適当には、Ｒ3は、ハロ、−ＣＦ3、アルキル、アルコキシ、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チエニル、イソチアゾリルである（ここで、アルキル、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チエニル、およびイソチアゾリル基は、Ｒ2から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）。さらに適当には、Ｒ3は、ハロ、−ＣＦ3、アルキル、アルコキシ、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チエニル、イソチアゾリルである（ここで、アルキル、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チエニル、およびイソチアゾリル基は、ハロ、−ＣＦ3、アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)アルコキシおよび−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）。
適当には、ｑは、０または１である。
適当には、ｒは、０または１である。
適当には、ｓは、０、１または２である。
適当には、ＸがＣＲ9であり、ＹがＮである。適当には、ＸがＮであり、ＹがＣＲ9である。
本発明による好ましい化合物としては、（以下に示す）実施例１−１３３またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
Figure 2005526723
Figure 2005526723
Figure 2005526723
Figure 2005526723
Figure 2005526723
Figure 2005526723
Figure 2005526723
式（Ｉ）の炭素原子には、キラル炭素原子であるものがあり、したがって、式（Ｉ）で示される化合物は立体異性体として存在し得る。本発明は、エナンチオマー、およびラセミ化合物のようなその混合物を包含する式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体のような全ての光学異性体にまで及ぶ。慣用的な方法により異なる立体異性体を互いに分離または分割し得るか、または、慣用的な立体特異的合成法または不斉合成法によりいずれもの所定の異性体を得ることができる。
上記したように、式（Ｉ）で示される化合物は、塩、特に、医薬上許容される塩を形成し得る。適当な医薬上許容される塩は、当該技術分野で慣用的に使用されるものであり、酸付加塩のようなJ. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に記載されているものが挙げられる。
適当な医薬上許容される塩として酸付加塩が挙げられる。
適当な医薬上許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸のような無機酸との塩、または、例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸またはアセチルサリチル酸のような有機酸との塩が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容されない塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒和物または式（Ｉ）で示される化合物自体の調製における中間体として有用であり、本発明の別の態様を形成する。
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態または非晶質形態で調製され得るか、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、その範囲に化学量論的水和物および可変量の水を含有する化合物を包含する。
適当な溶媒和物は、水和物のような医薬上許容される溶媒和物を包含する。
溶媒和物としては、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が挙げられる。
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「アルキル」なる用語は、炭素原子１〜１２個、適当には、炭素原子１〜６個を含有する直鎖状または分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基を表す。かかるアルキル基としては、特に、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル（「Ｐｒn」）、イソプロピル（「Ｐｒi」）、ｎ−ブチル（「Ｂｕn」）、sec−ブチル（「Ｂｕs」）、tert−ブチル（「Ｂｕt」）、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。適当な場合には、、かかるアルキル基は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ1-6アルキルアミノから選択される１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、アルキルエーテル基を表す（ここで、「アルキル」なる用語は上記にて定義されている）。かかるアルコキシ基としては、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。適当な場合には、かかるアルコキシ基は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、アリールおよびジ−Ｃ1-6アルキルアミノから選択される１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「アリール」なる用語は、芳香族炭素環基（「Ａｒ」）を表す。適当には、かかるアリール基は、５〜６員の単環式基または８〜１０員の縮合二環式基、特に、フェニル（「Ｐｈ」）、ビフェニルおよびナフチル、特に、フェニルである。
「ナフチル」なる用語は、本明細書では、特記しない限り、ナフタ−１−イル基およびナフタ−２−イル基の両方を示すように使用される。
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「ヘテロアリール」なる用語は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる安定な５〜７員単環式または７〜１０員二環式の芳香族複素環を表す。芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の総数は、１を超えないのが好ましい。適当なヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「ヘテロサイクリル」および「ヘテロサイリック」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する安定な非芳香族複素環式単環および縮合環を表す。縮合複素環系は、炭素環を包含してもよく、１個の複素環を含むことを必要とするだけである。適当なヘテロサイクリル基の例としては、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」なる用語は、本明細書では、特記しない限り、フッ素（「フルオロ」）、塩素（「クロロ」）、臭素（「ブロモ」）またはヨウ素（「ヨード」）から選択される基を示すのに使用される。
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
Figure 2005526723
［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｑ、ｒ、ＸおよびＹは式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
Figure 2005526723
 ［式中、Ｐ、Ｒ3およびｓは、式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物と反応させること、その後、必要に応じて、以下の反応：
（ｉ）式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換させること；
（ii）保護基を除去すること；
（iii）このようにして形成された化合物の塩または溶媒和物を製造すること
の１つまたはそれ以上を行うこと
を含む方法を提供する。
式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、J March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 419-421に記載される方法のような、アミド結合の形成のための慣用的な方法を使用して行われ得る。典型的には、該反応は、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩のような適当なジイミドの存在下にてジクロロメタンのような溶媒中にて行われ得る。
本発明のさらなる態様によると、Ｐがフェニルまたはヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の別の製造方法であって、一酸化炭素および適当な触媒の存在下にて式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）：
Figure 2005526723
 ［式中、Ｒ3およびｓは、式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｐは、フェニルまたはヘテロアリールであり、Ｌ'は、ヨード、ブロモまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3から選択される］
で示される化合物と反応させること；
および、その後、必要に応じて、以下の反応：
（ｉ）式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換させること；
（ii）いずれもの保護基を除去すること；
（iii）このようにして形成された化合物の塩または溶媒和物を製造すること
の１つまたはそれ以上を行うことを含む方法が提供される。
適当な触媒は、トランス−ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム(II)ブロミドである。
本発明のさらなる態様によると、Ｐがヘテロサイクリルである式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の別の製造方法であって、式（ＩＩ）で示される化合物を式（Ｖ）：
Figure 2005526723
 ［式中、Ｐは、ヘテロサイクリルであり、Ｒ3およびｓは式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物と反応させること；
および、その後、必要に応じて、以下の反応：
（ｉ）式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換させること；
（ii）いずれもの保護基を除去すること；
（iii）このようにして形成された化合物の塩または溶媒和物を製造すること
の１つまたはそれ以上を行うこと
を含む方法が提供される。
式（ＩＩ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、例えば、式（ＩＩ）で示される化合物をホスゲン、トリ炭酸ジ−tert−ブチルまたはクロロギ酸フェニルのような適当な活性化試薬および適当な塩基で処理し、次いで、式（Ｖ）で示される化合物で処理することにより、慣用的な尿素誘導体形成方法を使用して行われ得る。該反応は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中にて行われ得る。適当な塩基はトリエチルアミンである。
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）で示される化合物の別の製造方法あって、式（ＶＩ）：
Figure 2005526723
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｑ、ｒ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）に関する定義と同じであり、１つのＲ3aは、基Ｗを表し、ここで、Ｗは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、または、Ｗは、例えば、ホウ素誘導体、例えば、ボロン酸官能基Ｂ(ＯＨ)2、またはトリアルキルスタンニル（例えば、ＳｎＢｕ3）、ハロゲン化亜鉛もしくはハロゲン化マグネシウムのような金属官能基から選択される基Ｍであり；ｓが２である場合、残りのＲ3aはＲ3である］
で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
Ｒ3−Ｗ1 （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ3は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ1は、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、Ｗがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ1は、基Ｍである］
で示される化合物と反応させること；および、その後、必要に応じて、以下の反応：
（ｉ）式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換させること；
（ii）いずれもの保護基を除去すること；
（iii）このようにして形成された化合物の塩または溶媒和物を製造すること
の１つまたはそれ以上を行うことを含む方法が提供される。
式（ＶＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）で示される化合物との反応は、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(０)のような遷移金属触媒の存在下にて行われ得る。ＭがＢ(ＯＨ)2のようなボロン酸官能基を表す場合、該反応は、塩基性条件下にて、例えば、ジオキサンのような適当な溶媒中にて炭酸ナトリウム水溶液を使用して行われ得る。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、該反応は、キシレンまたはジオキサンのような不活性溶媒中にて、所望により、ＬｉＣｌの存在下にて、行われ得る。Ｍがハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムである場合、該反応は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中にて行われ得る。置換基Ｗは、好ましくは、臭素のようなハロゲン原子、または、トリフルオロメチルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基であり、Ｗ1は、好ましくは、トリアルキルスタンニルまたはＢ(ＯＨ)2のような基Ｍである。
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2005526723
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｑおよびｒは、式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を適当な還元剤と反応させることにより製造され得る。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と還元剤との反応は、J March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 1216-1218に記載されている方法のような、当該技術分野で周知の方法によって行われ得る。適当な還元剤としては、（ａ）塩酸中の鉄または亜鉛金属、または（ｂ）５％パラジウム−炭のような適当な触媒の存在下での水素が挙げられる。水素を使用する還元は、好都合には、メタノールまたはエタノールのような溶媒中にて行われ得る。
ＸがＮＲ8であり、Ｒ8がＨであり、ＹがＣ(Ｒ9)2である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）：
Figure 2005526723
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｑおよびｒは、式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｘは、ＮＲ8であり、Ｒ8はＨであり、ＹはＣ(Ｒ9)2である］
で示される化合物を濃硫酸および濃硝酸と反応させることにより製造され得る。式（ＩＸ）で示される化合物と濃硫酸および濃硝酸との反応は、J March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 522-525に記載される方法のような、当該技術分野で周知の方法によって行われ得る。
ＸがＮであり、ＹがＣＲ9である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、ＸがＮＲ8であり、Ｒ8がＨであり、ＹがＣ(Ｒ9)2である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を（ａ）適当なキノン（例えば、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン）のような適当な芳香族化試薬と反応させること；または（ｂ）キシレンのような適当な溶媒の存在下で適当な水素化触媒（例えば、１０％Ｐｄ−炭）と反応させることにより製造され得る。ＸがＮＲ8であり、Ｒ8がＨであり、ＹがＣＨ2である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と適当な芳香族化試薬または適当な水素化触媒との反応は、J March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 1162-1164に記載される方法のような当該技術分野で周知の方法によって行われ得る。
ＸがＮＲ8であり、Ｒ8がアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アラルキル、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシ、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルキルであり、ＹがＣ(Ｒ9)2であり、Ｒ9が式（Ｉ）に関する定義と同じである式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、ＸがＮＲ8であり、Ｒ8がＨであり、ＹがＣ(Ｒ9)2であり、Ｒ9が式（Ｉ）に関する定義と同じである式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を
（ａ）適当なアシル化剤と反応させること；または
（ｂ）適当なアシル化剤と反応させること、および、その後、このようにして形成された生成物を適当な還元剤と反応させること；または
（ｃ）適当なアルキル化剤と反応させること
により製造され得る。
式（ＶＩＩＩ）で示され化合物と適当なアシル化剤との反応は、J March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992, p417に記載される方法のような当該技術分野で周知の方法によって行われ得る。適当なアシル化剤は塩化アシルである。典型的には、アシル化は、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、ジクロロメタンのような適当な溶媒中にて行われる。このようにして形成されたアシル化生成物の還元は、J March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 1212に記載される方法のような当該技術分野で周知の方法により行われ得る。適当な還元剤は、ボラン−ＴＨＦ複合体である。典型的には、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中にて行われる。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と適当なアルキル化剤との間の反応は、J March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992, p411に記載される方法のような当該技術分野で周知の方法によって行われ得る。適当なアルキル化試薬は、ハロゲン化アルキルである。典型的には、該反応は、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような適当な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中にて行われる。
ＹがＮＲ8であり、Ｒ8がＨであり、ＸがＣ(Ｒ9)2である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、国際特許出願公開番号WO 00/09486に記載される方法により製造され得る。
式（ＩＸ）で示される化合物は商業的に入手可能である。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、基Ｐの性質に応じて種々の公知の方法に従って製造され得る。例えば、Ｐがフェニルまたはヘテロアリールである式（ＩＩＩ）で示される化合物またはそれらの対応するエステルは、J. Hassan et al., Chem. Rev., 2002, 102, 1359に記載されている方法に従って製造され得る。対応するエステル化合物の式（ＩＩＩ）で示される化合物への加水分解は、J March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 378-383に記載される方法に従って行われ得る。Ｐがヘテロアリールまたはヘテロサイクリルである式（ＩＩＩ）で示される化合物は、例えば、以下の文献に記載された方法に従って、製造され得る：H. Vorbruggen, Adv. Het. Chem., 1990, 49, 117およびE. Graf et al, Synthesis, 1999, 7, 1216。
式（ＩＶ）で示される化合物は、J. Hassan et al., Chem. Rev., 2002, 102, 1359に記載された方法に従って製造され得る。
式（Ｖ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
(Ｒ3)s−Ｌ'' （Ｘ）
［式中、Ｒ3は式（Ｉ）で示される化合物に関する定義と同じであり、ｓは、１、２または３であり、Ｌ''は、クロロまたはブロモのようなハロである］
で示される化合物を式（ＸＩ）：
Figure 2005526723
 ［式中、Ｐは、ヘテロサイクリルである］
で示される化合物と反応させることにより製造され得る。
Ｒ3がヘテロアリールである式（Ｖ）で示される化合物は、H. Vorbruggen et al., Adv. Het. Chem., 1990, 49, 117に記載されている方法に従って製造され得る。Ｒ3がヘテロアリールである式（Ｘ）で示される化合物および式（ＸＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能である。Ｒ3がフェニルである式（Ｖ）で示される化合物は、商業的に入手可能である。
式（ＶＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の製造について本明細書に記載した方法と類似の方法により製造され得る。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は商業的に入手可能である。
上記した、式（Ｉ）で示される化合物の式（Ｉ）で示される別の化合物への変換は、慣用的な方法を使用して行われ得るいずれの変換も包含するが、特に、該変換としては、
（ｉ）一の基Ｒ1の別の基Ｒ1への変換；
（ii）一の基Ｒ2の別基Ｒ2への変換；
（iii）一の基Ｒ3の別の基Ｒ3への変換；および
（iv）一の基Ｒ8の別の基Ｒ8への変換
のいずれかの組合せが挙げられる。
上記変換（ｉ）、（ii）、（iii）および（iv）は、選択された特定の基によって決定される条件下にて適当な方法を使用して行われ得る。
上記変換（iv）におけるように一の基Ｒ8の別の基Ｒ8への適当な変換としては、以下のものが挙げられる：
（ａ）−Ｈを表す基Ｒ8をメチルのようなアルキルを表す別の基Ｒ8に変換させること。かかる変換は、適当なアルキル化法を使用して、例えば、Ｒ8が−Ｈである式（Ｉ）で示される化合物を薬剤Ｒ8−Ｚ（ここで、Ｒ8はアルキルであり、Ｚはブロモ、クロロもしくはヨードのようなハロ、または−ＯＳＯ2ＣＦ3である）で処理することにより行われ得る。典型的には、かかる内部変換は、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような適当な塩基の存在下にて行われる。適当な溶媒はジメチルホルムアミドである；
（ｂ）−Ｈを表す基Ｒ8をアセチルのようなアシルを表す別の基Ｒ8に変換させること。かかる変換は、適当なアシル化法を使用して、例えば、Ｒ8が−Ｈである式（Ｉ）で示される化合物を薬剤Ｒ8−Ｚ（ここで、Ｒ8はアシルであり、Ｚはクロロのようなハロである）で処理することにより行われる得る。典型的には、かかる内部変換は、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下にて行われる。適当な溶媒は、ジクロロメタンである。
上記方法のいくつかはその間にある種の反応性置換基を保護することが必要であり得ることは当業者に明らかであろう。Greene T.W.‘Protective groups in organic synthesis', New York, Wiley (1981)に記載されている方法のような標準的な保護および脱保護法を使用することができる。例えば、第一アミンは、フタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護され得る。カルボン酸基は、エステルとして保護され得る。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護され得る。かかる基の脱保護は、当該技術分野で知られている慣用的な方法を使用して行われる。
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体との反応により製造され得る。
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩およびその溶媒和物は、バニロイド受容体アンタゴニスト（ＶＲ１）活性を有しており、ある種の障害の治療または予防、またはそれらと付随する疼痛の治療のための有効な使用を有するものであると考えられる：例えば、疼痛、慢性痛、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ後疼痛、変形性関節炎性疼痛、背痛、内臓痛、癌性疼痛、痛覚過敏、神経痛、歯痛、頭痛、片頭痛、ニューロパシー、手根管症候群、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、神経損傷、虚血症、神経変性、発作、発作後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、気管支収縮、炎症性障害、食道炎、胸焼け、バレット化生、嚥下障害、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、胃および十二指腸潰瘍、機能性消化不良、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、腎臓疝痛、尿失禁、膀胱炎、火傷、掻痒、乾癬、掻痒症、嘔吐（以下、「本発明の障害」と記す）。
したがって、本発明は、特に、本発明の障害の治療および／または予防において、活性な治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
特に、本発明は、疼痛の治療または予防において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳動物における、バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有益である障害、特に、本発明の障害の治療または予防方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有益である障害、特に、本発明の障害の治療または予防のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
治療において本発明の化合物を使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬規準に従って医薬組成物に処方される。かくして、本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
適当には、周囲温度および大気圧で、混合することにより調製され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与、直腸投与、または膀胱への膀胱内投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、注射用または注入用液剤、懸濁剤または坐剤の剤形であり得る。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、１回投与型剤形であり得、結合剤、充填剤、錠剤用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の製薬規定において周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤の剤形であり得る。かかる液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含し得る）、保存剤、および、望ましい場合には、慣用的なフレーバーまたは着色料を含有し得る。
非経口投与のためには、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および無菌ビヒクルを使用して流動性の１回投与剤形が調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。液剤の調製においては、当該化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌した後に適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤のような補助剤をビヒクルに溶解させる。安定性を増強させるために、当該組成物をバイアルに充填した後に冷凍させ、水分を真空除去することができる。非経口用懸濁剤は、当該化合物を溶解させずにビヒクルに懸濁させること、および滅菌が濾過により行うことができないこと以外は、実質的に同様に調製される。当該化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露させることにより滅菌することができる。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませて当該化合物の均一な分布を促進する。
本発明は、投与方法に応じて、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。
上記障害の治療において使用される化合物の投与量は、通常、障害の重篤度、患者の体重、および他の同様の因子により異なる。全身投与について、疼痛の治療には体重１ｋｇあたり０.０１ｍｇ〜１００ｍｇの投与量が有用である。しかしながら、一般的な指針として、適当な１回投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当には、０.０５〜２０、２０〜２５０、または０.１〜５００.０ｍｇ、例えば、０.２〜５および０.１〜２５０ｍｇであり得；かかる１回投与量は、１日１回を超えて、例えば、１日２回または３回、投与され得、その結果、総日用量は、約０.５〜１０００ｍｇの範囲であり；かかる治療は、数週間または数ヶ月間延長することができる。
本発明に従って投与される場合には、本発明の化合物について許容されない毒物学的作用は全く示されない。
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の製造を例示する。
略語
ＡＩＢＮ ＝ ２,２'−アゾビスイソブチロニトリル
ＢＩＮＡＰ ＝ ２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル
ＣＤＣｌ3 ＝ クロロホルム−ｄ
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＭＥ ＝ １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＭｇＳＯ4 ＝ 硫酸マグネシウム
Ｎａ2ＳＯ4 ＝ 硫酸ナトリウム
ＮＣＳ ＝ Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｐｄ2(ｄｂａ)3 ＝ トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)
ＳＰＥ ＝ 固相抽出法
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ｔｌｃ ＝ 薄層クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ＝ ９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
記載例１（Ｄ１）
７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（６.５ｇ、０.０４９ｍｏｌ）の０℃に冷却した濃硫酸（１１８ｍｌ）中溶液に濃硝酸（４.９ｍｌ）の濃硫酸（１２ｍｌ）中溶液を、温度が０〜５℃に維持されるように０.３時間にわたって滴下した。添加終了後、該反応混合物を砕いた氷の上に注ぎ、次いで、固体炭酸カリウムで中和した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を添加し、該混合物を濾過して、溶解していない固体を除去し、次いで、さらなるＥｔＯＡｃ（４×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。５％ＥｔＯＡｃ／６０−８０℃石油エーテルで溶離して橙色の固体として標記化合物を得た（５.４６ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４０（ｄｄ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）、４.１６（ｂｒ，１Ｈ）、３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，２Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）。
記載例２（Ｄ２）
１−メチル−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１）（７.０３ｇ、３９.４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（１６.３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３.７ｍｌ、５９.１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を周囲温度で一夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を水（４００ｍｌ）中に取り、エーテル（３×２００ｍｌ）中に抽出した。合わせたエーテル抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／４０−６０℃石油エーテルで溶離して橙色の固体として標記化合物を得た（５.３５ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４２（ｄｄ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，１Ｈ）、３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.９６（ｓ，３Ｈ）、２.８０（ｔ，２Ｈ）、１.９９（ｍ，２Ｈ）。
記載例３（Ｄ３）
７−アミノ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
１−メチル−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ２）（５.３５ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭（２ｇ、水５４％）のメタノール（１５０ｍｌ）中混合物を大気圧および周囲温度で３日間水素添加した。触媒を濾去し、さらなるメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。５−１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離して茶色の油状物として標記化合物を得た（２.５８ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７３（ｄｄ，１Ｈ）、５.９９（ｍ，２Ｈ）、３.４９（ｂｒ，１Ｈ）、３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｔ，２Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）。
記載例４（Ｄ４）
７−ニトロ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１）（１ｇ、５.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.２ｍｌ、８.６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に無水トリフルオロ酢酸（０.８ｍｌ、５.７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、該反応を周囲温度で一夜撹拌した。該反応混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮させて黄色固体として標記化合物を得た（１.５２ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.６４（ｂｒ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、３.９０（ｍ，２Ｈ）、２.９９（ｔ，２Ｈ）、１.９８（ｍ，２Ｈ）。
記載例５（Ｄ５）
７−アミノ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
７−ニトロ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ４）（１.５１ｇ、５.５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭（１５０ｍｇ、水５４％）のメタノール（８０ｍｌ）中混合物を大気圧および周囲温度で２４時間水素添加した。触媒を濾去し、さらなるメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空濃縮して薄橙色の固体として標記化合物を得た（１.２９ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.０５（ｂｒ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、６.５４（ｄｄ，１Ｈ）、３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.６５（ｂｒ，２Ｈ）、２.７４（ｂｒ，２Ｈ）、２.０３（ｍ，２Ｈ）。
記載例６（Ｄ６）
１−(２−メトキシアセチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例４に概略記載した方法を使用して、７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１）（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびメトキシアセチルクロリド（１０１ｕｌ、１.１ｍｍｏｌ）から黄色のガム状物として標記化合物を製造した（２１２ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.５４（ｂｒ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、２.８８（ｔ，２Ｈ）、２.０４（ｑｎ，２Ｈ）。
記載例７（Ｄ７）
１−(２−ジメチルアミノアセチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例４に概略記載した方法を使用し、次いで、シリカＳＰＥクロマトグラフィーに付して２０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離して、７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１）（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノアセチルクロリド・塩酸塩（１７４ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した（１０３ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.７４（ｄ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，１Ｈ）、３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，２Ｈ）、２.８７（ｔ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，６Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）。
記載例８（Ｄ８）
１−(２−クロロアセチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例４に概略記載した方法を使用して、７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１）（４.４１ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（２.２ｍｌ、２７.６ｍｍｏｌ）から暗褐色の固体として標記化合物を製造した（５.８５３ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.４９（ｂｒ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｔ，２Ｈ）、２.０９（ｍ，２Ｈ）。
記載例９（Ｄ９）
１−(２−ジイソプロピルアミノアセチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
１−(２−クロロアセチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ８）（６.７ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（５０ｍｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中混合物を還流させながら５日間加熱し、次いで、室温に冷却し、水性処理して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜５％メタノール／ＤＣＭで溶離して黒ずんだ油状物として標記化合物を得た（６.５６ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.６２（ｂｒ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，２Ｈ）、３.０２（ｓｐ，２Ｈ）、２.８７（ｔ，２Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，１２Ｈ）。
記載例１０（Ｄ１０）
１−(２−メトキシエチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
１−(２−メトキシアセチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ６）（２１２ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下の０℃の乾燥ＴＨＦ（９ｍｌ）中溶液にボラン／ＴＨＦ複合体（４.５ｍｌ、４.５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を０℃で０.５時間撹拌し、次いで、周囲温度で３時間撹拌した。２Ｍ塩酸（３ｍｌ）を注意深く添加し、次いで、水（１０ｍｌ）を添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出し、これをＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、定量的収率で橙色の固体として所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｍ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，２Ｈ）、３.５２（ｄｄ，２Ｈ）、３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、２.８０（ｔ，２Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）。
記載例１１（Ｄ１１）
１−(２−ジメチルアミノエチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例１０に概略記載した方法を使用して、１−(２−ジメチルアミノアセチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ７）（１０３ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）から橙色の固体として標記化合物を製造した（８０ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）、３.８３（ｍ，２Ｈ）、３.３９（ｍ，２Ｈ）、２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，２Ｈ）、２.７２（ｓ，６Ｈ）、１.９８（ｍ，２Ｈ）。
記載例１２（Ｄ１２）
１−(２−ジイソプロピルアミノエチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例１０に概略記載した方法を使用して、１−(２−ジイソプロピルアミノアセチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ９）（６.５６ｇ、２１ｍｍｏｌ）から橙色の油状物として標記化合物を製造した（４.８５ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，１Ｈ）、３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.３１（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｓｐ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，２Ｈ）、２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｄ，１２Ｈ）。
記載例１３（Ｄ１３）
７−アミノ−１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例５に概略記載した方法を使用して、１−(２−メトキシエチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１０）（２１５ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）から無色のガム状物として標記化合物を製造した（１５２ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７１（ｍ，１Ｈ）、５.９６（ｍ，２Ｈ）、３.５５（ｔ，２Ｈ）、３.４１（ｔ，２Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｂｒ）、２.６４（ｔ，２Ｈ）、１.８９（ｍ，２Ｈ）。
記載例１４（Ｄ１４）
７−アミノ−１−(２−ジメチルアミノエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例５に概略記載した方法を使用して、１−(２−ジメチルアミノエチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１１）（７５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）から粗製黄色固体として標記化合物を製造した（７９ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７５（ｄ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，１Ｈ）、６.０５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｔ，２Ｈ）、２.８５（ｓ，６Ｈ）、２.６４（ｔ，２Ｈ）、１.９０（ｍ，２Ｈ）。
記載例１５（Ｄ１５）
７−アミノ−１−(２−ジイソプロピルアミノエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例５に概略記載した方法を使用して、１−(２−ジイソプロピルアミノエチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１２）（４.７０ｇ、１７ｍｍｏｌ）から茶色の油状物として標記化合物を製造した（２.８５ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７１（ｄ，１Ｈ）、５.９５（ｍ，２Ｈ）、３.４３（ｂｒ，２Ｈ）、３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｓｐ，２Ｈ）、２.６２（ｍ，４Ｈ）、１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｄ，１２Ｈ）。
記載例１６（Ｄ１６）
１−(２−モルホリン−４−イルエチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１）（２４６ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２.７ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（５７４ｍｇ、４.１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−(２−ヨードエチル)モルホリン（５００ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を添加し、該反応を７０℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、該反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、これを水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得、これをシリカＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して橙色のガム状物として標記化合物を得た（２９ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）、３.７３（ｍ，４Ｈ）、３.４７（ｍ，２Ｈ）、３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，２Ｈ）、２.４９−２.５９（ｍ，６Ｈ）、１.９６（ｍ，２Ｈ）。
記載例１７（Ｄ１７）
７−アミノ−１−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例５に概略記載した方法を使用して、１−(２−モルホリン−４−イルエチル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１６）（２９ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）からピンク色のガム状物として標記化合物を製造し、これを次工程に直接使用した。
記載例１８（Ｄ１８）
２−メチル−６−フェニルニコチン酸エチル
E. Graf & R. Troschutz, Synthesis, 1999, 7, 1216に従って標記化合物を製造した。
記載例１９（Ｄ１９）
６−(４−フルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸エチル
Ｄ１８において概略記載した一般的な方法を使用して、ジメチルアミノ−(４−フルオロフェニル)プロパン−１−オンおよび３−アミノクロトン酸エチルから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ２６０。
記載例２０（Ｄ２０）
６−(３−フルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸エチル
Ｄ１８において概略記載した一般的な方法を使用して、ジメチルアミノ−(３−フルオロフェニル)プロパン−１−オンおよび３−アミノクロトン酸エチルから標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.２７（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，１Ｈ）、４.４１（ｑ，２Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，３Ｈ）。
記載例２１（Ｄ２１）
６−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸エチル
Ｄ１８に概略記載した一般的な方法を使用して、ジメチルアミノ−(２,３−ジフルオロフェニル)−プロパン−１−オンおよび３−アミノクロトン酸エチルから標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.２８（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，１Ｈ）、７.２２（ｍ，２Ｈ）、４.４１（ｑ，２Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，３Ｈ）。
記載例２２（Ｄ２２）
(Ｒ)−２−メチル−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)ピペラジン
R. Bakthavalatchaｍの国際特許出願公開番号WO 02/08221に従って標記化合物を製造した。
記載例２３（Ｄ２３）
２−メチル−６−フェニルニコチン酸
２−メチル−６−フェニルニコチン酸エチル（Ｄ１８）（２８４ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を還流させながらエタノール中２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で処理して、オフホワイト色の固体として標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰ）：ＭＨ+ ２１４、Ｍ−Ｈ+ ２１２。
記載例２４（Ｄ２４）
６−(４−フルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸
記載例２３に概略記載した方法を使用して、６−(４−フルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１９）（５００ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（２５０ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.２５（ｄ，１Ｈ）、８.２１（ｄｄ，２Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，２Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）。
記載例２５（Ｄ２５）
６−(３−フルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸
記載例２３に概略記載した方法を使用して、６−(３−フルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸エチル（Ｄ２０）（５００ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（２５４ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ（ｐｐｍ）：８.１３（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）。
記載例２６（Ｄ２６）
６−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸
記載例２３に概略記載した方法を使用して、６−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸エチル（Ｄ２１）（５００ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（３４４ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.４２(ｄ，１Ｈ）、７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｍ，２Ｈ）、２.９７（ｓ，３Ｈ）。
記載例２７（Ｄ２７）
４,４−ジメチル−７−ニトロ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（W.W. Hoffman、A.R. Kraskaの欧州特許出願番号EP 0 130 795）（４７０ｍｇ、２.９２ｍｍｏｌ）の０℃の濃硫酸（５ｍｌ）中懸濁液に濃硝酸（０.３ｍｌ）の濃硫酸（２.８ｍｌ）中混合液を、混合物の温度が５℃以下に維持されるように滴下した。該反応を周囲温度に加温し、次いで、氷上に注ぎ、１２Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ、真空濃縮して粗製４,４−ジメチル−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（５１４ｍｇ）を得、次いで、ＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５３３ｕｌ、３.８２ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（３５７ｕｌ、２.５１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、さらなるＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィーに付して０〜３０％ＥｔＯＡｃ／４０−６０℃石油エーテルで溶離することにより精製して橙色の固体として標記化合物を得た（３４１ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.６２（ｂｒ，１Ｈ）、８.０６（ｄｄ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ）、３.９１（ｍ，２Ｈ）、１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｓ，６Ｈ）。
記載例２８（Ｄ２８）
７−アミノ−４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例５に概略記載した方法を使用して、４,４−ジメチル−７−ニトロ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ２７）（２８２ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）から緑色の油状物として標記化合物を製造した（２３７ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.０９（ｄ，１Ｈ）、６.７０−６.８０（ｂｒ，１Ｈ）、６.４８（ｄｄ，１Ｈ）、５.０８（ｂｒ，２Ｈ）、３.７０−３.８０（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ２７３。
記載例２９（Ｄ２９）
４−(６−メチル−２−ピリジル)安息香酸
２−ブロモ−６−メチルピリジン（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０.８ｇ、１００ｍｍｏｌ）および４−カルボキシベンゼンボロン酸（２.３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下でのＤＭＥ（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）中撹拌脱ガス混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３５０ｍｇ）を添加し、該混合物を１８時間加熱還流した。冷却後、溶媒の約５０％を真空除去し、残留水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、さらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、炭酸カリウムの添加により水溶液をｐＨ５に調節し、これにより白色沈殿物が形成され、これを濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて白色固体として標記化合物を得た（２.３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ２１２。
記載例３０（Ｄ３０）
７−アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−エタノキノリン
記載例５に概略記載した方法を使用して、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−エタノ−７−ニトロキノリン(R.P. Duke et al, Tetrahedron Lett., 1970, 21, 1809）（２３９ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した（１９９ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.９６（ｄ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，１Ｈ）、６.５５（ｄｄ，１Ｈ）、３.２８（ｂｒ，２Ｈ）、３.１８（ｄｄｄ，２Ｈ）、３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）。
記載例３１（Ｄ３１）
Ｎ−メチル−４'−カルボキサミド−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
記載例２９に概略記載した方法を使用して、Ｎ−メチル−４−ブロモベンズアミド（０.７６ｇ、３.６ｍｍｏｌ）および４−カルボキシベンゼンボロン酸（０.５６ｇ、３.４ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した（０.６３ｇ）。ＭＳ（ＡＰＩ）：ＭＨ+ ２５４。
記載例３２（Ｄ３２）
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４'−カルボキサミド−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
記載例２９に概略記載した方法を使用して、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−ブロモベンズアミド（２.０ｇ、８.７ｍｍｏｌ）および４−カルボキシベンゼンボロン酸（１.３８ｇ、８.３ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した（１.４６ｇ）。ＭＳ（ＡＰＩ）：ＭＨ+ ２６８。
記載例３３（Ｄ３３）
Ｎ−メチル−３'−スルホンアミド−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
記載例２９に概略記載した方法を使用して、Ｎ−メチル−３−ブロモベンゼンスルホンアミド（１ｇ、４ｍｍｏｌ）および４−カルボキシベンゼンボロン酸（０.５６ｇ、３.３ｍｍｏｌ）からクリーム色の固体として標記化合物を製造した（０.９３ｇ）。ＭＳ（ＡＰＩ）：ＭＨ+ ２９０。
記載例３４（Ｄ３４）
２−(４−ピリジル)フラン−４−カルボン酸
記載例２９に概略記載した方法を使用して、２−ブロモ−フラン−４−カルボン酸（S.W. En, M.C. Yuen, H.N.C. Wong, Tetrahedron, 1996, 52(37), 12137）および４−ピリジルボロン酸から標記化合物を製造した。
先行技術文献に従って以下の酸を製造することができる：
記載例３５（Ｄ３５）
４'−アセチルアミノ−２'−メチル−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
L.M. Gaster, P. Ham, D.F. King および P.A. Wymanの国際特許出願公開番号WO 97/34901。
記載例３６（Ｄ３６）
２'−メチル−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
S.I. Klein et al, J. Med. Chem., 1998, 41, 437。
記載例３７（Ｄ３７）
３'−アセチル−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
G. Stemp および A. Johnsの国際特許出願公開番号WO 97/43262。
記載例３８（Ｄ３８）
３'−カルボキサミド−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
G. Stemp および A. Johnsの国際特許出願公開番号WO 97/43262。
記載例３９（Ｄ３９）
３−メチル−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
L.M. Gasterの国際特許出願公開番号WO 96/06079。
記載例４０（Ｄ４０）
２−クロロ−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
H. Ogawa et alの国際特許出願公開番号WO 9534540。
記載例４１（Ｄ４１）
３−(４−カルボキシフェニル)チオフェン
G. Stemp および A. Johnsの国際特許出願公開番号WO 97/43262。
記載例４２（Ｄ４２）
２−(４−カルボキシフェニル)チオフェン
C.A. Axton et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1992, 2203。
記載例４３（Ｄ４３）
４−(４−カルボキシフェニル)−１−メチルピラゾール
G. Stemp および A. Johnsの国際特許出願公開番号WO 97/43262。
記載例４４（Ｄ４４）
２−(４−カルボキシフェニル)ピラジン
L.M. Gaster、H.K. Rami および P.A. Wymanの国際特許出願公開番号WO 98/50358。
記載例４５（Ｄ４５）
１−(３−カルボキシフェニル)ピラゾール
M.S. Hadley、C.N. Johnson、G.J. Macdonald、G. Stemp および A.K.K. Vongの国際特許出願公開番号WO 00/21951。
記載例４６（Ｄ４６）
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸
J.K. Myers et alの国際特許出願公開番号WO 02/17358。
記載例４７（Ｄ４７）
３−(３−ピリジル)安息香酸
U. Hacksell et al, J. Med. Chem., 1981, 24(12), 1475。
記載例４８（Ｄ４８）
６−フェニルニコチン酸
L.M. Gaster、H.K. Rami および P.A. Wymanの国際特許出願公開番号WO 98/50358。
記載例４９（Ｄ４９）
６−(４−フルオロフェニル)ニコチン酸
S.A. Baumeister et alの国際特許出願公開番号WO 02/24636。
記載例５０（Ｄ５０）
４−(１−オキソ−インダン−５−イル)−安息香酸
G. Stemp および A. Johnsの国際特許出願公開番号WO 97/43262。
記載例５１（Ｄ５１）
４'−カルボキサミド−４−ビフェニルカルボン酸
３'−カルボキサミド−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸の合成について国際特許出願公開番号WO 97/4326に概略記載されている方法を使用して、４−カルボキシベンゼンボロン酸および４−ブロモベンズアミドから標記化合物を製造することができる。
記載例５２（Ｄ５２）
４'−アセチル−４−ビフェニルカルボン酸
３'−カルボキサミド−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸の合成について国際特許出願公開番号WO 97/4326に概略記載されている方法を使用して、４−カルボキシベンゼンボロン酸および４−ブロモアセトフェノンから標記化合物を製造することができる。
記載例５３（Ｄ５３）
３−メチル−４−(３−ピリジル)安息香酸
４−(３−ピリジル)安息香酸の合成について国際特許出願公開番号WO 00/06085に概略記載されている一般的な方法を使用して、４−カルボキシ−２−メチルベンゼンボロン酸（国際特許出願公開番号WO 97/34901）および３−ブロモピリジンから標記化合物を製造することができる。
記載例５４（Ｄ５４）
７−ニトロキノリン
７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１）（２.２０ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍｌ）中溶液に２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン（５.８８ｇ、２５.９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を９０℃に１.５時間加熱した。室温に冷却した後、該懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０−６０℃石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶離してクリーム色の固体として標記化合物を得た（１.７４ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.０８（ｄｄ，１Ｈ）、８.９８（ｄ，１Ｈ）、８.３０（ｄｄ，２Ｈ）、７.９９（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，１Ｈ）。
記載例５５（Ｄ５５）
７−アミノキノリン
７−ニトロキノリン（Ｄ５４）（０.６５ｇ、３.７１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭（６５ｍｇ、水５４％）のメタノール（２０ｍｌ）中混合物を、ｔｌｃにより完了が確認されるまで、１ａｔｍおよび周囲温度で水素添加した。触媒を濾去し、さらなるメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空濃縮して茶色の固体として標記化合物を得た（０.５３ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.７５（ｄｄ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，１Ｈ）、４.０７（ｂｒ，２Ｈ）。
記載例５６（Ｄ５６）
４−(２,６−ジメチル−３−ピリジル)−安息香酸
L.M. Gaster, H.K. Rami および P.A. Wymanの国際特許出願公開番号WO 98/50358に従って標記化合物を製造することができる。。
記載例５７（Ｄ５７）
３−メチル−４−(４−ピリジル)−安息香酸
L.M. Gaster および P.A. Wymanの国際特許出願公開番号WO 98/50346に従って標記化合物を製造することができる。
記載例５８（Ｄ５８）
３−メチル−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
２−メチル−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸の合成について国際特許出願公開番号WO 96/06079に概略記載されている方法を使用して、４−ブロモ−２−メチル安息香酸およびベンゼンボロン酸から標記化合物を製造することができる。
記載例５９（Ｄ５９）
３−メトキシ−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
２−メチル−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸の合成について国際特許出願公開番号WO 96/06079に概略記載されている方法を使用して、４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸およびベンゼンボロン酸から標記化合物を製造することができる。
記載例６０（Ｄ６０）
２−メチル−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
L.M. Gasterの国際特許出願公開番号WO 96/06079に従って標記化合物を製造することができる。
記載例６１（Ｄ６１）
４−(４−カルボキシフェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
M.E. Duggan et alの米国特許出願番号第5,854,245号に従って標記化合物を製造することができる。
記載例６２（Ｄ６２）
３,５−ジメチル−４−(４−メチル−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−安息香酸
４−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)安息香酸の合成について米国特許出願公開番号第6,323,227号に概略記載されている方法を使用して標記化合物を製造することができる。
記載例６３（Ｄ６３）
２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
２−メチルキノリン(５８４ｍｇ、４.１ｍｍｏｌ）、インジウム粉末（４.２１ｇ、３６.７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（６.３ｍｌ）およびエタノール（２１ｍｌ）の混合物を還流させながら３日間加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、該混合物をＫｅｉｓｅｌｇｕｈｒで濾過した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で濾液をｐＨ９に調節し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。６０−８０℃石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶離して、薄黄色の油状物として標記化合物を得た（３８３ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.９６（ｍ，２Ｈ）、６.６０（ｔ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，１Ｈ）、３.６８（ｂｒ，１Ｈ）、３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.８４（ｄｄｄ，１Ｈ）、２.７２（ｄｄｄ，１Ｈ）、１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｄ，３Ｈ）。
記載例６４（Ｄ６４）
２−メチル−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ６３）（３８３ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）の０〜５℃の濃硫酸（７.２ｍｌ）中溶液に濃硝酸（０.２６ｍｌ）を、温度が０〜５℃に維持されるように滴下した。添加終了後、該混合物を室温に加温し、４５分間撹拌し、次いで、砕いた氷の上に注ぎ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で中和した。該混合物をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。６０−８０℃石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶離して橙色の固体として標記化合物を得た（２９７ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４０（ｄｄ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒ，１Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、２.８７（ｍ，２Ｈ）、１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｄ，３Ｈ）。
記載例６５（Ｄ６５）
７−アミノ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例５５に概略記載されている方法を使用して、２−メチル−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ６４）（１００ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）から粗製油状物として標記化合物を製造し（８６ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに次工程で直接使用した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７４（ｄ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄ，１Ｈ）、５.８４（ｄ，１Ｈ）、３.５７（ｂｒ，１Ｈ）、３.３６（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｄｄｄ，１Ｈ）、２.６２（ｄｄｄ，１Ｈ）、１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｄ，３Ｈ）。
記載例６６（Ｄ６６）
７−アミノ−２−メチルキノリン
７−アミノ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ６５）（８６ｍｇ）および湿１０％パラジウム／炭（２５ｍｇ）のキシレン（２０ｍｌ）中混合物を還流させながら３.５時間加熱した。室温に冷却した後、触媒を濾去し、さらなるキシレンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させて粗製のオフホワイト色の固体として標記化合物を得（８７ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに次工程で直接使用した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.８７（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄｄ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）。
記載例６７（Ｄ６７）
４−(２−ピリジル)−安息香酸
N.J. Anthony et alの国際特許出願公開番号WO 97/36896に従って標記化合物を製造した。
記載例６８（Ｄ６８）
３'−ジメチルスルファモイル−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
３'−カルボキサミド−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸の合成について国際特許出願公開番号WO 97/4326に概略記載されている方法を使用して、４−カルボキシベンゼンボロン酸および３−ブロモ−１−(ジメチルスルファモイル)ベンゼンから標記化合物を製造することができる。
記載例６９（Ｄ６９）
４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−キノリン−７−イル−ベンズアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（６９ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した（８４ｍｇ）。ＭＳ(ＥＳ）：ＭＨ+ ３５７／３５９、Ｍ−Ｈ+ ３５５／３５７。
記載例７０（Ｄ７０）
６−クロロ−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
実施例４５に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２１３ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチン酸（２７９ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ）からクリーム色の固体として標記化合物を製造した（４０５ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９４（ｍ，２Ｈ）、８.２４（ｍ，２Ｈ）、８.１６（ｄ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，１Ｈ）。
記載例７１（Ｄ７１）
９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸
A. Newman et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 3175に従って標記化合物を製造した。
記載例７２（Ｄ７２Ｆ）
４−(２−メチル−４−ピリジル)−安息香酸
L.M. Gaster、H.K. Rami および P.A. Wymanの国際特許出願公開番号WO 98/50358に従って標記化合物を製造した。
記載例７３Ｇ（Ｄ７３Ｇ）
６−(３−フルオロフェニル)ニコチン酸
６−(４−フルオロフェニル)ニコチン酸の合成について国際特許出願公開番号WO 02/24636に概略記載されている方法を使用して、３−フルオロフェニルボロン酸から標記化合物を製造した。
記載例７４（Ｄ７４）
６−(２−フルオロフェニル)ニコチン酸
６−(４−フルオロフェニル)ニコチン酸の合成について国際特許出願公開番号WO 02/24636に概略記載されている方法を使用して、２−フルオロフェニルボロン酸から標記化合物を製造することができる。
記載例７５（Ｄ７５）
４'−フルオロ−２−ヒドロキシ−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
エタノール／トルエン（１：５、３０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２.１ｇ、９.０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（２.５２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０.５２ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を還流させながら一夜加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーに付して１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離することにより精製して固体として標記化合物を得た（１.９ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ２４７、Ｍ−Ｈ+ ２４５。
記載例７６（Ｄ７６）
４'−フルオロ−２−(２−メトキシエトキシ)−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
４'−フルオロ−２−ヒドロキシ−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（Ｄ７５）（４００ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中懸濁液に炭酸セシウム（１.２７ｇ、３.９ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルブロミド（４００ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を８０℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させて標記化合物を得（４９４ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）：（Ｍ−ＭｅＯＨ)Ｈ+ ２７３。
記載例７７（Ｄ７７）
４'−フルオロ−２−(２−メトキシエトキシ)−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
４'−フルオロ−２−(２−メトキシエトキシ)−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（Ｄ７６）（４９４ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）中の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で９０℃にて一夜処理した。冷却後、エタノールを蒸発除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。これを２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、これをＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して固体として標記化合物を得た（５５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ−Ｈ+ ２８９。
記載例７８（Ｄ７８）
２−(２−ジメチルアミノエトキシ)−４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
記載例７６に概略記載されている方法を使用して、４'−フルオロ−２−ヒドロキシ−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（Ｄ７５）（１５０ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）および２−(ジメチルアミノ)エチルクロリド・塩酸塩（１１４ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）から粗製ガム状物として標記化合物を製造し（２００ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３１８。
記載例７９（Ｄ７９）
２−(２−ジメチルアミノエトキシ)−４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸
記載例７７に概略記載した方法を使用して、２−(２−ジメチルアミノエトキシ)−４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（Ｄ７８）（２００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）および２−(ジメチルアミノ)エチルクロリド・塩酸塩（１１４ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）から固体として標記化合物を製造した（１２２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３０４、Ｍ−Ｈ+ ３０２。
記載例８０（Ｄ８０）
５−ヨード−７−ニトロ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
７−ニトロ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ４）（２ｇ、７.３ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、ヨウ素（１.１１ｇ、４.４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０.６２５ｇ、２.９ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を０℃で３時間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。該反応混合物を０℃の水（１５０ｍｌ）中にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。これをメタ亜硫酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（４２０ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.５９（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｔ，２Ｈ）、２.１７（ｍ，２Ｈ）。
記載例８１（Ｄ８１）
５−クロロ−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
５−ヨード−７−ニトロ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ５３Ｐ）（１.６９ｇ、６.７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液を塩化銅(Ｉ)（１.６６ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）で１３０℃にて７時間処理した。冷却後、該溶液を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５Ｍ ＨＣｌで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物と５−クロロ−７−ニトロ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンとの（１：１）混合物を得た（５９１ｍｇ）。この混合物をメタノール中にて炭酸カリウムで処理して茶色の固体として標記化合物を得た（４５０ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４９（ｄ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、４.３１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，２Ｈ）、１.９８（ｍ，２Ｈ）。
記載例８２（Ｄ８２）
５−クロロ−７−ニトロキノリン
記載例５４に概略記載されている方法を使用して、５−クロロ−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ８１）（６０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（５４ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.１４（ｄ，１Ｈ）、８.９６（ｄ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，１Ｈ）。
記載例８３（Ｄ８３）
７−アミノ−５−クロロキノリン
５−クロロ−７−ニトロキノリン（Ｄ８２）（５０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中にて二塩化スズ・二水和物（２１６ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）で７０℃にて４時間処理した。室温に冷却した後、エタノールを真空除去し、次いで、残留物を水に溶解し、炭酸カリウムで中和した。次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して茶色の固体として標記化合物を得た（１８ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.７８（ｄ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，１Ｈ）。
記載例８４（Ｄ８４）
４−(３−クロロ−２−ピリジル)−安息香酸
４−(６−メチル−２−ピリジル)−安息香酸の合成について記載例２９（Ｄ２９）に概略記載した方法を使用して、４−カルボキシベンゼンボロン酸および２,３−ジクロロピリジンから標記化合物を製造することができる。
記載例８５（Ｄ８５）
６−(４−フルオロフェニル)−２−(ブロモメチル)ニコチン酸エチル
四塩化炭素（７ｍｌ）中の６−(４−フルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸エチル（８２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６７ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ）に６時間照射し（１５０Ｗランプ）、次いで、室温に冷却した。固体を濾去し、濾液を濃縮し、ＳＰＥクロマトグラフィーにより精製して、二臭素化生成物との５：１混合物として標記化合物（３８ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.３２（ｄ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、４.４５（ｑ，２Ｈ）、１.４５（ｔ，３Ｈ）。
記載例８６（Ｄ８６）
６−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)ニコチン酸
６−(４−フルオロフェニル)−２−(ブロモメチル)ニコチン酸エチル（Ｄ８５）（３８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）中にてナトリウムメトキシド（１８ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、該溶液を１時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、これをＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して白色固体として標記化合物を得た（１９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ２６２、Ｍ−Ｈ+ ２６０。
記載例８７（Ｄ８７）
４−(２−メチルチアゾール−４−イル)−安息香酸
P.J. Sanfilippo et alの米国特許番号第5,342,851号に従って標記化合物を製造した。
記載例８８（Ｄ８８）
７−アミノ−１,４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
７−アミノ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（８７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（２４ｍｇ、油中６０％分散物、０.６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ヨウ化メチル（３８μｌ、０.６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で１.５時間撹拌した。水でクエンチした後、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得た。ＳＰＥカラムクロマトグラフィーに付して０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配液で溶離することにより精製して標記化合物を得（６４ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４７（ｄ，１Ｈ）、６.５９（ｍ，２Ｈ）、６.５５（ｄ，１Ｈ）、４.４５（ｂｒ，２Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）。
記載例８９（Ｄ８９）
７−アミノ−１Ｈ−キノリン−２−オン
７−アミノキノリンの合成について記載例５５に概略記載されている方法を使用して、７−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（M. Nasr et al, J. Med. Chem., 1988, 31(7), 1347）から標記化合物を製造することができる。
記載例９０（Ｄ９０）
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−(１−フェニル)エチルアミン
α−メチルベンジルアミン（８.３７ｇ、０.０６９ｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１１.６７ｇ、０.０６９ｍｏｌ）の炭酸カリウム（１２.３９ｇ、０.０９ｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（１５０ｍｌ）中溶液を還流させながら２日間加熱し、次いで、冷却した。生じた沈殿物を濾去し、濾液を真空濃縮して油状物として粗製生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶離して、油状物として標記化合物を得た（１０.１ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｍ，２Ｈ）、４.４３（ｔ，１Ｈ）、３.７５（ｑ，１Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｄｄ，１Ｈ）、２.５５（ｄｄ，１Ｈ）、１.３６（ｄ，３Ｈ）。
記載例９１（Ｄ９１）
１−メチルイソキノリン
冷クロロスルホン酸（−１０℃）（１６ｍｌ）にＮ−(２,２−ジメトキシエチル)−(１−フェニル)エチルアミン（Ｄ９０）（５ｇ、０.０２４ｍｏｌ）を２時間にわたって注意深く添加した。該反応を周囲温度に加温し、撹拌を３日間続けた。次いで、該反応を氷−水スラリー（５００ｍｌ）中に注ぎ、固体炭酸カリウムを使用して塩基性化し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機相を分取し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して油状物として粗製生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶離して黄色油状物として標記化合物を得た（１.０４ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.４０（ｄ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｔ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，１Ｈ）、２.９７（ｓ，３Ｈ）。
記載例９２（Ｄ９２）
１−メチル−５−ニトロイソキノリン
１−メチルイソキノリン（Ｄ９１）（１ｇ、７ｍｍｏｌ）の硫酸（２.５ｍｌ）中溶液を冷却し（＜４℃）、濃硝酸（１ｍｌ）を１０分間にわたって添加した。該反応を３０分間撹拌し、次いで、６０℃で２時間加熱した。冷却後、該反応混合物を氷水スラリー（１００ｍｌ）中に注ぎ、固体炭酸カリウムを使用して塩基性化し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機相を分取し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して白色固体として当該生成物を得た（１.０５ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.６９（ｄ，１Ｈ）、８.５９（ｍ，２Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、７.８８（ｔ，１Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）。
記載例９３（Ｄ９３）
１−メチル−５−アミノイソキノリン
１−メチル−５−ニトロキノリン（Ｄ９２）（１.０ｇ、５.３２ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム−炭（０.１５ｇ）を含有するメタノール（４０ｍｌ）中溶液を大気圧にて５時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮して固体を得、これをエーテルに再懸濁し、濾過して標記化合物を得た（０.８２ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.３６（ｄ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、４.２０（ｂｒ，２Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）。
記載例９４（Ｄ９４）
４−ブロモ−Ｎ−イソキノリン−５−イルベンズアミド
５−アミノイソキノリン（８００ｍｇ、５.５４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸（１.６８ｇ、８.３ｍｍｏｌ）、(３−ジメチルアミノプロピル)−エチル−カルボジイミド・塩酸塩（１.６４ｇ、８.３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーに付してＥｔＯＡｃ／４０−６０℃石油エーテル勾配液で溶離することにより精製して白色固体として標記化合物を得た（１.４８ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.２９（ｂｒ，２Ｈ）、８.５７（ｄ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、７.９７、(ｄ，２Ｈ）、７.９０（ｄ，２Ｈ）、７.６６（ｍ，３Ｈ）。
記載例９５
８−アミノイソキノリン
W.A. Denny et al, J. Med. Chem., 2002, 45(3), 740に従って標記化合物を製造した。
記載例９６
７−アミノイソキノリン
J.E. Macdonald et alの国際特許出願公開番号WO 97/06158に従って標記化合物を製造した。
記載例９７
６−アミノイソキノリン
J.G. Durant et alの欧州特許出願公開番号EP266949に従って標記化合物を製造した。
記載例９８
７−アミノ−８−クロロ−４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
７−アミノ−４,４−ジメチル−７−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ２８）（２００ｍｇ、０.７３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中撹拌溶液にＮＣＳ（１１８ｍｇ、０.８８２ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。該反応を室温で１８時間撹拌した。この期間後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／４０−６０℃石油エーテル）により精製して油状物として当該生成物を得た（７６ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.０８（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ）、４.１５−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０５−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.４０−３.５０（ｍ，１Ｈ）、１.７５−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｄ，６Ｈ）。
記載例９９
(Ｒ)−２−メチル−４−(６−メチル−２−ピリジル)ピペラジン
(Ｒ)−２−メチル−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)ピペラジンの合成についてR. Bakthavalatchaｍの国際特許出願公開番号WO 02/0822に概略記載されている方法を使用して、２−ブロモ−６−メチルピリジンから標記化合物を製造することができる。
記載例１００（Ｄ１００）
(Ｒ)−２−メチル−４−(３−メチル−２−ピリジル)ピペラジン
(Ｒ)−２−メチル−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)ピペラジンの合成についてR. Bakthavalatchaｍの国際特許出願公開番号WO 02/0822に概略記載されている方法を使用して、２−ブロモ−３−メチルピリジンから標記化合物を製造することができる。
記載例１０１（Ｄ１０１）
１−(５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸
１−(５−シアノピリジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸の合成について独国特許出願公開番号DE4234295に概略記載されている方法を使用して、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンおよびピペリジン−４−カルボン酸から標記化合物を製造することができる。
記載例１０２（Ｄ１０２）
１−(６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸
１−(５−シアノピリジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸の合成について独国特許出願公開番号DE4234295に概略記載されている方法を使用して、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジンおよびピペリジン−４−カルボン酸から標記化合物を製造することができる。
記載例１０３（Ｄ１０３）
５−クロロ−７−ニトロ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例４に概略記載した方法を使用して、５−クロロ−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ８１）（２００ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）から橙色の固体として標記化合物を製造した（２８５ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.５８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，１Ｈ）、３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｔ，２Ｈ）、２.１９（ｍ，２Ｈ）。
記載例１０４（Ｄ１０４）
７−アミノ−５−クロロ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
記載例８３に概略記載されている方法を使用して、５−クロロ−７−ニトロ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１０３）（２８０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した（２３７ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.００（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，１Ｈ）、３.７７（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｂｒ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，２Ｈ）、２.０６（ｍ，２Ｈ）。
記載例１０５（Ｄ１０５）
６−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸エチル
Ｄ１８に概略記載されている一般的な方法を使用して、ジメチルアミノ−(２,４−ジフルオロフェニル)−プロパン−１−オンおよび３−アミノクロトン酸エチルから標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.２５（ｄ，１Ｈ）、８.１３（ｄｔ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，１Ｈ）、６.８６−７.０５（ｍ，２Ｈ）、４.４０（ｑ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、１.４１（ｔ，３Ｈ）。
記載例１０６（Ｄ１０６）
６−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸
記載例２３に概略記載した方法を使用して、６−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１０５）（２.１ｇ、７.６ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した（１.４ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.３０（ｄ，１Ｈ）、８.１２（ｄｔ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，１Ｈ）、６.８６−７.０５（ｍ，２Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）。
記載例１０７（Ｄ１０７）
６−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸エチル
Ｄ１８に概略記載されている一般的な方法を使用して、ジメチルアミノ−(３,４−ジフルオロフェニル)−プロパン−１−オンおよび３−アミノクロトン酸エチルから標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.２６（ｄ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.２０−７.３１（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｑ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，３Ｈ）。
記載例１０８（Ｄ１０８）
６−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸
記載例２３に概略記載した方法を使用して、６−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１０５）（５.３ｇ、１９.１ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した（１.８ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.３２（ｄ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.２０−７.３１（ｍ，１Ｈ）、２.９２（ｓ，３Ｈ）。
（実施例）
実施例１
Ｎ−(１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
７−アミノ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ３）（３２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に４−ビフェニルカルボン酸（４７６ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４４４ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を周囲温度で撹拌した。１時間後、該反応混合物を濾過して白色固体として標記化合物を得た。濾液をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮してさらなる粗製生成物を得、これをシリカＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ／６０−８０℃石油エーテル勾配液で溶離して標記化合物と出発酸との混合物を得た。これらのフラクションをさらなる炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して白色固体としてさらなる標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９４（ｄ，２Ｈ）、７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、６.７５（ｄｄ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.９４（ｓ，３Ｈ）、２.７６（ｔ，２Ｈ）、１.９８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２
Ｎ−(１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−６−フェニルニコチンアミド
６−フェニルニコチン酸（Ｄ４８）（５００ｍｇ、２.５１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（９６３ｍｇ、５.０３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（３４０ｍｇ、２.５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に７−アミノ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ３）（４０７ｍｇ、２.５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を添加した。該反応混合物を一夜撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離して黄色固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.１４（ｄ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，１Ｈ）、８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.７１（ｂｒ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.０３（ｂｒ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、６.７５（ｄｄ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、２.７５（ｔ，２Ｈ）、１.９８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３〜２３
ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.０６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１）（０.５ｍｌ）中の過剰の高分子担持１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、ＤＣＭ（０.５ｍｌ）中の７−アミノ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ３）（０.０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０.２５ｍｌ）中の適当な酸（Ｄ３１〜４７、Ｄ５０およびＤ５１〜５３）（０.０３ｍｍｏｌ）と反応させた。完了後、該樹脂を濾去し、イオン交換により不純物を除去して表１に示される生成物を得た。
Figure 2005526723
Figure 2005526723
実施例２４
Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
７−アミノ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ５）（１.１７ｇ、４.７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に４−ビフェニルカルボン酸（１.１４ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１.０６ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で撹拌した。３.７５時間後、該反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で一夜処理した。酸／塩基処理し、ＥｔＯＡｃ／６０−８０℃石油エーテル勾配液を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー処理してベージュ色の固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９１（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｍ，５Ｈ）、７.４７（ｔ，２Ｈ）、７.４１（ｔ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，１Ｈ）、３.９４（ｂｒ，１Ｈ）、３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，２Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.５７（ｂｒ，２Ｈ）。
実施例２５
６−フェニル−Ｎ−(１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)ニコチンアミド
７−アミノ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ５）（１２２ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に６−フェニルニコチン酸（Ｄ４８）（１１９ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１１１ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を添加し、ｔｌｃにより完了が確認されるまで該反応を周囲温度で撹拌した。次いで、該混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得、これをシリカＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。２０％ＥｔＯＡｃ／６０−８０℃石油エーテルで溶離してオフホワイト色の固体を得、これをＥｔＯＡｃ／６０−８０℃石油エーテルから再結晶して白色固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.１０（ｄ，１Ｈ）、８.２０（ｍ，２Ｈ）、８.０４（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｂｒ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，１Ｈ）、７.７２（ｂｒ，１Ｈ）、７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.１９（１Ｈ，ｄ）、３.８４（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６
Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−６−フェニルニコチンアミド
水（２ｍｌ）およびメタノール（８ｍｌ）中の６−フェニル−Ｎ−(１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)ニコチンアミド（実施例２５）（１５５ｍｇ、０.３６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５２ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）を周囲温度で４０分間撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、次いで、真空乾燥させて白色固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.１１（ｍ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，１Ｈ）、８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、６.６２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９５（ｂｒ，１Ｈ）、３.３０（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，２Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７
Ｎ−(１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド（実施例２４）（６６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（４２ｕｌ、０.３ｍｍｏｌ）、次いで、アセチルクロリド（２０.５ｕｌ、０.３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、高分子担持トリスアミン樹脂（３１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）および高分子担持イソシアナート樹脂（２０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、樹脂を濾去し、濾液を２Ｍ塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮してオフホワイト色の固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９４（ｄ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）、７.４５（ｍ，４Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、３.８０（ｔ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｑｎ，２Ｈ）。
実施例２８
Ｎ−(１−メトキシアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例２７に概略記載された方法を使用して、Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド（実施例２４）（６６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびメトキシアセチルクロリド（２７.５ｕｌ、０.３ｍｍｏｌ）から薄いピンク色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.０９（ｂｒ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）、７.４５（ｍ，４Ｈ）、７.１６（ｄ，１Ｈ）、４.３１（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｔ，２Ｈ）、３.４６（ｓ，３Ｈ）、２.７４（ｔ，２Ｈ）、１.９８（ｔ，２Ｈ）。
実施例２９および３０
Ｎ−[１−(２−アセトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル]−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミドおよびＮ−[１−(２−アセトキシエチル)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル]−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のＮ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド（実施例２４）（６６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）および酢酸２−ブロモエチル（１３２ｕｌ、１.２ｍｍｏｌ）を８０℃で２０時間加熱し、次いで、１２０℃で２４時間加熱した。さらに、酢酸２−ブロモエチル（１３２ｕｌ、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で２０時間、加熱を続けた。周囲温度に冷却した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、濾過し、真空濃縮して粗製生成物を得、これをシリカＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。１０％ＥｔＯＡｃ／６０−８０℃石油エーテルで溶離して、黄色ガム状物として６−ブロモ−標記化合物（実施例３０）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.３８（ｂｒ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、４.３４（ｔ，２Ｈ）、３.６２（ｔ，２Ｈ）、３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４９３／４９５。１５％ＥｔＯＡｃ／６０−８０℃石油エーテルで溶離して白色固体として非臭素化標記化合物（実施例２９）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９４（ｄ，２Ｈ）、７.７５（ｂｒ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.７４（ｄｄ，１Ｈ）、４.３０（ｔ，２Ｈ）、３.５７（ｔ，２Ｈ）、３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，２Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１
Ｎ−[１−(２−メトキシカルボニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル]−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例２９に概略記載されている方法を使用して、Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド（実施例２４）（６６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオン酸メチル（２６４ｕｌ、２.４ｍｍｏｌ）から黄色ガム状物として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９４（ｄ，２Ｈ）、７.７６（ｂｒ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｔ，２Ｈ）、３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｔ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２
Ｎ−[１−(２−ヒドロキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル]−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
ジオキサン（１ｍｌ）中のＮ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド（実施例２４）（１００ｍｇ、０.３０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０.９１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（２１６ｕｌ、３.０４ｍｍｏｌ）を６０℃で８日間加熱した。周囲温度に冷却した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、濾過し、真空濃縮して粗製生成物を得、これをシリカＳＰＥカラムにて精製した。ＥｔＯＡｃ／６０−８０℃石油エーテル勾配液で溶離してベージュ色の固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９３（ｄ，２Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、６.７４（ｄｄ，１Ｈ）、３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.４９（ｔ，２Ｈ）、３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，２Ｈ）、１.９７（ｍ，３Ｈ）。
実施例３３
Ｎ−[１−(２−ｎ−プロピルオキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル]−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＮ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド（実施例２４）（６６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）および２−クロロエチル−ｎ−プロピルエーテル（３８ｕｌ、０.３ｍｍｏｌ）を６０℃で１７時間加熱し、次いで、１００℃で４８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、該反応混合物をシリカＳＰＥカラムにて精製した。８％ＥｔＯＡｃ／６０−８０℃石油エーテルで溶離して黄色固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９３（ｄ，２Ｈ）、７.７２（ｂｒ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.７４（ｄｄ，１Ｈ）、３.６６（ｔ，２Ｈ）、３.５０（ｔ，２Ｈ）、３.４０（ｍ，４Ｈ）、２.７３（ｔ，２Ｈ）、１.９３（ｑｎ，２Ｈ）、１.５８（ｓｘ，２Ｈ）、０.９１（ｔ，３Ｈ）。
実施例３４
Ｎ−[１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル]−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
７−アミノ−１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１３）（７２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２.５ｍｌ）中溶液に４−ビフェニルカルボン酸（１０４ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（９７ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を周囲温度で一夜撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮させて粗製生成物を得、これをシリカＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。２０％ＥｔＯＡｃ／６０−８０℃石油エーテルで溶離して薄黄色固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９３（ｄ，２Ｈ）、７.７７（ｂｒ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４７（ｔ，２Ｈ）、７.３９（ｔ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、６.７３（ｄｄ，１Ｈ）、３.６３（ｔ，２Ｈ）、３.４９（ｔ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｔ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，２Ｈ）、１.９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５
Ｎ−[１−(２−ジメチルアミノエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル]−４−ビフェニル−カルボキサミド
７−アミノ−１−(２−ジメチルアミノエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１４）（３８ｍｇ、０.１５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に４−ビフェニルカルボン酸（４５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２.８ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を周囲温度で一夜撹拌した。粗製反応混合物をシリカＳＰＥカラムに直接負荷し、ＥｔＯＡｃ、次いで、１％トリエチルアミン／ＥｔＯＡｃで溶離して赤色ガム状物として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９４（ｄ，２Ｈ）、７.７５（ｂｒ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）、７.４７（ｔ，２Ｈ）、７.３９（ｔ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，６Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３６
Ｎ−[１−(２−ジイソプロピルアミノエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル]−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の７−アミノ−１−(２−ジイソプロピルアミノエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１５）（１００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルカルボニルクロリド（２５８ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.５ｍｌ、６.２ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。次いで、１０％炭酸カリウム溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出し、これをＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して０〜５％メタノール／ＤＣＭで溶離することにより精製してオフホワイト色の固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９２（ｄ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.４７（ｔ，２Ｈ）、７.４１（ｔ，１Ｈ）、６.９９（ｂｒ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，１Ｈ）、３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｓｐ，２Ｈ）、２.７２（ｔ，２Ｈ）、２.６６（ｍ，２Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，１２Ｈ）。
実施例３７
Ｎ−[１−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル]−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例３５に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−１−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１７）（０.１ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボン酸（２４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）から赤色のガム状物として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９４（ｄ，２Ｈ）、７.８６（ｂｒ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５０（ｔ，２Ｈ）、７.３９（ｔ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，１Ｈ）、３.７５（ｍ，４Ｈ）、３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.８０−２.４０（ｍ，８Ｈ）、１.９２（ｑｎ，２Ｈ）。
実施例３８
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)ニコチンアミド
７−アミノ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ５）（４６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に６−(４−フルオロフェニル)ニコチン酸（Ｄ４９）（４１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を周囲温度で一夜撹拌した。粗製反応混合物をシリカＳＰＥカラムにて精製して０〜２％メタノール／ＤＣＭで溶離して１−トリフルオロアセチル−中間体を得た。ｔｌｃが完全な脱保護を示すまで、これをメタノール（２ｍｌ）中の炭酸カリウム（５２ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、これをＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮し、シリカＳＰＥカラムにて精製して固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.０９（ｄ，１Ｈ）、８.２３（ｄｄ，１Ｈ）、８.０６（ｄｄ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.６４（ｂｒ，１Ｈ）、７.１９（ｔ，２Ｈ）、７.０７（ｂｒ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.６２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９５（ｂｒ，１Ｈ）、３.３２（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，２Ｈ）、１.９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９
６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)ニコチンアミド
実施例３８に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ５）（４６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−(４−フルオロフェニル)−ニコチン酸（Ｄ２４）（４４ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）から固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.０１（ｄｄ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.２９（ｂｒ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，２Ｈ）、７.０８（ｂｒ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、６.５７（ｂｒ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ，１Ｈ）、３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，２Ｈ）、１.９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０
Ｎ−(４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−４−(３−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミド
７−アミノ−４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ２８）（７５ｍｇ、０.３７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３３ｕｌ、０.４１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中撹拌溶液にクロロギ酸フェニル（５１ｕｌ、０.４１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（５７ｕｌ、０.４１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、さらに３０分間撹拌した。この期間の後、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−(３−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン（米国特許番号第4,456,604号）（７４ｍｇ、０.３７３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を周囲温度で１８時間撹拌した。完了後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーに付して１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／４０−６０℃石油エーテルで溶離することにより直接精製して、無色の油状物としてＮ−(４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−４−(３−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.２０（ｄｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，１Ｈ）、７.５０−７.５５（ｂｒ，１Ｈ）、７.４０−７.４５（Ｂｒ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，１Ｈ）、６.４２（ｂｒ，１Ｈ）、３.８０−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.６０−３.６５（ｍ，４Ｈ）、３.４０−３.４５（ｍ，４Ｈ）、１.３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４９６／４９８。
Ｎ−(４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−４−(３−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０.７５８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中懸濁液を５０℃で３時間加熱した。この期間の後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配させた。水性層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空蒸発させて白色固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.１９（ｄｄ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，１Ｈ）、６.８７（ｄｄ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，１Ｈ）、６.４１（ｄｄ，１Ｈ）、６.１９（ｂｒ，１Ｈ）、３.８５−３.９５（ｂｒ，１Ｈ）、３.６０−３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.３０−３.４０（ｍ，４Ｈ）、３.２５−３.３５（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４００／４０２。
実施例４１
Ｎ−(４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミド
７−アミノ−４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ２８）（５０ｍｇ、０.２３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５ｕｌ、０.４６５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２ｍｌ）中撹拌溶液にトリホスゲン（２３ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で２分間撹拌し、次いで、周囲温度で２０分間撹拌した。この期間の後、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)−ピペラジン（５４ｍｇ、０.２３３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を周囲温度で１８時間撹拌した。完了後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーに付して１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／４０−６０℃石油エーテルで溶離することにより直接精製して、無色の油状物としてＮ−(４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，１Ｈ）、７.５０−７.４５５（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，１Ｈ）、６.５７（ｓ，１Ｈ）、３.８０−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.６０−３.６５（ｍ，４Ｈ）、３.２５−３.３５（ｍ，４Ｈ）、１.８５−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ５３０。
Ｎ−(４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.０９５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中懸濁液を６０℃で４時間加熱した。この期間の後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配させた。水性層をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空蒸発させて白色固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.４５（ｄｄ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，１Ｈ）、７.００−７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，１Ｈ）、６.４３（ｄｄ，１Ｈ）、６.３２（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）、３.６０−３.６５（ｂｒ，４Ｈ）、３.２０−３.３０（ｍ，６Ｈ）、１.６５−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４３４。
実施例４２
Ｎ−(４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−４−(３−メチル−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミド
７−アミノ−４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ２８）（７５ｍｇ、０.２７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６ｕｌ、０.５５１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（３ｍｌ）中撹拌溶液にトリホスゲン（２７ｕｌ、０.０９２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で２分間撹拌し、次いで、周囲温度で２０分間撹拌した。この期間の後、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−(３−メチル−２−ピリジル)−ピペラジン（Ｄ１００）（４９ｍｇ、０.２７６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を周囲温度で１８時間撹拌した。完了後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーに付して１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／４０−６０℃石油エーテルで溶離することにより直接精製して、無色油状物としてＮ−(４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−４−(３−メチル−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.１６（ｄｄ，１Ｈ）、７.５０−７.５５（ｂｒ，１Ｈ）、７.４０−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，１Ｈ）、６.６０（ｂｒ，１Ｈ）、３.８０−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.６０−３.６５（ｍ，４Ｈ）、３.１５−３.２０（ｍ，４Ｈ）、１.８５−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４７６。
Ｎ−(４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−４−(３−メチル−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.２１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ、０.６３１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中懸濁液を６０℃で３時間加熱した。この期間の後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配させた。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空蒸発させて白色固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.１６（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）、６.８８（ｄｄ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，１Ｈ）、６.４４（ｄｄ，１Ｈ）、６.２９（ｂｒ，１Ｈ）、３.８５−３.９５（ｂｒ，１Ｈ）、３.５５−３.６５（ｍ，４Ｈ）、３.２５−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.１５−３.２５（ｍ，４Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.６５−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３８０。
実施例４３
Ｎ−(８−クロロ−４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−(３−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例４２に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−８−クロロ−４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ９８）および４−(３−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン（米国特許第4,456,604号）から薄黄色油状物として標記化合物を製造した。ＭＨ+ ４３４／４３６。
実施例４４
４−(６−メチル−２−ピリジル)−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)ベンズアミド
実施例３８に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ５）（４６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および４−(６−メチル−２−ピリジル)安息香酸（Ｄ２９）（４１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.１０（ｄ，２Ｈ）、７.９３（ｄ，２Ｈ）、７.６７（ｔ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.６２（ｄｄ，１Ｈ）、３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，２Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）
実施例４５
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)−２−メチル−ニコチンアミド
７−アミノ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ３）（３１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に６−(４−フルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸（Ｄ２４）（４４ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を周囲温度で一夜撹拌した。粗製反応混合物をシリカＳＰＥカラムに直接負荷して０〜２％メタノール／ＤＣＭで溶離して固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.０２（ｄｄ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｂｒ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，２Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）、２.７４（ｍ，２Ｈ）、１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例４６
Ｎ−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−エタノキノリン−７−イル)−６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−ニコチンアミド
実施例４５に概略記載されている方法を使用して、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−エタノキノリン−７−イルアミン（Ｄ３０）（３５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および６−(４−フルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸（Ｄ２４）（４６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）から固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３８８、ＭＨ- ３８６。
実施例４７
(Ｒ)−２−メチル−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)−Ｎ−(１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル)ピペラジン−１−カルボキサミド
７−アミノ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ３）（３００ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液にピリジン（１６４ｕｌ、２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、クロロギ酸フェニル（２５５ｕｌ、２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を周囲温度で５０分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（５１６μｌ、３.７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、(Ｒ)−２−メチル−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)ピペラジン（Ｄ２２）（４５４ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を添加し、ｔｌｃにより完了が確認されるまで該反応を周囲温度で撹拌した。該反応混合物を洗浄し（１Ｍ ＨＣｌ、食塩水）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーに付して、ＥｔＯＡｃ／４０−６０℃石油エーテル勾配液で溶離することにより精製して、白色固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，１Ｈ）、６.４９（ｄｄ，１Ｈ）、６.２５（ｂｒ，１Ｈ）、４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.１７−３.６２（ｍ，６Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）、２.７０.（ｔ，２Ｈ）、１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４３４。
実施例４８
Ｎ−(１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例２５に概略記載されている方法を使用して、Ｎ−メチル−６−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（国際特許出願公開番号WO 94/14801）（７５ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボン酸（１４０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）から黄色ガム状物として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.０３（ｄ，２Ｈ）、７.６−７.８（ｍ，５Ｈ）、７.４−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.２−７.３５（ｍ，２Ｈ）、６.５９（ｄ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）、２.７９（ｍ，２Ｈ）、１.９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９
Ｎ−(４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミド
７−アミノ−４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（国際特許出願公開番号WO 00/09486）（１００ｍｇ、０.３６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３３ｕｌ、０.４０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中撹拌溶液にクロロギ酸フェニル（５１ｕｌ、０.４０４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（５６ｕｌ、０.４０４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、さらに３０分間撹拌した。この期間の後、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)−ピペラジン（８５ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を周囲温度で１８時間撹拌した。完了後、溶媒を真空蒸発させ、クロマトグラフィーに付して１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／４０−６０℃石油エーテルで溶離することにより残留物を直接精製して、無色の油状物としてＮ−(４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，１Ｈ）、７.０５−７.３５（ｍ，４Ｈ）、６.３９（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、３.６０−３.６５（ｍ，５Ｈ）、３.５３（ｓ，１Ｈ）、３.３０−３.３５（ｍ，４Ｈ）、１.２０−１.２５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ５３０。
Ｎ−(４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)−ピペラジン−１−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ、０.３４８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）および水（４ｍｌ）中懸濁液を５０℃で６時間加熱した。この期間の後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配させた。水性層をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空蒸発させて白色固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.４５（ｄｄ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，１Ｈ）、７.００−７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，２Ｈ）、３.６０−３.６５（ｍ，４Ｈ）、３.３０−３.３２（ｍ，４Ｈ）、２.８２（ｓ，２Ｈ）、２.００（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）、１.２３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４３４。
上記に概略記載されるように、表３に示される以下の化合物を製造した：
Figure 2005526723
実施例５２
Ｎ−[４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル−(３−クロロ−ピリジン−２−イル)−ベンズアミド
７−アミノ−４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ２８）（５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−(３−クロロ−ピリジン−２−イル)−安息香酸（Ｄ８４）（３９.３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３８.５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１０.２ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）と合わせた。該反応を１６時間撹拌し、ＤＣＭ（１８ｍｌ）で希釈した。該溶液を１０％クエン酸（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。生じた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／４０−６０℃石油エーテル）により精製して白色固体として生成物を得た（１９.３ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.６１−８.６３（ｄｄ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.９７（ｄ，２Ｈ）、７.７４−７.８６（ｍ，５Ｈ）、７.３７−７.３９（１Ｈ，ｄ）、７.２６−７.３３（１Ｈ，ｍ）、４.０８−４.１６（２Ｈ，ｍ）、１.８８−１.９３（２Ｈ，ｍ）、１.３３（６Ｈ，ｓ）。ＭＨ+ ４８８／４９０。
水（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中のＮ−[４,４−ジメチル−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル−(３−クロロ−ピリジン−２−イル)−フェニルカルボキサミド（１９.３ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱した。次いで、メタノールを真空蒸発させ、残留物を水（１０ｍｌ）で希釈した。該混合物をＤＣＭ（４×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空蒸発させてオフホワイト色の固体を得た。次いで、この生成物をメタノール中に取り、エーテル中１Ｍ ＨＣｌ（４１μｌ）を添加した。溶媒を蒸発させてオフホワイト色の固体として最終生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.３２（１Ｈ，ｓ）、８.６７−８.６８（１Ｈ，ｍ）、８.０４−８.１１（４Ｈ，ｍ）、７.８２−７.８５（３Ｈ，ｄ）、７.３３（２Ｈ，ｂｓ）、３.３１（２Ｈ，ｂｓ）、１.７７（２Ｈ，ｂｓ）、１.２７（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３９２／３９４。
実施例５３
６−(３−フルオロフェニル)−２−メチル−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)ニコチンアミド
実施例３８に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ５）（４８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−(３−フルオロフェニル)−ニコチン酸（Ｄ２５）（５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３６２、Ｍ−Ｈ+ ３６０。
実施例５４
６−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−メチル−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)ニコチンアミド
実施例３８に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ５）（４８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−(２,３−ジフルオロフェニル)−ニコチン酸（Ｄ２６）（５４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３８０、Ｍ−Ｈ+ ３７８。
実施例５５
Ｎ−(５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル)−６−フェニル−ニコチンアミド
実施例３８に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−５−クロロ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１０４）（５０ｍｇ、０.２５１ｍｍｏｌ）および６−フェニルニコチン酸（６０ｍｇ、０.３０２ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した（５５ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.００（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，１Ｈ）、４.１０（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）、３.２５−３.３０（ｍ，２Ｈ）、２.７５−２.８０（ｍ，２Ｈ）、１.９５−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３６４。
実施例５６
Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
７−アミノキノリン（Ｄ５５）（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に４−ビフェニルカルボン酸（２０６ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチル−カルボジイミド・塩酸塩（１９７ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で一夜撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得、これをＳＰＥカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０−６０℃石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶離してオフホワイト色の固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９１（ｄｄ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，１Ｈ）、８.１２（ｍ，２Ｈ）、８.０２、(ｄ，２Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，２Ｈ）、７.４９（ｔ，２Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例５７
６−フェニル−Ｎ−キノリン−７−イルニコチンアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）および６−フェニルニコチン酸（Ｄ４８）（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.２３（ｄ，１Ｈ）、８.９２（ｄｄ，１Ｈ）、８.３３（ｄｄ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.１５、(ｄ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｍ，３Ｈ）、７.９０（ｄ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.３８（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例５８
３'−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
４−ブロモ−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド（実施例８２）（５０ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下のトルエン（２ｍｌ）およびエタノール（０.４ｍｌ）中溶液に３−メチル−フェニルボロン酸（２１ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０.１５ｍｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（５ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を還流させながら１８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをＳＰＥカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０−６０℃石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶離してオフホワイト色の固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９２（ｄｄ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，１Ｈ）、８.１３（ｍ，３Ｈ）、８.０１、(ｄ，２Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例５９
２'−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５８に概略記載されている方法を使用して、４−ブロモ−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド（実施例８２）（５０ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）および２−メチル−フェニルボロン酸（２３ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９２（ｄｄ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，１Ｈ）、８.１３（ｍ，３Ｈ）、８.００（ｄ，２Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，２Ｈ）、７.３６（ｄｄ，１Ｈ）、７.２９（ｍ，４Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０
２'−メトキシ−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５８に概略記載されている方法を使用して、４−ブロモ−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド（実施例８２）（５０ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−フェニルボロン酸（２５ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ）から無色のガム状物として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９１（ｄｄ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，１Ｈ）、８.１４（ｍ，３Ｈ）、７.９８（ｄ，２Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｄ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１
２',６'−ジメチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５８に概略記載されている方法を使用して、４−ブロモ−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド（実施例８２）（５０ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）および２,６−ジメチル−フェニルボロン酸（２５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９２（ｄｄ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ）、８.１４（ｍ，３Ｈ）、８.０２（ｄ，２Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，２Ｈ）、７.２１（ｔ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，２Ｈ）、２.０５（ｓ，６Ｈ）。
実施例６２
２'−アセチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５８に概略記載されている方法を使用して、４−ブロモ−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド（実施例８２）（５０ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）および２−アセチル−フェニルボロン酸（２８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９２（ｄｄ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，１Ｈ）、７.５７（ｔｄ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｄｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６３
５'−クロロ−２'−メトキシ−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５８に概略記載されている方法を使用して、４−ブロモ−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド（実施例８２）（６５ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（４２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から無色のガム状物として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９１（ｄｄ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，１Ｈ）、８.１３（ｍ，３Ｈ）、７.９８（ｄ，２Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，２Ｈ）、７.３６（ｄｄ，２Ｈ）、７.３２（ｍ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４
４−(２,６−ジメチル−３−ピリジル)−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）および４−(２,６−ジメチル−３−ピリジル)安息香酸（Ｄ５６）（２１ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）から茶色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９.１５（ｄ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.９４（ｄ，１Ｈ）、８.２８（ｍ，５Ｈ）、７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，２Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６５
３−メチル−４−(４−ピリジル)−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−(４−ピリジル)安息香酸（Ｄ５７）（４４ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）から橙色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９１（ｄｄ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，２Ｈ）、８.２２（ｍ，２Ｈ）、８.１４（ｄｄ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，１Ｈ）、７.８４（ｍ，３Ｈ）、７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６６
３−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３１、０.２２ｍｍｏｌ）および３−メチル−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ５８）（５５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９１（ｄｄ，１Ｈ）、８.１４（ｍ，３Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６７
３−メトキシ−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ５９）（５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３５５。
実施例６８
２−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および２−メチル−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ６０）（５３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３３９
実施例６９
４−[(４−tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル]−２−メチル−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（１７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および４−[(４−tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル]−２−メチル安息香酸（Ｄ６１）（４７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）から黄色油状物として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４４７、Ｍ−Ｈ+ ４４５。
実施例７０
３,５−ジメチル−４−(４−メチル−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（１７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および３,５−ジメチル−４−(４−メチル−ベンゾ[１,３]−ジオキソール−５−イル)−安息香酸（Ｄ６２）（４１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から黄色油状物として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４１１、Ｍ−Ｈ+ ４０９。
実施例７１
Ｎ−(２−メチルキノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−２−メチルキノリン（Ｄ６６）（８０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボン酸（１４９ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.０７（ｍ，３Ｈ）、８.０１（ｍ，３Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，２Ｈ）、７.５０（ｔ，２Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，１Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７２
Ｎ−(２−メチルキノリン−７−イル)−６−フェニルニコチンアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−２−メチルキノリン（Ｄ６６）（１００ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）および６−フェニルニコチン酸（Ｄ４８）（１５１ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）からクリーム色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.７５（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｄ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄｄ，１Ｈ）、８.２０（ｍ，４Ｈ）、７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.３４（ｄ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７３
３−メチル−４−(４−ピリジル)−Ｎ−(２−メチルキノリン−７−イル)−ベンズアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−２−メチルキノリン（Ｄ６６）（３０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−(４−ピリジル)安息香酸（Ｄ５７）（４９ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）から橙色のガム状物として標記化合物を製造した（５９ｍｇ、８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.７０（ｄｄ，２Ｈ）、８.１０（ｓ，２Ｈ）、８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，２Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.２７（ｍ，３Ｈ）、２.７４（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例７４
Ｎ−(２−メチルキノリン−７−イル)−４−(２−ピリジル)ベンズアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−２−メチルキノリン（Ｄ６６）（３３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および４−(２−ピリジル)安息香酸（Ｄ６７）（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３４０、Ｍ−Ｈ+ ３３８。
実施例７５
Ｎ−(２−メチルキノリン−７−イル)−４−(１−ピラゾリル)ベンズアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−２−メチルキノリン（Ｄ６６）（３３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および４−(１−ピラゾリル)安息香酸（４７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３２９、Ｍ−Ｈ+ ３２７。
実施例７６
Ｎ−(２−メチルキノリン−７−イル)−４−(６−メチル−２−ピリジル)ベンズアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−２−メチルキノリン（Ｄ６６）（３３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および４−(６−メチル−２−ピリジル)安息香酸（Ｄ２９）（４７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３５４、Ｍ−Ｈ+ ３５２。
実施例７７
Ｎ−(２−メチルキノリン−７−イル)−４−(Ｎ−モルホリノ)ベンズアミド
酢酸パラジウム(II)（１４ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９９ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（５７ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中混合物をアルゴン雰囲気下にて０.７５時間超音波処理した。生じた暗赤色溶液に４−ブロモ−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド（実施例８２）（２００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１３３ｍｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）中混合物を添加し、該反応を１００℃で一夜加熱した。生じた溶液を真空濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。水性層をさらにＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離することにより精製して黄色固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.８９（ｄｄ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，１Ｈ）、８.１６（ｍ，２Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，２Ｈ）、３.８９（ｍ，４Ｈ）、３.３１（ｍ，４Ｈ）。
実施例７８
Ｎ−(２−メチルキノリン−７−イル)−４−(Ｎ−ピペリジノ)ベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド（実施例８２）（２００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（８.４ｍｇ、１.５ｍｏｌ％）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２１ｍｇ、６ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（７８ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中混合物をアルゴン雰囲気下にて還流させながら一夜加熱した。該混合物を真空濃縮し、残留物を９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨと水との間で分配させた。水性層を９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨでさらに抽出し、合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離することにより精製して黄色固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.８７（ｄｄ，１Ｈ）、８.１３（ｍ，４Ｈ）、７.８３（ｄ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，２Ｈ）、３.３２（ｍ，４Ｈ）、１.６６（ｍ，６Ｈ）。
実施例７９
４−フェニル−Ｎ−キノリン−７−イルピペラジン−１−カルボキサミド
トリ炭酸ジ−tert−ブチル（６０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を一度に添加した。５分後、ガス発生が終了した後、トリス−アミン樹脂（１２ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１時間後、４−フェニルピペラジンの溶液（３２ｕｌ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物をＳＰＥカラム クロマトグラフィーに付してＥｔＯＡｃ／６０−８０℃石油エーテル勾配液で溶離することにより直接精製し、次いで、過剰のメチルイソシアナート樹脂で処理して、生成物から未反応７−アミノキノリン出発物質を除去した。完了後、該樹脂を濾去し、濾液を真空濃縮して橙色のガム状物として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.８５（ｄｄ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，３Ｈ）、６.９４（ｍ，３Ｈ）、６.８３（ｂｒ，１Ｈ）、３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.２８（ｍ，４Ｈ）。
実施例８０
Ｎ−(２−メチルキノリン−７−イル)−４−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例７９に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−２−メチルキノリン（Ｄ６６）（１００ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）および４−フェニルピペラジン（１２３μｌ、０.７６ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９７（ｄ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，２Ｈ）、６.９２（ｔ，１Ｈ）、６.７０（ｂｒ，１Ｈ）、３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.２７（ｍ，４Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８１
４−フェニル−Ｎ−キノリン−７−イル−ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例７９に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および４−フェニルピペリジン（４０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）から橙色のガム状物として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.８４（ｄｄ，１Ｈ）、８.０８（ｄｄ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｍ，６Ｈ）、６.７８（ｂｒ，１Ｈ）、４.２９（ｍ，２Ｈ）、３.０６（tｄ，２Ｈ）、２.７６（tｔ，１Ｈ）、１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８０（tｄ，２Ｈ）。
実施例８２
４−ブロモ−Ｎ−キノリン−７−イル−ベンズアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（７２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ安息香酸（１.５１ｇ、７.５ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９１（ｄｄ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，１Ｈ）、８.１４（ｄｄ，１Ｈ）、８.０６（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例８３
３'−ジメチルスルファモイル−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（１８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）および３'−ジメチルスルファモイル−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ６８）（４５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から黄色油状物として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４３２、Ｍ−Ｈ+ ４３０
実施例８４
４−シクロヘキシル−Ｎ−キノリン−７−イル−ベンズアミド
実施例４５に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）および４−シクロヘキシル安息香酸（５１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３３１、Ｍ−Ｈ+ ３２９
実施例８５
４−tert−ブチル−Ｎ−キノリン−７−イル−ベンズアミド
実施例４５に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）および４−tert−ブチル安息香酸（４５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３０５、Ｍ−Ｈ+ ３０３
実施例８６
４−イソプロピル−Ｎ−キノリニル−ベンズアミド
実施例４５に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）および４−イソプロピル安息香酸（４１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ２９１、Ｍ−Ｈ+ ２８９
実施例８７
Ｎ−キノリニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例４５に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−安息香酸（４８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３１７、Ｍ−Ｈ+ ３１５
実施例８８
９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸キノリン−７−イルアミド
７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、(３−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド・塩酸塩（６８ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で撹拌し、次いで、ｔｌｃにより完了が確認されるまで還流させながら撹拌した。室温に冷却した後、生じた沈殿物を濾去してオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３５１、Ｍ−Ｈ+ ３４９
実施例８９
２−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
実施例４５に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−トリフルオロメチルニコチン酸（５１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３３２、Ｍ−Ｈ+ ３３０
実施例９０
４−(３−ピリジル)−Ｎ−キノリン−７−イル−ベンズアミド
実施例５８に概略記載されている方法を使用して、４−ブロモ−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド（実施例８２）（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（２０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.８９（ｄ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，１Ｈ）、８.６５（ｍ，１Ｈ）、８.２６（ｄｄ，１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，２Ｈ）、７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例９１
４−(４−ピリジル)−Ｎ−キノリン−７−イル−ベンズアミド
実施例５８に概略記載されている方法を使用して、４−ブロモ−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド（実施例８２）（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸（２０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.８６（ｄ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，２Ｈ）、８.３３（ｄｄ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，２Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，２Ｈ）、７.５８(ｄ，２Ｈ）、７.３８（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例９２
(Ｒ)−２−メチル−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)−Ｎ−キノリン−７−イル)ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例７９に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（６０ｍｇ、０.４１７ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−２−メチル−４−(３−トリフルオロメチル−２−ピリジル)ピペラジン（Ｄ２２）（１２３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）から無色の油状物として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９２（１Ｈ，ｄ）、８.６６−８.６９（２Ｈ，ｍ）、８.５０（２Ｈ，ｄ）、８.２７（１Ｈ，ｂｓ）、７.９９（１Ｈ，ｄ）、７.９４（１Ｈ，ｄｄ）、７.６５−７.６８（１Ｈ，ｍ）、７.０９−７.１２（１Ｈ，ｍ）、４.５５（１Ｈ，ｍ）、４.０６（１Ｈ，ｄ）、３.５０−３.５６（２Ｈ，ｍ）、３.４１（１Ｈ，ｄ，J＝）、３.２６（１Ｈ，ｄｄ）、３.０１−３.０８（１Ｈ，ｍ）、１.４０（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４１６。
実施例９３
２−メトキシ−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５８に概略記載されている方法を使用して、４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−キノリン−７−イルベンズアミド（Ｄ６９）（７６ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２８ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３５５、Ｍ−Ｈ+ ３５３。
実施例９４
６−(４−メチルピペリジン−１−イル)−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−キノリニルニコチンアミド（Ｄ７０）（５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン（２５ｕｌ、０.２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を１２０℃で一夜加熱した。さらに４−メチルピペリジン（１１ｕｌ、０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を一夜続けた。冷却後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得た。ＳＰＥカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３４７、Ｍ−Ｈ+ ３４５。
実施例９５
２−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−６−(２−チエニル)−ニコチンアミド
実施例４５に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（７ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−(２−チエニル)−ニコチン酸（１０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ（ｐｐｍ）：８.８２（ｄｄ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄｄ，１Ｈ）、７.８５−８.０（ｍ，３Ｈ）、７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例９６
６−ピペリジン−１−イル−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
実施例９４に概略記載されている方法を使用して、６−クロロ−Ｎ−キノリニルニコチンアミド（Ｄ７０）（５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３０ｕｌ、０.３０ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３３３、Ｍ−Ｈ+ ３３１。
実施例９７
４−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−キノリン−７−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例４７に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および４−(４−フルオロフェニル)−ピペラジン（３７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３５１、Ｍ−Ｈ+ ３４９
実施例９８
(Ｒ)−２−メチル−４−(６−メチル−２−ピリジル)−Ｎ−キノリン−７−イル)−ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例４７に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−２−メチル−４−(６−メチル−２−ピリジル)ピペラジン（Ｄ９９）（４０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.８５（ｄｄ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，１Ｈ）、４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｍ，１Ｈ）、３.４９（ｄｄｄ，１Ｈ）、３.３８（ｄｄ，１Ｈ）、３.１１（ｄｄｄ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｄ，３Ｈ）。
実施例９９
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（５０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）および６−(４−フルオロ−フェニルニコチン酸（Ｄ２４）（８３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）からクリーム色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.２３（ｄｄ，１Ｈ）、８.８６（ｄｄ，１Ｈ）、８.３７（ｄｄ，１Ｈ）、８.２６（ｄｄ，１Ｈ）、８.１８（ｍ，２Ｈ）、８.０８（ｄ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，２Ｈ）、７.３８（ｄｄ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，２Ｈ）。
実施例１００
Ｎ−キノリン−７−イル−６−(４−トリフルオロメチルフェニル)−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド（Ｄ７０）（４０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下のＤＭＥ（０.９ｍｌ）中溶液に４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０.１７ｍｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（８ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）を添加した。ｔｌｃにより完了が確認されるまで該反応を還流させながら加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、生じた粗製生成物をＳＰＥカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０−６０℃石油エーテル中７５％ＥｔＯＡｃで溶離してオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.３１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８３（ｄｄ，１Ｈ）、８.４６（ｄｄ，１Ｈ）、８.３９（ｄｄ，１Ｈ）、８.２０（ｍ，３Ｈ）、８.０７（ｄ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，２Ｈ）、７.４０（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１０１
９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸キノリン−７−イルアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（５０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）および９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸（Ｄ７１）（８３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３３７、Ｍ−Ｈ+ ３３５。
実施例１０２
６−(４−クロロフェニル)−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
実施例１００に概略記載されている方法を使用して、６−クロロ−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド（Ｄ７０）（４０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸（２７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）から薄黄色固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.２５（ｄｄ，１Ｈ）、８.８２（ｄｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、８.３３（ｄｄ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒ.ｄ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｄ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，２Ｈ）、７.４０（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１０３
６−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
実施例１００に概略記載されている方法を使用して、６−クロロ−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド（Ｄ７０）（４０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および３,４−ジフルオロフェニルボロン酸（２７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）からクリーム色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.２４（ｄｄ，１Ｈ）、８.８６（ｄｄ，１Ｈ）、８.３９（ｄｄ，１Ｈ）、８.２８（ｄｄ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒ.ｄ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.３９（ｄｄ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０４
４−(２−メチルピリジン−４−イル)−Ｎ−キノリン−７−イル−ベンズアミド
７−アミノキノリン（Ｄ５５）（３３８ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に４−(２−メチルピリジン−４−イル)−安息香酸（Ｄ７２）（６２ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチル−カルボジイミド・塩酸塩（７４ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を添加し、ｔｌｃにより完了が確認されるまで該反応を室温で撹拌した。生じた沈殿物を濾去してオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３４０、Ｍ−Ｈ+ ３３８
実施例１０５
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
実施例１０４に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および６−(３−フルオロフェニル)−ニコチン酸（Ｄ７３）（５０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３４４、Ｍ−Ｈ+ ３４２
実施例１０６
６−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
実施例１０４に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および６−(２−フルオロフェニル)−ニコチン酸（Ｄ７４）（５０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３４４、Ｍ−Ｈ+ ３４２
実施例１０７
Ｎ−キノリン−７−イル−１−(５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボキサミド
１−(５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ１０１）（１００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（３.５ｍｌ）中にて塩化オキサリル（６３ｕｌ、０.７２ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＦで６０℃にて０.７５時間処理した。室温に冷却した後、溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３０ｕｌ、０.２ｍｍｏｌ）および７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、ｔｌｃにより完了が確認されるまで該反応を室温で撹拌した。生じた沈殿物を濾過により回収してオフホワイト色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４０１、Ｍ−Ｈ+ ３９９。
実施例１０８
２−メチル−６−フェニル−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−フェニルニコチン酸（Ｄ２３）（５０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３４０、Ｍ−Ｈ+ ３３８
実施例１０９
６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
実施例４５に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）および６−(４−フルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸（Ｄ２４）（５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３５８、Ｍ−Ｈ+ ３５６。
実施例１１０
Ｎ−キノリン−７−イル−１−(６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１０７に概略記載されている方法を使用して、１−(６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ１０２）（１００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）および７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４０１、Ｍ−Ｈ+ ３９９。
実施例１１１
４'−フルオロ−２−(２−メトキシエトキシ)−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２１ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および４'−フルオロ−２−(２−メトキシエトキシ)−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ７７）（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）から橙色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４１７、Ｍ−Ｈ+ ４１５
実施例１１２
２−(２−ジメチルアミノエトキシ)− ４'−フルオロ−Ｎ−キノリン−７−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および２−(２−ジメチルアミノエトキシ)−４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ７９）（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）から黄色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４３０、Ｍ−Ｈ+ ４２８
実施例１１３
Ｎ−(５−クロロキノリン−７−イル)−６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−ニコチンアミド
７−アミノ−５−クロロキノリン（Ｄ８３）（５０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−ニコチン酸（Ｄ２４）（３０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミド・塩酸塩（５９ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で撹拌し、次いで、ｔｌｃにより完了が確認されるまで還流させながら撹拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得た。ＳＰＥカラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.９４（ｄｄ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｍ，３Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，２Ｈ）、２.８４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１４
４−(３−クロロ−２−ピリジニル)−Ｎ−キノリン−７−イル−ベンズアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および４−(３−クロロ−２−ピリジル)−安息香酸（Ｄ８４）（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）から茶色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３６２／３６０、Ｍ−Ｈ+ ３６０／３５８。
実施例１１５
６−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（１１ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）および６−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−ニコチン酸（Ｄ８６）（１９ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）から橙色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１０.４０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｄｄ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，１Ｈ）、８.０５−８.２０（ｍ，４Ｈ）、７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄｄ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，２Ｈ）、４.９１（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１６
６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−Ｎ−(２−メチルキノリン−７−イル)−ニコチンアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−２−メチルキノリン（Ｄ６６）（２０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）および６−(４−フルオロフェニル)−２−メチルニコチン酸（Ｄ２４）（３０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、次いで、エーテルＨＣｌで処理することによりベージュ色の固体としてＨＣｌ塩に転換した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（ＨＣｌ塩）δ（ｐｐｍ）：１１.３９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.９６（ｄ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，１Ｈ）、８.２３（ｄｄ，２Ｈ）、８.１２（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，２Ｈ）、２.９４（ｓ，３Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）
実施例１１７
６−(３−フルオロフェニル)−２−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）および６−(３−フルオロフェニル)−２−メチル−ニコチン酸（Ｄ２５）（５０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３５８、Ｍ−Ｈ+ ３５６。
実施例１１８
６−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−ニコチンアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）および６−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−メチル−ニコチン酸（Ｄ２６）（５４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）から茶色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３７６、Ｍ−Ｈ+ ３７４。
実施例１１９
４−(２−メチルチアゾール−４−イル)−Ｎ−キノリン−７−イル−ベンズアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノキノリン（Ｄ５５）（２７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および４−(２−メチルチアゾール−４−イル)−安息香酸（Ｄ８７）（５０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）から固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３４６、Ｍ−Ｈ+ ３４４
実施例１２０
Ｎ−(４−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−４−メチル−１−Ｈ−キノリン−２−オン（５０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボン酸（６８ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）からクリーム色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１.６０（ｂｒ，１Ｈ）、１０.５５（ｂｒ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，２Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，２Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ）、６.２９（ｓ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２１
Ｎ−(１,４−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−１,４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｄ８９）（６４ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボン酸（８２ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）から薄いピンク色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.５８（ｂｒ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，２Ｈ）、７.８０（ｍ，４Ｈ）、７.５３（ｔ，２Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，１Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｄ，３Ｈ）。
実施例１２２
Ｎ−(２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｄ８９）（３０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボン酸（４４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１.８０（ｂｒ，１Ｈ）、１０.５８（ｂｒ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，２Ｈ）、８.０４（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｔ，１Ｈ）、６.３９（ｄ，１Ｈ）。
実施例１２３
Ｎ−(２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−イル)−６−フェニルニコチンアミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｄ８９）（３０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および６−フェニルニコチン酸（Ｄ４８）（４５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１.８０（ｂｒ，１Ｈ）、１０.７３（ｂｒ，１Ｈ）、９.２１（ｄ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，１Ｈ）、８.１８（ｍ，３Ｈ）、８.０１（ｄ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｍ，４Ｈ）、６.４０（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１２４
Ｎ−(イソキノリン−５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
５−アミノイソキノリン(７２ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に４−ビフェニルカルボン酸（１４９ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミド・塩酸塩（１４３ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で一夜撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液および２Ｍ塩酸で洗浄し、これにより白色固体の沈殿物が生じ、これを濾過し、真空乾燥させて標記化合物のＨＣｌ塩を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.９４（ｓ，１Ｈ）、９.８８（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，１Ｈ）、８.２４（ｍ，３Ｈ）、８.０４（ｔ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，２Ｈ）、７.５４（ｔ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，１Ｈ）、４.００（ｂｒ）。
実施例１２５
Ｎ−(１−メチルイソキノリン−５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
１−メチル−５−アミノイソキノリン（９４（７５ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に４−ビフェニルカルボン酸（１４１ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミド・塩酸塩（１３５ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を３８℃で３日間撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得、これをメタノールと一緒にトリチュレートした。生じた沈殿物を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.４８（ｄ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒ，１Ｈ）、８.０６（ｍ，３Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，２Ｈ）、７.４１（ｔ，１Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２６
Ｎ−(イソキノリン−５−イル)−３'−メチル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
４−ブロモ−Ｎ−イソキノリン−５−イルベンズアミド（Ｄ９４）（５０ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下のトルエン（２ｍｌ）およびエタノール（０.４ｍｌ）中溶液に３−メチル−フェニルボロン酸（２１ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０.１５ｍｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（５ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を還流させながら１８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをＳＰＥカラムクロマトグラフィーにより精製した。５０％ＥｔＯＡｃ／４０−６０℃石油エーテルで溶離してオフホワイト色の固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.３２（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，２Ｈ）、７.９０、(ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２７
Ｎ−(イソキノリン−８−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、８−アミノイソキノリン（Ｄ９５）（８５ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボン酸（１７７ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.４８（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，１Ｈ）、８.４２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，２Ｈ）、７.６８−７.７６（ｍ，５Ｈ）、７.５１（ｔ，２Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ）。
実施例１２８
Ｎ−(イソキノリン−７−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
７−アミノイソキノリン（Ｄ９６）（８８ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に４−ビフェニルカルボン酸（１４５ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１４０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を周囲温度で一夜撹拌した。該反応混合物を濾過して白色固体として標記化合物を得た。濾液をＤＣＭで希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮してさらなる粗製生成物を得、これをシリカＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ／６０−８０℃石油エーテル勾配液で溶離してさらなる標記化合物を得、これを濾過により得られた試料と合わせた。これをエタノールに溶解し、エーテルＨＣｌで処理し、生じた沈殿物を回収して白色固体として標記化合物のＨＣｌ塩を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９.８０（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，２Ｈ）、７.９０（ｄ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，２Ｈ）、７.５４（ｔ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，１Ｈ）
実施例１２９
Ｎ−(イソキノリン−６−イル)−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、６−アミノイソキノリン（Ｄ９７）（３７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボン酸（７５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.２０（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，１Ｈ）、８.０９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.００（ｍ，３Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.６５−７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.５０（ｔ，２Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ）。
実施例１３０
Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−(５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１０７に概略記載されている方法を使用して、１−(５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ１０１）（１００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）および５−アミノイソキノリン（２７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４０１、Ｍ−Ｈ+ ３９９。
実施例１３１
６−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−メチル−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)ニコチンアミド
実施例３８に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ５）（７３ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−(２,４−ジフルオロフェニル)ニコチン酸（Ｄ１０６）（８２ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、次いで、オフホワイト色の固体としてＨＣｌ塩に転換した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ（ｐｐｍ）：８.４６（ｄ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、７.９３−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，２Ｈ）、３.５５（ｍ，２Ｈ）、２.９６（ｔ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３２
６−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−メチル−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)ニコチンアミド
実施例３８に概略記載されている方法を使用して、７−アミノ−１−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ５）（７３ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−(３,４−ジフルオロフェニル)ニコチン酸（Ｄ１０８）（８２ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、次いで、黄褐色の固体としてＨＣｌ塩に転換した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.２３（ｄｄ，１Ｈ）、８.０４（ｍ，３Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，１Ｈ）、３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３３
Ｎ−キノリン−６−イル−１,１'−ビフェニル−４−カルボキサミド
実施例５６に概略記載されている方法を使用して、６−アミノキノリン（７２ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボン酸（１４９ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）から白色固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.２２（ｄ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，１Ｈ）、８.３３（ｄｄ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，１Ｈ）、８.０８（ｍ，３Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｄｄ，１Ｈ）。
薬理学的データ
（ａ）インビトロアッセイ
上記のとおり、本発明の化合物は、バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニストであり、有用な医薬特性を有する。慣用の方法、例えば、D. Le Bars, M. Gozarin and S. W. Cadden, Pharmacological Reviews, 2001, 53(4), 597-652または本明細書に記載するこのような他のテキストのような標準的な参考テキストに開示されている方法によっていずれもの特定の化合物についてバニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性を確認し示すことができる。
本発明の化合物について使用されるスクリーンは、Smart et al.（British Journal of Pharmacology, 2000, 129, 227-230）によって記載されたものと同様の、ＦＬＩＰＲに基づくカルシウムアッセイに由来した。ヒトＶＲ１を安定に発現するトランスフェクトされた星細胞腫１３２１Ｎ１細胞を２５,０００細胞／ウェル（９６−ウェルプレート）でＦＬＩＰＲプレートに播き、一夜培養した。
次いで、４μＭ Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ（モレキュラー・プローブス（Molecular Probes））を含有する培地に該細胞を添加し、暗所にて室温で２時間置いた。次いで、プロベネシドを含まずに１.５ｍＭカルシウムを含有するタイロード（Ｔｙｒｏｄｅ）で、該プレートを４回洗浄した。該細胞を化合物またはバッファー対照と一緒に室温で３０分間プレインキュベートした。次いで、該細胞にカプサイシン（シグマ（Sigma））を加えた。ヒトＶＲ１に対するアンタゴニスト活性を有する化合物を、該化合物を含まないバッファー対照と比較して、カプサイシンを添加した後に測定した蛍光の差異を検出することによって同定した。かくして、例えば、バッファー対照においては、カプサイシン添加により細胞内カルシウム濃度の増加が生じ、その結果、蛍光が生じた。
アンタゴニスト活性を有する化合物は受容体へのカプサイシン結合をブロックするので、シグナリングが起こらず、それゆえ細胞内カルシウムレベルが増大せず、結果的に蛍光が低い。ｐＫｂ値は、Cheng-Prusoff方程式を用いてＩＣ50値から得られる。
上記方法によって試験した全ての化合物はｐＫｂ＞６を有し、好ましい化合物はｐＫｂ＞７.０を有していた。
（ｂ）モルモットにおけるＦＣＡ誘発性痛覚過敏
８匹ずつの４つのグループの雄性Dunkin Hartleyモルモット（バッチ：６２８２４３４、平均体重３４０ｇ）の左足の足底内に１ｍｇ／ｍｌのＦＣＡ １００μｌを注射した。２４時間後、１％メチルセルロースをビヒクルとして用いて、０（ビヒクル）、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇの化合物を経口投与した。投与容量は２ｍｌ／ｋｇであり、胃中に直接投与した。乳鉢中の化合物にメチルセルロースを徐々に添加し、乳棒で一緒に粉砕した。
ＦＣＡ投与前（未処理の読み）、ＦＣＡ投与後であるが薬物投与前（投与前の読み）、および薬物投与の１時間後に機械的な痛覚過敏の行動の読み取りを得た。使用した読み取りは足圧法（Randall-Sellito）であり、エンドポイントは足を引っ込めることであった。足圧装置は、採点を２倍増加させるためにポイント上に置かれた１枚の銀製ディスクを有していた。
上記モデル（ａ）にてインビトロでｐＫｂ＞７.０を有する化合物をこのモデルで試験し、活性であることが判明した。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005526723
     ［式中、Ｐは、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ6、−ＯＳ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アラルキル、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシ、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−ＺＡｒ、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＯＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−Ｎ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−Ｎ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルキルから選択され；
    Ｒ3は、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ3、ハロ、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、インダニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択され（ここで、アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、インダニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリル基は、Ｒ2から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）；
    Ｒ4およびＲ5は、同一であってもまたは異なっていてもよく、−Ｈまたはアルキルを表すか、または、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し；
    Ｒ6は、−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ7は、−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ8は、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アラルキル、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシ、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルキルから選択されるか；またはＸがＮＲ8であり、ＹがＣ(Ｒ9)2である場合、Ｒ8は、Ｒ1と一緒になってベンゾキヌクリジン基を形成してもよく；
    Ｒ9は、−ＨまたはＲ1であり；
    Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（各々、Ｒ2によって置換されていてもよい）；
    Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7またはＣＨ2であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    ｎは、１〜６の整数であり；
    ｑおよびｒは、独立して、０、１、２または３から選択され；
    ｓは、０、１、２または３であり；
    ＸおよびＹは、以下の組合せ：
    Figure 2005526723
     から選択される；
    ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、
    Ｎ−{３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
    Ｎ−{３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
    Ｎ−{１−アセチル−３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
    Ｎ−{３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１−メチルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
    ５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−[３−トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    １−(３−クロロフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−(３−メトキシフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    １−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    １−(２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−(３−メチルイソキノリン−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；および
    ５−メチル−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
    から選択される化合物ではない］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 式（ＩＡ）：
    Figure 2005526723
    ［式中、Ｐは、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ6、−ＯＳ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アラルキル、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシ、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−ＺＡｒ、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＯＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−Ｎ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−Ｎ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルキルから選択され；
    Ｒ3は、アルキル、−ＣＦ3、ハロ、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、インダニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択され（ここで、アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、インダニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリル基は、Ｒ2から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）；
    Ｒ4およびＲ5は、同一であってもまたは異なっていてもよく、−Ｈまたはアルキルを表すか、またはＲ4およびＲ5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し；
    Ｒ6は、−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ7は、−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ8は、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アラルキル、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシ、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルキルから選択されるか；またはＸがＮＲ8であり、ＹがＣ(Ｒ9)2である場合、Ｒ8はＲ1と一緒になってベンゾキヌクリジン基を形成してもよく；
    Ｒ9は、−ＨまたはＲ1であり；
    Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（各々、Ｒ2によって置換されていてもよい）；
    Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7またはＣＨ2であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    ｎは、１〜６の整数であり；
    ｑおよびｒは、独立して、０、１、２または３から選択され；
    ｓは、０、１、２または３であり；
    ＸがＣ(Ｒ9)2であり、ＹがＮＲ8であるか、または、ＸがＮＲ8であり、ＹがＣ(Ｒ9)2である；
    ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、
    Ｎ−{３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
    Ｎ−{３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
    Ｎ−{１−アセチル−３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；
    Ｎ−{３−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]−１−メチルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリニル}−４−ビフェニルカルボキサミド；および
    ５−メチル−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
    から選択される化合物ではない］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  3. 式（ＩＢ）：
    Figure 2005526723
     ［式中、Ｐは、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ6、−ＯＳ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アラルキル、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルコキシ、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＯＲ6、−(ＣＨ2)nＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−ＺＡｒ、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＯＣＨ2)nＳ(Ｏ)2Ｒ6、−Ｎ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−Ｎ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)アルキルから選択され；
    Ｒ3は、ハロ、−ＣＦ3、アルキル、アルコキシ、−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ6、−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択され（ここで、アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリル基は、Ｒ2から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）；
    Ｒ4およびＲ5は、同一であってもまたは異なっていてもよく、−Ｈまたはアルキルを表すか、またはＲ4およびＲ5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し；
    Ｒ6は、−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ7は、−Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
    Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（各々、Ｒ2によって置換されていてもよい）；
    ＸおよびＹは、ＣＲ9およびＮから選択され（ただし、ＸおよびＹは同一であってはいけない）；
    Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7またはＣＨ2であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    ｎは、１〜６の整数であり；
    ｑおよびｒは、独立して、０、１、２または３から選択され；
    ｓは、０、１、２または３である；
    ただし、式（ＩＢ）で示される化合物は、
    ５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−[３−トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    １−(３−クロロフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−(３−メトキシフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    １−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    １−(２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ５−メチル−Ｎ−(３−メチルイソキノリン−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；および
    Ｎ−[３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−１,２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル]−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド
    から選択される化合物ではない］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  4. 実質的に実施例のいずれか１つに記載されている、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
    （ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 2005526723
     ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｑ、ｒ、ＸおよびＹは式（Ｉ）に関する定義と同じである］
    で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
    Figure 2005526723
     ［式中、Ｐ、Ｒ3およびｓは、式（Ｉ）に関する定義と同じである］
    で示される化合物と反応させること、その後、必要に応じて、以下の反応：
    （ｉ）式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換させること；
    （ii）保護基を除去すること；
    （iii）このようにして形成された化合物の塩または溶媒和物を製造すること
    の１つまたはそれ以上を行うこと
    を含む方法。
  6. 活性治療物質として使用するための、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用がヒトを含む哺乳動物において有益である障害の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする、哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む、方法。
  8. バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有益である障害の治療または予防のための薬物の製造における請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  9. 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。

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