TW200403223A - Novel compounds - Google Patents

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Harshad Kantilal Rami
Mervyn Thompson
Gregor James Macdonald
Susan Marie Westaway
Darren Jason Mitchell
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Description

200403223 A7 B7 五、發明說明（i) 本發明係關於具有藥理活性之新穎醯胺衍生物，其 製法，含彼之組成物及其在醫學中的用途，尤其是治療 多種病症。 香草素（vanilloids)是一種天然及合成的化合物，其 5 特徵是存在香草基(4-羥基-3-甲氧基苄基）或同等官能 基，功能受此化合物調節之香草素受體（VR-1)經普遍研 究並經 Szallasi and Blumberg 廣泛地回顧（The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, Vol· 51，No· 2·) 〇 10 在此項技藝中已知有多種不同結構之香草素，例如 揭示在歐洲專利申請編號EP 0 347 000及EP 0 401 903、英國專利申請編號GB 2226313及國際專利申請公 告編號WO 92/09285，香草素化合物或香草素受體調節 劑之特別值得注意的實例是從辣椒植物capsazepine分 15 離之番椒素或反8 -甲基香草基-6-壬烯驢胺 (Tetrahedron，53，1997, 4791)及歐凡尼（olvanil)或 羥基-3-曱氧基苄基）油醯胺（J. Med. Chem·，36, 1993， 2595)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 國際專利申請公告編號WO 02/08221揭示二芳基六 20 氫吡畊及相關的化合物，其在高選擇性及高親和性下連 結香草素受體，尤其是I型香草素受體，也稱為番椒素 或VR1受體，此化合物宣稱可用於治療慢性及急性疼 痛情形、癢及尿失禁。 國際專利申請公告編號WO 02/16317、W〇 本纸張尺度適用令國囚家標準(CNS)A4規格（210 297公釐）
200403223 A7 _ B7 五、發明說明（2) 02/16318及W0 02/16319建議對香草素受體有高親和 性之化合物可用於治療胃-十二指腸潰瘍。 美國專利US 3,424,760及US 3,424,761揭示一系列 的3-脲基吡咯啶，其經宣稱具有止痛、中樞神經系統及 5精神藥理活性，這些專利特定分別揭示化合物i-(i-苯 基-3-吡咯啶基）-3-苯基脲及1-(1-苯基吡咯啶基）-3-(4_ 曱氧基苯基)脲。 國際專利申請公告編號WO 01/62737及WO 00/69849揭示一系列的σ比tr坐衍生物，其經宣稱可用於治 10療與NPY受體副型Y5相關的障礙及疾病例如肥胖， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 WO 01/62737特定揭示化合物5-胺基-N-異喳咁-5-基-1-[3-(三氟曱基）苯基]-1H-吡唑-3_羧醯胺，WO 00/69849 特定揭示化合物5-甲基-Ν-σ奎α林-8-基-1-[3-(三氟曱基）苯 基]-1Η-吡唑-3-羧醯胺、5-曱基-Ν-喳咁-7-基-1-[3-(三氟 15甲基）苯基]-1Η-吡唑-3_羧醯胺、5-甲基-Ν·。奎咁-3-基-1-〇(三氟甲基）苯基]-1Η-吡唑-3-羧醯胺、Ν_異喳咁-5-基-5-曱基小[3-(三氟曱基）苯基]-1Η-吼嗤-3-魏醯胺、5-曱 基-Ν-喳啉-5-基-1-[3-(三氟曱基）苯基]-1Η-吡唑-3-羧醯 胺、1-(3-氯苯基）-Ν-異。奎u林-5-基-5-甲基-1Η』比唾-3-魏 2〇 醯胺、Ν-異喳咁-5-基-1-(3-甲氧基笨基)-5-甲基-1Η-吡 唑-3-羧醯胺、1-(3-氟苯基）-N-異喳咁-5-基-5-曱基-1H-吡唑-3-羧醯胺、1-(2-氯-5-三氟曱基苯基）-N-異喳咁-5-基-5-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺、5-甲基-N-(3-甲基異喳啡-5-基）-1-[3-(三氟曱基）苯基]-ΙΗ-吼嗤-3-魏醯胺、5 -甲基- -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403223 A7
N-(l，2,3,‘四氫異喳咁氟甲基）笨基 吡唑-3-羧醯胺。 、 德國專利申請案2502588揭示一系列的六氫吼。井‘ 生物，此申請案特定揭示化合物Ν-[3-[2-(二乙胺基）乙叮 5 基]-1，2_二氫曱基酮基喳咁基]苯基<_六t。 畊竣驗胺。 '比 我們現在發現落在國際專利申請公告編號w〇 02/08221範圍内的部份化合物具有驚異的功效及選擇性 作為VR-1拮抗劑，本發明化合物被視為特別有價值作 10 為VR-1拮抗劑，因為部份化合物顯現改良的水溶性 代謝安定性相對於在WO 02/08221揭示之化合物。 根據本發明之第一個方面，提供式（I)化合物
(I) 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中 P是選自苯基、雜芳基或雜環基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1及R2是獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、環燒& 20芳烷基、芳烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基土 CN、-N02、-OH、=0、-OCF3、-CF3、-NR4R5 \ - S(0)mR6、-S(0)2NR4R5、-〇S(〇)2R6、-0S(0)2CF3 〇(CH2)nNR4R5、-C(0)CF3、_C(0)烷基、_C(〇)環燒義 C(O)芳烷基、-C(0)Ar、-C(〇)(CH2)n〇R6、- ^ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（4) C(〇)(CH2)nNR4R5、-C(〇)烷氧基、-C(〇)NR4R5、-(CH2)nC(0)烷氧基、-(CH2)n〇C(〇)R6、-〇(CH2)nOR6、-(CH2)nOR6、-(CH2)nR4R5、-(CH2)nC(〇)NR4R5、-(CH2)nN(R4)C(0)R6、-(CH2)nS(0)2NR4R5、-5 (CH2)nN(R4)S(0)2R6、-ZAr、-(CH2)nS(0)2R6、- (〇CH2)nS(0)2R6、-N(R4)S(0)2R6、-N(R4)C(0)R6、-(CH2)nN(R4)S(0)2R6、-(CH2)nN(R4)C(〇)R6 或-(CH2)nC(〇) 烷基； R3是選自烷基、烷氧基、-CF3、鹵基、-0(CH2)n0R6、-10 0(CH2)nNR4R5、苯基、環己基、苯並[1，3]二氧茂基、嗎 福σ林基、π比咬基、σ密唆基、批ϋ井基、六氫咐^井基、六氫 °比。定基、塔畊基、嗜嗯基、吱喃基、吡唾基、吼咯基、 三σ坐基、氫茚基、味tr坐基、4嗤基、σ塞唾基、4二嗤 基、異喧σ坐基、異吟峻基或喧二嗤基；其中該烧基、烧 15 氧基、苯基、環己基、苯並[1，3]二氧茂基、嗎福啉基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1:7比咬基、鳴唆基、吼σ井基、六氫吼σ井基、六氫ϋ比咬基、 塔σ井基、喧嗯基、吱喃基、吼嗤基、批π各基、三嗤基、 氫茚基、味σ坐基、号。坐基、嗟嗤基、4二嗤基、異嗟。坐 基、異°等σ坐基及σ塞二嗤基可視需要經一或多個相同或不 20 同選自R2之基取代； R4及R5可相同或不同且代表-Η或烷基或R4及R5 —起 與和其連接之氮原子形成雜環基環； R是-Η、j：完基或芳基； R是-H、烧基或芳基； -6- 本紙張尺度適用中凶四家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（5) R8是選自-H、烧基、羥烷基、環烷基、芳烷基、烷氧 基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、_S(〇)mR6、-C(0)CF3、 -C(〇) 烷基、 -C(〇) 環烷基、 -C(O) 芳烷基、-C(0)Ar、-C(〇)(CH2)nOR6、-C(0)(CH2)nNR4R5、-C(〇)烷 5 氧基、_C(〇)NR4R5、-(CH2)nC(〇)烷氧基、-(CH2)nOC(〇)R6、-(CH2)n〇R6、-(CH2)nR4R5、-(CH2)nC(0)NR4R5、-(CH2)nN(R4)C(0)R6、-(CH2)nS(0)2NR4R5、-(CH2)nN(R4)S(0)2R6、-(CH2)nS(0)2R6、-(CH2)nN(R4)S(〇)2R6、-10 (CH2)nN(R4)C(0)R6 或-(CH2)nC(〇)烷基；或其中 X 是 NRδ且Y是C(R9)2，R8可結合R1而形成苯並奎寧環 基； R9 是-H 或 R1 ;
Ar是芳基或雜芳基，其各可視需要經R2取代； %濟部智慧財產局員工消費合作技印1 15 Ζ是一個鍵、〇、S、NR7或CH2 ; m是0、1或2 ; η是從1至6之整數值； q及r是獨立地選自0、1、2或3 ; s是0、1、2或3;且 20 X及Y是選自下列組合：
X Y N CR9 NR8 c(r9)2 CR9 N 本軼張尺度適用中國因家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 200403223 A7 B7 五、發明說明（6) C(R9)2 nr8 條件是該式（I)化合物不是選自下列之化合物· N-{3_[(N，N-二甲胺基）甲基]-1，2,3,4-四氫-7-喳咁基}-4-聯苯羧醯胺； N-{3-[(N，N-二甲胺基）甲基]-卜甲醯基-1，2,3,4-四氫-7-喳 5 σ林基}-4-聯苯緩S&胺； Ν-{1-乙醯基-3-[(Ν，Ν-二曱胺基）甲基]-1，2,3,4·四氫-7-喳 σ林基} -4-聯苯竣酿胺； Ν-{3-[(Ν，Ν-二曱胺基）甲基]-1-曱基磺醯基-1，2,3,4-四氫-7-®^咐基}-4-聯苯魏酿胺； 10 5-胺基-Ν_異喳咁-5-基-1-[3-(三氟曱基）苯基]-1Η-吡唑-3- 羧醯胺； 5-甲基-Ν-喳咁-8-基-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡唑-3-羧 醯胺； 5-曱基-Ν-異喳咁-7-基小[3-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡唑-3- 15 羧醯胺； 5-曱基-Ν-異喳咁-3-基-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡唑-3- 羧醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-異喳啉-5-基-5-曱基-l-[3-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡唑-3- 羧醯胺； 20 5-甲基-Ν-4 ϋ林-5-基-1-[3-(三氟曱基）苯基]-ΐΗ-σ比吐-3-紱 醯胺； 1·(3-氯苯基）-Ν-異σ奎σ林-5-基-5 -甲基-1Η-吼嗤-3-叛醯 胺； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200403223 A7 B7 五、發明說明（Ο Ν-異喳咁-5-基-1-(3-甲氧基苯基）-5-曱基-1Η_吡唑-3-羧 醯胺； 1 _(3-氣苯基）-Ν·異啥咐-5-基-5-甲基-1 mb。坐-3-魏酷 胺； 5 1-(2-氣-5-三氟甲基苯基)-N-異喳啩-5-基-5-甲基-1H-吡 唑-3-羧醯胺； 5-甲基-N-(3-甲基異喳咁-5-基)-1-[3-(三氟曱基）苯基]-1H-吡唾-3-魏醯胺； 5-甲基-N-(l,2,3,4-四氫異喳咁-5-基)-1-[3-(三氟甲基）苯 10 基]-1H-吡唑_3_羧醯胺；及 N-[3-[2-(二乙胺基）乙基]-l，2-二氳-4-曱基-2-酮基-7-喳啩 基]-4-苯基-1-六氫吼。井欵醯胺。 Ρ合適是苯基、吡啶基、呋喃基、噻嗯基、六氫吡 畊基、六氫吼啶基或芴基，Ρ合適是苯基或响啶基，Ρ 15 合適是吱喃基、噻嗯基、六氫吡畊基、六氫吡咬基或芴 基，Ρ更合適是苯基，Ρ更合適是σ比σ定基。 R1合適是=0或烷基，R1更合適是=〇或甲基。 R2合適是鹵基，R2更合適是溴或氯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3合適是烷基、烷氧基、_ *、-CF3、-20 0(CH2)nOR6、-〇(CH2)nNR4R5、苯基、π塞嗯基、口米唾 基、σ比淀基、吼σ井基、氫茚基、六氫吼σ井基、吼σ坐基、 苯並[1，3]二氧茂基、嗎福σ林基、六氫吡啶基、環己基或 σ塞嗤基，其中該烧基、苯基、σ塞嗯基、_唾基、吼α定 基、t井基、氫茚基、六氫吼σ井基、吡嗤基、苯並[1，3] -9- 本紙張尺度細巾關家鮮(CNS)A4規格（21Gx297公髮） '------ 200403223 A7 B7 五、發明說明（8) 二氧茂基、嗎福啉基、六氳吡啶基、環己基或噻唑基可 視需要經一或多個相同或不同選自R2之基取代，R3合 適是烷基、烷氧基、鹵基、-CF3、-0(CH2)n〇R6、-〇(CH2)nNR4R5、苯基、噻嗯基、咪唑基、吡啶基、吡畊 5 基、氫茚基、六氫吡畊基、吡唑基、苯並[1，3]二氧茂 基、嗎福σ林基、六氫吡σ定基、環己基或噻唑基；其中該 烷基、苯基、噻嗯基、咪唑基、吡啶基、吡畊基、氫茚 基、六氫吡畊基、吡唑基、苯並[1，3]二氧茂基、嗎福啉 基、六氫吡啶基、環己基或噻唑基可視需要經一或多個 10 相同或不同選自-Η、鹵基、-CF3、烷基、烷氧基、 =〇、-CONR4R5、-N(R4)C(〇)R6、-C(〇)烷基、-S(0)2NR4R5、-C(O)烷氧基、-0(CH2)nOR6 及-0(CH2)nR4R5之基取代，R3合適是苯基或吡啶基；其各 可視需要經一或多個相同或不同選自R2之基取代，R3 15 合適是苯基或吡啶基；其各可視需要經一或多個相同或 不同選自-H、鹵基、-CF3、烷基、烷氧基、=〇、-C〇NR4R5、-n(r4)c(〇)r6、-C(O)烧基、-S(0)2NR4R5、-C(〇)烷氧基、_〇(CH2)nOR6 及-0(CH2)nR4R5 之基取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4合適是-H或烷基。 20 R5合適是或烷基。 R6合適是烧基。 R8合適是-H、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、雜環烷 基、-C(0)CF3、-C(O)烷基、/…：^%)…!^、-(CH2)nOC(〇)R6、-(CH2)nC(0)烷氧基或-(CH2)nR4R5，R8 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9) 更合適是-H、f*、-C(0)CF3、-C(0)Me、-C(〇)CH2〇Me、-(CH2)20C(〇)Me、-(CH2)2C02Me、-(CH2)2OH、-(CH2)2〇(CH2)2CH3、-(CH2)2OMe、-(CH2)2NMe2、-(CH^hNfPr% 或-(CH2)2-嗎福 σ林基。 5 R9合適是H，R9合適是R1。 q及r合適是獨立地選自〇、1或2，q及r合適是 獨立地選自0或1。 s合適是0、1或2。 合適X是N且Y是CR9，合適X是NR8且Y是 10 C(R9)2，合適X是CR9且Y是N，合適X是C(R9)2且 Y 是 NR8 〇 在本發明之另一方面，提供式（IA)之子集式⑴化合
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中P是選自苯基、雜芳基或雜環基； 2〇 R1及R2是獨立地選自函基、烷基、烷氧基、環烷基、 芳烷基、芳烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、_ CN、-N〇2、-〇H、=〇、-〇cf3、_CF3、_NR4r5、_ S(〇)mR6, -S(0)2NR4R5 ^ -0S(0)2R6^ -〇S(〇)2Cp3 〇(CH2)nNRV. -C(〇)CF3. .
-11-
200403223 Α7 Β7 五、發明說明（10) c(〇）芳烷基、-(：(〇)八1*、-〇(〇)((：112)11〇116、-C(〇）（CH2)nNR4R5、-C(〇）烧氧基、-C(〇)NR4R5、-(CH2)nC(0)烷氧基、-((：112)11〇(：(0)反6、-0((：112)11〇116、-(CH2)n〇R6、-(CH2)nR4R5、-(CH2)nC(〇)NR4R5、-5 (CH2)nN(R4)C(0)R6、-(CH2)nS(0)2NR4R5、- (CH2)nN(R4)S(〇)2R6、-ZAr、-(CH2)nS(〇)2R6、-(0CH2)nS(0)2R6. -NCR^SCO^R6. -N(R4)C(0)R6.-(CH2)nN(R4)S(〇)2R6、-(CH2)nN(R4)C(〇)R6 或# 烧基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 R3是選自烷基、-CF3、鹵基、苯基、環己基、苯並[1，3] 二氧茂基、嗎福啉基、吡σ定基、,σ定基、吡畊基、六氫 吡畊基、六氫吡σ定基、σ荅畊基、喧嗯基、呋喃基、吡嗤 基、σ比洛基、三σ坐基、氫茚基、味σ坐基、今峻基、σ塞唾 基、啐二唑基、異噻唑基、異啐唑基或噻二唑基；其中 15 該烷基、烷氧基、苯基、環己基、苯並[1，3]二氧茂基、 嗎福咁基、吡σ定基、,°定基、吡啡基、六氫吡畊基、六 氩吡啶基、塔畊基、噻嗯基、呋喃基、吡唑基、吡嘻 基、三α坐基、氫節基、味σ坐基、4 σ坐基、嗔σ坐基、17夸二 嗤基、異喧σ坐基、異啐σ坐基及嗟二σ坐基可視需要經一或 20 多個相同或不同選自R2之基取代； R4及R5可相同或不同且代表-Η或烷基或R4及R5—起 與和其連接之氮原子形成雜環基環； R6是-Η、烷基或芳基； R7是-Η、烷基或芳基； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 Α7 Β7 五、發明說明（11) R8是選自-H、烷基、羥烷基、環烷基、芳烷基、烷氧 基烧基、環烧基烧基、雜環烧基、-S(0)mR6、-C(〇)CF3、 -C(〇) 烷基、 -C(0) 環烷基、 _C(0) 芳烷基、-C(〇)Ai*、-C(0)(CH2)n0R6、-C(0)(CH2)nNR4R5、-C(〇)烷 5 氧基、-C(0)NR4R5、-(CH2)nC(0)烷氧基、-(CH2)nOC(0)R6、-(CH2)nOR6、-(CH2)nR4R5、-(CH2)nC(0)NR4R5、-(CH2)nN(R4)C(0)R6、-(CH2)nS(〇)2NR4R5、-(CH2)nN(R4)S(0)2R6、-(CH2)nS(0)2R6、-(CH2)nN(R4)S(0)2R6、-10 (CH2)nN(R4)C(0)R6 或_(CH2)nC(0)烷基；或其中 X 是 NR8且Y是C(R9)2, R8可結合R1而形成苯並奎寧環 基； R9 是-Η 或 R1 ;
Ar是芳基或雜芳基，其各可視需要經R2取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 15 Z 是一個鍵、〇、S、NR7 或 CH2 ; m是0、1或2 ; η是從1至6之整數值； q及r是獨立地選自〇、1、2或3; s是〇、1、2或3 ;且 20 X 是 C(R9)2 且 Y 是 NR8 或 X 是 NR8 且 Y 是 C(R9)2 ; 條件是該式（ΙΑ)化合物不是選自下列之化合物： 1{3-[(凡队二甲胺基）甲基]-1，2,3,4-四氫-7-喳咁基}-4-聯苯醯胺； Ν-{3-[(Ν，Ν-二曱胺基）曱基]-1-甲醯基-1，2,3,4-四氫-7-喳 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（12) σ林基} -4-聯苯魏酿胺； >1-{1-乙醯基-3-[(凡队二甲胺基）甲基]-1，2,3,4-四氫_7-喳 咁基卜4-聯苯羧醯胺； Ν_{3-[(Ν，Ν-二曱胺基）曱基]_；[_甲基磺醯基四氫_ 5 7-17奎啡基}-4-聯苯魏酿胺；及 5-曱基-N-(l，2,3,4-四氫異喳咁-5_基)4_[3_(三氟曱基）苯 基]-1H-口比唑-3-羧醯胺。 P合適是本基、吼σ定基、吱喃基、u塞嗯基或六氫σ比 口井基，Ρ合適疋本基，Ρ合適是σ比σ定基。 10 R1合適是烧基，R1更合適是曱基。 R2合適是鹵基或烷基。 R3合適是烷基、苯基、氫茚基、吡啶基、吡畊基、 吡唑基或噻嗯基；其各可視需要經一或多個相同或不同 選自R2之基取代，R3更合適是烷基、苯基或吡啶基； 15 其中苯基及吡啶基可視需要經烷基、鹵*、-CF3、-CONHMe、-NHCOMe、-C〇NMe2、-C(0)Me、-S〇2NHMe、-C〇NH2之基取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8合適是-Η、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、雜環烧 基、-C(0)CF3、-C(O)烷基、-C(〇)(CH2)n〇R6、-20 (CH2)nOC(0)R6、-(CH2)nC(0)烷氧基或 _(CH2)nR4R5，R8 更合適是-H、f*、-C(0)CF3、-C(0)Me、-C(0)CH20Me、-(CH2)20C(0)Me、-(CH2)2C02Me、_ (CH2)2〇H、-(CH2)2〇(CH2)2CH3、-(CH2)2OMe、-(CH2)2NMe2、-(CH2)2N(Pri)2 或-(CH2)2-嗎福咐基。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（13 R9合適是H，R9合適是R1。 m合適是2。 η合適是1或2。 q及r合適是獨立地選自〇、1或2。 s合適是0、1或2。 合適X是c(r9)2且丫是^^8，或合適χ是nr8且 Y 是 C(R9)2。 在本發明之另一方面，提供式（IB)之子集式⑴化合 物， 10 15 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中P是選自苯基、雜芳基或雜環基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R1及R2是獨立地選自ι|基、烷基、烷氧基、環烷基、 方烧基、方烧氧基、壞烧基烧基、環烧基烧氧基、_ 20 CN、_N02、_〇H、-OCF3、-CF3、-NR4R5、-S(0)mR6、-S(0)2NR4R5、-0S(0)2R6、_0S(0)2CF3、-〇(CH2)nNR4R5、-C(0)CF3、-C(O)烷基、-C(O)環烷基、 C(0)芳烷基、-C(0)Ai·、-C(〇)(CH2)n〇R6、-C(0)(CH2)nNR4R5、-C(0)烷氧基、-C(0)NR4R5、- -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（14) (CH2)nC(0)烷氧基、-(CH2)n0C(0)R6、-(CH2)n0R6、-(CH2)nR4R5、-(CH2)nC(0)NR4R5、-(CH2)nN(R4)C(0)R6、_(CH2)nS(0)2NR4R5、-(CH2)nN(R4)S(0)2R6、-ZAr、-(CH2)nS(〇)2R6、-5 (0CH2)nS(0)2R6、-N(R4)S(0)2R6、-N(R4)C(0)R6、- (CH2)nN(R4)S(0)2R6、-(CH2)nN(R4)C(0)R6 或麵(CH2)nC(0) 烧基； R3是選自函基、-CF3、烷基、烷氧基、-0(CH2)n0R6、-0(CH2)nNR4R5、苯基、環己基、苯並[1，3]二氧茂基、嗎 10 福咁基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、六氫吡畊基、六氫 吡啶基、嗒畊基、噻嗯基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、 三嗤基、咪唾基、啐吐基、嗔唾基、畤二唾基、異σ塞吐 基、異啐唑基或噻二唑基；其中該烷基、烷氧基、苯 基、環己基、苯並[1，3]二氧茂基、嗎福咁基、吡啶基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 嘧啶基、吡畊基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、嗒畊基、 σ塞嗯基、吱喃基、吼。坐基、批U各基、三ϋ坐基、味σ坐基、 啐唑基、噻唑基、哼二唑基、異噻唑基、異啐唑基及噻 二唑基可視需要經一或多個相同或不同選自R2之基取 代； 2〇 R4及R5可相同或不同且代表-Η或烷基或R4及R5 —起 與和其連接之鼠原子形成雜5哀基j哀， R6是-Η、烷基或芳基； R7是-Η、烧基或芳基；
Ar是芳基或雜芳基，其各可視需要經R2取代； -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200403223 Α7 _ Β7 五、發明說明（i5) X及Y是選自CR9及N，條件是X及Y不同； Z 是一個鍵、0、S、NR7 或 CH2; m是〇、1或2 ; η是從1至6之整數； 5 q及r是獨立地選自〇、1、2或3;且 s 是 0、1、2 或 3; 條件是該式（IB)化合物不是選自下列之化合物·· 5-胺基異喳啉-5-基小[3-(三氟曱基）苯基]-1H-吡唑-3-羧醯胺； 10 5-甲基-N-喳咁_8_基-1-[3-(三氟甲基）苯基]_1H-吡唑-3-羧 醯胺； 5-曱基-N-異喳咁-7-基小[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-3-羧醯胺； 5-曱基-N-異喳咁-3-基小〇(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-3-15 醯胺； N-異喳咁-5-基-5-曱基-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-3-羧醯胺； 5-甲基-N-4啡-5_基-1_[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-3-羧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯胺； 20 1_(3_氯苯基）-N-異喳咁-5-基-5-甲基-1H-吡唑-3-羧醯 胺； N-異喳咁-5-基-1-(3-曱氧基苯基）-5-曱基-1H-吡唑-3-羧 酿胺； 1-(3- It苯基)-N-異。奎σ林_5_基-5 -曱基-ΙΗ-吼嗤-3-魏醯 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（16) 胺； 1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-N-異喳咁-5-基-5-甲基-1H-吡 唑-3-羧醯胺； 5 -曱基-N-(3-曱基異。奎17林-5-基)-1-[3-(二氣曱基）苯基]_ 5 1H-吡唑-3-羧醯胺；及 N-[3-[2-(二乙胺基）乙基]-1，2-二氫-4-甲基-2-酮基-7-喳咁 基]-4 -苯基-1 -六鼠吨σ井竣酿胺。 Ρ合適是苯基、。比σ定基、六氳咐σ井基、六氫吼σ定基 或芴基，Ρ合適是苯基，Ρ合適是°比°定基。 10 R1合適是烷基，R1更合適是曱基。 R2合適是ifi基，R2更合適是氯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3合適是鹵基、-CF3、烷基、烷氧基、-0(CH2)n〇R6、-〇（CH2)nNR4R5、苯基、環己基、苯並[1，3] 二氧茂基、嗎福11林基、ϋ比咬基、六氫吼σ井基、六氫吡°定 15 .基、吡唑基、噻嗯基、異噻唑基；其中該烷基、苯基、 環己基、苯並[1，3]二氧茂基、嗎福咁基、吡啶基、六氫 吡畊基、六氫吡啶基、吡唑基、噻嗯基及異噻唑基可視 需要經一或多個相同或不同選自R2之基取代，R3更合 適是鹵基、-CF3、烷基、烷氧基、-〇(CH2)nOR6、-20 〇(CH2)nNR4R5、苯基、環己基、苯並[1，3]二氧茂基、嗎 福σ林基、< σ定基、六氫σ比畊基、六氫4 σ定基、°比唾基、 σ塞嗯基、異σ塞ϋ坐基；其中該烧基、苯基、壞己基、苯並 [1，3]二氧茂基、嗎福咁基、吡σ定基、六氫吡畊基、六氫 吡啶基、吡唑基、噻嗯基及異噻唑基可視需要經一或多 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 _ B7 五、發明說明（η) 個相同或不同選自鹵基、-CF3、烷基、烷氧基、-C(〇) 烷基、-C(O)烷氧基及-S(0)2NR4R5之基取代。 q合適是0或1。 r合適是0或1。 5 s合適是0、1或2。 合適X是CR9且Y是N，合適X是N且Y是 CR9。 根據本發明之較佳化合物包括實例1-133 (如下列 所示）或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 11 例 實 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 實 3 例 實 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 五、發明說明（18 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CC^Vi 'Η η CONHMe 實例4 1 實例5 實例6 、 ’ NHCOMe CONMe2 J 實例7 ，實、例8 貢例9 / cavi 1 H conh2 實例10 實例11 . 實例12 CXXVi 1 H OXVi 1 Η^〇ν 0 實例13 實例14 實例15 caNxx 實例16 實 例17 ， 實例18 CC^^Vr 'hXco OCkVi 'Η^λ) -20- •裝丨 訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 ,¾¾ ( 210 x 297公釐） 200403223 A7
B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19) 實例19 實例20 實例21 實 例22 實 例23 . 實 例24 · 0 實例25 實例26 實例27 . 丨 F3cA〇 H l^0 C〇lnVi 人0^ 實例28 、 實例29 實例30 /。_ οα：χ^ 〇 實例31 實例32 實例33 · ./ CXXVi 、CXXi^ H^o 實例34 實例35 貫例36 . 實例37 實例38 實例39 〔:〕^ Q〇Lna1n Η .Η Π 1 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规洛（210 X 297公釐） 裝丨 訂· •線· 200403223 A7 B7
200403223 A7 B7 玉 、發明說明（21) c^rX〇O. 實例58 實，例59 賞例60， 實 例61 、 實例62 實例63、 οα,χ^ H ^acl 實例64 實例65 實例66 - 實彳列67 實例| 68 實例69 · 〇 丫卞 實 例70 乂， 實例71 實例72， oaNw, ο—7 實例73 實例74 實例75 實例76 實例77 實例78 -23-
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本 中國國家標準(CNS)A4規格（U()x297公釐） C·?· 200403223 A7 B7 五、發明說明（22 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例79 實例,80 實 例81 、 00;人， Η 〇ΝΌ / °Ό C〇A, H °"〇 實 例82 ’ 實例83 實例84 ’， S〇2NMe2 實 例85 ‘ 實例86 實 例87 ΟΛ、， F F 實 例88 實例89 實 例90 F ^ 實飼91 實例92 ' 實例93 ςα〜 o^x人，十 實 例94 實例95 實例96 0¾¾ οα气 / 〇 實例97 實 例98 實例99 ^ -24- 本紙張尺度適丨Η中國國家標準(CNS)A4規格（.210 x 297公釐） 200403223 A7 7 Β 五、發明說明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CCX 又 〇 ΟΧ人， Νγ^ 實、例100 實例101 實例Ί02 F F 00^0^ 實例103 實例104 實例105 實”例106 實例107 貫例108 S CcXv^ Nv^k^F F F 實例109 ' 實例110 實例111 οα,χ^ Ny^ Φ 實例112 實例113 實例114 Η^α： Cl 實例115 實例116 實例117 -25- •計， •線· 本纸張尺度適用國家標準(CNS)A4規格（2丨0χ·297公釐） 200403223 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明說明（24 ) 實：例118 實例119 實例120 實例121 實例122 實…例123 實-例124 實例125 實例126 實例127 , 實例I 128 實例129 €01¾ . 實 Ϊ列130 實 例131 實例132 F '0^na1n H HXla; 實例133 -26- 本纸張尺度十凶國家標準(CNS)A4規格（2⑴、:297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（25 )
5 部份式（I)之碳原子是對掌性碳原子，且因此式（I)化 合物可存在為立體異構物，本發明延伸至全部光學異構 物例如式（I)化合物之立體異構物形式包括對掌異構物及 其混合物例如外消旋異構物，不同的立體異構物形式可 經由傳統方法彼此分離或解離，或任何指定異構物可得 10 自傳統立體專一性或不對稱合成法。 如上所述，式（I)化合物可形成鹽類，尤其是藥學上 可接受的鹽類，合適的藥學上可接受的鹽類是慣用於此 項技藝中的鹽類且包括在J. Pharai. Sci·，1977, 66, 1-19 之鹽類例如酸加成鹽類。 15 合適的藥學上可接受的鹽類包括酸加成鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合適的藥學上可接受的酸加成鹽類包括與無機酸例 如氫氯酸、氫溴酸、正磷酸或硫酸或與有機酸例如甲磺 酸、曱苯磺酸、醋酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、 蘋果酸、琥珀酸、水楊酸、馬來酸、甘油磷酸或乙醯基 20 水楊酸形成的鹽類。 式（I)化合物非藥學上可接受的鹽類及/或溶劑化物 可在式（I)化合物藥學上可接受的鹽類及/或溶劑化物或 式（I)化合物本身之製備中作為中間物使用，因此形成本 發明之另一方面。 -27- 本紙張尺度適凶家標準(CNS)A4規格（2丨0:、:297公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（26 ) 式（I)化合物可製備成結晶或非結晶形式，且如果是 結晶，可以視需要水合化或溶劑化，本發明在其範圍内 包括化學計量的水合物以及含不'同水量之化合物。 合適的溶劑化物包括藥學上可接受的溶劑化物，例 5 如水合物。 溶劑化物包括化學計量的溶劑化物及非化學計量的 溶劑化物。 在本文中使用時，名詞”烷基”作為一個基或基的一 部份係指含1至12個碳原子之直鏈或支鏈飽和脂族烴 10 基，較宜含1至6個碳原子，此烷基特別是包括甲基 (“Me”）、乙基（“Et”）、正丙基（“Ρι·η”）、異丙基（“Pi*1”）、正 丁基（“Bun”）、第二丁基（“Bus”）、第三丁基（“BJ”）、戊基 及己基，此烷基視需要可經一或多個選自鹵基（例如 氟、氯、溴）、-CN、-CF3、_〇H、-〇CF3、C2_6 烯基、 15 C3_6块基、Ci_6烧氧基、芳基及二-Cl-6烧胺基之基取 代。 在本文中使用時，名詞”烷氧基”作為一個基或基的 一部份係指烷基醚基，其中名詞”烷基”如上述之定義， 此烷氧基特別是包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 20 氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧 基，此烷氧基視需要可經一或多個選自鹵基（例如氟、 氯、溴）、-CN、-CF3、-〇H、-〇CF3、C2_6 烯基、C3_6 炔 基、Cl _6院乳基、芳基及二-C!_6烧胺基之基取代。 在本文中使用時，名詞”芳基”作為一個基或基的一 -28-
本纸張尺度適用十因凶家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200403223 Α7 Β7 五、發明說明（27) 部份係指碳環芳族基（“Ai*”），合適的此芳基是5-6員單 環基或8-10員稠合二環基，尤其是苯基（“Ph”）、聯苯基 及萘基，特別是苯基。 除非另外說明，名詞”萘基”用在本文是指萘-1-基及 5 萘-2-基。 在本文中使用時，名詞”雜芳基”作為一個基或基的 一部份係指安定的5-7員單環或7-至10-員二環雜環芳 族環其含碳原子及從1-4個獨立地選自包括Ν、Ο及S 之雜原子，S及Ο原子在芳族雜環中的總數較宜不超過 10 1，合適的雜芳基實例包括但不限於吖啶基、偶氮西基 (azocinyl)、苯並咪嗤基、苯並吱喃基、苯並硫吱喃基、 苯並硫苯基、苯並吟唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、 苯並四唾基、苯並異啐嗤基、苯並異嗟唾基、苯並咪唾 基、咔唑基、咔咁基、啖基、咣烯基、嗓啉基、十氫喳 15 啉基、211，611-1，5,2-二噻畊基、二氫苯並呋喃基、呋喃 基、呋咕基、咪唑基、1吲唑基、吲哚啉基、吲哚 基、異苯並呋喃基、異咣基、異吲唑基、異吲哚基、異 喳啉基、異噻唑基、異啐唑基、萘啶基、啐二唑基、 1，2,3-哼二唑基、1，2,4-畤二唑基、1，2,5-啐二唑基、 20 1，3,4-哼二唑基、哼唑基、嘧啶基、酞畊基、喋啶基、 嘌呤基、。比σ井基、咐σ坐基、咐σ定並ϋ坐基、。比σ定並味唆 基、< σ定並嗟σ坐基、< σ定基、< 17各基、σ奎吐σ林基、°奎σ林 基、喹哼咁基、四氫異喳喵基、四氫喳咁基、6Η-1，2,5-噻二畊基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唆基、1，2,53-嗟 本纸張尺度適用H固家標準(CNS)A4規格（210x297公μ )
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五、發明說明 5 10 15 ::土 ：U，4七唑基、噻唑基、噻嗯基、噻嗯並噻 唑基、"基嗯並啐唑基、噻嗯並咪唑基、三畊基123 二唑基、1，2，‘三唑基、丨二弘三唑基、kg，‘三美及 咕噸基。 一巷及 在本文中使用時，名詞”雜環基，，及，，雜環”作 基或基的-部份係指含—或多個獨立地選自氮、氧及石产 雜原子之安定_環非芳族單及稠合環，，合雜環^ 可包括碳環及需要包括只有—個雜環，合適的雜環基實 例包括但不限於六氫吼。井基、高六氫吼啡基、六氣吼咬 基、吼17各咬基及嗎福啡基。 斤，除非另外說明，名詞，，鹵基，，在本文使用時係指選自 氟(”氟基”)、氯(“氯基，，）、溴（“溴基，，)或碘（“碘基，，）。 本發明也提供製備式⑴化合物或其藥學上可接為的 鹽或溶劑化物之方法，該方法包括·· ^ (a)使式（II)化合物·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
(II) 其中R1、R2、q、r、X及Y是根據在式⑴中 與式（III)化合物反應： 的定義 -30- 本纸張尺度適用中曰囚家標準(CNS)M規格（210 X 2()7
200403223 A7 B7 五、發明說明（29
其中P、R3及s是根據在式（I)中的定義，且隨後視需要 進行一或多個下列反應： (i) 將式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； (ii) 去除任何保護基； 10 (iii)製備如此形成的化合物之鹽或溶劑化物。 式（II)化合物與式（III)化合物之間的反應可使用形成 酷胺鍵之傳統方法進行，例如揭示在J March,
Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 419-421，通常，此反應可以在溶劑例如二氯甲烷中， 15 在合適的二醯胺例如1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽存在下進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明之另一方面，提供一種替代方法用於製 備式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中 P是苯基或雜芳基，該方法包括使式（II)化合物與式（IV) 20 化合物在一氧化碳及合適的觸媒存在下反應，
(IV) -31- 本紙張尺度適用中國B丨ΐ: ®準(CNS)M規格（210 x 297公沒） 200403223 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 其中R3及S是根據在式（I)中的定義，P是苯基或雜芳 基，且L’是選自碘、溴或-OS〇2CF3; 且隨後視需要進行一或多個下列反應： (1)將式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； 5 (ii)去除任何保護基； (iii)製備如此形成的化合物之鹽或ί容劑化物。 合適的觸媒是反-雙-三苯基膦溴化鈀（II)。 根據本發明之再另一方面，提供一種替代方法用於 製備式（I)化合物其中Ρ是雜環基或其藥學上可接受的鹽 10 或溶劑化物，該方法包括使式（II)化合物與式（V)化合物 反應： C^)~(R3)s (V) 15 其中P是雜環基且R3及S是根據在式（I)中的定義； 且隨後視需要進行一或多個下列反應： ⑴將式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (π)去除任何保護基； 20 (in)製備如此形成的化合物之鹽或溶劑化物。 式（II)化合物與式（V)化合物之間的反應可使用形成 脲衍生物之傳統方法進行，例如用合適的活化試劑例如 光氣、三碳酸二第三丁酯或氯曱酸苯醋及合適的驗處理 式（II)化合物，隨後用式（V)化合物處理，此反應可以在 -32- 本紙張尺度適用中國邑丨家岱準(CNS)A4規格（210 x 297公迮） 200403223 Α7 Β7 五、發明說明（3i) 合適的溶劑例如二氣曱烷中進行，合適的鹼是三乙胺。 根據本發明之另一方面，提供一種替代方法用於製 備式（I)化合物，該方法包括使式（VI)化合物··
(VI) 其中R1、R2、q、I·、X及Y是根據在式（I)中的定義， 且一個R3a代表W基其中W是i素原子或三氟甲基磺 10 醯氧基，或W是選自棚衍生物例如侧酸功能基B(OH)2 或金屬官能基例如三烷基錫例如SnBu3、鹵化鋅或鹵化 鎂之Μ基；且當s是2，另一個R3aSR3，與式（VII)化 合物反應： R^W1 15 (VII) 其中R3是根據在式（I)中的定義且W1是鹵素原子或三氟 甲基磺醯氧基當W是Μ基或W1是Μ基當W是鹵素原 子或三氟甲基磺醯氧基；且隨後視需要進行一或多個下 列反應： 20 (i)將式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； (ii) 去除任何保護基； (iii) 製備如此形成的化合物之鹽或溶劑化物。 式（VI)化合物與式（VII)化合物之間的反應可在過渡 金屬觸媒例如肆三苯基膦鈀（0)存在下進行，當Μ代表
士把ZEP庙：:岛田士闵爾公择淮Adia故广ΟΙΛν OCT7 越、 200403223 A7 B7 五、發明說明（32 ) 硼酸官能基例如b(oh)2，反應可以在鹼性情形下進 行，例如使用在合適溶劑例如二啐烷中的碳酸鈉水溶 液，當Μ是三烷基錫基，反應可以在惰性溶劑例如二 甲苯或視需要存在LiCl之二啐烷中進行，當Μ是鹵化 5 鋅或鎂，反應可以在非質子溶劑例如四氫呋喃中進行， 取代基W較宜是鹵素原子例如漠或續酸氧基例如三敦 甲基磺醯氧基；且W1較宜是Μ基例如三烷基錫基或 Β(0Η)2 〇 製備式（II)化合物可經由使式（VIII)化合物
(VIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中R1、R2、q及r是根據在式（I)中的定義，與合適的 還原劑反應。 式（VIII)化合物與還原劑之間的反應可使用此項技 藝中熟知的方法進行，例如揭示在J March，d(iv⑽ced Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 20 1216-1218，合適的還原劑包括（a)在氫氣酸中的鐵或鋅 金屬，或（b)在合適觸媒例如5%Pd/C存在的氫氣中， 使用氫氣之還原可以方便地在溶劑例如曱醇或乙醇中進 行。 製備式（VHI)化合物其中X是NRS其中R8是Η且 -34- 本紙張尺度適用中攀(CNS)A4規格（210 χ 297公楚) — 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印¾
(IX) 五、發明說明（33 ) Y是C(R9)2，可經由使式（IX)化合物 5 其中R1、R2、q及I·是根據在式（I)中的定義，X是NR8 其中R8是Η且Y是C(R9)2，與濃硫酸及濃硝酸反應， 式（IX)化合物與濃硫酸及濃硝酸之反應可使用此項技藝 10 中熟知的方法進行，例如揭示在J March，
Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 522-525 ° 製備其中X是N且Y是CR9之式（VIII)化合物可經 由使其中X是NR8其中118是Η且Y是C(R9)2之式 15 (VIII)化合物與（a)合適的芳族化試劑例如合適的自昆例如 2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯並醌或（b)合適的氫化觸媒例 如10%Pd/C在合適的溶劑例如二甲苯中反應，其中X 是NR8其中R8是Η且Y是CH2之式（VIII)化合物與合 適的芳族化試劑或合適的氫化觸媒之反應可使用此項技 20 藝中熟知的方法進行，例如揭示在J March，ddv㈣ced Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 1162-2264 。 製備其中X是NR8其中R8是烷基、羥基烷基、環 烷基、芳烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環烷 -35- 衣纸張尺度適用中國國家標4KCNS)A4規格（210x 297公釐）
200403223 A7 B7 五、發明說明（34 ) 基、-S(〇)mR6、-C(〇)CF3、-C(0)烷基、-C(O)環烧基、_ C(0)芳烷基、-C(〇)Af、-C(〇)(CH2)n〇R6、-C(〇)(CH2)nNR4R5、-C(〇)烷氧基、-C(〇)NR4R5、_ (CH2)nC(0)烷氧基、-^!^),。^^。)!^、-…^)…!^、-5(CH2)nR4R5、-(CH2)nC(0)NR4R5、- (CH2)nN(R4)C(0)R6、-(CH2)nS(0)2NR4R5、-(CH2)nN(R4)S(〇)2R6、-(CH2)nS(〇)2R6、· (CH2)nN(R4)S(〇)2R6、-(CH2)nN(R4)C(0)R6 或-(CH2)nC(〇) 烷基且Y是C(R9)2其中R9是根據在式（I)中的定義之式 10 (VIII)化合物可經由使其中X是NR8其中R8是H且Y 是C(R9)2其中R9是根據在式（I)中的定義之式（VIII)化合 物與 (a) 合適的醯基化劑反應；或 (b) 合適的醯基化劑反應且隨後使形成的產物與合適的 15 還原劑反應；或 (c) 合適的烧基化試劑反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社卬M· 式（VIII)化合物與合適的醯基化劑之反應可使用此 項技藝中熟知的方法進行，例如揭示在J March， Advanced Organic Chemistry^ 4th edition, J Wiley & Sons, 20 1992, p. 417，合適的醯基化劑是醯基氯，通常，醯基化 是在合適的鹼例如三乙胺存在下，在合適的溶劑例如二 氣曱貌中進行，如此形成的酿基化產物之還原可使用此 項技藝中熟知的方法進行，例如揭示在J March， Advanced Organic Chemistry^ 4th edition, J Wiley & Sons, -36- 本纸張尺度適用中國國家標準(C:NS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（35 ) 1992, p. 1212，合適的還原劑是硼烷-THF複合物，通 常，此反應是在合適的溶劑例如四氫吱喃中進行。 式（VIII)化合物與合適的烷基化劑之反應可使用此 項技藝中熟知的方；^進行，例如揭示在J March， 5 Advanced Organic Chemistry, 4th edition, J Wiley & Sons, 1992，p. 411，合適的烷基化劑是烷基鹵，通常，此反應 是在合適的鹼例如碳酸鉀或碳酸鉋存在下，在合適的溶 劑例如二甲基曱醯胺中進行。 其中Y是NR8其中R8是Η且X是C(R9)2之式 10 (VIII)化合物可經由揭示在國際專利申請公告編號WO 00/09486之方法製備。 式（IX)化合物可得自商業化供應。 式（III)化合物可根據P部份之本質從多種已知方法 製備，例如其中P是苯基或雜芳基之式（III)化合物或其 15 對應的酯類可根據揭示在J. Hassan a/.，C/zem. i?ev·， 2002, 102, 1359之方法製備，將對應的酯化合物水解成 式（III)化合物可使用此項技藝中熟知的方法進行，例如 揭示在 J March，ddv⑽ced CTzem/以厂少，4th edition， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J Wiley & Sons，1992, ρ· 378-383，其中 P 是雜芳基或雜 20 環基之式（III)化合物可根據例如揭示在下列文獻之方法 製備：H· Vorbruggen，d<iv· i/ei. CTzem.，1990, 49，117 及 E· Graf et al·,办"仏以以，1999, 7, 1216之方法製備。 式（IV)化合物可以根據揭示在J. Hassan i?ev.，2002, 102、1359 之方法製備。 -37- 本纸張尺度適用中國國家標準(C \S)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36) 製備式（V)化合物可以經由使式（X)化合物 (R3)s-L” (X) 其中R3是根據在式（I)中的定義，s是1、2或3且L”是 5 鹵基例如氯或溴，與式（XI)化合物反應， Θ (XI) 10 其中P是雜環基。 其中R3是雜芳基之式（V)化合物可以根據揭示在H. Vorbruggen，ddv. //此 CTzem.，1990，49，117 之方法製 備，其中R3是雜芳基之式（X)化合物及式（XI)化合物可 15 得自商業化供應，其中R3是苯基之式（V)化合物可得自 商業化供應。 式（VI)化合物可以經由類似於本文揭示用於製備式 (I)化合物之方法製備。 式（VII)化合物可得自商業化供應。 20 上述將式⑴化合物轉化成另一種式（I)化合物包括任 何轉化，其可使用傳統的方法進行，但特別是該轉化包 括下列之任何組合： (1)轉化一個R1基成為另一個R1基； (π)轉化一個R2基成為另一個R2基； -38- ί、…張尺度適用中國國家標準(C入S)A:規格（210 x 297公釐）
200403223 A7 B7 五、發明說明（37) (ill)轉化一個R3基成為另一個R3基；及 (iv)轉化一個R8基成為另一個R8基。 上述轉化⑴、（ii)、（iii)及（iv)可以使用任何事當的 方法在選擇的特定基決定之情形下進行。 5 根據上述轉化（iv)，一個R8基成為另一個R8基之 合適轉化包括： (a) 轉化代表-H之R8基成為代表烷基例如甲基之R8 基，此轉化可以使用適當的烷基化方法進行，例如將其 中118是-11之式（I)化合物用試劑R8-Z處理，其中R8是 10 烷基且ζ是鹵基例如溴、氯或碘或-〇S〇2CF3，通常， 此互變是在合適的驗例如碳酸鉀或碳酸铯存在下進行， 合適的溶劑是二曱基甲醯胺； (b) 轉化代表-H之118基成為代表醯基例如乙醯基之R8 基，此轉化可以使用適當的醯基化方法進行，例如將其 15 中R8是-H之式（I)化合物用試劑R8-Z處理，其中R8是 醯基且Z是齒基例如氯，通常，此互變是在合適的鹼例 如三乙胺存在下進行，合適的溶劑是二氯甲烷。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熟諳此藝者了解在部份上述步驟中可能需要保護部 份反應性取代基，可以使用標準的保護及去除保護技術 20 例如揭示在 Greene T.W· ‘Protective Groups in Organic Synthesis’，New York, Wiley (1981)，例如一級胺可以保 護成酞醯亞胺、苄基、苄酯基或三苯曱基衍生物，羧酸 基可以保護成酯類，醛或酮基可以保護成縮醛、縮酮、 硫縮醛或硫縮酮，此基之去除保護用此項技藝中已知的 -39- 4纸張尺度適用中國國家標準(CNS)AI現洛（210 x 297公釐） 4U3223 五 、發明說明 38 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 傳統方法達成。 樂學上可接受的鹽可經由與適當的酸或酸衍生物傳 統地製備。 化合物及其藥學上可接受的鹽類及溶劑化物具 ，草素受體拮抗劑（VRI)活性且咸信可用於治療或預、 防部份病症，或治療與其相關的疼痛，例如：疼痛、慢 ^ \痛、神、、二病性痛、手術後的疼痛、類風溼性關節炎 2的疼痛、骨關節炎疼痛、背痛、内臟痛、癌症痛、痛 見、、，神經痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、神經病變、腕道徵 候群、糖尿病性神經病變、HIV相關的神經病變肝病 ，經痛、纖維肌痛、神經炎、坐骨神經痛、神經傷 害、局部缺血、神經變性、中風、中風後的疼痛、多發 F生硬化、呼吸性疾病、氣喘、咳嗷、c〇pD、支氣管收 縮、發炎性疾病、食道痛、胃灼熱、如喊氏組織變 形、吞嚥困難、胃食道返流障礙（GERD)、胃及十二指 腸潰瘍、功能性吞嚥困難、應激性腸徵候群、發炎性曰腸 疾、結腸炎、Crohn氏症、骨盆過敏症、骨盆痛月娘 痛、腎絞痛、尿失禁、膀胱炎、燒傷m癖、^ 癢、嘔吐（以下稱為，，本發明之病症，，）。 據此，本發明也提供式⑴化合物或其藥學上可接受 的鹽類或溶劑化物作為活性醫療物質使用，尤其是在2 療及/或預防本發明之病症。 σ 具體地說，本發明提供式⑴化合物或其藥學上可接 叉的鹽類或溶劑化物用於治療或預防疼痛。 -40- 〜、乂度適用中國國家標準(CNS)‘.\4规洛（210x297公爱） 200403223 A7 B7 五、發明說明（39 ) 本發明還提供在包括人類之哺乳動物中治療或預防 其中受益於拮抗香草素（VR1)受體的疾病之方法，該方 法包括將有效醫療量之式（I)化合物或其藥學上可接受的 鹽類或溶劑化物用藥至對其有需要之哺乳動物。 5 本發明提供式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽類或 溶劑化物生產藥劑用於治療或預防其中受益於拮抗香草 素（VR1)受體的疾病尤其是本發明之病症之用途。 為了在醫療中使用本發明之化合物，通常根據標準 的藥學實務將其調製成醫藥組成物，據此，本發明也提 10 供一種醫藥組成物，其含式（I)化合物或其藥學上可接受 的鹽類或溶劑化物及藥學上可接受的載劑或賦形劑。 本發明之醫藥組成物，其合適在環境溫度及大氣壓 力下經由混合製備，通常調適供口服、不經腸道、直腸 用藥或膀胱内用藥至膀胱，因此其形式可以是片劑、膠 15 囊劑、口服液體製劑、粉劑、粒劑、鍵劑、可再組成的 粉劑、可注射或灌輸的溶液、懸浮液或栓劑，口服用藥 之組成物通常較適宜。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用於口服用藥之片劑及膠囊劑可以是單元劑量形 式，且可含傳統的賦形劑例如黏著劑、填充劑、藥片潤 20 滑劑、分解劑及可接受的溼化劑，可根據熟知於一般藥 學實務之方法將片劑包衣。 口服液體製劑之形式可以是例如水性或油性懸浮 液、溶液、乳液、漿劑或酏劑，或可以是乾燥產品之形 式並在使用前用水或其他合適的媒劑再組成，此種液體 -41- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 x 297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 製劑可含傳統的添加劑例如懸浮劑、乳化劑、非水性媒 劑（其可包括食用油）、防腐劑，且視需要使用傳統的調 味劑或染劑。 對於不經腸道用藥，製備流體單元給藥形式是使用 5 本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及無菌媒劑，決定 於使用的媒劑及濃度，化合物可懸浮或溶解在媒劑中， 在製備溶液時，化合物可被溶解用於注射且過濾殺菌後 填入合適的小瓶或瓶内並密封。，適宜將輔劑例如局部 麻醉劑、防腐劑及緩衝劑溶解在媒劑中，為了增加安定 10 性，化合物填入小瓶後可以冷凍並在真空下將水去除， 不經腸道的懸浮液是在實質上相同的方式下製備，除了 化合物是懸浮在媒劑中而不是溶解，且殺菌無法經由過 渡完成，化合物可經由懸浮於無菌媒劑前先暴露在環氧 乙烧而殺菌，適宜在組成物中加入表面活性劑或渥化劑 15 以促進化合物之均句分佈。 組成物可含從0.1%至99%重量，較宜從10至60 %重量之活性物質，決定於用藥方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在治療上述病症時化合物之使用劑量將隨著病症之 嚴重性、患者體重及其他類似因子變化，對於全身性用 20 藥，從0.01毫克至100毫克每公斤體重之劑量水準可 用於治療疼痛，但是，原則上合適的單元劑量可以是 0.05至1000毫克，更合適是0.05至20、20至250或 0.1至500.0毫克，例如0.2至5及0.1至250毫克，且 此單元劑量可以每天用藥一次以上，例如每天二或三 -42- 本纸彳k尺度適用中國國家標準(CNS)A4 4岱^0 x 297公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刹衣 五、發明說明（4〇 次，所以每天總劑量之範圍是約0.5至1000毫克，且 此醫療可延續數週或月。 當根據本發明用藥本發明化合物時，沒有顯現無法 接受的毒理效應。 5 全部出版品，包括但不限於本文提到的專利及專利 申請案，是併於本文供參考如同各出版品是專一且獨立 地指出而併於本文供餐可以充分說明。 下列敘述及實例是說明本發明化合物之製備。 縮寫 10 AIBN=2,2’-偶氮雙異丁腈 BINAP=2,2’-雙（二苯膦基）-1，Γ-聯萘 CDC13=氯仿-d DCM=二氯曱烷 DME=1，2-二甲氧基乙烷 15 DMF=二甲基甲醯胺 DMS〇=二曱亞石風 ET〇Ac=醋酸乙酉旨 Me〇H=曱醇 MgS04=硫酸鎂 20 Na2S〇4=硫酸納 NCS=N-氯代號珀醯亞胺 Pd2(dba)3=參（二亞 + 基丙酮）二 I巴（0) SPE二固相萃取 THF=四氫呋喃 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規3 (210 x 297公釐）
200403223 A7 B7 五、發明說明（42 ) tlc=薄層層析法
Xantphos=9,9-二曱基-4,5·雙（二苯膦基）咕口頓 敘述1 (D1) 7 -石肖基-1，2，3，4 -四鼠口奎口林 5 在1，2,3,4_四氫喳咁（6.5克，0.049莫耳）於濃硫酸 (118毫升）冷卻至0°C之溶液中逐滴加入濃硝酸(4.9毫升） 於濃硫酸（12毫升）之溶液歷經0.3小時使溫度保持在0-5°C，完成添加後，將反應混合物倒在碎冰上後用碳酸 鉀固體中和，加入EtOAc (500毫升）並將混合物過濾以 10 去除不溶解的固體後再用EtOAc (4x500毫升）萃取，將 合併的萃取液經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮後得到粗 產物，將其經由快速管柱層析法純化，用5%Et〇Ac/60-8(TC石油醚流洗後得到標題化合物之橙色固體（5.46 克），4 NMR (250MHz，CDC13)5 (ppm): 7·40 (dd，1H)， 15 7.26 (d，1Η)，7.02 (d，1Η)，4.16 (br，1Η)，3·35 (m，2Η)， 2.81 (t，2H)，1.95 (m，2H)。 敘述2 (D2) 1_曱基硝基-1，2,3,4-四氫喳啡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在7-硝基-1，2,3,4-四氫喳咁（Dl) (7·03克，39.4毫莫 20 耳）於二曱基曱醯胺（50毫升）之溶液中加入碳酸鉀（16.3 克，118毫莫耳）及碘化曱烷（3.7毫升，59.1毫莫耳）並 將反應在環境溫度下攪拌過夜，在真空下將溶劑去除並 將殘留物溶解在水（400毫升）並萃取至乙醚（3x200毫 升），將合併的乙醚萃取液用鹽水（100毫升）清洗，經由 -44- 本紙張尺度迠中國國家標準(CNS)A4規$ ( 2 U) X 297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（43 )
MgS〇4乾燥並在真空濃縮後得到粗產物，將其經由快速 官柱層析法純化，用20-40% Et〇Ac/40-60 C石油鱗流洗 後得到標題化合物之橙色固體（5:35克），iHNMR (250MHz，CDC13) (5 (ppm): 7·42 (dd，1H)，7·33 (d，1H)， 5 7·01 (d，1H)，3.31 (m，2H), 2.96 (s，3H)，2.80 (t，2H)，1·99 (m，2H)。 敘述3(D3) 7-胺基-1-曱基-1，2,3,4-四氮ϋ奎口林 將1-甲基_7-硝基-1，2,3,4-四氫喳咁（D2) (5.35克， 10 27.9毫莫耳）及10%Pd/C (2克，54%水）於曱醇（150毫 升）之混合物在大氣壓力及環境溫度下氫化3天，將觸 媒過濾去除並用甲醇清洗，將合併的過濾液及清洗液在 真空濃縮後得到粗產物，將其經由快速管柱層析法純 化，用5-10%EtOAc/DCM流洗後得到標題化合物之棕 15 色油（2.58 克），iHNMRQSOMHz，CDCl3)5(ppm): 6.73 (dd，1H)，5.99 (m，2H)，3·49 (br，1H)，3·18 (m，2H)，2.84 (s，3H)，2.66 (t，2H)，1.93 (m，2H)。 敘述4 (D4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-硝基-1-三氣乙酿基-1，2,3,4-四氮ϋ奎口林 20 在7-硝基-1，2,3,4-四氫喳啉（Dl)(l克，5.6毫莫耳）
及三乙胺（1.2毫升，8.6毫莫耳）於DCM (30毫升）在0°C 之溶液中加入三氟醋酸酐（0.8毫升，5.7毫莫耳）並將反 應在環境溫度下攪拌過夜，將反應混合物用DCM (30 毫升）稀釋，用水（100毫升）清洗，經由MgS〇4乾燥並在 -45- 本纸張尺度適⑴中國國家標準(CNS)A4，^ (210x 297公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財彥局員工消費合作社印製 五、發明說明（44 ) 真空濃縮後得到標題化合物之黃色固體（1.52克）， NMR (250MHz，CDC13)(J (ppm): 8.64 (br，1H)，8.04 (dd， 1H)，7.36 (d，1H)，3,90 (m，2H)，2.99 (t，2H)，1.98 (m， 2H)。 5 敘述5 (D5) 7-胺基-1-二氟乙醯基-1，2,3,4-四氫σ奎口林 將7-硝基-1-三氟乙醯基_ι，2,3,4-四氫喳咁（D4) (1.51 克，5·5毫莫耳）及10%Pd/C(150毫克，54%水)於甲醇 (80毫升）之混合物在大氣壓力及環境溫度下氫化24小 10時，將觸媒過濾去除並用甲醇清洗，將合併的過濾液及 清洗液在真空濃縮後得到標題化合物之淡撥色固體（1.29 克），巾 NMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 7.05 (br，1H)， 6.95 (d，1H)，6.54 (dd,lH)，3.78 (m，2H)，3·65 (br，2H)， 2.74 (br，2H)，2.03 (m，2H)。 l5 敘述 6(D6) 1-(2 -甲氧基乙驢基）-7_石肖基-1,2,3，4 -四氯口奎口林 用在敘述4說明之方法，從7-硝基-1，2,3,4-四氫喳 咁（D1) (178毫克，1毫莫耳）及甲氧基乙醯氣（1〇1微 升，1.1毫莫耳）製備標題化合物之黃色膠體（212毫 20 克），^NMR (250MHz，CDC13)(5 (ppm): 8.54 (br，1Η)， 7·96 (dd，1H)，7.30 (d，1H)，4.25 (s，2H)，3.81 (m，2H)， 3.48 (s，3H)，2.88 (t，2H)，2.04 (qn5 2H)。 敘述7 (D7) 1 ~(2··一曱胺基乙酿基）-7-硝基-1，2,3,4-四氫u奎口林 -46- 屮园國家標準(CNS)A4規格（2 10 X 297公釐）
200403223 A7 B7 五、發明說明（45 ) 用在敘述4說明之方法，隨後經由矽膠SPE層析用 20%Et〇Ac/Me〇H流洗，從7-硝基-1，2,3,4-四氫喳咁（D1) (178毫克，1毫莫耳）及二甲胺基乙醯氯鹽酸鹽（174亳 克，1.1毫莫耳）製備標題化合物之黃色固體（103毫 5 克），4 NMR (250MHz，CDC13)5 (ppm): 8.74 (d，1H)， 7.92 (dd，1H)，7.28 (d，1H)，3.87 (m，2H)，3.25 (s，2H)， 2.87 (t，2H)，2.35 (s，6H)，1.95 (m，2H)。 敘述8 (D8) 1-(2-氯乙醯基）-7-硝基-1，2,3,4-四氫喳啡 10 用在敛述4說明之方法，從7-硝基-1，2,3，4 -四鼠口奎 咁（D1) (4.41克，25毫莫耳）及氯乙醯氯（2.2毫升，27.6 毫莫耳）製備標題化合物之深棕色固體（5.853克）， NMR (250MHz? CDC13) 5 (ppm): 8.49 (br? 1H), 8.00 (dd? 1H)，7.33 (d，1H)，4.27 (s，2H)，3.86 (m5 2H)，2.90 (t5 2H)， 15 2_09 (m，2H)。 敘述9(D9) 1-(2--一異丙胺基乙酿基）-7-石肖基-1，2,3，4 -四氮ϋ奎口林 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-(2-氯乙醯基）-7-硝基-1，2,3,4-四氫喳啉（D8) (6·7 克，26毫莫耳）及二異丙胺（50毫升）於THF(50毫升）之 20 混合物在迴流下加熱5天後冷卻至室溫，水性處理後得 到粗油，將其經由快速管柱層析法純化，用0-5%甲醇 /DCM流洗後得到標題化合物之深色油（6.56克），]U NMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.62 (br，1H)，7.91 (dd， 1H). 7.27 (d，1H)，3.95 (m，2H)，3.54 (s，2H)，3.02 (sp， -47- 本纸張尺度运丨H中a國家標準(CNS)A4規烙（ 210 x 297公釐） 200403223 A7 _________ B7 五、發明說明（46) 2H)，2.87 (t，2H)，2.02 (m，2H)，1.02 (d，12H)。 敘述 10 (DIO) 1-(2-甲氧基乙基）-7-石肖基- i，2,3,4 -四氯°奎口林 將1-(2-曱氧基乙醯基>7__硝基-1，2,3,4_四氫口奎啉（]〇6) 5 (212毫克，〇·85毫莫耳）於無水THF (9毫升）在〇。〇及氬 氣壓下的溶液中加入硼烷/THF複合物（4.5毫升，4.5毫 莫耳），將反應在0°C攪拌0.5小時後在環境溫度攪拌3 小時，小心加入2莫耳濃度氫氯酸（3毫升）後加入水（1〇 毫升），將混合物用Et〇Ac(2xlO毫升）萃取，經由 10 MgS〇4乾燥後在真空濃縮，在定量產量下得到所要的產 物之橙色固體，1H NMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 7.39 (m，2H)，7.00 (m，1H)，3.61 (dd，2H)，3.52 (dd，2H)，3·41 (m，2H)，3.37 (s，3H)，2.80 (t，2H)，1.95 (m，2H)。 敘述 11 (Dll) 15 1-(2-二甲胺基乙基）-7-硝基-1，2,3,4_四氫喳啡 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 用在敘述10說明之方法，從1-(2-二甲胺基乙醯 基硝基-1，2,3,4-四氫喳咁（D7) (103毫克，〇·39毫莫 耳）製備標題化合物之橙色固體（80毫克），iHNMR (250MHz，CDC13) (5 (ppm)·· 7.43 (dd，1H)，7.35 (d，1H)， 20 7.04 (d，1H)，3.83 (m，2H)，3.39 (m，2H)，2.91 (m，2H)， 2.81 (t，2H)，2.72 (s，6H)，1.98 (m，2H)。 敘述 12 (D12) 1 - (2-二異丙胺基乙基）-7-硝基-1，2,3，4-四氫口奎口林 用在敘述10說明之方法，從丨-(2-二異丙胺基乙醯 -48- 本紙張尺度適丨丨！中凶國家標準(CNS)A4規恪（2丨(）χ 2(厂公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（47) 基）-7-硝基-1，2,3,4·四氫喳啉（D9) (6.56克，21毫莫耳） 製備標題化合物之橙色油（4.85克），4 NMR (250MHz， CDC13) 6 (ppm): 7.42 (d，1H)，7·33 (dd，1Η)，6·98 (d，1H)， 3.41 (m，2H)，3·31 (m，2H)，3.05 (sp，2H)，2.78 (t，2H)， 5 2·62 (m，2H)，1.92 (m，2H)，1.04 (d，12H)。 敘述 13 (D13) 7-胺基-1-(2-曱氧基乙基）-l，2,3,4-四氫喳啉 用在敘述5說明之方法，從1-(2-曱氧基乙基）-7-硝 基-1，2,3,4-四氫喳啡（D10) (512毫克，0.91毫莫耳）製備 10 標題化合物之無色膠體（152毫克），4 NMR (250MHz， CDC13) 5 (ppm): 6.71 (m，1H)，5.96 (m，2H)，3·55 (t，2H)， 3·41 (t，2H)，3.35 (s，3H)，3.31 (m，2H)，2.95 (br)，2·64 (t， 2H)，1.89 (m，2H) 〇 敘述 14 (D14) 15 7-胺基-1-(2-二甲胺基乙基）-1，2,3,4-四氫喳啉 用在敘述5說明之方法，從1-(2-二甲胺基乙基）-7-硝基-1，2,3,4-四氫喳咁(D11) (75毫克，0.3毫莫耳）製備 標題化合物之粗黃色固體（79亳克），4 NMR (250MHz， CDC13)5 (ppm): 6·75 (d，1H)，6.35 (d，1H)，6.05 (dd，1H)， 20 3.81 (m，2H)，3.27 (m，2H)，3.16 (t，2H)，2·85 (s，6H)，2·64 (t，2H)，1.90 (m，2H)。 敘述 15 (D15) 7-胺基-1-(2-二異丙胺基乙基）-1，2,3,4-四氫口奎口林 用在敘述5說明之方法，從丨-(2-二異丙胺基乙基）_ -49- —-___________ 本紙張尺度適用七因a家標準(CNS)A4規格（210 .X 29TV釐) '" ~
200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（48) 7-硝基-1，2,3,4-四氫喳咁（D12) (4.70克，17毫莫耳）製備 標題化合物之棕色油（2.85克），h NMR (400MHz， CDC13)5 (ppm): 6·71 (d，1Η)，5.95 (m，2H)，3.43 (br，2H)， 3.29 (m，2H)，3.20 (m，2H)，3·02 (sp，2H)，2.62 (m，4H)， 5 1·89 (m，2H)，1.04 (d，12H)。 敘述 16 (D16) 1-(2-嗎福啉-4_基乙基）-7-硝基-1，2,3,4-四氫喳咁 在7-硝基-1，2,3,4_四氫喳咁（D1) (246毫克，1.38毫 莫耳）於DMF (2.7毫升）之溶液中加入碳酸鉀（574毫 10 克，4.15毫莫耳），隨後加入4-(2-碘乙基）嗎福啉（500亳 升，2.07毫莫耳）於DMF (2毫升）之溶液並將反應加熱 至70°C，冷卻至環境溫度後將反應混合物用水稀釋並 用EtOAc萃取，將其用水清洗，經由MgS04乾燥並在 真空濃縮後得到粗產物，將其經由矽膠SPE層析法純 15 化，用80%Et〇Ac/石油醚流洗後得到標題化合物之橙 色膠體（29 毫克），4 NMR (250MHz，CDC13)5 (ppm): 7·39 (m，2H)，7.00 (d，1H)，3·73 (m，4H)，3·47 (m，2H)， 3·38 (m，2H)，2·79 (t，2H)，2.49-2.59 (m，6H)，1.96 (m5 2H)。 20 敘述 17 (D17) 7-胺基-1-(2-嗎福啉-4-基乙基）-1，2,3,4-四氫喳啉 用在敘述5說明之方法，從1-(2-嗎福啉-4-基乙基）-7-硝基-1，2,3,4-四氫喳咁（D16) (29毫克，0.1毫莫耳）製 備標題化合物之粉紅色膠體，其直接用在下一個步驟。 -50-
本紙張尺度適用屮四凶玄標準(CNS)A4規格（210 X公g ) 200403223 A7 _______B7 五、發明說明（49 ) 敘述 18 (D18) 2-甲基-6-苯基於驗酸乙g旨 根據 E. Graf & R. Troschutz，Synthesis，1999，7， 1216製備標題化合物。 5 敘述 19(D19) 6-(4-氣苯基）-2 -曱基於驗酸乙g旨 使用D18說明之一般步驟從二甲胺基氟苯基） 丙-1-酮及3-胺基巴豆酸乙酯製備標題化合物，MS (ES) MH+260 〇 10 敘述 20 (D20) 6-(3-氟苯基）-2 -曱基於驗酸乙酉旨 使用D18說明之一般步驟從二甲胺基氟苯基）
丙-1-酮及3-胺基巴豆酸乙酯製備標題化合物，NMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 8·27 (d，1H)，7·83 (m，2H)， 15 7.61 (d，1Η)，7·44 (m，1H)，7.13 (m，1H)，4·41 (q5 2H)， 2.91 (s，3H)，1.42 (t，3H)。 敘述 21 (D21) 6-(2，3-二氟苯基）-2 -甲基於驗酸乙g旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用D18說明之一般步驟從二曱胺基_(2,3-二氟苯 20基）丙-1-酮及3-胺基巴豆酸乙酯製備標題化合物，ijj NMR (250MHz, CDC13) δ (ppm): 8.28 (d? 1H), 7.83 (m? 1H)，7.70 (dd，1H)，7.22 (m，2H)，4.41 (q，2H)，2.91 (s， 3H)，1.42 (t5 3H)。 敘述 22 (D22) 本紙張尺度適用中㈣曰京標準(CNS)A4規格（210 x 2^7公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（50) (R)-2-甲基-4-(3-氟甲基-2-口比啶基）六氫吡畊 根據R. Bakthavalatcham國際專利申請公告編號 W〇02/08221製備標題化合物。’ 敘述 23 (D23) 5 2-甲基-6-苯基菸鹼酸 將2-甲基-6-苯基菸鹼酸乙酯（D18) (284毫克，1.2 毫莫耳）用在乙醇中的2莫耳濃度NaOH在迴流下處 理，得到標題化合物之灰色固體（108毫克），MS (AP: MH+214, M-H+212。 10 敘述 24 (D24) 6-(4-氣本基）-2-甲基於驗酸 用在敘述23說明之方法，從6-(4-氟苯基）-2-甲基 菸鹼酸乙酯（D19) (500毫克，1.9毫莫耳）製備標題化合 物之灰色固體（250 毫克），ΑΝΜΙΙΜΟΟΜΗζ,Οίν^Ο)^ 15 (ppm)·· 8.25 (d，1Η)，8.21 (dd，2Η)，7.92 (d5 1Η)，7.35 (t， 2H)，2.80 (s，3H) 〇 敘述 25 (D25) 6-(3-氟苯基)-2-甲基菸鹼酸 用在敘述23說明之方法，從6-(3-氟苯基）-2-曱基 20 菸鹼酸乙酯（D20) (500毫克，1.9毫莫耳）製備標題化合 物之灰色固體（254 毫克），]H NMR (250MHz? MeOH-d4) 5 (ppm): 8.13 (d，1H)，7.80 (m，2H)，7·69 (d，1H)，7.47 (m， 1H)，7.16 (m，1H)，2.81 (s，3H)。 敘述 26 (D26) -52- 本紙張尺度適用中固因：標準(CNS)A4規格（210x 297公尨）
200403223 A7 B7 五、發明說明（si) 6-(2,3-二氟苯基）_2-曱基菸鹼酸 用在敘述23說明之方法，從6-(2,3-二氟苯基）-2-曱 基菸鹼酸乙酯（D21) (500毫克，1.8毫莫耳）製備標題化 合物之灰色固體（344毫克），iNMRpSOMHz，CDC13) 5 ά (ppm): 8.42 (d，1H)，7.87 (m，1H)，7.76 (m，1H)，7·24 (m，2H)，2.97 (s，3H)。 敘述 27 (D27) 4,4-二甲基-7-硝基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳咁 在 4,4-二曱基-1，2,3,4-四氫喳咁（W.W· Hoffman，A.R· 10 Kmska，歐洲專利申請案EP 0 130 795) (470毫克，2.92 毫莫耳）於濃硫酸（5毫升）在0°C之懸浮液中逐滴加入濃 硝酸（0.3毫升）於濃硫酸（2.8毫升）之混合物並使混合物 之溫度保持低於5°C，使反應溫熱至環境溫度後倒入冰 上，用12莫耳濃度NaOH鹼化並用EtOAc萃取，將萃 15 取液乾餘並在真空濃縮後付到粗4，4 -二曱基-7 -硝'基_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1，2,3,4-四氫喳咁（514毫克），將其溶解在DCM (12毫升） 並加入三乙胺（533微升，3.82毫莫耳）及三氟醋酸酐 (357微升，2.51毫莫耳），將混合物在環境溫度下攪拌 18小時後用DCM稀釋，用水清洗，經由MgS〇4乾燥 20 並在真空濃縮後得到粗產物，經由管柱層析法純化，用 0-30%Et〇Ac/40-60°C石油醚流洗，得到標題化合物之 橙色固體（341 毫克），1HNMR(250MHz，CDCl3)5(ppm): 8.62 (br，1H)，7.06 (dd，1H)，7.55 (d，1H)，3.91 (m，2H)， 1·96 (m，2H)，1.39 (s，6H)。 -53- 本纸張尺度適用中國同家標準(CNS)A4規格（210 x 297 d) 200403223 A7 B7 五、發明說明（52 ) 敘述 28 (D28) 7-胺基-4,4-二甲基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氬喳咁 用在敘述5說明之方法，從4,4-二甲基-7-硝基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳啉（D27) (282毫克，0.93毫 5 莫耳）製備標題化合物之綠色油（237毫克），iHNMR (400MHz，DMS〇）5 (PPm): 7·09 (d，1H)，6.70-6.80 (br， lH)，6.48(dd，lH)，5.08(br，2H)，3.70-3.80 (m，2H)，1.70-1.80 (m，2H)，1.20 (s，6H)，MS (ES): MH+273。 敘述 29 (D29) 10 4-(6-甲基-2-咐啶基）苯甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2-溴-6-曱基吡啶（3克，17毫莫耳）、碳酸鈉（10.8 克，100毫莫耳）及4-羧基苯硼酸(2.3克，14毫莫耳）於 DME(150毫升）及水{150毫升）在氬氣壓下的攪拌、脫 氣混合物中加入肆（三苯基膦）鈀（0) (350毫克）並將混合 15 物在迴流下加熱18小時，冷卻後，在真空下將〜50% 溶劑去除，並將殘留的水溶液用Et〇Ac清洗，然後用 濃HC1酸化至pHl並再度用EtOAc清洗，然後經由加 入碳酸鉀將水溶液調整至pH 5使形成白色沈澱，經由 過濾收集，用水清洗並乾燥後得到標題化合物之白色固 20 體(2.3 克），MS (ES): MH+212。 敘述 30 (D30) 7-胺基-3,4-二氫-2H-1，4-乙醇喳咁 用在敘述5說明之方法，從3,4-二氫-2H-1，4-乙醇-7-硝基。奎。林（R-P Duke et al，Tetrahedron Lett·，1 970，2 1， -54- 本纸張尺度適用中國固$標準(CNS)A4規格（210 x 297公沒） 200403223 A7 B7 五、發明說明（53 ) 1809) (239毫克，0.113毫莫耳）製備標題化合物之白色 固體（199 毫克），hNMRMOOMHz，CDCl3)(5(ppm》 6.96 (d，1H)，6.59 (d，1H)，6.55 (dd，1H)，3.28 (br，2H)， 3.18 (ddd，2H)，3.02 (m，1H)，2.70 (m，2H)，1.81 (m，2H)， 5 1.52(m，2H)。 敘述 31 (D31) N-曱基-4’-醯基-1，1’-二苯基-4-羧酸 用在敘述29說明之方法，從N-甲基-4-溴苄醯胺 (0.76克，3.6毫莫耳）及4-羧基苯硼酸(0.56克，3.4毫 10 莫耳）製備標題化合物之白色固體（0.63克），MS (API): MH+254。 敘述 32 (D32) N，N-二曱基-4’-醯基-1，1’-二苯基-4-羧酸 用在敘述29說明之方法，從N，N-二甲基-4-溴苄醯 15 胺（2.0克，8.7毫莫耳）及4-羧基苯硼酸（1.38克，8.3毫 莫耳）製備標題化合物之白色固體（L46克），MS (API): MH+268。 敘述 33 (D33) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-曱基-3’-磺醯基-1，1’-二苯基-4-羧酸 20 用在敘述29說明之方法，從N-甲基-3-溴苯醯胺（1 克，4毫莫耳）及4-羧基苯硼酸(0.56克，3.3毫莫耳）製 備標題化合物之乳色固體（0.93克），MS (API): MH+290。 敘述 34 (D34) -55- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公楚） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（54) 2- (4-ϋ比淀基）吱喃-4-緩酸 用在敘述29說明之方法，從2-溴呋喃-4-羧酸（S.W. En，M.C. Tuen，H.N.C. Wong Tetrahedron，1996，52(37)， 12137)及4-吡啶基硼酸製備標題化合物。 5 下列酸可根據文獻方法製備： 敘述 35 (D35) 4’-乙醯基胺基-2，-曱基-1，Γ-二苯基-4-羧酸 L.M. Gaster, P. Ham, D.F. King and P.A. Wyman,國 際專利申請公告編號W〇97/34901。 10 敘述 36 (D36) 2’-曱基·1，1’_二苯基-4-羧酸 S.I· Klein et al，J· Med· Chem.，1998, 41，437. 敘述 37 〇D37) 3’_乙醯基-1，1’-二苯基-4-羧酸 15 G. Stemp and A. Johns，國際專利申請公告編號W〇 97/43262 ° 敘述 38 (D38) 3’-醯基-1，1’-二苯基-4-羧酸 G. Stemp and A. Johns,國際專利申請公告編號W〇 20 97/43262 〇 敘述 39 (D39) 3- 曱基二苯基-4-羧酸 L.M.Gastei*，國際專利申請公告編號W〇 96/06079 ° -56- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55 ) 敘述 40 (D40) 2 -氣-1，1 二苯基-4-魏酸 H· Ogawa et al，國際專利申請公告編號WO 9534540 。 5 敘述 41(D41) 3- (4-羧基苯基）噻吩 G. Stemp and A· Johns，國際專利申請公告編號W〇 97/43262 。 敘述 42 (D42) 10 2-(4-羧基苯基）噻吩 C.A· Axton et al，J· Chem. Soc·，Perkin Trans. I，1992, 2203. 敘述 43 (D43) 4- (4-羧基苯基）-1-曱基吡唑 15 G· Stemp and A. Johns,國際專利申請公告編號W〇 97/43262。 敘述 44 (D44) 2- (4-羧_基苯基）口比。井 L. M. Gaster，H.K. Rami and P.A. Wyman，國際專利 20 申請公告編號WO 98/50358。 敘述 45 (D45) 3- (3-羧基苯基）吼唑 M. S. Hadley, C.N. Johnson, G.J. Macdonald, G.
Stemp and Α.Ι〈.Ι〈· Vong，國際專利申請公告編號W〇 -57-
本纸張尺度適用中國國家標毕(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5〇 00/21951 〇 敘述 46 (D46) 5- 苯基噻吩-2-羧酸 J.K. Myers et al，國際專利申請公告編號W〇 5 02/17358 。 敘述 47 (D47) 3-(3-吡啶基）苯曱酸 U· Hacksell et al，J· Med. Chem·，1981，24(12)，1475· 敘述 48 (D48) 10 6_苯基於驗酸 L.M. Gaster，Η.K. Rami and Ρ·Α· Wyman，國際專利 申請公告編號WO 98/50358。 敘述 49 (D49) 6- (4 -氣笨基）於驗酸 15 S.A· Baumeister et al，國際專利申請公告編號W〇 02/24636 〇 敘述 50 (D50) 4 - (1 -嗣基-鼠印-5 -基）苯甲酸 G· Stemp and A. Jones,國際專利申請公告編號WO 20 97/43262 。 敘述 51 (D51) 4’-醯基-4-聯苯基羧酸 使用揭示在國際專利申請公告編號WO 97/4326用 於合成3’-醯基-1,1’-二苯基-4-羧酸之方法，從4-羧基苯
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚) 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（57 ) 硼酸及4-溴苄醯胺製備標題化合物。 敘述 52 (D52) 4’-乙醯基-4-聯苯基羧酸 使用揭示在國際專利申請公告編號W0 97/4326用 5 於合成3’-醯基二苯基-4-羧酸之方法，從4-羧基苯 硼酸及4-溴乙醯苯製備標題化合物。 敘述 53 (D53) 3-曱基-4-(3-吡啶基）苯曱酸 使用揭示在國際專利申請公告編號W0 00/06085用 10 於合成4-(3-吡啶基）苯曱酸之方法，從4-羧基-2-曱基苯 硼酸（國際專利申請公告編號WO 97/34901)及3-溴吡啶 製備標題化合物。 敘述 54 (D54) 7 -石肖基σ奎啡 15 在7-硝基-1，2,3,4-四氫喳啉（D1) (2·20克，12.3毫莫 耳）於曱苯（300毫升）之溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基 苯醌（5.88克，25.9毫莫耳）並將反應在90°C加熱1.5小 時，冷卻至室溫後，將懸浮液過濾並將過濾液在真空濃 縮後得到粗產物，將其經由快速管柱層析法純化，用 20 30%Et〇Ac在40-60°C石油醚流洗，得到標題化合物之 乳色固體（1.74 克），iHNMRpSOMHz，CDCl3)5(ppm): 9.08 (dd，1H)，8·98 (d，1H)，8·30 (dd，2H)，7·99 (d，1H)， 7.62 (dd，1H)。 敘述 55 (D55) -59-
本纸張尺度適用中國國家標準(CVS)八4規格（210 x 297公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5〇 7-胺基喳啉 將7-硝基喳咁（D54) (0.65克，3.71毫莫耳）及10% Pd/C (65毫克，54%水）於曱醇（20毫升）之混合物在大 氣壓力及環境溫度下氫化直到tic顯示完全反應，將觸 5 媒過濾去除並用曱醇清洗，將合併的過濾液及清洗液在 真空濃縮後得到標題化合物之棕色固體（0.53克），iH NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.75 (dd，1H)，7·98 (dd， 1H)，7.62 (d，1H)，7.21 (d，1H)，7.14 (dd，1H)，6.99 (dd， 1H)，4.07 (br，2H)。 10 敘述 56 (D56) 4-(2,6-二曱基-3-啦啶基）苯曱酸 根據 L.M. Gaster，Η·Κ. Rami and Ρ·Α· Wyman，國際 專利申請公告編號WO 98/50358製備標題化合物。 敘述 57 (D57) 15 3-甲基-4-(4-吡啶基）苯曱酸 根據 L.M. Gaster，Η·Κ· Rami and Ρ·Α. Wyman，國際 專利申請公告編號WO 98/50346製備標題化合物。 敘述 58 (D58) 3-甲基-1，1’-二苯基-4-羧酸 20 根據國際專利申請公告編號WO 96/06079用於合成 2-甲基-1，1’-二苯基-4-羧酸之方法，從4-溴-2-甲基苯曱 酸及苯硼酸製備標題化合物。 敘述 59 (D59) 3 -曱氧基二笨基-4-敌酸 -60- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格（210x297公釐）
200403223 A7 B7 五、發明說明（59) 根據國際專利申請公告編號W0 96/06079用於合成 2-曱基-1，1’-二苯基-4-魏酸之方法，從4->臭-2-甲氧基苯 曱酸及苯硼酸製備標題化合物。 敘述 60 (D60) 5 2-甲基-1，1 ’-二苯基-4-魏酸 根據L.M.Gaster，國際專利申請公告編號WO 96/06079製備標題化合物。 敘述 61 (D61) 4-(4 -魏基苯基）-六鼠。比17井-1-竣酸第二丁酉旨 10 根據Μ·Ε· Duggan et al，美國專利申請案號 5,854,245製備標題化合物。 敘述 62 (D62) 3,5-二甲基-4-(4-甲基苯並[1，3]二氧茂-5-基苯曱酸 根據美國專利申請案號6,323,227用於合成4-(苯並 15 [1，3]二氧茂-5-基）苯甲酸之方法製備標題化合物。 敘述 63(D63) 2-曱基-1，2,3,4-四氫喳咁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-曱基喳啉（584毫克，4.1毫莫耳）、銦粉(4.21 克，36.7莫耳）、飽和的氯化銨溶液（6.3毫升）及乙醇（21 20 毫升）之混合物在迴流下加熱3天，冷卻至室溫後，加 入水並將混合物經由Keiselguhr過濾，用2莫耳濃度氫 氧化鈉水溶液將過濾液調整橙pH 9並用DCM萃取 (x2)，將萃取液經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮後得到粗 產物，將其經由快速管柱層析法純化，用10%Et〇Ac -61- 木纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规洛（210x297公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（60 ) 在60-80°C石油醚流洗，得到標題化合物之淡黃色油 (383 毫克），4 NMR (400MHz，CDC13) 5(ppm): 6.96 (m， 2H)，6.60 (t，1H)，6.47 (d，1H)，3.68 (br，1H)，3.40 (m，1H)， 2.84 (ddd，1H)，2.72 (ddd，1H)，1.92 (m，1H)，1.60 (m，1H)， 5 1.21 (d，3H)。 敘述 64 (D64) 2 -曱基-7 -石肖基-1，2，3，4 -四鼠口奎口林 在2-甲基-1，2,3,4-四氫喳咁（D63) (383毫克，2·6毫 莫耳）於濃硫酸（7.2毫升）在0-5°C之溶液中逐滴加入濃 10 硝酸（0.26毫升）使溫度保持在0-5°C，完成添加後，使 混合物溫熱至室溫，攪拌45分鐘，然後倒入碎冰中並 用2莫耳濃度氫氧化鈉溶液中和，將混合物用DCM萃 取後用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮後得 到粗產物，將其經由快速管柱層析法純化，用10% 15 Et〇Ac在60-80°C石油醚流洗，得到標題化合物之撥色 固體（297 毫克），WNMRMOOMHz，CDCl3)5(ppm): 7.40 (dd，1H)，7·27 (d，1H)，7·03 (d，1H)，4.01 (br，1H)， 3.46 (m，1H)，2.87 (m，2H)，1.92 (m，1H)，1.59 (m，1H)， 1.24 (d，3H)。 20 敘述 65 (D65) 7-胺基-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳咁 用敘述55說明之步驟，從2-甲基-7-硝基-1，2,3,4-四氫喳咁（D64) (100毫克，0.52毫莫耳）製備標題化合物 之粗油（86毫克），其不再純化而直接用在下一個步驟， -62-
不纸張尺度適用中國國家標準(CNS).Vi現珞（210 x 297公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（61) !H NMR (400MHz? CDC13) (5 (ppm): 6.74 (d5 1H)? 6.01 (dd5 1H)，5.84 (d，1H)，3.57 (br，1H)，3.36 (m，1H)，2.72 (ddd， 1H)，2.62 (ddd，1H)，1·87 (m，1H)，1.56 (m，1H)，1·24 (d， 3H)。 5 敘述 66(D66) 7 -胺基-2-甲基吟咐 將7-胺基-2-曱基-1，2,3,4-四氫喳咁（D65) (86毫克） 及10%Pd/C (25毫克）於二曱苯（20毫升）之混合物在迴 流下加熱3.5小時，冷卻至室溫後，將觸媒經由過濾去 10 除並用二曱苯清洗，將合併的過濾液蒸發並清洗後得到 標題化合物之粗灰色固體（87毫克），其不再純化而直接 用在下一個步驟，1H NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 7.87 (d，1H)，7.56 (d，1Η)，7.14 (d，1Η)，7·03 (d，1H)，6.91 (dd，1H)，4.02 (br，2H)，2.67 (s，3H)。 15 敘述 67(D67) 4-(2-吡啶基）苯曱酸 根據N.J. Anthony et al，國際專利申請公告編號 W〇97/36896製備標題化合物。 敘述 68 (D68) 20 3’-二曱基胺磺醯基-1,1’-二苯基-4-羧酸 使用揭示在國際專利申請公告編號WO 97/4326用 於合成3、醯胺基二苯基-4-羧酸之方法，從4-羧基 苯硼酸及3-溴-1-(二甲基胺磺醯基）苯製備標題化合物。 敘述 69 (D69) -63- 本纸伋尺度適用中國國家標準(CNS)A4現岱（210 x 297公釐）
200403223 A7 _____ B7 五、發明說明（62 ) 4->臭-3-曱氧基-Ν-α奎唯-7-基-苄醯胺
使用貫例56揭不之方法，從7_胺基喳啉（D55)(36 宅克，0.25¾莫耳）及4-濞曱氧基苯甲酸（69毫克， 〇.3耄莫耳）製備標題化合物之白色固體（84毫克），MS 5 (ES》MH+357/359，M-H+3-55/357。 敘述 70 (D70) 6-氯-Ν-^ σ林-7-基-於驗酿胺 使用貫例45揭不之方法，從7_胺基喳啉（D55) (213 笔克，1·48毫莫耳）及6-氯菸鹼酸(279毫克，177毫莫 10耳）製備標題化合物之乳色固體（4〇5毫克）， ]H NMR (250MHz? CDC13) δ (ppm)： 8.94 (m? 2H), 8.24 (m? 2H)? 8.16 (d，1H)，8.14 (br.s，1H)，8·01 (dd，1H)，7.87 (d，1H)， 7.51 (d，1H)，7·39 (dd，1H)。 敘述 71 (D71) 15 9H-苟-2-羧酸 根據 A. Newman et al，J0urnal 〇f Medicinal Chemistry，2001，44, 3175 製備標題化合物。 敘述 72 (D72F) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(2-甲基-4-吡啶基）苯曱酸 20 根據 L.M· Gaster，Η·Κ· Rami and Ρ·Α· Wyman，國際 專利申請公告編號WO 98/50358製備標題化合物。 敘述 73G (D73G) 6-(3 -氟苯基）於驗酸 使用揭示在國際專利申請公告編號VVO 02/24636用 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 格（21 〇 X 297公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) 於合成6-(4-氟苯基）菸鹼酸之方法，從3-氟苯基硼酸製 備標題化合物。 敘述 74 (D74) 6-(2-氟苯基）於驗酸 5 使用揭示在國際專利'申請公告編號W0 02/24636用 於合成6-(4-氟苯基）菸鹼酸之方法，從2-氟苯基硼酸製 備標題化合物。 敘述 75 (D75) 4’-氟-2-羥基-1，Γ-二苯基-4-羧酸甲酯 10 將4-溴-3-羥基苯曱酸曱酯（2.1克，9.0毫莫耳）、4- 氟苯基硼酸(2.52克，18毫莫耳）、肆（三苯基膦）鈀（0.52 克，0.45毫莫耳）及2莫耳濃度碳酸鈉水溶液（11毫升） 在乙醇/曱笨（1:5, 30毫升）中在迴流下加熱過夜，冷卻後 在真空將溶劑去除並將殘留物溶解在EtOAc，用飽和的 15 碳酸氫鈉水溶液清洗並經由MgS04乾燥，將粗產物經 由管柱層析法純化，用l%MeOH/DCM流洗，得到標題 化合物之固體（1.9 克），MS (ES): MH+247, M-H+245。 敘述 76 (D76) 4’ -亂- 2-(2 -甲氧基乙氧基二苯基-4-竣酸曱酉旨 20 在4’-氟-2-羥基-1，1’-二苯基-4-羧酸甲酯（D75) (400 毫克，1.6毫莫耳）於DMF(10毫升）之懸浮液中加入碳 酸铯（1.27克，3.9毫莫耳）及2-曱氧基乙基溴（400毫， 1.6毫莫耳）並將反應在80°C加熱過夜，將溶劑蒸發並將 殘留物溶解在EtOAc，用水及鹽水清洗並經由MgS〇4 -65- 本紙疚尺度適用中國國家標準(CNS)A4 .¾¾ i 210 x 297公釐）
200403223 A7 B7 五、發明說明（64 ) 乾燥，得到標題化合物（494毫克），其不再純化而用於 下一個步驟，MS(ES):(M-Me〇H)H+273。 敘述 77 (D77) 4’ -鼠-2-(2 -甲氧基乙氧基）-1，1’-二苯基-4-魏酸 5 將4’-氣-2-(2-曱乳基乙乳基）-1，1二苯基-4-叛酸曱 酯（D76) (494毫克）在90°C之乙醇（3毫升）中用2莫耳濃 度氫氧化鈉水溶液(2毫升）處理過夜，冷卻後，將乙醇 蒸發去除並將殘留物溶解在EtOAc，用飽和的碳酸氫鈉 水溶液萃取，用2莫耳濃度HC1酸化至pH3並用 10 EtOAc萃取，將其經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，得 到標題化合物之固體（55毫克），MS (ES): M-H+289。 敘述 78 (D78) 2-(2-二曱胺基乙氧基）-4’-氟-1，1、二苯基-4-羧酸甲酯 使用敘述76揭示之方法，從4’-氟-2-羥基-1，1’-二 15 苯基-4-羧酸曱酯（D75)(150毫克，0.61毫莫耳）及2-(二 曱胺基）乙基氯鹽酸鹽（114毫克，0.79毫莫耳）製備標題 化合物之粗膠體（200毫克），其不再純化而用於下一個 步驟，MS (ES): MH+318。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 敘述 79 (D79) 20 2-(2-二曱胺基乙氧基）-4’-氟-1，1’-二苯基-4-羧酸 使用敘述77揭示之方法，從2-(2-二甲胺基乙氧 基）-4’-氟-1，1’-二苯基-4-羧酸甲酯（D78) (200毫克，0.61 毫莫耳）及2-(二曱胺基）乙基氯鹽酸鹽（114毫克，0.79 毫莫耳）製備標題化合物之固體（122毫克），MS (ES): -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规烙（.210 x 297公釐） 200403223 Μ Β7 五、發明說明（65 ) MH+304, M-H+302。 敘述 80 (D80) 5-埃-7-石肖基-1三氟乙酿基-1,2,3,4 -四氫π奎σ林 將7-硝基-1三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫u奎π林（D4) (2 5 克，7.3毫莫耳）在濃硫酸（10毫升）中的溶液冷卻至〇°c 並加入碘（1.11克，4.4毫莫耳0及碘酸鉀（0.625克，2.9 毫莫耳），將反應在0°C攪拌3小時後在室溫攪拌2小 時，將反應混合物缓慢倒入〇°C的水（150°C)中並用 DCM萃取，將其用偏亞硫酸鈉水溶液及水清洗後經由 10 MgS04乾燥，在真空濃縮後得到粗產物，經由管柱層析 法純化後得到標題化合物（42〇毫克），4 NMR (250MHz， CDC13) 5 (ppm): 8.59 (m，2H)，3.86 (m，2H)，2.90 (t，2H)， 2·17 (m，2H)。 敘述 81 (D81) 15 5-氯-7-硝基-l，2,3,4-四氫喳唯 將5_碘硝基-1三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫π奎啡 (D53P) (1·69克，6.73毫莫耳）在DMF (25毫升）中的溶 液在130°C用氯化銅（I)(丨.66克，16·8毫莫耳）處理7小 時，冷卻後，將溶液過濾並將過渡液在真空濃縮，將殘 2〇留物溶解在Et〇Ac ϋ用5莫耳濃度HC1清洗，然後經 由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，將粗產物經由管柱層析 法純化後得到標題化合物及氣硝基-1-三氟乙醯基_ 1，2,3,4-四氫喳咁之（1:1)混合物（591毫克），將此混合物 用在曱醇中的碳酸鉀處理並得到標題化合物（450毫克） -67- 本紙張尺度適川中國國家標準(CNS)A4規铬（21〇 x 297公釐） i 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200403223 A7 B7 五、發明說明（66 ) 之棕色固體，NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 7.49 (d5 1H)，7·19 (d，1H)，4.31 (br.s，1H)，3.33 (m，2H)，2.82 (t， 2H)，1.98 (m，2H) 〇 敘述 82 (D82) 5 5 -氣-7-頌基。奎^林 使用敘述54揭示之方法，從5-氯-7-硝基-1，2,3,4-四氫喳咁（D81) (60毫克，0.28毫莫耳）製備標題化合物 之灰色固體（54 毫克），iHNMRMOOMHz，CDC13)5 (ppm): 9.14 (d，1H)，8·96 (d，1H)，8.67 (d，1H)，8.45 (d， 10 1H)，7.72 (dd，1H)。 敘述 83 (D83) 7-胺基-5-氯喳啉 將5-氯-7-硝基喳啉(D82) (50毫克，0.24毫莫耳）在 70°C之乙醇（5毫升）中用二氯化錫二水合物（216毫克， 15 0.96毫莫耳）及濃鹽酸(2毫升）處理4小時，冷卻至室溫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 後，在真空將乙醇去除，將殘留物溶解在水中並用碳酸 鉀中和，將其用EtOAc萃取，經由MgS〇4乾燥並在真 空濃縮，得到標題化合物之棕色固體（18毫克），iH NMR (400MHz，CDC13) 5 (PPm): 8.78 (d，1H)，8.39 (d， 20 1H)，7.25 (dd，1H)，7.18 (d，1H)，7.11 (d，1H)。 敘述 84 (D84) 4-(3-氯-2·-比啶基）苯甲酸 使用揭示在敘述29 (D29)用於合成4-(6-甲基-2-口比 啶基）苯曱酸之方法，從4-羧基苯硼酸及2,3-二氣吡啶 -68- 本纸張尺度適圯中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（67 ) 製備標題化合物。 敘述 85 (D85) 6-(4-氟苯基）-2-(溴曱基）菸鹼酸乙酯 將6-(4-氟苯基）-2-甲基菸鹼酸乙酯（82毫克，0.32 5 毫莫耳）、N-溴代琥珀醯亞胺（67毫克，0.38毫莫耳）及 AIBN (5毫克，0.032毫莫耳）在四氯化碳（7毫升）中照射 (150瓦燈泡）經6小時後冷卻至室溫，將固體過濾並將 過濾液濃縮，經由SPE層析法純化後得到標題化合物 (38毫克）與二溴化產物之5:1混合物，iHNMR 10 (250MHz，CDC13) 5 (PPm): 8.32 (d，1H)，8.11 (dd，2H)， 7.68 (d，1H)，7.15 (t，2H)，5.09 (s，2H)，4.45 (q，2H)，1·45 (t，3H)。 敘述 86 (D86) 6-(4-氟苯基）-2-(甲氧基曱基）菸鹼酸 15 將6-(4-氟苯基）-2-(溴曱基）菸鹼酸乙酯（D85) (38毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克，0.11毫莫耳）在室溫用在甲醇（1毫升）中的甲醇鈉 (18毫克，0.34毫莫耳）處理1小時，然後加入2莫耳濃 度氫氧化鈉溶液並將溶液攪拌1小時，將混合物用水稀 釋並用EtOAc萃取，將其經由MgS〇4乾燥並在真空濃 20 縮，得到標題化合物之白色固體（19毫克），MS (ES): MH+262, M-H+260。 敘述 87 (D87) 4-(2-曱基噻唑-4-基）苯曱酸 根據 P.J. Sanfilippo et al，美國專利 5,342,85 1 製備標 -69- 本纸張尺度適用十國國家標準(CNS)A4規格（.2丨(）>;297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（6〇 題化合物。 敘述 88 (D88) 7-胺基-1，4-二曱基-1H-喳咁_2-酮· 在7-胺基4-曱基-1H-喳咁-2-酮（87毫克，0.5毫莫 5 耳）於無水DMF (2亳升）之溶液中加入氫化鈉（24毫克， 60%在油中的分散液，0.6¾莫耳），隨後加入曱基蛾 (38微升，〇·6毫莫耳）並將反應在室溫攪拌1.5小時， 用水淬火後，將混合物用EtOAc萃取並將合併的萃取 液經由MgS04乾燥並在真空濃縮後得到粗產物，經由 10 SPE管柱層析純化，用〇-l〇%Me〇H/EtOAc梯度流洗後 得到標題化合物（64毫克），其不再純化而用於下一個步 驟，1H NMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 7.47 (d，1H)， 6·59 (m，2H)，6·55 (d，1H)，4.45 (br，2H)，3.61 (s，3H)， 2.38 (s，3H)。 15 敘述 89 (D89) 7-胺基-1H-喳咁-2-酮 使用揭示在敘述55用於合成7-胺基喳咐之方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從 7-硝基-1H-喳咁-2-酮（M· Nasr et al，J. Med· Chem 1988, 31(7)，1347)製備標題化合物。 20 敘述 90(D90) N-(2,2-二曱氧基乙基）-(1-苯基）乙基胺 將α-甲基苄基胺（8.37克，〇·〇69莫耳）及填乙防— 曱基縮醛（11.67克，0.069莫耳）於乙腈（15〇毫升）並含 碳酸鉀（12.39克，0.09莫耳）之溶液在迴流加熱2天二 -70- 本纸張尺度適⑴十囚國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（69) 冷卻，將所得的沈澱物過濾去除並將過濾液在真空濃縮 後得到粗產物之油，在矽膠上層析純化，用醋酸乙酯流 洗後得到標題化合物之油（1〇·1克），iHNMRMOOMHz， CDC13) δ (ppm): 7.31 (m，3H)，7.23 (m，2H)，4.43 (t，1H)， 5 3.75 (q，1H)，3.35 (s，3H)，3.31 (s，3H)，2.63 (dd，1H)， 2.55 (dd，1H)，1.36 (d，3H)。 敘述 91 (D91) 1-甲基異喳啡 在冷卻的氯磺酸(-10°c) (16毫升）中小心加入N-10 (2,2-二曱氧基乙基）-(1-苯基）乙基胺（D90) (5克，0.024 莫耳）歷經2小時，使反應溫熱至環境溫度並繼續攪拌3 小時，然後將反應倒入冰-水稠漿（500毫升），用碳酸鉀 固體鹼化後用DCM萃取，將有機相分離，經由MgS〇4 乾燥，過濾、並在真空濃縮後得到粗產物之油，在石夕膠上 15 層析純化，用醋酸乙S旨流洗後得到標題化合物之黃色油 (1.04 克），NMR (400MHz，CDC13)5 (ppm): 8·40 (d， 1H)，8.13 (d，1H)，7.81 (d，1H)，7.68 (t，1Η)，7.60 (t，1H)， 7·51 (d，1H)，2.97 (s，3H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 敘述 92 (D92) 20 1 -曱基-5 -石肖基異。奎σ林 將1-曱基異喳咁（D91) (1克，7毫莫耳）於硫酸（2.5 毫升）之溶液冷卻（<4°C)並加入濃硝酸（1毫升）歷經10分 鐘，將反應攪拌30分鐘後在60°C加熱2小時，冷卻 後，將反應混合物倒入冰-水稠漿（100毫升），用碳酸鉀 -71- 本紙張尺度適⑴中因國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（70 ) 固體鹼化後用DCM萃取，將有機相分離，經由MgS〇4 乾燥，過濾並在真空濃縮後得到標題化合物之白色固體 (1.05 克），4 NMR (400MHz，DMS〇）5 (ppm): 8·69 (d， 1Η)，8.59 (m，2Η)，8·11 (d，1Η)，7.88 (t，1Η)，2.99 (s， 5 3H)。 敘述 93 (D93) 1-曱基-5-胺基異啥咐 將1-甲基-5-硝基異喳啉(D92) (1.0克，5·32毫莫耳) 於曱醇（40毫升）之溶液中加入10%Pd/C (0.15克），在 10 大氣壓力下氫化5小時，經由過濾將觸媒去除，將過濾 液在真空濃縮後得到固體，將其再度懸浮在乙醚並過 濾，得到標題化合物（0.82克），4 NMR (400MHz， CDC13) 5 (ppm): 8.36 (d? 1H)? 7.55 (d, 1H)? 7.45 (d, 1H)? 7.39 (t，1H)，6.94 (d，1H)，4.20 (br，2H)，2.93 (s，3H)。 15 敘述 94(D94) 4-溴-N-異喳啉-5-基苄醯胺 將5-胺基異喳咁（800毫克，5.54毫莫耳）、4-溴苯 甲酸（1.68克，8.3毫莫耳）、（3-二曱胺基丙基）-乙基-碳 化二亞胺鹽酸鹽（1.64克，8.3毫莫耳）及4-二曱胺基吡 20 啶（70毫克，0.6毫莫耳）之溶液在室溫攪拌過夜，將混 合物用DCM稀釋，用飽和的碳酸氫納水溶液及水清 洗，然後經由MgS04乾燥，在真空濃縮後得到粗產 物，經由快速管柱層析法純化，用Et〇Ac/40-60°C石油 醚梯度流洗，得到標題化合物之白色固體（1.48克），]«[ -72- 本纸張尺度適用十囚_家標準(CNS)A4規格（ 210 X 297公釐）
200403223 A7 B7 五、發明說明（71 NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 9.29 (br，2H)，8.57 (山 1H)，8.11 (d，1H)，7·97 (d，2H)，7·90 (d，2H)，7.66 (m， 3H)。 敘述95 8-胺基異喳咁 根據 W.A. Denny et al，J· Med. Chem·，2002, 45(3)， 740製備標題化合物。 敘述96 7-胺基異喳啡 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 根據J.E. Macdonald et al，國際專利申請公告編號 WO 97/06158製備標題化合物。 敘述97 6- 胺基異唼咁 根據J.G· Durant et al，歐洲專利申請公告編號 EP266949製備標題化合物。 敘述98 7- 胺基-8-氯-4,4-二曱基-1-三氟乙醯基4,2,3,4-四氫喳咁 在7-胺基-4,4-二曱基-1-三氟乙醯基4,2,3,4_四氫喳 口林（D28) (200毫克，0.735毫莫耳）於DCM之攪拌溶液 中逐份加入NCS (118毫克，0.882毫莫耳）歷經15分 4里，將反應在至溫授拌18小時，然後在真空將溶劑蒸 發，將殘留物經由管柱層析法純化（〇_丨〇% Et〇Ac/4〇_6〇 °C石油醚），得到產物之油（76毫克），lHNMR(400MHz， CDC13) (5 (ppm): 7.08 (d，1H)，6.72 (d，1H)，4.15-4.25 (m， 本紙張尺度適用屮固固家標準(CNS)A4規格（210 x 207公沒） 200403223 A7 B7 五、發明說明（72 ) 1H)，4.05-4.15 (m，2H)，3.40-3.50 (m，1H)，1.75-2.00 2H)，1·30 (d，6H)。 叙述9 9 (R)-2-曱基-4-(6-甲基-2-口比啶基）六氫吡畊 5 使用揭示在R· Bakthkvalatcham，國際專利申請公生 編號WO 02/0822用於合成（R)-2-曱基-4-(3-三氟甲基、 吡啶基）六氫吡畊之方法，從2-溴-6-甲基吡咬製傷標題 化合物。 敘述 100 (D100) 10 (R)-2 -甲基-4- (3 -甲基-2 -17比σ定基）六氮17比口井 使用揭示在R· Bakthavalatcham，國際專利申請公告 編號W〇02/0822用於合成（R)-2-甲基-4-(3-三氟甲基、2、 吡啶基）六氫吡畊之方法，從2-溴-3-曱基吡啶製備標題 化合物。 15 敘述 101 (D101) 1- (5-三氟甲基吡啶-2-基）六氫吡啶-4-羧酸 使用揭示在德國專利申請公告編號DE4234295用 於合成1-(5-氰基吡啶-2-基）六氫吡啶-4-羧酸之方法，從 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2- 氯-5-三氟甲基吡啶及六氫吡啶-4-羧酸製備標題化合 20 物。 敘述 102 (D102) 1-(6-三氟甲基吡啶-2-基）六氫吡啶-4-羧酸 使用揭示在德國專利申請公告編號DE4234295用 於合成卜（5-氰基吼咬-2-基）六氫吡咬-4-緩酸之方法，從 -74- 本紙張尺度適用中适)國家樣準(CNS)A4規格（210x297公总） 200403223 A7 B7 五、發明說明（73 ) 2_氯-6-三氟曱基吡啶及六氫吡啶-4-羧酸製備標題化合 物。 敘述 103(D103) 5- 氯-7-硝基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳啉 5 使用揭示在敘述4之方法，從5-氯-7-硝基-1，2,3,4- 四氫4啉（D81)(200毫克，0.94毫莫耳）製備標題化合物 之橙色固體（285 毫克），bNMRGOOMHz，CDC13)5 (ppm): 8·58 (br.s，1H)，8.15 (d，1H)，3.88 (m，2H)，3.00 (t， 2H)，2.19 (m，2H)。 10 敘述 104(D104) 7-胺基-5-氯-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳咁 使用揭示在敘述83之方法，從5-氯-7-硝基-1-三氟 乙醯基-1，2,3,4-四氫喳咁（D83) (280毫克，0·91毫莫耳） 製備標題化合物之白色固體（237毫克），iHNMR 15 (400MHz, CDC13) (5 (ppm): 7.00 (br.s5 1H)? 6.65 (d? 1H)? 3.77 (m，2H)，3.70 (br，2H)，2.78 (t，2H)，2.06 (m，2H)。 敘述 105 (D105) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6- (2，4-二氟苯基）-2 -曱基於驗酸乙g旨 使用揭示在敘述18之方法，從二甲胺基-(2,4-二氟 20 苯基）-丙-4-酮及3-胺基巴豆酸乙酯製備標題化合物，iH NMR (250MHz，CDC13) δ (ppm): 8.25 (d，1H)，8.13 (dt， 1H)，7·67 (dd，1H)，6.86-7.05 (m，2H)，4.40 (q，2H)，2.90 (s，3H)，1.41 (t，3H)。 敘述 106 (D106) -75- _____ 本紙張尺度適用中S Μ ΐ S準(CNS)A4規格（210 x 297 H) 200403223 A7 B7 五、發明說明（74 ) 6-(2,4-二氟苯基)-2-甲基菸鹼酸 使用揭示在敘述23之方法，從6-(2,4-二氟苯基）-2-曱基菸鹼酸乙酯（D105) (2.1克，7.6毫莫耳）製備標題化 合物之黃色固體（1.4 克），iHNMRGSOMHz，CDC13)(J 5 (ppm): 8.30 (d，1H)，8.12 (dt，1H)，7.66 (dd，1H)，6.86-7.05 (m，2H)，2.91 (s，3H)。 敘述 107 (D107) 6-(3，4-二氣苯基）-2-甲基於驗酸乙酉旨 使用揭示在敘述18之方法，從二曱胺基-(3,4-二氟 10 苯基）-丙-1-酮及3-胺基巴豆酸乙酯製備標題化合物，"H NMR (250MHz，CDC13) 5 (PPm): 8.26 (d，1H)，7.96 (ddd， 1H)，7·79 (m，1H)，7.57 (d，1H)，7.20-7.31 (m，1H)，4.40 (q，2H)，2.90 (s，3H)，1.42 (t，3H)。 敘述 108 (D108) 15 6-(3，4-二氣苯基）-2•甲基於驗酸 使用揭示在敘述23之方法，從6-(2,4-二氟苯基)-2-曱基菸鹼酸乙酯（D105) (5.3克，19.1毫莫耳）製備標題 化合物之黃色固體（1.8克），iHNMR (250MHz，CDC13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5 (ppm): 8·32 (d，1H)，7·96 (ddd，1H)，7.79 (m，1H)，7·57 20 (d，1H)，7.20-7.31 (m，1H)，2.92 (s，3H)。 實例1 N-(l-曱基-1，2,3,4-四氫喳咁-7-基)-11-二苯基-4-羧醯胺 在7-胺基_1_曱基-1，2,3,4-四氫喳啡（D3)(325毫克， 2毫莫耳）於DCM (10毫升）之溶液中加入4-聯苯羧酸 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 ----- B7 五、發明說明（75 ) (476毫克，2·4毫莫耳）及^(3 —二甲胺基丙基）_3_乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（444毫克，2.4毫莫耳）並將反應在環境 溫度攪拌，經1小時後將反應混合物過濾而得到標題化 合物之白色固體，將過濾液用DCM稀釋，用飽和的碳 5 酸氫鈉水溶液清洗，經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮後 得到其他粗產物，將其經由矽膠SPE層析法純化，用 EtOAc/60-80°C石油醚梯度流洗，得到標題化合物及起 始酸之混合物，將這些流洗份用飽和的碳酸氫鈉水溶液 清洗，經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮後得到其他標題 10 化合物之白色固體，hNMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 7·94 (d，2H)，7.70 (m，3H)，7.63 (d，2H)，7·48 (t，2H)，7.40 (t，1H) 7.07 (d，1H)，6.93 (d，1H)，6.75 (dd，1H)，3.25 (m， 2H)，2.94 (s，3H)，2.76 (t，2H)，1.98 (m，2H)。 實例2 15 N-(l-曱基-1，2,3,4-四氫喳啉-7-基>6-苯基菸鹼醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在6-苯基菸鹼酸(D48) (500毫克，2.51毫莫耳）、 1-(3_二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（963毫 克，5.03毫莫耳）及1-羥基苯並三唑水合物（340毫克， 2.51毫莫耳）於DCM (20毫升）之溶液中加入7-胺基-1-20甲基-1，2,3,4-四氫喳啉（D3) (407毫克，2.51毫莫耳）於 DCM (5毫升）之溶液，將反應混合物攪拌過夜，用飽和 的碳酸氫鈉水溶液（2x20毫升）及鹽水（20毫升）清洗，將 有機層經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮後得到粗產物，
將其經由快速管柱層析法純化，用10-20%EtOAc/DCM -77- .本紙張尺度適用中國ϋΐΐί準(CNS)A4規格（210x297 200403223 A7 五、發明說明（76 ) 流洗，得到標題化合物之黃色固體，iHNMR (250MHz， CDC13) δ (ppm): 9.14 (d, 1H)? 8.25 (dd? 1H)5 8.07 (m? 2H), 7.85 (d，1H)，7.71 (br，1H)，7·48 (in，3H)，7.03 (br，1H)， 6.93 (d，1H)，6.75 (dd，1H)，3.25 (m，2H)，2.93 (s，3H)， 5 2.75 (t，2H)，1.98 (m，2H)。 實例3-23 使7-胺基-1-甲基_1，2,3，心四氫喳咁(1)3)(〇〇3毫莫 耳）於DCM(0.5毫升）中與適當的酸(03^47, D5〇&D5l·53) (〇·〇3毫莫耳）在DMF (O·25毫升）中及在羥 10基苯並三唑水合物（0.06毫莫耳）及過量聚合物支撐的 1，3-二環己基碳化二亞胺在i:i DCM/THF (0.5毫升）存 在下反應，完成後，經由過濾將樹脂去除並將雜質經由 離子交換去除，得到表1所列之產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 實例 名稱 ΜΗ+ 3 Ν’-甲基-Ν-(1·甲基-1，2,3,4-四氫喳咁-7-基）-1，Γ-二苯基-4,4’-二羧醯胺 400 4 4’-乙醯胺基-2、甲基-N-(l-甲基-1，2,3,4-四氫 4咁-7-基）-1，Γ-二苯基-4-羧醯胺 414 5 Ν’，Ν’-二甲基-Ν·(1-甲基-1，2,3,4-四氫喳咁-7-基）-1，Γ-二苯基-4,4’-二羧醯胺 414 6 2、曱基-N-(l-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-7-基）-1，1’-二苯基-4-竣酿胺 357 7 3，-乙醯基->1_(1-曱基-1，2,3,4-四氫喳咁-7-基）- 385 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 ‘ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（77) 1，1 -二苯基-4 -竣酸胺 8 3’-(甲基胺磺醯基）-N-(l-甲基-1，2,3,4-四氫喳 。林-7-基）-1，1’-二苯基-4-叛酿胺 436 9 N-(l -甲基-1，2,3,4 -四氣 °奎°林-7-基）-1，1’-二苯 基-4,4’-二羧醯胺 386 10 N-(1 -甲基-1，2,3,4 -四鼠 口奎〇林-7-基）-1，1 ’-二笨 基-3’，4-二羧醯胺 386 11 4’-乙醯基-N_(l-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-7-基）-1，1’-二苯基-4-竣驢胺 385 12 2-甲基-Ν-(1·甲基_1，2,3,4·四氮^奎0林-7-基）_ 1，Γ-二苯基-4-羧醯胺 357 13 3-氯-N-(l-甲基-1，2,3,4-四氫喳咁-7-基）-1，Γ-二苯基· 4 -竣酿胺 377/379 14 N-(l-曱基-1，2,3,4-四氫喳咁-7·基）-4-(3-噻嗯 基）苄醯胺 349 15 Ν-(1-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-7-基）·4·<2-噻嗯 基）苄醯胺 349 16 4-(1·甲基-4-口比唑基）甲基-1，2,3,4-四氫 喳咁-7-基）苄醯胺 347 17 3-甲基·Ν-(1-甲基-1，2,3,4-四氫喳咁-7-基）-4-(3-吼啶基）苄醯胺 358 18 N-(l-曱基-1,2,3,4-四氫喳咁-7-基）-4·(2·口比畊 基）苄醯胺 345 19 N-(l-曱基-1，2,3,4-四氫喳啉-7-基）-3-(1-口比唑 333 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403223 A7 五、發明說明（78 ) 20 基）苄醯胺 -------—— _ N-(l-甲基_1，2,3,4-四氫喳唯^基)_2_(4_口比啶 基）呋喃-4-羧醯胺 334 21 N-(l-甲基-1，2,3,4_四氩喳唯_7_基)冬苯基噻 吩-2-羧醯胺 349 22 N-(1-甲基-1，2,3,4-四氫^林1基)冬(3-π比啶 基）辛酿胺 344 23 N-(l-甲基·1，2,3,4_四氫喳唯-7_基)_4仆酮基 氣節-5-基）辛酿胺 397 實例24 N-(1，2,3,4_四氫林_7-基，·二苯基冰魏醯胺 在7-胺基-1-二氟乙酿基]，2,3,4_四氮嗜咐(〇5) (ι ΐ7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
克，4_78毫莫耳)於DCM (2〇亳升）之溶液中加入心聯苯羧 5酸（1.14克，5.73宅莫耳）、：μ(3_二甲胺基丙基)冬乙基碳化 一亞胺鹽酸鹽（1.06克，5.73毫莫耳）及4_二曱胺基吡啶（7〇 耄克，0.57¾莫耳）並將反應在室溫攪拌，經3.乃小時後將 反應混合物用2莫耳濃度氫氧化鈉溶液處理過夜，酸/鹼處 理後，經由快速官柱層析法純化，用Et〇Ac/6〇_8〇<3c石油醚 10梯度流洗，得到標題化合物之米黃色固體，ifj NMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm)·· 7·91 (d，2H)，7.63 (m，5H)，7·47 (t， 2H)，7.41 (t，1H) 7.11 (d，1H)，6.91 (d，1H)，6.61 (dd，1H)， 3.94 (br，1H)，3.31 (m，2H)，2·74 (t，2H)，L93 (m，2H)，1.57 (br，2H)。 15 實例25 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200403223 A7 B7 五、發明說明（79 ) 6-苯基三氟乙醯基-i，2,3,4-四氫喳啡_7·基）菸鹼醯胺 在7-胺基-1-二氣乙5监基_1，2,3,4-四氯口奎。林（〇5)(122毫 克，0.5耄莫耳）於DCM (2毫升）之溶液中加入6-苯基於鹼 酸(DM) (119毫克，〇·3毫莫耳）、1-(3-二曱胺基丙基）-3_乙 5基碳化二亞胺鹽酸鹽（111亳克，〇·6毫莫耳）及4-二甲胺基吡 啶（7毫克，0.06毫莫耳）並將反應在環境溫度攪拌至經由tlc 顯示完成，然後將混合物用2莫耳濃度的氫氧化鈉溶液（1 毫升）清洗，經由硫酸鎂乾燥並在真空濃縮後得到粗產物， 將其經由石夕膠SPE層析法純化，用20% Et〇Ac/60-80°C石油 1〇醚流洗，得到灰色固體，使其從Et〇AC/60-80°C石油醚再結 晶’得到標題化合物之白色固體，iHNMR (250MHz，CDClj (5 (ppm): 9.10 (d，1H)，8.20 (m，2H)，8.04 (m，2H)，7.86 (br， 1H)，7.82 (dd，1H)，7.72 (br，1H)，7·50 (m，3H)，7.19 (d，1H)， 3.84 (m，2H)，2.84 (m，2H)，2.06 (m，2H)。 15 實例26 N-(l，2,3,4-四氫喳咁：基苯基菸鹼醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6-苯基三氟乙醯基]，2,3,4-四氫喳咻-7-基）於鹼 醯胺（貫例25) (155毫克，0.364亳莫耳）及碳酸鉀（252毫 克，1·82亳莫耳）於水(2毫升）及曱醇（8毫升）中在環境溫度 20授掉40分鐘，將所得的懸浮液過濾並將固體用水清洗後在 真空乾燥，得到標題化合物之白色固體，i.HNMr (250MHz， CDC13) 5 (ppm): 9.11 (m，1Η)，8·22 (dd，1H)，8.03 (m，2H)， 7.82 (d，1H)，7.75 (br，1H)，7.48 (m，3H)，7.06 (d，1H)，6.91 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 3.95 (br5 1H)? 3.30 (m, 2H)? 2.73 (t? 2H), -81- 冬紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格（210 X 297公楚） 200403223 A7 B7 五、發明說明（80 ) 1.93 (m，2H)。 實例27 >^-(1-乙酸基-1，2,3,4-四氫咳咐-7-基）-1，1，-二苯基-4-魏醯胺 在N-(l，2,3,4_四氫喳啉-7-基)-1，1，-二苯基-4-醯胺（實例 5 24) (66毫克，0·2毫莫耳）於DCM(1毫升）之溶液中加入三 乙胺（42微升，0.3亳莫耳），隨後加入乙醯氯(2〇·5微升， 〇·3毫莫耳），將反應在環境溫度攪拌15分鐘後用聚合物支 撐的參胺樹脂（31毫克，0.1毫莫耳）及聚合物支撐的異氰酸 酯樹脂（20毫克，〇·〇4毫莫耳）處理，經5分鐘後經由過濾將 10樹脂去除，將過濾液用2莫耳濃度氫氣酸清洗，經由
MgS〇4乾燥，在真空乾燥後得到標題化合物之灰色固體， NMR (250MHz, CDC13) 5 (ppm): 7.94 (d? 2H)5 7.84 (d5 1H)5 7.78 (br5 1H)，7.72 (d，2H)，7.64 (d，2H)，7.45 (m5 4H)，7.15 (d， 1H)，3.80 (t，2H)，2.74 (t，2H)，2·33 (s，3H)，1_98 (qn，2H)。 15 實例28 N_(l-甲氧基乙醯基-1，2,3,4-四氫喳咁-7-基)-l，l，-二苯基_4_羧 醯胺 使用實例27說明之步驟，從ν-(ι，2,3,4·四氫喳唯_7_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基)-1，1’-二苯基-4-醯胺（實例24) (66毫克，0·2毫莫耳）及甲 20氧基乙醯氯（27.5微升，〇·3亳莫耳）製備標題化合物之粉紅 色固體，H NMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.09 (br，1Η)， 7·97 (d，2H)，7.80 (s，1H)，7.71 (d，2H)，7.64 (d，2H)，7.45 (m， 4H)，7.16 (d，1H)，4.31 (s，2H)，3.79 (t，2H)，3.46 (s，3H)，2.74 (t，2H)，1.98 (t，2H) 〇 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 200403223 A7 ________ B7 五、發明說明（η) 實例29&30 N-[l_(2-乙酿氧基乙基)]，2,3,4_四氫喳咁_7_基]-^，二苯基- 4-缓醯胺&Ν-[Η2·乙醯氧基乙基）_6_漠{^，心四氫喳心· 基]-l，l 二苯基-4-敌醯胺 5 將N-G，2,3,4-四氫喳°林_7_基）-1，1，-二苯基_4_醯胺（實例 24)(66毫克，0.2毫莫耳）、碳酸鉀（164毫克，12毫莫耳） 及醋酸2-溴乙酯（Γ32微升，ι·2亳莫耳）於二甲基甲醯胺（1 毫升）在80°C加熱20小時後在i20°C加熱24小時，再度加 入醋酸2-溴乙酯（132微升，1.2毫莫耳）並在12〇。〇繼續加熱 10 2〇小時，冷卻至環境溫度後，將反應混合物用EtOAc (10 宅升）稀釋，過濾、並在真空漢縮後得到粗產物，將其經由石夕 膠SPE層析法純化，用l〇〇/〇EtOAc/60-80°C石油醚流洗，得 到6-溴-標題化合物（實例30)之黃色膠體，4 NMR (400MHz， CDC13) 5 (ppm): 8.38 (br，1H)，8.01 (s，1H)，8.00 (d，2H), 7·73 15 (d，2H)，7.64 (d5 2H)，7.48 (t，2H)，7.40 (t，1H)，7.10 (s，1H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.34 (t，2H)，3.62 (t，2H)，3.36 (m，2H)，2.72 (m，2H)，2·06 (s， 3H), 1.93 (m，2H)，MS(ES): MH+493/495，用 15% EtOAc/60-80°C石油醚流洗，得到非溴化的標題化合物（實例29)之白色 固體，NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 7.94 (d，2H)，7.75 20 (bf，1H)，7.70 (d，2H)，7.63 (d，2H)，7.48 (t，2H)，7.40 (t，1H)， 7.15 (d，1H)，6.92 (d，1H)，6.74 (dd，1H)，4.30 (t，2H)，3.57 (t， 2H)，3.36 (m，2H)，2.74 (t，2H)，2.06 (s，3H)，1.94 (m，2H)。 實例31 N-[l-(2 -甲酉旨基乙基）-l，2,3,4 -四氮°奎0林-7 -基]-1，1 一^本基-4 -83-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（82 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 竣酿胺 使用貫例29說明之步驟，從|^(1，2,3,4_四氫喳咁_7_ 基:1，1’-二苯基-4-醯胺（實例24) (66毫克，〇 2毫莫耳）及弘 /臭丙酸甲酯（264微升，2.4亳莫耳）製備標題化合物之黃色膠 體，1H NMR (400MHz，CDCl3) 5 (ppm): 7 94 (d，2H)5 7 76 ㈣ 1H)，7.70 (d，2H)，7.63 (d，2H)，7.48 (t，2H)，7.40 (t，1H)，7.04 (d，1H)，6.93 (d，1H)，6.79 (dd，1H)5 3.69 (s，3H)，3.65 (t，2H)， 3.31 (m，2H)，2.72 (t，2H)，2.67 (t，2H)，1.93 (m，2H)。 實例32 N-[l-(2-羥基乙基）-l，2,3,4_四氫喳啉-7·基]-1，1，-二苯基-4-羧 胺 將N-(l，2,3,4-四氫喳咁-7-基）-1，Γ-二苯基-4-醯胺（實例 24) (1〇〇毫克，〇·304毫莫耳）、碳酸鉀（丨26毫克，0.913毫 莫耳）、碘化鈉（9毫克，〇.〇6亳莫耳）及2-溴乙醇（216微升， 3.04毫莫耳）於二呤烷（1毫升）在60°c加熱8天，冷卻至環境 溫度後，將反應混合物用EtOAc (10毫升）稀釋，過濾並在 真空濃縮後得到粗產物，將其經由矽膠SPE層析法純化， 用Et〇Ac/60-80°C石油醚梯度流洗，得到標題化合物之米黃 色固體，4 NMR (400MHz，CDC13) 5 (PPm): 7.93 (d，2H)， 7.78 (s5 1H)，7.70 (d5 2H)，7.63 (d，2H)，7.48 (t，2H)，7.40 (t， 1H)，7.19 (d，1H)，6.93 (d，1H)，6.74 (dd，1H)，3.78 (m，2H)， 3·49 (t，2H)，3.35 (m，2H)，2.75 (t，2H)，1.97 (m，3H)。 實例33 1[1-(2-正丙氧基乙基）-1，2,3,4-四氫喳咁-7-基]-1，1’-二苯基- -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
I 計 線 200403223 A7 B7 五、發明說明（83 ) 4-羧醯胺 將N-(l，2,3,4 -四鼠σ奎σ林-7-基）-1，1’-二苯基-4-臨胺（實例 24)(66毫克，〇.2毫莫耳）、碳酸鉀(41毫克，〇.3毫莫耳）、 碘化鉀（100亳克，0.6毫莫耳）及2-溴乙基正丙基醚（38微 5 升，0·3毫莫耳）於DMF (1毫升）在60°C加熱17小時後在 l〇〇°C加熱48小時，冷卻至環境溫度後，將反應混合物經由 矽膠SPE層析法純化，用8%Et〇Ac/60-8(TC石油醚流洗， 得到標題化合物之黃色固體，iHNMRpSOMHz，CDC13)5 (ppm): 7.93 (d，2H)，7.72 (br，1H)，7.70 (d，2H)，7.63 (d，2H)， 10 7.48 (t，2H)，7.40 (t，1H)，7.03 (d，1H)，6.92 (d，1H)，6.74 (dd， 1H)，3.66 (t，2H)，3.50 (t，2H)5 3.40 (m，4H)，2.73 (t，2H)，1.93 (qn，2H)，1.58 (sx，2H)，0.91 (t，3H)。 實例34 N-[l_(2-甲氧基乙基）_i，2,3,4-四氫喳咁-7-基]-1，1，_二苯基-4-15 羧醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在7-胺基-1-(2-曱氧基乙基）-1，2,3,4·四氫喳啉（D13) (72 毫克，0.35毫莫耳）於DCM (2.5毫升）之溶液中加入4-聯苯 羧酸（104毫克，〇·53亳莫耳）、1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（97毫克，0.53毫莫耳）及4-二甲胺基吡咬 20 (6毫克，0.05毫莫耳）並將反應在環境溫度攪拌過夜，將混 合物用DCM稀釋，用2莫耳濃度的氫氧化鈉溶液清洗，經 由硫酸鎂乾燥並在真空濃縮後得到粗產物，將其經由矽膠 SPE層析法純化，用20%EtOAc/60-80°C石油醚流洗，得到 標題化合物之淡黃色固體，hNMR (250MHz，CDC13) 5 •85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（84) (ppm): 7.93 (d，2H)，7.77 (br，1H)，7.69 (山 2H)，7·62 (d，2H)， 7.47 (t，2H)，7.39 (t，1H)，7.06 (d，1H)，6.91 (d，1H)，6.73 (dd， 1H)，3.63 (t，2H)，3.49 (t，2H)，3.37 (s，3H)，3.36 (t，2H), 2.73 (t，2H)，1.91 (m，2H)。 5 實例35 队[1-(2-二甲胺基乙基)-1，2,3,4-四氫喳11林-7-基]-4-聯苯基-魏 S篮胺 在7-胺基-1·(2-二甲胺基乙基）-l，2,3,4-四氫喳咁（D14)
(38毫克，0.152毫莫耳）於DCM (1毫升）之溶液中加入4_聯 10苯羧酸(45毫克，0·22毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基)_3_乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（42毫克，0.22毫莫导）及4_二甲胺基"比°定 (2.8毫克，0.022毫莫耳）並將反應在環境溫度攪拌過夜，將 粗反應混合物直接填入矽膠SPE管柱，用Et〇Ac流洗後用 1%三乙胺/EtOAc流洗，得到標題化合物之紅色膠體，1H 15 NMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 7·94 (d，2H)，7.75 (br，1H)， 7.70 (d，2H)，7.64 (d，2H)，7.47 (t，2H)，7·39 (t，1H)，7·01 (d， 1H)，6.92 (d，1H)，6.82 (dd，1H)，3.43 (m，2H)，3.33 (m，2H)， 2.73 (t，2H)，2.55 (m，2H)，2.33 (s，6H)，1.95 (m，2H) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例36 20 N-[l-(2-二異丙胺基乙基）-l，2,3,4-四氫喳咁-7-基]-l，1’-二苯 基-4-羧醯胺 將7-胺基-1-(2-二異丙胺基乙基）-1，2,3,4-四氫"奎"林（D15) (100毫克，0.36毫莫耳）、4-聯苯羰醯氯（258毫克，i·11宅 莫耳）及吡啶（0.5毫升，6.2毫莫耳）於DCM (5毫升谷/夜 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 — B7 五、發明說明（85 ) 在室溫攪拌4小時，然後加入1〇%碳酸鉀溶液並將混合物用 DCM萃取，將其經由MgS〇4乾燥，在真空濃縮後得到粗產 物，經由快速管柱層析法純化，用0-5%曱醇/DCM流洗後 得到標題化合物之灰色固體，1HNMR(400MHz，CDC13)5 5 (ppm): 7.92 (d，2H)，7.71 (d，2H)，7.63 (m，3H)，7.47 (t，2H)， 7·41 (t，1H)，6·99 (br，1H)，6.90 (d，1H)，6.74 (d，1H)，3.37 (m, 2H)，3.30 (m，2H)，3.05 (sp，2H)，2.72 (t，2H)，2.66 (m，2H)， 1·93 (m，2H)，1.05 (d，12H)。 實例37 10 义[1-(嗎福口林-4-基乙基）_1，2,3,4-四氫口奎口林-7-基]-1，1’-二苯基· 4-羧醯胺 使用實例35說明之步驟，從7-胺基-N-(2-嗎福咐-4-基 乙基）-1，2,3,4-四氫σ奎π林（D17) (〇·1毫莫耳）及聯苯羧酸(24 毫克，0.12亳莫耳）製備標題化合物之紅色膠體，ihnmr 15 (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 7.94 (山 2H)，7.86 (br5 1H)，7.69 (d， 2H)，7.62 (d5 2H)，7·50 (t，2H)，7·39 G，1H)，7·13 (d，1H)，6.91 (d，1H)，6.78 (dd，1H)，3.75 (m5 4H)，3.46 (m, 2H), 3.33 (m， 經濟部智慧財產局員Η消費合作'社印製 2H)，2·80·2·40 (m，8H)，1.92 (qn，2fi)。 實例38 20 6-(4-氟苯基）-N-(l，2,3,4-四氫唛4刀-基）菸鹼醯胺 在7—胺基-1-三氣乙驢基-1，2,3，心四氫°奎_5)(46毫 克，0.19亳莫耳）kDCM (1毫升）之溶液中加人6_(4_氟苯基) 菸鹼酸(D49)(41毫克，〇·ΐ9毫莫斗）、Μ3-二甲胺基丙基）- 7 r ^ ^ #古 0.23毫莫耳）及4-二甲胺 3_乙基石反化二亞胺鹽酸鹽（44毫克， -87- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爹） 200403223 Α7 Β7 五、發明說明（86 ) 基吡啶（11毫克，0.09毫莫耳）並將反應在環境溫度攪拌過 夜，將粗反應混合物經由矽膠SPE層析法純化，用0-2% 曱醇/DCM流洗，得到1-三氟乙醯基-中間物，將其在曱醇（2 毫升）中用碳酸鉀（52毫克，0.38毫莫耳）處理直到tic顯示完 5 全去除保護，將反應混合物用水稀釋，用DCM萃取並經由 MgS〇4乾燥，在真空濃縮後在矽膠SPE管柱上純化，得到 標題化合物之固體，hNMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 9.09 (d, 1H)，8.23 (dd5 1H)，8.06 (dd，2H)，7.81 (d，1H), 7.64 (br, 1H)，7·19 (t，2H)，7.07 (br，1H)，6.92 (d5 1H)，6.62 (dd，1H)， 10 3.95 (br 1H), 3.32 (m，2H)，2.74 (t，2H)，1.94 (m，2H)。 實例39 6-(4-氣苯基）-2-曱基-N-( 1，2,3,4-四氮σ奎啡-7-基）於驗酿胺 使用實例38說明之步驟，從7-胺基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳咁（D5)(46毫克，0.19毫莫耳）及2-曱基-6-(4-15 氟苯基）-菸鹼酸(D24) (44毫克，0.19毫莫耳）製備標題化合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物之固體，1H NMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.01 (dd，1H)， 7.81 (d，1H)，7.56 (d，1H)，7.29 (br，1H)，7.16 (t，2H)，7·08 (br， 1H)，6.91 (d，1H)，6.57 (br，1H)，3.96 (br，1H)，3.31 (m，2H)， 2.74 (t，2H)，1.94 (m，2H)。 20 實例40 N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫4咁-7-基）-4-(3-氯-2-吼啶基）-六 氫°比σ井-1 -竣S篮胺 在7-胺基-4,4-二甲基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳咁 (D28) (75毫克，0.373毫莫耳）及吡啶（33微升，0.410毫莫 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 _—___ B7 五、發明說明（87) 耳）於DCM (5毫升）之攪拌溶液中加入氯甲酸苯酯（5ι微 升，0 · 410宅莫耳），將反應混合物在環境溫度授摔1小時後 加入三乙胺（57微升，0.410毫莫耳），再攪拌30分鐘，然後 加入在DCM (5毫升）中的4_(3_氯-2-吡啶基）-六氫吡畊（美國 5專利編號4,456,6〇4) (74毫克，0.373毫莫耳），將反應在環 境溫度攪拌18小時，完成後，在真空將溶劑去除並將殘留 物直接經由層析法純化，用l〇-l〇〇〇/〇EtOAc/40-6(TC石油醚 流洗，得到N-(4,4-二甲基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳咁-7-基）-4-(3-氯-2-吼啶基）_六氫吡畊-i羧醯胺之無色油，ιΗ 10 NMR (400MHz，CDC13) δ (ppm): 8·20 (dd，1H)，7·62 (dd，1H), 7.50-7.55 (br，1H)，7.40-7.45 (br，1H)，7.30 (d，1H)，6.89 (dd， 1H)，6.42 (br，1H)，3.80-3.85 (m，2H)，3.60-3.65 (m，4H)， 3.40-3.45 (m，4H)，1.33 (s5 6H)，MS (ES): MH+496/498。 將N-(4,4-二甲基-1-三氟乙醯基-i，2,3,4-四氫喳咁-7-基）-15 4-(3-氣-2-吡啶基）-六氫吡畊-1-醯胺（125毫克，0.253毫莫耳） 及碳酸鉀（105毫克，0.758毫莫耳）於甲醇（5毫升）及水（5毫 升）之懸浮液在50°C加熱3小時，然後在真空將溶劑去除， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使殘留物分配在DCM (50毫升）及水（50毫升），將水層用 DCM (2x50毫升）再度萃取，然後將合併的有機層乾燥 20 (Na2S〇4)並在真空將溶劑去除，得到標題化合物之白色固 體，1H NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.19 (dd，1H)，7.61 (dd，1H)，7.07 (d，1H)，6·87 (dd，1H)，6.75 (d，1H)，6.41 (dd， 1H)，6.19 (br，1H)，3.85-3.95 (br，1H)，3.60-3.70 (m，4H)， 3.30-3.40 (m，4H)，3.25-3.35 (m，2H)，1.65-1.75 (m, 2H)，1.26 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（88 ) (s，6H)，MS (ES): MH+400/402 〇 實例41 N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫喳咁-7-基）-4-(3-三氟甲基-2-口比啶 基）-六氫吼畊-1-魏醯胺 5 在7-胺基-4,4-二甲基-1-二氟乙酿基-1，2,3,4-四氫口奎口林 (D28) (50毫克，0.233毫莫耳）及三乙胺（65微升，0.465毫 莫耳）於DCM (2亳升）在0°C之攪拌溶液中加入光氣（23毫 克，0.077毫莫耳），將反應混合物在〇°C攪拌2分鐘後在環 境溫度攪拌20分鐘，然後加入在DCM (1毫升）中的4-(3-三 1〇 氟甲基-2-吡啶基)-六氫吡畊（54毫克，0.233毫莫耳），將反 應在環境溫度攪拌18小時，完成後，在真空將溶劑去除並 將殘留物直接經由層析法純化，用10-100%EtOAc/40-60°C 石油醚流洗，得到N-(4,4-二甲基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫 喳咁-7-基）-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基）-六氫吡畊-1-羧醯胺之 15 無色油，1H NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.46 (dd，1H)， 7.89 (dd? 1H)? 7.50-7.455 (br-s? 1H)? 7.40-7.45 (m5 1H), 7.27 (d，lH)，7.05(dd，lH)，6.57(s5lH)，3.80-3.85 (m，2H)，3.60-3·65 (m，4H)，3.25-3.35 (m，4H)，1.85-1.90 (ms，2H)，1.33 (s， 6H)，MS (ES): MH+530。 20 將N-(4,4-二甲基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳啉-7-基）- 4-(3-三氟曱基-2-吡啶基）-六氫吡畊-1-羧醯胺（50毫克， 0.0955毫莫耳）及碳酸鉀（40毫克，〇·287毫莫耳）於甲醇（5毫 升）及水（5毫升）之懸浮液在60°C加熱4小時，然後在真空將 溶劑去除，使殘留物分配在DCM (50毫升）及水（3〇毫升）， -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公羞） .計— 線丨 經濟部智慧財產局員K消費合作、社印製 200403223 A7 B7 五、發明說明（89) 將水層用DCM (3x50毫升）再度萃取，然後將合併的有機層 乾燥（Na2S04)並在真空將溶劑去除，得到標題化合物之白色 固體，^ NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.45 (dd，1H)， 7.90 (dd，1H)，7.00-7.05 (m，2H)，6.70 (d5 1H)，6.70 (d，1H)， 5 6·43 (dd，1H)，6.32 (br-s，1H)，3.60-3.65 (br，4H)，3.20-3.30 (m，6H)，1_65_1.70 (m，2H)，1.26 (s，6H)，MS (ES)·· MH+434。 實例42 N-(4,4-二甲基-1，2,3,4·四氫喳咁-7-基）-4-(3-甲基-2-吼啶基）-六氫吡畊-1-羧醯胺 10 在7-胺基-4,4-二曱基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳咁 (D28) (75毫克，0.276毫莫耳）及三乙胺（56微升，0.551毫 莫耳）於DCM (3毫升）在0°C之攪拌溶液中加入三光氣（27微 升，0.092毫莫耳），將反應混合物在0°C攪拌2分鐘後在環 境溫度攪拌20分鐘，然後加入在DCM (2毫升）中的4-(3-曱 15 基-2-π比啶基）-六氫吡畊（D100) (49毫克，0.276毫莫耳），將 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應在環境溫度攪拌18小時，完成後，在真空將溶劑去除 並將殘留物直接經由層析法純化，用10-100%EtOAc/40-60 °C石油醚流洗，得到N-(4,4-二曱基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四 氫喳咁-7-基）-4-(3-甲基-2-哎啶基）-六氫吡畊-1-羧醯胺無色 20 *，1HNMR(400MHz，CDCl3)5(ppm):8.16(dd，lH)，7.50- 7.55 (br，1H)，7.40-7.45 (m，2H)，7.26 (d，1H)，6.89 (dd，1H)， 6.60 (br，1H)，3.80-3.85 (m，2H)，3.60-3.65 (m，4H)，3.15-3.20 (m5 4H)，1.85-1.90 (m，2H)，1.33 (s，6H)，MS (ES): MH+476。 將N-(4,4-二甲基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳咁-7-基）- -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 B7 A7
4-(3-甲基-2-吡啶基）-六氫吡畊-1-羧醯胺（100毫克，〇.21〇毫 莫耳）及碳酸鉀（87毫克，0.631毫莫耳）於甲醇（5亳升)及水 (5毫升）之懸浮液在60°C加熱3小時，然後在真空將溶劑去 除，使殘留物分配在DCM(15毫升）及水（10毫升），將水層 5用DCM (2x15毫升）再度萃取，然後將合併的有機層乾燥 (NajCU)並在真空將溶劑去除，得到標題化合物之白色固 體，1H NMR (4001MHz, CDC13) 5 (ppm): 8.16 (dd，1H)，7 43 (dd，1H)，7·05 (d，1H)，6.88 (dd5 1H)，6.75 (d，1H)，6.44 (dd 1H)，6.29 (br，1H)，3.85-3.95 (br，1H)，3.55-3.65 (m，4H)，6.75 10(d，lH)，6.44(dd，lH)56.29 (br，lH)，3.85-3.95 (br，lH)，3.55- 3.65 (m, 4H), 3.25-3.30 (m? 2H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2 29 (s 3H)，1.65-1.70 (m，2H)，1.26 (s5 6H)，MS (ES): MH+380。 實例43 N-(8-氯-4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫異喳啩·7-基）_4-(3·氯1吡咬 15 基）-六氫吼。井-1-竣酿胺 使用實例42說明之步驟，從7-胺基氯-4,4_二甲基 三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳咁（1)98)及4-(3_氯吡啶基）·六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫吡畊（美國專利編號4,456,604)製備標題化合物之淡黃色 油，MH+434/436。 20 實例44 4-(6·曱基比唆基)善（1，2,3,4-四氫喳0林1基）辛醯胺 使用實例38說明之步驟，從7-胺基小三氣乙酿基-1，2,3,4-四氫喳咁（D5)(46亳克，〇19亳莫耳）及肛(卜甲基^ 吡。疋基）苯甲酸(D29)(41耄克，019亳莫耳）製備標題化合物 -92- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200403223 A7 B7 五、發明說明（9!) 之固體，4 NMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.10 (d，2H)， 7.93 (d，2H)，7.67 (t，2H)，7.57 (d，1H)，7.15 (d，1H)，7.11 (d， 1H)，6.92 (d，1H)，6.62 (dd，1H)，3.31 (m，2H)，2.74 (t，2H)， 1·93 (m，2H)。 5 實例45 6-(4-氣苯基)-N-(l-甲基-1，2,3,4-四氫。奎〇林-7-基）甲基_於驗 醯胺 在7·胺基-1-甲基_1，2,3,4-四氫口奎〇林(D3) (31亳克，〇19 耄莫耳）於DCM (1毫升）之溶液中加入6-(4-氟苯基)_2_甲基 10 菸鹼酸(D24)(44毫克，0.19毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基> 3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（44毫克，0.23毫莫耳）及4-二甲胺 基吡啶（11毫克，0.09毫莫耳）並將反應在環境溫度撥拌過 夜，將粗反應混合物直接填入矽膠SPE管柱，用〇_2%甲 醇/DCM流洗，得到標題化合物之固體，iHNMR(4⑼MHz， 15 CDC13)占（ppm): 8.02 (dd，2H)，7.84 (d5 1H)，7.57 (d，1H)， 7·35 (br，1H)，7·17 (t5 2H)，7.00 (s5 1H)，6.93 (d5 1H)，6.74 (d， 1H)，3.25 (m，2H), 2·93 (s，3H)，2.80 (s，3H)，2.74 (m，2H)， 1.96 (m，2H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 實例46 20 N-(3,4-二氫-2H-1，4-乙醇喳咁-7-基）-6-(4-氟苯基）-2-甲基菸 鹼醯胺 使用實例45說明之步驟，從3,4_二氫_2H_i，扣乙醇喳 咁-7-基胺（D30) (35毫克，〇·2毫莫耳）及6•(扣氟苯基甲 基菸鹼酸(D24) (46毫克，〇.2毫莫耳）製備標題化合物之固 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） " 200403223 A7 B7 五、發明說明（92 ) 體，MS(ES):MH+388，MIT386。 實例47 (R)-2-曱基-4-(3-三氟甲基-2 —吡啶基甲基-1，2,3,4-四氫 口奎咐-7-基）六氫吼σ井-1 -叛酿胺 5 在7-胺基-1-甲基-1，2,3,4-四氫口奎咁（D3) (300亳克，ι·85 毫莫耳）於DCM (5毫升）之溶液中加入吡啶（164微升，2毫 莫耳），隨後加入氯甲酸苯酯（255微升，2毫莫耳）並將溶液 在環境溫度攪拌50分鐘，加入三乙胺（516微升，3.7亳莫 耳），隨後加入於DCM (5聋:升）之(R)-2-甲基-4-(3-三氟甲基_ 10 2-吡啶基）六氫吡畊（D22) (454毫克，1.85毫莫耳）並將反應 在環境溫度攪:摔直到經由tic顯示完成，清洗反應混合物（1 莫耳濃度HC1、鹽水），經由MgS04乾燥，在真空濃縮後得 到粗產物，將其經由快速層析法純化，，用EtOAc/40-60°C 石油醚梯度流洗，得到標題化合物之白色固體，1HNMR 15 (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.47 (dd，2H)，7.90 (dd，1H)，7.05 (dd，1H)，6.84 (d，1H)，6·78 (d，1H)，6.49 (dd，1H)，6.25 (br， 1H)，4.34 (m，1H)，3.86 (m，1H)，3.17-3.62 (m，6H)，3·05 (m， 1H)，2.89 (s，3H)，2.70 (t，2H)，1.96 (m，2H)，1.36 (d，3H)，MS (ES): MH+434。 20 實例48 N-(l-甲基-1，2,3,4-四氫喳咁-6-基）-l，l，-二苯基-4-羧醯胺 使用實例25說明之步驟，從N-曱基-6-胺基-1，2,3,4-四 氫喳咁（國際專利申請公告編號WO 94/14801) (735毫克， 0.46毫莫耳）及4-聯苯羧酸（140毫克，0.71毫莫耳）製備標題 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2l〇x297公釐） i 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200403223 Α7 一 Β7 五、發明說明（93 ) 化合物之黃色膠體，1HNMR (250MHz，CDCl3M〇ppm): 8.〇3 (d，2H)，7.6-7.8 (m，5Η)，7·4-7·55 (m，3H)，7.2-7.35 (m，2H)， 6.59 (d，1H)，3.21 (m，2H)，2.89 (s，3H)，2.79 (m，2H)，1.99 (m， 2H)。 5 實例49 N-(4,4-二曱基-1，2,3,4_四氫異喳咁_7-基）-4-(3-三氟甲基_2•吡 啶基）-六氫吡畊-1-羧醯胺 在7_胺基"4,4_二甲基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫異喳咁 (國際專利申請公告編號w〇 〇〇/〇9486) (1〇〇亳克，〇 368毫 10莫耳）及吡啶（33微升，0.404毫莫耳）於DCM (5毫升）之攪拌 溶液中加入氯甲酸笨酯（51微升，〇4〇4毫莫耳），將反應混 合物在環境溫度攪拌1小時，然後加入三乙胺（56微升， 0·404毫莫耳），放置並再攪拌30分鐘，加入在DCM (5毫 升）中的4-(3-三氟甲基士吡啶基）·六氫吡畊（85毫克，〇.367 15毫莫耳），將反應在環境溫度攪拌18小時，完成後，在真空 將溶劑去除並將殘留物直接經由層析法純化，用1〇_1〇〇%
EtOAc/40-60°C石油醚流洗，得到n-(4,4-二曱基-1-三氟乙醯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基-1，2,3,4-四氫異喳唯基三氟曱基_2·。比啶基>六氫 口比畊-1-羧醯胺之無色油，iH NMR (4〇〇MHz，CDC13) 5 (ppm): 20 8·46 (dd，1H)，7.91 (dd，1H)，7.05-7.35 (m，4H)，6.39 (br-s， 1H)，4.77 (d，2H)，3.60-3.65 (m，5H)，3.53 (s，1H)，3.30-3.35 (m，4H)，1.20-1.25 (m，6H)，MS (ES): MH+530。 將N-(4,4-二甲基-1-三氟乙醯基4,2,3,4-四氫異喳咁-7-基）-4-(3-三氟曱基_2_吡啶基）_六氫吡畊小羧醯胺（3〇毫克， -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200403223 A7 _ _ B7 ______ 五、發明說明（94 ) 〇·〇57亳莫耳）及碳酸鉀(48毫克，0.348毫莫耳）於甲醇(4毫 升）及水（4毫升）之懸浮液在50°C加熱6小時，然後在真空將 溶劑去除，使殘留物分配在DCM (30毫开）及水（3()毫升）， 將水層用DCM (2x30毫升）再度萃取，然後將合併的有機層 5乾燥（Na2S04)並在真空將溶劑去除，得到標題化合物之白色 固體，if! NMR (400MHz，CDC13) 5 (PPm): 8.45 (dd，1H)， 7.89 (dd5 1H)，7.22 (d，1H)，7.10 (dd，1H)，7.00-7.05 (m，2H)， 6.55 (s，1H)，3.95 (s，2H)，3.60-3.65 (m，4H)，3.30-3.32 (m， 4H)5 2.82 (s, 2H), 2.00 (br-s5 1H), 1.23 (s? 6H)? MS (ES): 10 MH+434。 表3所列之化合物是根據上述方法製備： 表3 實例 名稱 MH+ 50 ]^-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫異口奎°林-7-基）-4-(3-氯-2-咕σ定基）-六氫0比ϋ井-1-羧醯胺 400/402 51 Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫異喳咁-7-基）-4-(3-氯-5-三氟甲基-2_吡啶基）-六氫吡畊-1-羧醯胺 468/470 實例52 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(4,4-二甲基·1，2,3,4-四氫喳咁-7-基)_(3·氯-吡啶-2-基)-苄醯 15 胺 將7-胺基-4,4-二曱基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳啉 (D28)(50毫克，0.18毫莫耳）與4-(3-氣-吡啶-2-基:l·苯甲酸 (D84) (39.3毫克，0.17毫莫耳）、1-(3·二甲胺基丙基>3-乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（38.5毫克，0.2毫莫耳）及二甲胺基吡啶 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（95 ) (10.2毫克，0.08毫莫耳）於DCM (2毫升）中混合，將反應攪 拌16小時後用DCM (18亳升）稀釋，將此溶液用10%檸檬 酸(20毫升）、飽和的NaHC03 (20毫升）及鹽水(20毫升）清 洗，用Na2S〇4乾燥並濃縮，得到產物之白色固體（19_3毫 5 克），4 NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.61-8.63 (dd，1H)， 8.11 (s，1H)，7.94-7.97 (d，2H)，7.74-7.86 (m，5H)，7·37-7.39 (d，1H)，7.26-7.33 (m，1H)，4.08_4·16 (m，2H)，1.88-1.93 (m， 2H)，1.33 (s，6H)，MH+488/490 〇 將N-(4,4 -二甲基-1-三氟乙蕴基-1，2,3,4·四氮啥11林-7-基）-10 (3-氯-咐啶-2-基）-苯基羧醯胺（19.3毫克，0.04毫莫耳）及碳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸鉀（16亳克，0.12毫莫耳）於水(2毫升）及甲醇(2毫升）在 50°C加熱3小時，然後在真空將曱醇去除，將殘留物用水 (10毫升）稀釋，將混合物用DCM (4x10毫升）萃取，將合併 的有機層用Na2S〇4乾燥並在真空將溶劑蒸發後得到灰色產 15 物，將其溶解在甲醇並加入在乙醚中的1莫耳濃度HC1，將 溶劑蒸發後得到最終產物之灰色固體，1H NMR (400MHz， DMSO)5 (ppm): 10.32 (s? 1H)5 8.67-8.68 (m? 1H)? 8.04-8.11 (m，4H)，7.82-7.85 (d，3H)，7.33 (bs，2H)，3.31 (bs，2H)，1.77 (bs，2H)5 1.27 (s，6H)，MS (ES): MH+392/394。 20 實例53 6-(3-氟苯基）-2-曱基-N-(l，2,3,4-四氫°奎。林-7-基）於驗酿胺 使用實例38說明之步驟，從7-胺基-1-三氟乙醯基-1,2,3,4-四氫喳咁（D5)(48毫克，0.20毫莫耳）及2-甲基-6-(3-氟苯基)-菸鹼酸(D25) (50毫克，0.22毫莫耳）製備標題化合 -97- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（96) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 物之灰色固體，MS(ES):MH+362，M-H+360。 實例54 6-(2,3-一氧笨基）-2 -曱基-N-(l，2,3,4-四氫口|口林-7-基）於驗g藍胺 使用實例38說明之步驟，從7-胺基-1-三氟乙醯基- 1，2,3,4-四氫喳咁（D5) (48毫克，0_20毫莫耳）及2-甲基·6_ (2,3-二氟苯基)-於驗酸(D26) (54亳克，0.22毫莫耳）製備標 題化合物之灰色固體，MS (ES): ΜΗ+380, Μ-Η+378。 實例55 N-(5 -氣-1，2,3,4 -四鼠^查σ林-7-基）-6 -苯基於驗龜胺 使用實例38說明之步驟，從7-胺基-5-氯-1-三象乙酸 基-1，2,3,4-四氫喳啉(D104) (50毫克，0.251毫莫耳）及6_笨 基-菸鹼酸（60亳克，0.302毫莫耳）製備標題化合物之白色固 體（55 毫克），hNMRGOOMHz，CDCl3)5(ppm): 9.U (s 1H)，8.22 (dd，1H)，8·05 (dd，1H)，7·85 (d，1H)，7.65 (br-s，1H)， 7.45-7.55 (m，3H)，7.00 (br.s，1H)，6.79 (d，1H)，4.10 (br_s， 1H)，3.25-3.30 (m，2H)，2.75-2.80 (m，2H)，1.95-2.00 (m，1H)， 1.57(s，6H)，MS (ES): MH+364 〇 實例56 N-°奎σ林-7-基-1，1 二苯基-4-竣酸胺 將7-胺基啥°林（D55) (100宅克，0.69毫莫耳）於dcm (3 毫升）之溶液中加入4-聯苯叛酸(206毫克，ι·〇4毫莫耳）^ (3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（197毫克 1 〇4 毫莫耳）及4 -二曱胺基吼咬（10毫克，0.08亳莫耳）並將反靡、 在室溫攪拌過夜，將混合物用DCM稀釋，用飽和的碳酸氫 -98- 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 _ B7 五、發明說明（97 )
納水溶液清洗，經由MgS04乾燥並在真空濃縮後得到粗產 物，將其經由SPE管柱層析法純化，用50%Et〇Ac/40-60°C 石油醚流洗，得到標題化合物之灰色固體，iHNMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.91 (dd，1H)，8.19 (d, 1H)，8.12 5 (m，2H)，8.02 (d，2H)，7.86 (d，1H)，7.75 (d，2H)，7.65 (d，2H)， 7.49 (t，2H)，7·42 (t，1H)，7.36 (dd，1H)。 實例57 6-苯基-N-喳咁-7-基菸鹼醯胺 使用實例56說明之步驟，從胺基喳咁(D55) (100亳 10克，〇·69毫莫耳）及6-苯基菸鹼酸(D48) (198毫克，1毫莫耳) 製備標題化合物之固體，NMR (400MHz，CDC13)5 (ppm): 9.23 (d，1H)，8.92 (dd，1H)，8.33 (dd5 1H)，8.23 (s，1H)，8·15 (d，1H)，8·14 (s，1H)，8.08 (m，3H)，7.90 (d，1H)，7.87 (d，1H)， 7.50 (m，3H)，7.38 (dd5 1H)。 15 實例58 3’-曱基-N-喳咁-7-基-1，1、二苯基-4·羧醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在4-溴喳咁-7-基苄醯胺（實例82) (50毫克，0.153亳 莫耳）於甲苯（2毫升）及乙醇（〇·4毫升）在氬氣壓下之溶液中加 入3-甲基苯基硼酸(21毫克，0.453毫莫耳）、2莫耳濃度碳 20酸鈉溶液（0.15毫升）及肆（三苯基膦）鈀（〇) (5亳克，〇·〇5亳莫 耳），將反應在迴流加熱18小時，然後冷卻至室溫並用 EtOAc稀釋，將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗， 經由MgS〇4乾燥並濃縮後得到粗產物，將其經由sp]E管桎 層析法純化，用50%EtOAc/40-60°C石油醚流洗，得到標題 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（98 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 化合物之灰色固體，ihnmr(4〇〇MHz，CDCl〇5 (卯m): 8 92 (dd，1H)，8.19 (d，1H)，8.13 (m，3H)，8.01 (d，2H)，7·86 (d，1H)， 7.75 (d，2H)，7.46 (m，2H)，7.36 (m5 2H)，7·252 (m，1H)，2_46 (s，3H)。 實例59 2’·甲基養啥咐I基]，1，-二苯基-4-羧醯胺 使用貫例58說明之步驟，從‘溴以-喳咁_7_基苄醯胺 (貝例82) (50笔克，0153亳莫耳）及2_甲基苯基硼酸毫 克，〇.168毫莫耳）製備標題化合物之白色固體，1HNMR (400MHz，CDCl3)5(Ppm): 8·92 (dd，1H)，8 19 (d，1H)，8 13 (m，3H)，8.GG (d，2H)，7.86 (d，1H)，7·49 (d，2H)，7.36 (dd，1H)，7.29 (m，4H)，2.30 (s，3H)。 實例60 2 -甲氧基-N-4啡-7-基-I，！、：苯基羧醯胺 使用實例58說明之步驟，從4-溴-N-喳咁基苄醯胺 (貫例82) (50毫克，〇.153亳莫耳）及2_甲氧基苯基彌酸(25 毫克，0.168毫莫耳）製備標題化合物之無色膠體， (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8 91 (dd，1H)，8 17 ⑷ lH)，8 14 (m，3H)，7.98 (d，2H)，7.86 (d5 1H)，7.70 (d，2H)，7·36 (m，3H)， 7.30 (d? 1H)57.07 (t? 1H)5 3.85 (s?3H)〇 實例61 2’，6’-二曱基-N-4咐-7-基，-二苯基羧醯胺 使用實例58說明之步驟，從‘溴，_喳咁_7_基苄醯胺 (實例82)(50毫克，0.153亳莫耳）及2，卜二甲基苯基獨酸(25 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） i 計 線 200403223 A7 __B7 五、發明說明（99) 毫克’ 0.17毫莫耳）製備標題化合物之白色固體，1hnMr (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.92 (dd，1H)，8·20 (d，1H)，8·14 (m，3H)，8.02 (d，2H)，7.87 (d，1H)，7.37 (dd，1H)，7.34 (d，2H)， 7.21 (t，1H)，7.14 (d，2H)，2.05 (s，6H)。 5 實例62 * 2’-乙醯基-N-喳咁-7-基-i，i，_二苯基羧醯胺
使用實例58說明之步驟，從4_溴；_喳咁基苄醯胺 (貫例82) (50毫克，〇· 153亳莫耳）及2-乙醯基苯基硼酸(28 宅克，0.17毫莫耳）製備標題化合物之灰色固體，iHNMR 10 (40〇MHz，CDC13) (5 (ppm): 8.92 (dd，1H)，8.21 (d，1H)，8.20 (S， 1H)，8.14 (d，1H)，8.10 (dd5 1H)，7.86 (d5 1H)，7.63 (dd，1H)， 7.57 (td，1H)，7·48 (m，3H)，7.40 (dd，1H)，7.35 (dd，1H)，3·85 (s，3H)。 實例63 15 5’-氯-2’-曱氧基-Ν·4啩基-、二苯基_4_羧醯胺 使用實例58說明之步驟，從4-溴以_喳啡_7-基苄醯胺 (實例82) (65毫克，〇·199毫莫耳）及5-氯-2-甲氧基苯基硼酸 (42毫克，0.22毫莫耳）製備標題化合物之無色膠體，ιΗ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.91 (dd，1Η)，8.18 (d，1Η)， 20 8.13 (m，3H)，7.98 (d，2H)，7·86 (d，1H)，7.66 (d，2H)，7.36 (dd， 2H)，7.32 (m，2H)5 6.94 (d，1H)，3.82 (s，3H)。 實例64 4-(2,6-二甲基吡啶基咁-7-基苄醯胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳啉（D55) (25毫 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200403223 A7 B7 五、發明說明（100) 克，0.17毫莫耳）及4-(2,6-二甲基-3-口比啶基）苯甲酸(D56) (21毫克，0.09毫莫耳）製備標題化合物對應的鹽酸鹽之棕色 固體，4 NMR (250MHz，DMSO) 5 (ppm): 9.15 (d，1H)，9.01 (s，1H)，8.94 (d，1H)，8·28 (m，5H)，7.84 (m，2H)，7.72 (d，2H)， 5 2.79 (s，3H)，2.70 (s, 3H)。 實例65 3-甲基-4-(4-吡啶基）-N-喳咁-7-基苄醯胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳啉（D55) (25毫 克，0.17毫莫耳）及3-曱基-4-(4-吡啶基）苯甲酸(D57) (44毫 10 克，0.21毫莫耳）製備標題化合物之橙色固體，1HNMR (250MHz，DMSO) 5 (ppm): 8.91 (dd，1H)，8·70 (d，2H)，8.22 (m，2H)，8.14 (dd，1H)，8.11 (dd，1H)，7.84 (m，3H)，7.36 (m， 2H)5 7·28 (m，2H)5 2.37 (s，3H)。 實例66 15 3-甲基-N-喳咁-7-基-1，1’-二苯基-4-羧醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳咁（D55) (31毫 克，0.22毫莫耳）及3-甲基-1，1’-二苯基-4-羧酸(D58) (55毫 克，0.26毫莫耳）製備標題化合物之灰色固體，iHNMR (400MHz? CDC13) (5 (ppm): 8.91 (dd? 1H)5 8.14 (m, 3H), 7.86 20 (d，1H)，7.78 (br，1H)，7.66 (d，1H)，7.62 (d，2H)，7.53 (m，2H)， 7.48 (t，2H)，7.40 (t，1H)，7.36 (dd, 1H)，2.63 (s，3H)。 實例67 3-甲氧基-N-喳啉-7-基-1，1’-二苯基-4-羧醯胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳咁（D55) (26毫 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223
101 克，〇·18耄莫耳）及3-曱氧基-U，-二苯基-4-羧酸(D59)(50 毫克，〇·22毫莫耳）製備標題化合物之灰色固體，MS (ES): MH+355。 實例68 5 2-甲基-N-喳啡_7_基·u、二苯基羧醯胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳唯（D55) (30毫 « 克，〇·21亳莫耳）及2_甲基·U，-二苯基I幾酸(DM)⑺毫 克，0.25¾莫耳）製備標題化合物之白色固體，(es): MH+339 〇 10 實例69 4·[(4·第二丁酯基）六氫吡啡—丨-基]甲基喳咁_7_基苄醯 胺 使用貫例56說明之步驟，從7-胺基喳唯（D55) (17毫 克，0.12毫莫耳）及第三丁酯基）六氫吡畊基]_1甲 15基苯甲酸(D61)(47毫克，0.14毫莫耳）製備標題化合物之黃 色油，MS (ES): MH+447, M-H+445。 實例70 3,5-二曱基-4-(4-曱基苯並[153]二氧茂基)_N_喳咁基苄 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯胺 20 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳咁（D55) (17毫 克，0.12毫莫耳）及3,5-二甲基-4-(4-甲基苯並[^]二氧茂-5-基）苯曱酸(D62) (41毫克，〇·15毫莫耳）製備標題化合物之黃 色油，MS (ES): ΜΗ+411，Μ-Η+409。 實例71 -103- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 ----- B7 五、發明說明（l〇2 ) N-(2-甲基4咐-7_基μ，。二苯基+羧醯胺 使用貫例56說明之步驟，從7_胺基甲基喳咁（D66) (80¾克，0.51¾莫耳）及肛聯苯羧酸（149毫克，〇·75毫莫 耳）製備標題化合物之灰色固體，iH NMR (4〇〇MHz，CDC13) 5 5 (Ppm): 8.07 (m，3H)，8.01 (m，3H)，7·81 (d，1H)，7.75 (d， 2H), 7.66 (d3 2H)? 7.50 (t? 2H)? 7.42 (t? 1H)5 7.24 (d5 1H)5 2.75 (s，3H)。 實例72 N-(2-甲基4啉-7-基）-6-苯基菸鹼醯胺 10 使用實例56說明之步驟，從7-胺基-2-甲基喳啉（D66) (1〇〇宅克，〇_63毫莫耳）及卜苯基菸鹼酸(D48) (151毫克， 〇·76耄莫耳）製備標題化合物之乳色固體，lfi (4〇〇mhz， DMSO) 5 (ppm): 10.75 (s5 1H)? 9.25 (d5 1H)5 8.50 (s5 1H)5 8.45 (dd，1H)，8.20 (m，4H)，7.90 (m，2H)，7.55 (m，3H)，7.34 (d， 15 1H)，2·65 (s，3H) 〇 實例73 3-甲基-4-(4_吡啶基曱基喳啉_7_基）苄醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例56說明之步驟，從7_胺基曱基喳^(D66) (30毫克，0.19毫莫耳）及3-甲基-4-(4-吡唆基）苯甲酸(D57) 20 (49毫克，〇.23毫莫耳）製備標題化合物之橙色膠體（59毫 克，88%)，iHNMR^OMHz’CDCDMppm^SJO^d， 2H)，8.10 (s, 2H)，8·03 (m，2H)，7.87 (s，1H)，7·80 (d, 2H)， 7·35 (d，1Η)，7.27 (m，3Η)，2.74 (s，3Η)，2.37 (s，3Η)。 實例74 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200403223 Α7 Β7 五、發明說明（103) N-(2-甲基喳啉-7-基）-4-(2-口比啶基）苄醯胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基-2-甲基喳咁（D66) (33毫克，0.21毫莫耳）及4-(2-口比啶基）苯甲酸(D67) (50毫 克，0.25毫莫耳）製備標題化合物之白色固體，MS (ES): 5 MH+340, M-H+338。 實例75 N-(2_曱基喳啡_7_基）-4-(1-。比唑基）苄醯胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基-2-曱基喳咁（D66) (33毫克，0.21毫莫耳）及4-(1-吡唑基）苯甲酸(47毫克， 10 0.25毫莫耳）製備標題化合物之灰色固體，MS (ES): MH+329, M-H+327 。 實例76 N-(2-曱基喳啉-7-基)-4-(6-甲基-：2-吼啶基）苄醯胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基-2-曱基喳啉（D66) 15 (33毫克，0.21毫莫耳）及4-(6-曱基-2-吡啶基）苯曱酸(D29) (47毫克，0.25毫莫耳）製備標題化合物之灰色固體，MS (ES): MH+354, M-H+352。 實例77 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2-曱基喳啉-7-基)-4-(N-嗎福啉基）苄醯胺 20 將醋酸鈀（II) (14毫克，0.06亳莫耳）、碳酸鉋（299毫 克，0.92毫莫耳）及BINAP (57毫克，0.09毫莫耳）於二噚烷 (10毫升)之混合物在氬氣壓下用超音波處理0.75小 時，在所得的血紅色溶液中加入4-漠-N-°奎。林-7-基辛龜 胺（實例82) (200毫克，0.61毫莫耳）及嗎福咁（133毫克）於 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（104) 二哼烷（10毫升）之混合物並將反應在100°C加熱過夜， 將所得的溶液在真空濃縮並使殘留物分配在DCM及水 中，將水層再度用DCM萃取並將合併的有機層用飽和 的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，然後經由MgS04乾 5 燥，在真空濃縮後得到粗產物，經由快速層析法純化， 用5%MeOH/EtOAc流洗，得到標題化合物之黃色固 體，1H NMR (400MHz，CDC13) 5 (PPm): 8·89 (dd，2H)，8.22 (dd，1H)，8.16 (m，2H)，8.09 (s，1H), 7·88 (d，2H)，7·85 (d，1H)， 7.37 (dd，1H)，6.96 (d，2H)，3.89 (m，4H)，3·31 (m，4H)。 10 實例78 Ν-(2-ψ基0奎口林-7·基）-4-(N-六風n比σ定基）卞酸胺 將4-溴-Ν-唼咁-7-基苄醯胺（實例82) (200毫克，0.61 毫莫耳）、Pd2(dba)3(8.4 毫克，1_5 莫耳％)、Xantphos(21 毫 克，6莫耳％)、碳酸鉋（298毫克，0.92毫莫耳）及六氩吡啶 15 (78毫克，0.92毫莫耳）於二呤烷（10毫升）之混合物在氬氣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 壓下迴流加熱過夜，將混合物在真空下濃縮，將殘留物 分配在9:lDCM/MeOH及水中，將水層再度用9:1 DCM/Me〇H萃取並將合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉 水溶液及鹽水清洗，然後經由MgS〇4乾燥，在真空濃 20 縮後得到粗產物，經由快速層析法純化，用50% EtOAc/DCM流洗，得到標題化合物之黃色固體，1Η NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.87 (dd，1Η)，8·13 (m，4Η)， 7.83 (d，2H)，7.80 (d，1H)，7·32 (dd，1H)，6.92 (d，2H)，3·32 (m， 4H)，1.66 (m，6H)。 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 200403223 A7 B7 五、發明說明（105) 實例79 4·苯基林-7-基六氫σ比σ井-1-幾g盘胺 在二石反酸二第三丁酯（60宅克，0.23毫莫耳）於DCM (1 t升）之溶液中一次整份加入7-胺基π奎σ林（D5 5) (30毫克， 5 〇·21耄莫耳）於DCM (1毫升）之溶液，經5分鐘當氣體釋放 完成後，加入參胺樹脂（12毫克，0.04毫莫耳），經1小時 後，加入肛苯基六氫吡畊（32微升，〇.21毫莫耳）之溶液益 將反應在室溫攪拌過夜，然後將反應混合物直接經由SPE 管柱層析法純化，用EtOAc/60-80°C石油醚梯度流洗，隨後 10 經由加入過量的異氰酸曱酯樹脂處理將未反應的7-胺基4 咁起始物質從產物去除，完成後，經由過濾將樹脂去除，將 過濾液在真空濃縮後得到標題化合物之橙色膠體，1Η NMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.85 (dd，1Η)，8.09 (dd，1Η)， 7.93 (dd，1H)，7.82 (s，1H)，7.76 (d，1H)，7.30 (m，3H)，6.94 15 (m，3H)，6.83 (br，1H)，3.72 (m5 4H)，3.28 (m，4H)。 實例80 N-(2_甲基林基)_4-苯基六氫σ比σ井-1-綾醢胺 使用實例79說明之步驟，從7-胺基-2-甲基喳咁（D66) (100毫克，0.63毫莫耳）及4-苯基六氫吡畊（123微升，0.% 20毫莫耳）製備標題化合物之灰色固體，1H NMR (400MHz， CDC13) 5 (ppm)·· 7.97 (d，1H)，7.84 (dd，1H)，7.72 (s，1H)，7.69 (dd，1H)，7.30 (t，2H)，7.18 (d，1H)，6·95 (d，2H)，6.92 (t，1H)， 6.70 (bf，1H)，3.72 (m，4H)，3.27 (m，4H)，2.71 (s，3H)。 實例81 -107- f本轶張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公爱）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 200403223 A7 ---------_____ B7 五、發明說明（1〇6) 4-笨基-N-喳唯基六氫吡啶4 —羧醯胺 使用貫例79說明之步驟，從7_胺基喳咁（D55) (3〇毫 克，〇·21宅莫耳）及‘苯基六氫吡啶(40毫克，0.25毫莫耳） 製備標題化合物之橙色膠體，1hnmR (400MHz，CDC13) 5 5 (PPm): 8·84 (d，1Η)，8·〇8 (dd，1H)，7.93 (dd，1H)，7.78 (s，1H)， 7.27 (m，6H)，6.78 (br，ih)，4.29 (m，2H)，3.06 (td，2H)，2.76 (tt，1H)，1.96 (m，2H)，1.8Q ⑽ 2H)。 實例82 ‘溴-N-喳啉-7-基苄醯胺 10 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳啉（D55) (720毫 克，5毫莫耳）及4-溴笨甲酸（1.η克，7.5毫莫耳）製備標題 化合物之白色固體，iHNMR(4〇〇MHz，CDCl3)(^ppm): 8.91 (dd，1H)，8.18 (d，1H)，8.14 (dd，1H)，8.06 (m，2H)，7·85 (d， 1H)，7.81 (d，2H)5 7.67 (d，2H)，7.37 (dd，1H)。 15 實例83 3’-二甲基胺磺醯基-N-喳唯、二苯基-4-羧醯胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳咁（D55) (18毫 克，〇·13毫莫耳）及3’-二曱基胺磺醯基二苯基_4-羧酸 (D69)(45毫克，0.15毫莫耳）製備標題化合物之黃色油，MS 20 (ES): MH+432, M-H+430。 實例84 4_環己基-N_喳咁基苄醯胺 使用實例45說明之步驟，從7-胺基喳啉（D55) (3〇毫 克，21毫莫耳）及環己基笨曱酸(51毫克，0.25毫莫尊）製 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21〇 χ 297公爱）
200403223 A7 B7 五、發明說明（107) 備標題化合物之黃色固體，MS (ES): MH+331，M-H+329。 實例85 4-第三丁基-N-喳啉-7-基苄醯胺 使用實例45說明之步驟，從7-胺基喳咁（D55) (30毫 5 克，21毫莫耳）及4-第三丁基苯甲酸(45毫克，0.25毫莫耳） 製備標題化合物之黃色固體，MS (ES): MH+305, M-H+303。 實例86 4-異丙基-N-。奎σ林-7-基卞酸胺 使用實例45說明之步驟，從7-胺基喳啉（D55) (30亳 10 克，21毫莫耳）及4-異丙基苯甲酸(41毫克，0.25毫莫耳）製 備標題化合物之黃色固體，MS (ES): ΜΗ+291，Μ-Η+289。 實例87 N-喳咁基-4-三氟甲基苄醯胺 使用實例45說明之步驟，從7-胺基喳咁（D55) (30毫 15 克，21毫莫耳）及4-三氟甲基苯曱酸(48毫克，0.25毫莫耳） 製備標題化合物之黃色固體，MS (ES): MH+317, M-H+315。 實例88 9-酮基-9H-芴-2-羧酸喳咁-7-基醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 在7-胺基喳咁（D55) (35毫克，24毫莫耳）於DCM (3毫 20 升）之溶液中加入9-酮基-9H-芴-2-羧酸（60毫克，0.27毫莫 耳）、（3-二曱胺基丙基）乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（68毫克， 0.36毫莫耳）及4-二曱胺基吡啶（5毫克，0.04毫莫耳）並將 反應在室溫攪拌後在迴流攪拌直到經由tic顯示完成，冷卻 至室溫後，將所得的沈澱物過濾，得到標題化合物之灰色固 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（108) 體，MS(ES):MH+351，M-H+349 〇 實例89 2-甲基-N-4咁-7-基-6-三氟曱基菸鹼醯胺 使用實例45說明之步驟，從7-胺基喳啉（D55) (30毫 5 克，21毫莫耳）及2·甲基-6-三氟曱基菸鹼酸（51毫克，0.25 毫莫耳）製備標題化合物之黃色固體，MS (ES): MH+332, M-H+330 。 實例90 4·(3-吡啶基）-N-喳咁-7-基苄醯胺 ’ 10 使用實例58說明之步驟，從4-溴-N-喳咁-7-基苄醯胺 (實例82) (50毫克，0.15毫莫耳）及3-吡啶基硼酸(20毫 克，0.16毫莫耳）製備標題化合物之白色固體，iHNMR (400MHz5 CDC13)5 (ppm): 8.89 (d? 1H)5 8.87 (dd5 1H)? 8.65 (m，1H)，8.26 (dd，1H)，8.17 (dd，1H)，8.14 (d，1H)，8.09 (d， 15 2H)，7.96 (m，1H)，7.88 (d，1H)，7.74 (d，2H)，7.45 (dd，1H)， 7.38 (dd，1H) ° 實例91 4-(4-吡啶基）-N-喳咁-7-基苄醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例58說明之步驟，從4-溴-N-4咁-7-基苄醯胺 20 (實例82) (50毫克，0.15毫莫耳）及4-吡啶基硼酸(20毫 克，0.16毫莫耳）製備標題化合物之白色固體，1HNMR (400MHz? CDC13) 5 (ppm): 8.89 (d? 1H)? 8.86 (d? 1H), 8.70 (d9 2H)，8.33 (dd，1H)，8.18 (d，1H), 8.12 (d，2H)，8.07 (s，1H)， 7·88 (d，1H)，7.79 (d，2H)，7.58 (d，2H)，7.38 (dd，1H)。 -no- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（109) 實例92 (R)-2-曱基-4-(3-三氟甲基·2-σΛ σ定基）-Ν-σ奎π林-7-基六氫σ比 畊-1-羧醯胺 使用實例79說明之步驟，從7-胺基喳啉（D55) (60毫 5 克，0.417毫莫耳）及（R)-2-甲基·4-(3-三氟甲基-2-吡啶基）六 氫吡畊（D22) (123毫克，0·50毫莫耳）製備標題化合物之無 色油，1HNMR(4ό0MHz，CDCl3)5(ρpm):8·92(d，lH)，8.66- 8.69 (m，2Η)，8.50 (d，2Η)，8.27 (bs，1Η)，7.99 (d5 1Η)，7.94 (dd，2H)，7.65-7.68 (m，1H)，7.09-7.12 (m，1H)，4·55 (m，1H)， 10 4.06 (d，1H)，3.50-3.56 (m，2H)，3.41 (d，1H)，3·26 (dd，1H)， 3.01-3.08 (m，1H)，1.40 (d，3H)，MS (ES): MH+416。 實例93 2-甲氧基-Ν-σ奎ϋ林-7-基-1，1’-二苯基-4-叛酿胺 使用實例58說明之步驟，從4-溴-3-甲氧基喳咁-7-15 基苄醯胺（D69) (76亳克，〇·21毫莫耳）及苯基硼酸(28毫 克，0.23毫莫耳）製備標題化合物之白色固體，MS (ES): MH+355, M-H+353。 實例94 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4-甲基六氫吡咬-1-基）-N-4咁-7-基菸鹼醯胺 20 將6-氯-N-喳咁基菸鹼醯胺（D70) (50毫克，0.18毫莫 耳）、4_甲基六氫吡啶（25微升，0.21毫莫耳）及碳酸鉀（73 毫克，0.53毫莫耳）於DMF(2毫升）在120°C加熱過夜，再 度加入4_甲基六氫吡啶（11微升，0.09毫莫耳）必繼續加 熱過夜，冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用水 -111- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（110) 清洗，然後經由MgS〇4乾燥，濃縮後得到粗產物，經 由SPE管柱層析法純化，得到標題化合物之黃色固體， MS (ES): MH+347, M-H+345 〇 實例95 5 2-曱基-N-°奎σ林-7-基-6-(2-11塞嗯基）-於驗酿胺 使用實例45說明之步驟，從7-胺基喳啉（D55) (7毫 克，0.05毫莫耳）及2-曱基-6-(2-噻嗯基）-菸鹼酸（10毫克， 〇.〇5毫莫耳）製備標題化合物之黃色固體，iHNMR (400MHz， Me〇H-d4) 5 (ppm): 8.82 (dd，1H), 8.58 (s，1H)，8.34 (dd，1H)， 10 7.85-8.0 (m，3H)，7.76 (m，2H)，7.55 (dd，1H)，7·48 (dd，1H)， 7.16 (dd5 1H)，2.70 (s，3H) 〇 實例96 6 -六氮比。定-1 -基-N-ϋ奎咐-7 -基於驗酿胺 使用實例94說明之步驟，從6-氯喳咁菸鹼醯胺（D70) 15 (50毫克，0.18毫莫耳）及六氫吡啶（30微升，0.30毫莫耳） 製備標題化合物之黃色固體，MS (ES)·· ΜΗ+333, Μ-Η+331。 實例97 4-(4-氟苯基)-N-4啡-7-基六氫吡畊-1-羧醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例47說明之步驟，從7-胺基喳啉（D55) (30毫 20 克，0.21毫莫耳）及4_(4_氟苯基）六氫吡畊（37毫克，〇·21毫 莫耳）製備標題化合物之灰色固體，MS (ES): ΜΗ+351，Μ-H+349 。 實例98 (R)-2-曱基-4-(6-曱基-2-口比啶基)-N-喳咁-7-基六氫吡畊_1_ -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（111) 緩醯胺 使用實例47說明之步驟，從7-胺基喳啉（D55) (30毫 克，0.21毫莫耳）及(R)-2-甲基-4-(6-甲基-2-吼啶基）六氫吡 啡（D99) (40毫克，0.21毫莫耳）製備標題化合物之灰色固 5 體，1H NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.85 (dd，1H)，8.09 (dd，1H)，7.94 (dd，1H)，7.80 (d，1H)，7.77 (d，1H)，7.40 (dd， 1H)，7.30 (dd，1H)，6.69 (s，1H)，6.52 (d，1H)，6.44 (d，1H)， 4.41 (m，ih)，4.25 (m，1H)，4.06 (m，1H), 4.00 (m，1H)，3.49 (ddd，1H)，3.38 (dd，1H)，3.11 (ddd，1H)，2.42 (s，3H)，1.37 (d， 10 3H)。 實例99 6-(4_氟苯基)-N-4 °林-7-基於驗醯胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳咁（D55) (50毫 克，0.35毫莫耳）及6-(4-氟苯基)菸鹼酸(D24) (83毫克， 15 〇·38毫莫耳）製備標題化合物之乳色固體，4 NMR (250MHz， CDCl3)<5(ppm)·· 9.23 (dd，1H)，8·86 (dd，1H)，8.37 (dd，1H)， 8.26 (dd，1H)，8.18 (m，2H)，8.08 (d，1H)，8.06 (d，1Η)，7.85 經濟部智慧財產局員X消費合作、社印製 (dd，2H)，7.38 (dd，1H)，7.20 (t，2H)。 實例100 20 Ν_σ奎咁-7-基-6-(4-三氟曱基笨基）菸鹼醯胺 在6_氣-N-。奎咁I基菸鹼醯胺(D7〇) (4〇亳克，o.h亳 莫耳）於DME (0.9毫升）在氬氣壓下的溶液中加入4-三氟曱 基苯基硼酸(33亳克，〇·17亳莫耳）、2莫耳濃度碳酸鈉溶液 (〇.Π宅升）及肆（三苯基膦）鈀（〇)(8毫克，〇.〇〇7毫莫界），將 -113- 200403223 A7 B7 五、發明說明（112) 反應在迴流加熱直到經由tic顯示完成，然後冷卻至室溫並 用EtOAc稀釋並經由MgS04乾燥，在真空將溶劑蒸發並將 所得的粗產物經由SPE管柱層析法純化，用75%Et〇Ac/40-60°C石油醚流洗，得到標題化合物之灰色固體，1HNMR 5 (250MHz, CDC13)(5 (ppm): 9.31 (dd5 1H)? 8.83 (dd? 1H)? 8.46 (dd，1H)，8·39 (dd，1H)，8.20 (m，3H)，8.07 (d，1H)，7.94 (dd， 1H)，7.89 (d，1H)，7.79 (d，2H)，7.40 (dd，1H)。 實例101 9H-苟-2-魏酸。奎σ林-7-基醯胺 10 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳咁（D55) (50毫 克，0.35毫莫耳）及9Η-芴-2-羧酸(D71) (83毫克，0.38毫莫 耳）製備標題化合物之灰色固體，MS (ES): ΜΗ+337, Μ-H+335 。 實例102 15 6-(4-氯苯基）-N-喳咁-7-基菸鹼醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例100說明之步驟，從6-氯-N-喳啡-7-基菸鹼醯 胺（D70) (40毫克，0.14毫莫耳）及4-氯苯基硼酸（27毫克， 0.17毫莫耳）製備標題化合物之淡黃色固體，1HNMR (250MHz，CDC13) (5 (ppm): 9.25 (dd，1H)，8.82 (dd，1H)，8.43 20 (dd，1H)，8.33 (dd，1H)，8.22 (br.d，1H)，8.11 (d，1H)，8.00 (d， 2H)，7.89 (d，1H)，7.87 (d，1H)，7.51 (d，2H)，7.40 (dd，1H)。 實例103 6-(3,4-二氟苯基）-N-喳咁-7-基菸鹼醯胺 使用實例100說明之步驟，從6-氯-N-喳啉-7-基菸鹼醯 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 Β7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 五、發明說明（ll3
胺（D70) (40毫克，0.14毫莫耳）及3,4-二氟苯基硼酸（27毫 克，0·17毫莫耳）製備標題化合物之乳色固體，iHNMR (250MHz，CDC13) 5 (ppm): 9.24 (dd，1H)，8.86 (dd，1H)，8.39 (dd，1H)，8.28 (dd，1H)，8.14 (br.d，1H)，8.13 (d，1H)，7.97 (ddd，1H)，7.85 (m，3H)，7·39 (dd，1H)，7.28 (m，1H)。 實例104 4-(2_甲基口比。定·4·墓）-N-4 σ林基辛·酿胺 在7-胺基σ奎u林（D55)(338 ^克，〇·26毫莫耳）於DCM (3 毫升）之溶液中加入4-(2-甲基°比σ定-4-基）苯甲酸(D72) (62毫 克，0.29毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（74毫克，0.39毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（6毫克， 0.05毫莫耳）並將反應混合物在室溫攪拌直到經由tlc顯示完 成，將所得的沈殿物過濾、，得到標題化合物之灰色固體， MS (ES): MH+340, M-H+338。 實例105 6_(3_氟苯基)-N-喳咁-7-基於驗醯胺 使用實例104說明之步驟，從7_胺基喳咁（D55) (28毫 克，0.19毫莫耳）及6-(3-氟苯基)於鹼酸(D73) (50毫克， 0.23宅莫耳）製備標題化合物之黃色固體，ms (ES): MH+344, M-H+342 〇 實例106 6-(2-氟苯基）-N-喳啩-7·基菸鹼醯胺 使用實例104說明之步驟，從7-胺基喳π林（D55) (28毫 克，0·19毫莫耳）及6-(2_敗苯基）於鹼酸(D74) (5〇毫克， -115· 釐 公 97 200403223 A7 B7 五、發明說明（m) 0.23毫莫耳）製備標題化合物之黃色固體，MS (ES): MH+344, Μ-H+342。 實例107 1\[-11奎啡-7-基_1-(5-三氣甲基0比17定-2-基）六氮吼17定-4-魏酿胺 5 將1-(5-三氟甲基吡啶-2-基）六氫吡啶-4-羧酸（D101) (100 毫克，0.36毫莫耳）在60°C於1，2-二氯乙烷(3.5毫升）中用草 醯氯（63微升，0.72毫莫耳）及觸媒DMF處理0.75小時，冷 卻至室溫後，在真空將溶劑去除，將殘留物溶解在DCM (2 毫升），加入三乙胺（30微升，0.2毫莫耳）及7-胺基喳啉（D55) 10 (27毫克，0.19毫莫耳）並將反應在室溫攪拌直到經由tic顯 示完成，將所得的沈澱物經由過濾收集，得到標題化合物之 灰色固體，MS (ES): MH+401，M-H+399。 實例108 2 -曱基-6 -苯基-N-。奎σ林-7 -基於酿胺 15 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳咁（D55) (28毫 克，0.19毫莫耳）及2-甲基-6-苯基菸鹼酸(D23) (50毫克， 0.24毫莫耳）製備標題化合物之黃色固體，MS (ES): ΜΗ+340, M-H+338。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例109 20 6-(4-氟苯基）-2-甲基-N-喳啉-7-基菸鹼醯胺 使用實例45說明之步驟，從7-胺基喳咁(D55) (26毫 克，0.18毫莫耳）及6-(4-氟苯基）-2-甲基菸鹼酸(D24) (50毫 克，0.22毫莫耳）製備標題化合物之白色固體，MS (ES): MH+358, M-H+356。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（II5 實例110 N-口奎σ林-7-基-1-(6-三氟甲基口比π定·2发 疋△基）六氫吡啶_4_羧醯胺 使用實例107說明之步驟尬’！ 邱，從1-(6-三氟甲基吡啶-2-基） 六氫口比。定领酸(D1〇2)⑽毫克，0·36毫莫耳）及7_胺基啥 口林(1)55)(27毫克，0.19毫莫耳）製備標題化合物之灰色固 體，MS(ES):MH+401，M-H+399。 實例111 4’-氟 + ^ 胺 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 使用實例56說明之步驟，從7-胺基4咐(〇55)(21毫 克，0.14毫莫耳)及4’-氣·2-(2-曱氧基乙氧基)-U，二苯基_ 4-紐(D77) (50 ^克，〇·17亳莫耳）製備標題化合物之燈色 固體，MS(ES):MH+417，M-H+415。 實例112 2-(2-二甲胺基乙氧基)-4，_氟·Ν_σ奎啉基-^，·二苯基_4_羧 醯胺 使用貫例56說明之步驟，從7_胺基喳咁（〇55) (2〇毫 克，0·Μ毫莫耳）及2_(2_二甲胺基乙氧基，二苯 基-4-羧酸(D79)(50毫克，〇17毫莫耳）製備標題化合物之黃 色固體，MS (ES): MH+430, M-H+428。 實例113 N-(5-氣喳咁-7-基）-6-(4-氟苯基）-2-甲基菸鹼醯胺 在7-胺基-5-氯喳咁（D83) (50毫克，0.28毫莫耳）於 DCM (3亳升）之溶液中加入6-(4-氟苯基）-2-甲基菸鹼酸(D24) -117- 本紙張尺度L用中國國豕標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公爱) JI； 200403223 A7
(30¾克，0.13毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基)-3·乙基碳化一 亞胺鹽酸鹽（59毫克，〇·31毫莫耳）及‘二甲胺基。比^定= 克，0.14¾莫耳）並將反應混合物在室溫攪拌，然後在迴节 攪拌直到經由tic顯示完成，將混合物用飽和的碳酸氫鈉水 5溶液清洗，經由M§S〇4乾燥，濃縮後得到粗產物，經由 SPE管柱層析法純化，得到標題化合物之灰色固體，4 NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.94 (dd，1H)，8.54 (d，1H) 8.29 (s? 1H)? 8.05 (m5 3H)? 7.92 (d? 1H)5 7.78 (br.s? 1H)? 7.62 (d，1H)，7.47 (dd，1H)，7.18 (t，2H)，2.84 (s，3H)。 10 實例114 4-(3 -氣-2-口比口疋基）-1\[-口奎口林-基辛酿胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳啡（D55) (25毫 克，0.14毫莫耳）及4-(3-氯-2-吡。定基）苯曱酸(D84) (5〇毫 克，0.17毫莫耳）製備標題化合物之棕色固體，MS (ES): 15 MH+362/360, M-H+360/358。 實例115 6-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-N-喳啉-7-基菸驗醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例56說明之步驟，從7_胺基喳咁（D55) (π毫 克，0.076毫莫耳）及6-(4-氟笨基)-2-(甲氧基甲基)-菸鹼酸 20 (D86) (19亳克，0.073毫莫耳）製備標題化合物之燈色固 體，1H NMR (250MHz，CDC13) <5 (ppm): 1〇 4〇 (br s，1H)， 8.92 (dd，1H)，8·41 (d，1H)，8·29 (d，1H)，8.05-8.20 (m，4H)， 7.85 (m，2H)，7.36 (dd，1H)，7.20 (t，2H)，4.91 (s，2H)，3.68 (s， 3H)。 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（117) 實例116 6-(4-氟苯基）-2-甲基-N-(2-甲基喳咁-7-基）菸鹼醯胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基-2-甲基喳咁（D66) (20毫克，0.13毫莫耳）及6-(4-氟苯基)-2-甲基菸鹼酸(D24) 5 (30毫克，0.13毫莫耳）製備標題化合物，然後用乙醚系HC1 處理，轉化成HC1鹽之米黃色固體，1HNMR (400MHz， DMSO) 5 (ppm): 11.39 (br.s，1H)，9.04 (s，1H)，8.96 (d，1H)， 8.30 (d，1H)，8.23 (dd，2H)，8.12 (d，1H)，8.00 (m，2H)，7.84 (d， 1H)，7.37 (t，2H)5 2.94 (s，3H)，2.71 (s, 3H)。 10 實例117 6-(3 -氣苯基）-2-曱基-N-〇奎。林-7-基於絵隨胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳咁（D55) (28毫 克，0·20毫莫耳）及6-(3-氟苯基)-2-甲基菸鹼酸(D25) (50毫 克，0.33毫莫耳）製備標題化合物之灰色固體，MS (ES)·· 15 MH+358, M-H+356。 實例118 6-(2,3-二氟苯基）-2-曱基-N-喳咁-7-基菸鹼醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳咁（D55) (28毫 克，0.20毫莫耳）及6-(2,3-二氟苯基）-2-甲基菸鹼酸(D26)
20 (54毫克，0.33毫莫耳）製備標題化合物之棕色固體，MS (ES): MH+376, M-H+374。 實例119 4-(2-甲基噻唑-4-基）-N-喳咁-7-基苄醯胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基喳咁（D55) (27毫 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403223 A7 ________B7 五、發明說明（1U) 克，0.19毫莫耳）及4-(2-甲基喧嗤基）苯甲酸(D87) (50毫 克，0.23¾莫耳）製備標題化合物之固體，ms(Es):MH+346, M-H+344 〇 實例120 5 N-(4-甲基-2-酮基-1，2-二氫-喳咁·7_基)_ι，ι，_二苯基_4_羧醯胺 使用實例50說明之步驟，從胺基甲基一沁喳,林-2-酮（5〇耄克，〇·29亳莫耳）及‘聯苯羧酸(68毫克，〇·34毫莫 耳）製備標題化合物之乳色固體，ipj NMR (250MHz，DMSO) 5 (ppm): 11.60 (br，1H)，1〇·55 (br，1H)，8·09 (d，2H)，8.02 (s， 10 1H)，7.86 (d，2H)，7.77 (d，2H)，7.69 (d，1H)，7.55 (dd，1H)， 7.52 (t，2H)，7.43 (t，1H)，6.29 (s，1H)5 2.41 (s，3H)。 實例121 N-(l，4-二曱基-2-酮基-i，2_二氫_喳啉_7_基)qj，·二苯基·4-羧 醢胺 15 使用貫例56說明之步驟，從7-胺基-1，4-甲基-1Η-喳啩_ 2-酮（D89) (64耄克，〇·34亳莫耳）及4-聯苯羧酸（82毫克， 0.41毫莫耳）製備標題化合物之淡粉紅色固體，iHnmr (250MHz, DMSO) δ (ppm): 10.58 (br, 1Η)5 8.14 (s, 1Η)? 8.12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (d，2Η)，7.88 (d, 2Η)，7.80 (m，4Η)，7·53 (t，2Η)，7.42 (t，1Η)， 20 6.44 (d，1H)，3.60 (s，3H)，2.43 (d，3H)。 實例122 N-(2-酮基-1，2-二氫-喳唯_7_基）_1，1，·二苯基羧醯胺 使用貫例56說明之步驟，從7-胺基-喳咁-2__(D89) (30毫克，0.19毫莫耳）及‘聯苯羧酸(44毫克，〇·22毫莫耳) -120-
200403223 A7 B7 五、發明說明（11〇 製備標題化合物之灰色固體，4 NMR (400MHz，DMSO) 5 (ppm): 11.80 (br, 1H)，10.58 (br，1H)，8.09 (d，2H)，8.04 (d， 1H)，7.85 (m，3H)，7.77 (d，2H)，7.62 (d，1H)，7.52 (m，3H)， 7·44 (t，1H)，6.39 (d，1H) 〇 5 實例123 N - (2 - S同基-1，2 -二鼠-。奎σ林-7 -基）-6 -苯基於驗酿胺 使用實例56說明之步驟，從7-胺基-1H-喳咁-2-酮（D89) (30毫克，0.19毫莫耳）及6-苯基菸鹼酸(D48) (45毫克， 0.22毫莫耳）製備標題化合物之灰色固體，iHNMR (400MHz， 10 DMS〇）（5 (ppm): 11.80 (br，1H)，10.73 (br，1H)，9.21 (d，1H)， 8.42 (dd，1H)，8·18 (m，3H)，8.01 (d，1H)，7.84 (d，1H)，7·64 (d， 1H)，7.53 (m，4H)，6.40 (dd，1H)。 實例124 N-(異喳咁-5-基）-1，Γ-二苯基-4-羧醯胺 15 在5-胺基異喳咁（72毫克，0.5毫莫耳）於DCM(3毫升） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之溶液中加入4-聯苯羧酸（149毫克，0.75毫莫耳）、1-(3-二 曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（143毫克，0.75毫莫 耳）及4-二曱胺基吡啶（9毫克，0·08毫莫耳）並將反應在室 溫攪拌，將混合物用DCM稀釋，用2莫耳濃度氫氧化鈉溶 20 液清洗及2莫耳濃度氫氯酸造成白色固體沈澱，將其過濾並 在真空乾燥後得到標題化合物之HC1鹽，1H NMR (400MHz， DMSO) (5 (ppm): 10.94 (s, 1H)5 9.88 (s9 1H), 8.67 (d, 1H), 8.41 (d, 1H)，8.38 (d，1H)，8.24 (m，3H)，8.04 (t，1H)，7.91 (d，2H)， 7-80 (d，2H), 7.54 (t，2H)，7.45 (t，1H)，4.00 (br)。 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 B7 五、發明說明（no) 實例125 N-(l-甲基異喳咁-5-基)-1，1’-二苯基-4-羧醯胺 在1-甲基-5-胺基異喳咁（75毫克，0.47亳莫耳）於]DCM (4毫升）之溶液中加入4-聯苯羧酸（141毫克，0.71毫莫 5 耳）、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（135毫 克，0.71毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（10毫克，〇.〇8毫莫耳） 並將反應在38°C攪拌3天，將混合物用DCM稀釋，用飽和 的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，濃縮後 得到粗產物，將其用曱醇礙製，經由過滤收集所得的沈殺 10 物，用乙醚清洗並在真空乾燥，得到標題化合物之灰色固 體，4 NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 8.48 (d5 1H)，8.33 (d， 1H)，8·21 (br5 1H)，8.06 (m，3H)，7.78 (d，2H)，7·68 (m，3H)， 7.58 (d，1H)，7.51 (t，2H)，7·41 (t，1H)，3.02 (s，3H)。 實例126 15 N-(異喳咁-5-基)-3，-曱基-1,1，-二苯基-4-羧醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 在4-溴-N-異喳咁-5-基苄醯胺（D94) (50毫克，0·153毫 莫耳）於甲笨(2毫升）及乙醇（〇.4毫升）在氬氣壓下之溶液中加 入3-曱基苯基硼酸(21毫克，0.153毫莫耳）、2莫耳濃度碳 酸鈉溶液（0.15毫升）及肆（三苯基膦）鈀（〇) (5毫克，0.05亳莫 2〇 耳），將反應在迴流加熱18小時，然後冷卻至室溫並用
EtOAc稀釋，將混合物用飽和的碳酸氫納水溶液及水清洗， 經由MgS〇4乾燥，濃縮後得到粗產物，將其經由SPE管柱 層析法純化，用50%EtOAc/40-60°C石油醚清洗，得到標題 化合物之灰色固體，iHNMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 9.32 -122- ---------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） 200403223 Α7 Β7 五、發明說明（m) (s，1H)，8.62 (d，1H)，8·34 (d，1H)，8.22 (br，1H)，8·07 (d，2H), 7-90 (d, 1H)，7.78 (d，2H)，7.70 (m，3H), 7.47 (m, 2H)，7.40 (t， 1H)，2.47 (s，3H)。 實例127 5 N-(異喳啉-8-基）-l，l’-二苯基-4-羧醯胺 使用實例56說明之步驟，從8-胺基異喳咁（D95) (85毫 克，0.59毫莫耳）及4-聯苯羧酸（177毫克，0.89毫莫耳）製備 標題化合物之灰色固體，1HNMR(400MHz，CDCl3)5(ppm)·· 9.48 (s，1H)，8.61 (d，1H)，8.42 (br.s，1H)，8.22 (d，1H)，8.10 10 (d，2H)，7.79 (d，2H)，7.68-7.76 (m，5H)，7.51 (t，2H)，7.43 (t， 1H)。 實例128 N-(異喳咁-7-基)-l，l’-二苯基-4-羧醯胺 在7-胺基異4咁（D96) (88毫克，0.61毫莫耳）於DCM 15 (4毫升）之溶液中加入4-聯苯羧酸（145毫克，0.73毫莫耳） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 及1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（140毫克， 0.73毫莫耳）並將反應在環境溫度攪拌過夜，將反應混合物 過濾後得到標題化合物之白色固體，將過濾液用DCM稀 釋，用2莫耳濃度氫氧化鈉溶液清洗，經由MgS04乾燥， 20 在真空濃縮後得到粗產物，將其經由矽膠SPE層析法純 化，用Et〇Ac/60-80°C石油醚梯度清洗，得到其他的標題化 合物，將其與從過濾所得的樣本結合，將其溶解在乙醇並用 乙醚系HC1處理，收集所得的沈澱物，得到標題化合物之 HC1 鹽之白色固體，4 NMR (250MHz，DMSO) 5 (ppm): 9·80 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A7 _ ____ B7 五、發明說明（m) (s，1H)，9.09 (d，1Η)，8·58 (d，1H)，8.40 (dd，1H)，8.33 (d, 1H)， 8.28 (d，1H)，8.16 (d，2H)，7.90 (d，2H)，7·79 (d，2H)，7.54 (t， 2H)，7.45 (t，1H)。 實例129 5 N-(異喳4-6-基)-1，1’_二苯基-4_羧醯胺 使用實例56說明之步驟，從6-胺基異喳啉（D97) (37毫 克，0.25毫莫耳）及4-聯苯羧酸(75毫克，0.38毫莫耳）製備 標題化合物之灰色固體，1H NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 9.20 (s，1H)，8·52 (d，1H)，8.46 (d，1H)，8.09 (br.s，1H)，8·00 10 (m，3H)，7.77 (d，2H)，7.65-7.70 (m，4H)，7.50 (t，2H)，7·43 (t， 1H) 〇 實例130 N-異喳咁-5-基-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基）-六氫吡啶-4-羧醯 胺 15 使用實例107說明之步驟，從1-(5-三氟曱基吡啶-2- 基）-六氫吡啶-4-羧酸(D101) (1〇〇毫克，0.36毫莫耳）及5-胺基異喳咁（27毫克，〇·ΐ9毫莫耳）製備標題化合物之灰色固 體，MS(ES):MH+401，M-H+399。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 實例131 20 6-(2,4-二氟苯基）-2-曱基-1(1，2,3,4-四氫喳啡-7-基）菸鹼醯胺 使用貝例3 8 s兒明之步驟，從7 -胺基-1 -三氟乙酿基-
1，2,3,4_四氫喳啉（D5) (73毫克，0.30毫莫耳）及2-曱基_6_ (2,4-二氟苯基）於鹼酸(D106) (82毫克，0_33毫莫耳）製備桿 題化合物，然後轉化成HC1鹽之灰色固體，iHNMR -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 一—' ----- 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（123) (400MHz，Me〇H-d4)5(Ppm):8.46(d，lH)，8.11(d，lH)，7.93-8.01 (m，2H)，7.81 (d，1H)，7.40 (d，1H)，7.25 (m，2H)，3.55 (m， 2H), 2.96 (t，2H)，2.88 (s, 3H)，2.18 (m，2H)。 實例132 5 6-(3,4-二氟苯基）-2-曱基-N-(l，2,3,4-四氫喳咁-7-基）菸鹼醯胺 使用實例38說明之步驟，從7-胺基-1-三氟乙醯基-1，2,3,4-四氫喳啉（〇5)(73毫克，0.30毫莫耳）及2-甲基-6-(3,4-二氟苯基）菸鹼酸(D108) (82毫克，0.33毫莫耳）製備標 題化合物，然後轉化成HC1鹽之淺黃色固體，1HNMR 10 (400MHz? MeOH-d4) 5 (ppm): 8.23 (dd5 1H)? 8.04 (m? 3H)? 7.87 (d，1H)，7.63 (d，1H)，7.57 (m，1H)，7.29 (d，1H)，3.34 (m， 2H)，2.80 (m5 2H)，2.67 (s，3H)，2.02 (m, 2H)。 實例133 N -。奎ϋ林-6 -基-1，1 ’ -二苯基-4 -竣S篮胺 15 使用實例56說明之步驟，從6-胺基喳咁（72毫克，0.75 毫莫耳）及4-聯苯羧酸（149毫克，0.75毫莫耳）製備標題化合 物之白色固體，4 NMR (400MHz，CDC13) 5 (ppm): 9.22 (d， 1H)，8.88 (dd，1H)，8·52 (d，1H)，8.33 (dd，1H)，8.19 (d，1H)， 8.13 (d，1H)，8·09 (d，1H)，8.08 (m，3H)，7.91 (d，1H)，7.72 (dd， 20 1H)，7·52 (m，3H), 7.43 (dd，1H)。 藥理數據 (a)試官内試驗 如上所述，本發明化合物是香草素受體(VR1)拮抗 劑且因此具有重要的藥學性質，香草素受體(VR1)拮抗 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200403223 A7 B7 五、發明說明（U4) 劑活性可經由對於任何特定化合物使用的傳統方法證實 及證明，例如揭示在標準參考書籍例如〇1^；8訂3，^1·
Gozarin and S. W· Cadden，Pharmacological Reviews， 2001，53(4)，597-652或本文提到的其他書籍。 5 用於本發明化合物之檢視是根據以FLIOR為基準 之妈測试法，類似於 Smart et al· (British Journal of
Pharmacology，2000, 129, 227-230)之揭示，在 25,000 個 細胞/槽（96槽培養皿）下將穩定表達人類VR1之轉染的 星形細胞瘤之1321N1細胞植入FLIPR培養孤並培養過 10 夜。 隨後在室溫及黑暗中將細胞填入含4微莫耳濃度
Fluo-3 AM (Molecular Probes)的介質歷經2小時，將培 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 養m用含1.5毫莫耳濃度鈣無丙磺舒之Tyr〇de清洗4 次，在室溫下用化合物或緩衝劑對照組預先培養細胞， 15 然後在細胞中加入番椒素（Sigma)，加入番椒素後與無 化合物的緩衝液對照組比較，對人類VR1有拮抗活性 之化合物經由測量螢光偵測之差異而證實，據此，例如 在緩衝劑對照組中，番椒素添加導致產生螢光之細胞内 鈣濃度增加，具有拮抗活性之化合物阻止番椒素結合至 20 受體，沒有訊號且因此不會增加細胞内勞水準且因而有 較低的螢光，使用Cheng-Prusoff公式從ic5G值產生 pKb 值。 經由上述方法測試之全部化合物其pKb>6，較佳的 化合物其pKb>7.0。 -126- 通 度 尺 張 sf 4-、 規 4 N 標 冢 200403223 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 125 ) (b)在天竺鼠中FCA-引發的痛覺過敏 將100微升之1毫克/毫升FCA在足底内注射進入 4組八隻雄性Dunkin Hartley天竺鼠（批號：6282434， 平均體重340克）之左爪，經24小時後，在〇(媒劑）、 5 3、10、30毫克/公斤1%甲基纖維素媒劑下口服用藥化 合物，給藥體積是2毫升/公斤且給藥直接進入胃内， 將甲基纖維素逐;^加入化合物進入搗錘及研缽内並一起 研磨。 在FCA用藥前（naiVe讀值）、FCA用藥後但是在藥 10劑用藥前（給藥前讀值）及藥劑用藥後1小時得到機械痛 覺過敏之行為讀值，使用的讀值是爪壓力（Randall-Sellito)且終點是爪抽出，爪壓力設備也有一個銀盤放在 點上使得在2個因子下增加標記。 根據上述模式（a)在試管内pKb>7.0之化合物在此模 15 式中測試且顯示具有活性。 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐）

Claims (1)

  1. A B c D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200403223 六、申請專利範圍 1·一種式（I)之化合物：
    (I) 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中 P是選自苯基、雜芳基或雜環基； 10 R1及R2是獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、環烷基、 芳烷基、芳烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、_ CN、-N02、-OH、=〇、_〇cf3、-CF3、-NR4r5、_ s(o)mR6、-s(o)2nr4r5、_〇s(〇)2r6、-os(〇)2CF3 _ 0(CH2)nNR4R5、-C(0)CF3、-C(O)烷基、-C(〇)環烧基、_ 15 C(〇)芳烷基、-€(〇)入1*、-〇：(0)((：112)。0116、- C(〇)(CH2)nNR4R5、-C(O)烷氧基、-C(〇)NR4R5、__ (CH2)nC(0)烷氧基、-(CH2)n〇C(〇)R6、-0(CH2)n〇R6、-(CH2)n0R6、-(CH2)nR4R5、-(CH2)nC(0)NR4R5、· (CH2)nN(R4)C(0)R6、-(CH2)nS(0)2NR4R5、-2〇 (CH2)nN(R4)S(0)2R6、-ZAi*、-(CH2)nS(〇)2R6、-(〇CH2)nS(0)2R6、-N(R4)S(〇)2R6、-N(R4)C(〇)R6、-(CH2)nN(R4)S(〇)2R6、-(CH2)nN(R4)C(0)R6 或-(CH2)nC(〇) 烷基； R3是選自烷基、烷氧基、-CF3、i基、-〇(CH2)nOR6、- -128
    本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t、申請專利範圍 〇(CH2)nNR4R5、苯基、環己基、苯並[1，3]二氧茂基、嗎 福啡基、°比σ定基、。密σ定基、吼σ井基、六氫咕σ井基、六氫 。比咬基、塔σ井基、嗟嗯基、吱喃基、咐σ坐基、。比σ各基、 三嗤基、氫茚基、咪σ坐基、啐σ坐基、嗟嗤基、σ哥二峻 5 基、異噻唑基、異噚唑基或噻二唑基；其中該烷基、院 氧基、苯基、環己基、苯並[1，3]二氧茂基、嗎福啉基、 口比σ定基、，唆基、峨σ井基、六氫吼ϋ井基、六氫吼唆基、 塔σ井基、σ塞嗯基、吱喃基、σ比嗤基、σ比洛基、三嗤基、 氫茚基、咪嗤基、啐吐基、嗔嗤基、哼二嗤基、異喧嗤 10 基、異畤唑基及噻二唑基可視需要經一或多個相同或不 同選自R2之基取代； R4及R5可相同或不同且代表-Η或烷基或R4及R5 —起 與和其連接之氮原子形成雜環基環； R6是-Η、烷基或芳基； 15 R7是-Η、烷基或芳基； R8是選自-Η、烷基、羥烷基、環烷基、芳烷基、烷氧 基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、-S(〇)mR6、-C(〇)CF3、 -C(〇) 烷基、 -C(〇) 環烷基、 -C(〇） 芳烷基、-C(〇)Ai*、-C(〇)(CH2)nOR6、-C(〇)(CH2)nNR4R5、-C(〇)烷 20 氧基、-C(0)NR4R5、-(CH2)nC(0)烷氧基、-(CH2)n〇C(0)R6、-(CH2)n0R6、-(CH2)nR4R5、-(CH2)nC(〇)NR4R5、-(CH2)nN(R4)C(0)R6、-(CH2)nS(〇)2NR4R5、-(CH2)nN(R4)S(0)2R6、-(CH2)nS(〇)2R6、-(CH2)nN(R4)S(〇)2R6、- -129 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    200403223
    (CH2)nN(R4)C(0)R6 或 _(CH2)nC(〇)烷基；或其中 X 是 NR8且Y是C(R9)2, R8可結合R1而形成苯並奎寧^ 基ί R9 是-Η 或 R1 ; 5 Ar是芳基或雜芳基，其各可視需要經R2取代； Z 是一個鍵、〇、s、NR7 或 CH2; m是0、1或2 ; η是從1至6之整數值； q及r是獨立地選自〇、丨、2或3; X Y N CR9 NR8 C(R9)2 CR9 N c(r9)2 NR8 條件是該式（I)化合物不是選自下列之化合物： 1{3_[(]^，1^-二曱胺基）甲基]-1，2,3,4-四氫-7-口奎口林基}-4-聯苯羧醯胺； 10 s 是 0、1、2 或 3;且 X及Y是選自下列組合： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 n_{3-[(n，n-二甲胺基）甲基]小甲醯基-m4·四氫_7-口奎 咁基}-4-聯苯羧醯胺； N-{1-乙醯基-3-[(N，N-二甲胺基）曱基四氫-7-口奎 啉基}-4-聯苯羧醯胺； N-{3-[(N，N-二曱胺基）曱基]-1-曱基磺醯基_1，2,3,4-四氳_ -130 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A B c D 六、申請專利範圍 7-4咁基聯笨羧醯胺； 5-胺基異喳唯_5_基-；μ[3-(三氟甲基）苯基]-1H-。比唑-3- 羧醯胺； 5-曱基-N-喳唯基」-[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-3-羧 5 胺； S曱基-N-異喳唯-7_基小[3-(三氟曱基）苯基]-1Η^比唑-3-讀酿胺； 5-甲基-Ν-異喳啡-3-基小[3-(三氟甲基）苯基]-1Η_吡唑-3- 羧醯胺； 10 Ν_異喳啩-5-基_5-曱基小[3-(三氟曱基）苯基]_1Η_吡唑各 羧醯胺； 5-曱基-Ν-喳啩-5-基_1-[3-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡唑-3-羧 酿胺； 1_(3-氯苯基）-Ν-異喳啉-5-基-5-甲基-1Η-吡唑-3-羧醯 15 胺； Ν-異喳咁-5-基-1-(3_曱氧基苯基)—5-甲基-1Η-吡唑-3-羧 醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(3-氟苯基）-Ν-異喳啩-5-基-5-曱基-1Η-吡唑-3-魏醯 胺； 2〇 1-(2-氣-5-三氟曱基苯基)-Ν-異口奎口林-5-基-5 -曱基-1Η-口比 唑-3-羧醯胺； 5-曱基-Ν-(3-曱基異喳咁-5-基)-1-[3-(三氟甲基）苯基]一 1Η-吡唑-3-羧醯胺；及 5-甲基-Ν-( 1，2,3,4_四氮異口奎口林_5_基）_ι_[3_(三氟曱基）苯 -131 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A B c D 六、申請專利範圍 基]-1H-吼σ坐-3-竣驢胺。 2·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其具有式 (ΙΑ)
    10 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中Ρ是選自苯基、雜芳基或雜環基； R1及R2是獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、環烷基、 芳烷基、芳烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、_ CN、-Ν〇2、-ΟΗ、=0、-OCF3、-CF3、-NR4R5、-15 S(〇)mR6、-S(0)2NR4R5、_0S(〇)2R6、-0S(〇)2CF3、- 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 0(CH2)nNR4R5、-C(0)CF3、-C(〇)烷基、-C(O)環烷基、-C(O)芳烷基、-C(0)Ar、-C(0)(CH2)n0R6、-C(0)(CH2)nNR4R5、-C(O)烷氧基、-C(0)NR4R5、-(CH2)nC(0)烷氧基、-(CH2)n0C(0)R6、-0(CH2)n0R6、-20 (CH2)n〇R6、-(CH2)nR4R5、-(CH2)nC(0)NR4R5、- (CH2)nN(R4)C(0)R6、-(CH2)nS(0)2NR4R5、-(CH2)nN(R4)S(0)2R6、-ZAr、-(CH2)nS(0)2R6、-(0CH2)nS(0)2R6、-N(R4)S(0)2R6、-N(R4)C(0)R6、-(CH2)nN(R4)S(〇)2R6、-(CH2)nN(R4)C(〇)R6 或.(CH2)nC(〇) -132 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t、申請專利範圍 烧基； R3是選自烷基、-CF3、鹵基、苯基、環己基、苯並[1，3] 二氧茂基、嗎福啉基、吡α定基、：嘧啶基、吡畊基、六氫 吡畊基、六氫吡σ定基、塔畊基、噻嗯基、呋喃基、吡唑 5 基、吡咯基、三唑基、氫茚基、咪唑基、崎唑基、噻唑 基、σ等二σ坐基、異嗔。坐基、異ϋ坐基或σ塞二σ圭基；其中 該烷基、烷氧基、苯基、環己基、苯並[1，3]二氧茂基、 嗎福σ林基、ϋ比咬基、嘴σ定基、咐σ井基、六氫吨σ井基、六 氫ϋ比淀基、塔喷基、嗟嗯基、吱喃基、σ比嗤基、吨σ各 10 基、三唑基、氫茚基、咪唑基、啐唑基、噻唑基、哼二 唾基、異嗟σ坐基、異啐α圭基及噻二唑基可視需要經一或 多個相同或不同選自R2之基取代； R4及R5可相同或不同且代表-Η或烷基或R4及R5 —起 與和其連接之氮原子形成雜環基環； 15 R6是-Η、烷基或芳基； R7是-Η、烷基或芳基； R8是選自-Η、烷基、羥烷基、環烷基、芳烷基、烷氧 基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、-S(0)mR6、-C(〇)CF3、 -C(〇) 烷基、 -C(〇) 環烷基、 -C(〇） 芳烷基、-20 C(0)Ar、-C(〇)(CH2)n〇R6、-C(〇)(CH2)nNR4R5、-C(〇)烷 氧基、-C(0)NR4R5、-(CH2)nC(〇)烷氧基、-(CH2)n〇C(〇)R6、-(CH2)n〇R6、-(CH2)nR4R5、-(CH2)nC(0)NR4R5、-(CH2)nN(R4)C(0)R6、-(CH2)nS(0)2NR4R5、-(CH2)nN(R4)S(〇)2R6、- -133
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200403223 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (CH2)nS(〇)2R6、-(CH2)nN(R4)S(〇)2R6、-(CH2)nN(R4)C(〇)R6 或_(CH2)nC(〇)烷基；或其中 乂是 NR且Y是c(R9)2，R8可結合R1而形成苯並奎宜環 基； 5 R9 是-Η 或 R1; Ar是芳基或雜芳基，其各可視需要經R2取代； Z 是一個鍵、〇、s、NR7 或 CH2; m是0、1或2 ; η是從1至6之整數值； 10 q及r是獨立地選自〇、1、2或3 ; s是0、1、2或3;且 t X 是 C(R9)2 且 Y 是 NR8 或 X 是 NR8 且 γ 是 C(R9)2 ; 條件是該式（ΙΑ)化合物不是選自下列之化合物： >^{3-[(队1^-二甲胺基）甲基]-1，2,3,4-四氫-7-4啩基}-4-15 聯苯羧醯胺； Ν-{3-[(Ν，Ν-二甲胺基）曱基]—1-甲醯基_l52,3,4_四氫_7_喳 咁基}-4-聯苯羧醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-{1-乙醯基-3-[(Ν，Ν-二曱胺基）曱基]4,2,3,4-四氫-7-喳 咁基}-4-聯苯羧醯胺； 20 n_{3-[(N，N-二甲胺基）曱基]-1-曱基石黃醯基四氫_ 7-喳咁基卜4-聯苯羧醯胺；及 5-曱基-N-(l，2,3,4-四氫異喳咁-5-基）-1_[3-(三氟曱基）笨 基]-1H-吡唑-3-羧醯胺。 -134 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403223 A8 B8 C8 ----D8 六、申請專利範圍 3· 一種式（IB)之根據申請專利範圍帛1項之式⑴化合
    10或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中P是選自笨基、雜芳基或雜環基； R1及R2是獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、環烧基、 芳烧基、芳烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、_ CN、-N02、领、_〇CF3、-CF3、-NR4R5、-S(〇)mR6、_ 15 S(0)2NR4R5、-〇s(〇)2R6、-〇s(〇)2CF3、_ 經濟部智慧財產局員X消費合作、社印製 〇(CH2)nNR4R5、-C(0)CF3、-C(O)烷基、-C(〇)環烷基、_ C(O)芳烷基、-C(〇)Ar、-C(0)(CH2)n〇R6、-C(〇)(CH2)nNR4R5、-C(O)烷氧基、-C(0)NR4R5、_ (CH2)nC(〇)烷氧基、-^^：^^^!^、-^!^)…!^、-20(CH2)nR4R5、-(CH2)nC(O)NR4R5、· (CH2)nN(R4)C(0)R6、-(CH2)nS(0)2NR4R5、-(CH2)nN(R4)S(0)2R6、-ZAr、-(CH2)nS(0)2R6、-(0CH2)nS(0)2R6、-N(R4)S(0)2R6、-N(R4)C(0)R6、-(CH2)nN(R4)S(0)2R6、-(CH2)nN(R4)C(0)R6 或-(CH2)nC(〇) -135 - ___________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s、申請專利範圍 烷基； R3是選自鹵基、-CF3、烷基、烷氧基、-〇(CH2)n〇R6、-〇(CH2)nNR4R5、苯基、環己基、苯並[1，3]二氧茂基、嗎 福σ林基、吼σ定基、,σ定基、吼σ井基、六氫吨σ井基、六氫 5 批σ定基、塔σ井基、嗟嗯基、吱喃基、响σ坐基、响σ各基、 三σ坐基、17米嗤基、哇基、嗟σ坐基、今二唾基、異σ塞唾 基、異17坐基或嗟二σ坐基；其中該烧基、烧氧基、苯 基、環己基、苯並[1，3]二氧茂基、嗎福啉基、吡啶基、 ,σ定基、吡σ井基、六氫吡畊基、六氫吡σ定基、塔畊基、 10 嗔嗯基、吱喃基、ϋ比嗤基、吼略基、三嗤基、味唾基、 σ号嗤基、喧ϋ坐基、噚二σ坐基、異嗟嗤基、異畤吐基及嗟 二σ坐基可視需要經一或多個相同或不同選自R2之基取 代； R4及R5可相同或不同且代表-Η或烷基或R4及R5 —起 15 與和其連接之氮原子形成雜環基環； R6是-Η、烷基或芳基； R7是-Η、烷基或芳基； Αι*是芳基或雜芳基，其各可視需要經R2取代； X及Υ是選自CR9及Ν，條件是X及Υ不同； 20 Ζ是一個鍵、〇、S、NR7或CH2 ; m是0、1或2 ; η是從1至6之整數； q及r是獨立地選自0、1、2或3;且 s 是 0、1、2 或 3 ; -136 本纸張尺度適川中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
    200403223 A8 Βδ C8 D8
    、申請專利範圍 條件是該式（IB)化合物不是選自下列之化合物： 胺基異喳啉-5-基-1-〇(三I曱基）苯基卜1Η_σ比唑一3_ 致驗胺； 甲基-Ν-口奎口林-8-基小[3-(三氟甲基）苯基]幾 5醯胺； 甲基-Ν-異喳咁-7-基-1-[3_(三氟曱基）苯基ΗΗ -口比口坐_3麵 竣隨胺； 裝 5-甲基-Ν-異喳咁-3-基小[3-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡唑_3一 竣酸胺； 10 Ν_異喳咁_5_基_5_甲基小[3_(三氟甲基）苯基]_1Η•吡唑_3_ 羧醯胺； 計 5_甲基-Ν-喳咁_5_基小[3-(三氟曱基）苯基]-1Η-吡唑_3-緩 醯胺； 線 1 *"(3 -氯苯基）-Ν-異^奎。林-5-基-5-曱基-1Η-17比嗤-3_鼓酉篮 15 胺； Ν-異喳咁-5_基-1-(3-曱氧基苯基）-5-曱基-1Η-吡唑 醯胺； 1-(3-氟苯基)-N-異喳啉-5-基-5-甲基-1H-吡唑-3-羧醯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺； 20 1-(2 -氣-5-三氣曱基苯基)-N-異^奎17林-5-基-5-曱基-1 Η-ϋ比 唑-3-羧醯胺； 5-曱基-Ν-(3-甲基異喳咁-5-基)-1-[3-(三氟曱基）苯基]-1Η-吡唑-3-羧醯胺；及 Ν-[3-[2-(二乙胺基）乙基]-1，2-二氫-4-甲基-2-酮基-7_喳咁 -137 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403223 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 基]-4-苯基-1-六氫吡啡羧醯胺。 4.根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其藥學上可 接受的鹽或溶劑化物，實質上是前述關於任何一個實 例。 5 5. —種用於製備式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶 劑化物之方法，該方法包括： (a)使式（II)化合物：
    其中R1、R2、q、I*、X及Y是根據在式（I)中的定義， 與式（III)化合物反應： 〇
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中P、R3及s是根據在式（I)中的定義，且隨後視需要 20 進行一或多個下列反應： (i) 將式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； (ii) 去除任何保護基； (iii) 製備如此形成的化合物之鹽或溶劑化物。 6.根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其藥學上可 -138 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 接受的鹽或溶劑化物，其係作為活性醫療物質使用。 7. —種在包括人類之哺乳動物中用於治療或預防其中受 益於拮抗香草素（VR1)受體的病症之方法，該方法包括 將有效醫療量根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物或 5 其藥學上可接受的鹽或溶劑化物用藥至對其有需要之哺 乳動物。 8. —種根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥學上可接受 的鹽或溶劑化物之用途，其係製造用於治療或預防其中受益於 拮抗香草素(VR1)受體的病症之藥劑。 10 9. 一種醫藥組成物，其含根據申請專利範圍第1項之式 (I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，及其藥學 上可接受的載劑或賦形劑。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403223 (一） 、本案指定代表圖爲：第 圖(無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    無 本案若有化學式時，請揭示最能虐示發阴特徵的
    (0 第2-1頁
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